JP2006521323A - アセトアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

【目的】本発明は、一般式（Ｉ）の新規アセトアミド誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明はまたこのような化合物を製造するための方法を含む関連様相に関する。本発明はまた、ヒトオレキシン受容体、特に、ヒトオレキシン−２受容体の非ペプチド性拮抗薬であるアセトアミド誘導体を提供する。これらの化合物は、睡眠障害／覚醒スケジュール、睡眠障害（例えば、不眠症、無呼吸、ジストニア）またはストレス関連障害（不安障害、気分障害、血圧の障害）またはオレキシンの障害に関連するその他の障害と同様に、恒常性障害や摂食障害（例えば、過食症、肥満症、食品乱用、強迫的摂食または過敏症性腸症候群）の治療に用いることが可能である。

Description

本発明は、一般式（Ｉ）の新規アセトアミド誘導体および医薬品としてのこれらの使用に関するものである。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１種または１種以上を含有する医薬組成物、および特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含めた関連様相に関するものである。
オレキシン類（ハイポクレチン類）は、視床下部で産生される次の２種の神経ペプチドを包含する：オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３個のアミノ酸からなるペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８個のアミノ酸からなるペプチド）（非特許文献１参照）。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチドのメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（非特許文献２参照）。他方、オレキシン類は睡眠状態および覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも、提唱されている（非特許文献３）。２種のオレキシン受容体が哺乳動物でクローン化され、特性付けされている。それらは、Ｇ蛋白質共役型受容体というスーパーファミリーに属している（非特許文献４）。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。
T. Sakurai ら、Cell １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁 T. Sakurai ら、Cell １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁 Chemelli R.M.ら、Cell １９９９年, ９８巻, ４３７-４５１頁 T. Sakurai ら、Cell １９９８年, ９２巻, ５７３-５８５頁
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、病的状態などの多くの生物学的機能に関与している可能性がある。該病的状態は次のものを含む：抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；気分障害；性機能障害；心理性的障害；性障害；精神分裂病；躁鬱病；譫妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア（運動機能異常）；食欲不振；睡眠障害；糖尿病；食欲／味覚障害；悪心／嘔吐；喘息；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体腺部疾患；下垂体疾患；視床下部性腺機能低下；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下；視床下部性甲状機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状（禁断症状）；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯眠；および脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびに一般のオレキシンに関連する疾患。
今まで、いくらかの低分子量化合物は知られている。これらは、特に、ＯＸ１かまたはＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有している。国際公開第９９／０９０２４、国際公開第９９／５８５３３、国際公開第００／４７５７６、国際公開第００／４７５７７および国際公開第００／４７５８０では、以前にスミスクラインビーチャムがＯＸ１の選択的拮抗薬としてフェニル尿素、フェニルチオ尿素およびシアナミド誘導体を報告している（特許文献１、２、３、４、５参照）。さらに最近では、万有製薬から国際公開第０１／８５６９３が公開され、そのなかでＮ−アシルテトラヒドロイソキノリン誘導体が開示されている（特許文献６参照）。２−アミノ−メチルピペリジン誘導体（国際公開第０１／９６３０２）、３−アミノメチル−モルホリン誘導体（国際公開第０２／４４１７２）およびＮ−アロイル環状アミン類（国際公開第０２／８９８００、国際公開第０２／９０３５５、国際公開第０３／５１３６８および国際公開第０３／５１８７１）が以前にスミスクラインビーチャムによりオレキシン受容体拮抗薬として提案された（特許文献７、８、９、１０、１１、１２参照）。関連化合物が国際公開第０３／０２５５９、国際公開第０３／０２５６１、国際公開第０３／３２９９１、国際公開第０３／４１７１１、国際公開第 ０３／５１８７２および国際公開第０３／５１８７３に開示されている（特許文献１３、１４、１５、１６、１７、１８参照）。国際公開第０３／３７８４７では、以前にスミスクラインビーチャムがベンズアミド誘導体をオレキシン受容体拮抗薬として報告している（特許文献１９参照）。国際公開第０１／６８６０９および国際公開第０２／５１８３８は、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび新規ベンズアゼピン誘導体をオレキシン受容体拮抗薬として開示している（特許文献２０、２１参照）。本発明の新規化合物は、これまでに公表された従来のすべてのオレキシン受容体拮抗薬と比べて低分子量の化合物の全く異なる種類に属している。
国際公開第９９／０９０２４ 国際公開第９９／５８５３３ 国際公開第００／４７５７６ 国際公開第００／４７５７７ 国際公開第００／４７５８０ 国際公開第０１／８５６９３ 国際公開第０１／９６３０２ 国際公開第０２／４４１７２ 国際公開第０２／８９８００ 国際公開第０２／９０３５５ 国際公開第０３／５１３６８ 国際公開第０３／５１８７１ 国際公開第０３／０２５５９ 国際公開第０３／０２５６１ 国際公開第０３／３２９９１ 国際公開第０３／４１７１１ 国際公開第０３／５１８７２ 国際公開第０３／５１８７３ 国際公開第０３／３７８４７ 国際公開第０１／６８６０９ 国際公開第０２／５１８３８
本発明は、ヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬であるアセトアミド誘導体から成る。従って、これらの化合物は、睡眠障害／覚醒スケジュール、睡眠障害（例えば、不眠症、無呼吸、ジストニア）またはストレス関連障害（不安障害、気分障害、血圧の障害）またはオレキシンの障害に関連するその他の障害と同様に、恒常性障害や摂食障害（例えば、過食症、肥満症、食品乱用、強迫的摂食または過敏症性腸症候群）の治療に潜在的に用いることが可能である。
本発明は一般式（Ｉ）の新規アセトアミド誘導体に関する。
Figure 2006521323
 式中:

Ｒ１, Ｒ２, Ｒ３, Ｒ４ は、独立に、水素; シアノ; ハロゲン; ヒドロキシル; 低級アルキル; 低級アルケニル; 低級アルコキシ; 低級アルケニルオキシ; トリフルオロメトキシ; シクロアルキルオキシを表し、またＲ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４と同様、Ｒ１およびＲ２は共に、これらの基が結合しているフェニル環と共に１個または２個の酸素原子を含む５, ６または７員環を形成できる;
Ｒ５ は、未置換フェニル-Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはナフチル-Ｃ１-Ｃ４アルキル;モノ-,ジ-またはトリ-置換フェニル-Ｃ１-Ｃ４アルキルであって、置換基が独立して低級アルキル,低級アルコキシ,低級アルケニル,トリフルオロメチル,トリフルオロメトキシ,ジフルオロメトキシまたはハロゲンであるもの；未置換またはモノ-、ジ-若しくはトリ-置換フェニル-Ｃ２-Ｃ４アルケニルであって、置換基が独立に低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはハロゲンであるもの；５または６員ヘテロ環式環-Ｃ１-Ｃ４アルキルであって, これらの環が１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含むもの；または２個のヘテロ原子が酸素、窒素または硫黄から独立に選ばれ、これらのヘテロ環式環が未置換のものまたはモノ-、ジ-もしくはトリ-置換のものであって、置換基が、低級アルキル,低級アルコキシ,低級アルケニル,トリフルオロメチル,トリフルオロメトキシ,ジフルオロメトキシまたはハロゲンから独立に選ばれるもの;シクロアルキル-Ｃ１-Ｃ４アルキル;またはＲ７ＯＣＨ２-を表す;
Ｒ６ は、水素、フェニル;モノ-,ジ-またはトリ-置換フェニルであって、置換基が、低級アルキル,低級アルコキシ,低級アルケニル,トリフルオロメチルまたはハロゲンから独立に選ばれるものを表す;
Ｒ７ は、Ｃ１-Ｃ４ アルキル, フェニル; モノ-, ジ- またはトリ-置換フェニルであって、置換基が、独立して、Ｃ１-Ｃ４アルキル, Ｃ１-Ｃ４アルコキシ, Ｃ２-Ｃ４アルケニル, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメトキシまたはハロゲンであるもの; フェニル-Ｃ１-Ｃ４アルキル; モノ-, ジ- またはトリ-置換フェニル-Ｃ１-Ｃ４アルキルであって, 置換基が独立にＣ１-Ｃ４アルキル, Ｃ１-Ｃ４アルコキシ, Ｃ２-Ｃ４ アルケニル, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメトキシまたはハロゲンであるもの、を表し;
および純粋なエナンチオマー, エナンチオマー混合物, 純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物およびメソ形および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、およびそれらの形態学的な形状。
本記述中において、用語「低級アルキル」は、単独で、または組み合わせて、１乃至８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖または分岐Ｃ１-Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル, ヘプチル、オクチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチルおよび異性体オクチルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、イソブチルおよびペンチルである。
用語「低級アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、２乃至５個の炭素原子、好ましくは２乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味し、好ましくはアリルおよびビニルである。
用語「低級アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、式 アルキル-Ｏ-基を意味し、用語「アルキル」は先に定義した意味を有し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec.-ブトキシおよびtert.-ブトキシなどであり、好ましくはメトキシおよびエトキシである。
低級アルケニルオキシ基は、好ましくは、ビニルオキシおよびアリルオキシである。
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３乃至８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３乃至６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピル、シクロヘキシル、特にシクロヘキシルまたは低級アルキル置換シクロアルキルであり、これらは、好ましくは、例えば、メチル-シクロプロピル、ジメチル-シクロプロピル、メチル-シクロブチル、メチル-シクロペンチル、メチル-シクロヘキシル、ジメチル-シクロヘキシル等の低級アルキルで置換されていてもよい。
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、１個または複数個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基を任意に有しているフェニルまたはナフチル基を意味し、各置換基はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２ＣＯ-, ＣＨ３ＮＨＣＯ-, (ＣＨ３)２ＮＣＯ-, Ｈ２Ｎ-, ＣＨ３ＮＨ-, (ＣＨ３)２Ｎ-, ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ-, ＣＨ３ＮＨＳＯ２- または ＣＨ３ＣＯ-ＮＨ-から独立に選ばれる。好ましくは、ナフチル, フェニルおよび低級アルキル,低級アルコキシ,トリフルオロメチル,ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ,またはハロゲンで独立に置換されたフェニルである。
用語「アルアルキル」は、単独でまたは組み合わせて,先に定義したものと同じ低級アルキルまたはシクロアルキル基で、この基の１個の水素原子が先に定義したと同じアリール基で取替えられているものを意味する。このましくは、ベンジルまたは２-フェニル-エチル基で、未置換でも、またはアリール基が低級アルキル, 低級アルコキシ, トリフルオロメチル, ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシまたはハロゲンで独立に置換されていてもよい。
用語「アルアルケニル」は、単独でまたは組み合わせて, 先に定義した低級アルケニル基で、この基の１個の水素が先に定義したと同じアリール基で取替えられているものを意味する。 好ましくは２-フェニル-エテニル基である。特に好ましいものは、フェニル基が１個または２個のフッ素原子で置換された２-フェニル-エテニル基である。
用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクリル-低級アルキル」について、ヘテロシクリル基は、５-乃至１０-員の単環または二環を意味し、これらは同一または異なる酸素、窒素および硫黄から選択される例えば１、２または３個のヘテロ原子を含む飽和、部分的に不飽和、または芳香族でもよい。このようなヘテロシクリル基の例はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、キノオキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、イソベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニルである。ヘテロシクリル基は、もし芳香族ならば、３個の任意の置換基まで有していてもよい。飽和のヘテロシクリル基は、１個の置換基を有することができる。適当な置換基の例にはハロゲン、低級アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシおよび低級アルキルオキシ-カルボニルが含まれる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素および塩素である。
用語「カルボキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-ＣＯＯＨ 基を意味する。
式（Ｉ）の好ましい化合物の例を下記に示す:

２-(６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-２-フェニル-アセトアミド;

２-{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

２-[１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

２-{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

２-[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

２-[６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

２-{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

２-{１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

２-[１-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

２-{１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

２-(６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-２-フェニル-アセトアミド;

２-[６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

２-[６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-６Ｈ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリン-７-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

２-[６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メチル-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-６-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-o-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-m-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-p-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,５-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は下記のものである:

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-o-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-m-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-p-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の生理学的に使用可能な、または医薬品として許容可能な塩を包含する。これは、塩酸、硫酸またはリン酸などの生理学的に両立可能な鉱酸；あるいはギ酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸などの有機酸との塩類を包含する。酸性である式（Ｉ）の化合物も生理学的に両立可能な塩基とで塩を形成できる。このような塩の例は、Ｎａ、Ｋ、Ｃａまたはテトラアルキルアンモニウム塩のようなアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩である。包括的リストは、次の文献（「Handbook of Pharmaceutical Salts", P.H. Stahl, C.G. Wermuth Eds., Wiley-VCH, Weinheim/Zurich ２００２, p. ３２９-３５０」）を参照のこと。式（Ｉ）の化合物はまた両性イオンの形態で存在することもできる。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の種々の溶媒和コンプレックスをも包含する。この溶媒和は製造工程の過程で生じることができ、あるいは、例えば一般式（Ｉ）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。
本発明は、さらに、様々な形態学上の形状、例えば、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩ならびに溶媒和コンプレックスの結晶形を包含する。特定の異形体は、それぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、１個または数個の不斉中心をもつことができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセミ体またはジアステレオアイソマーラセミ体混合物およびそれらのメソ形の形態で存在できる。
式（Ｉ）の好ましい化合物は１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有している、特に好ましい化合物は１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を有している。これらの値は、実験の項の始めに記載されているＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）法で測定されたものである。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬品として使用可能な塩は、次の群から選ばれる疾患の予防または治療のための薬剤の製造に有用である。
抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；気分障害；性機能障害；心理性的障害；精神分裂病；躁鬱病；せん妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア（運動機能異常）；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体疾患、視床下部性機能不全；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；視床下部性甲状腺機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状（禁断症状）；睡眠障害；摂食障害；心臓血管障害；神経変性障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯眠；脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびにその他のオレキシンに関連する疾患。
式（Ｉ）の化合物は、摂食障害または睡眠障害からなる群から選ばれる疾病・疾患の治療の使用に特に適している。
摂食障害は、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食または神経性食欲不振症を含むものと定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑または嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取/消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪または高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食または遮断）または水分平衡障害から生じるかもしれない。
睡眠障害は、不眠、ナルコレプシーおよび過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群を含む。各種不眠は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）またはストレス；悲嘆；疼痛または病気による短期間の不眠を含みものとして定義される。
式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬品として使用可能な塩は薬剤（例えば医薬品製造物の形で）として使用できる。これらの医薬品製造物は内服的に、例えば経口内に（例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬・軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤または縣濁液の形で）、鼻腔内に（例えば、鼻腔内スプレーの形で）または直腸内（例えば坐剤の形で）に投与できる。しかし、その投与は、また非経口的、例えば筋肉内または静脈内（例えば注射液の形で）あるいは局所的に、例えば、軟膏、クリーム、オイルの形でも有効である。
式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬品として使用可能な塩は医薬品として不活性な無機または有機の補助剤と共に、錠剤、被覆錠剤、糖衣剤、および硬ゼラチンカプセルの製造に使用できる。ラクト−ス、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの補助剤に使用できる。軟ゼラチンカプセルに適する補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質および液体ポリオール類などである。溶液やシロップの製造に適する補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注射液に適する補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用に適する補助剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
さらに、医薬品製造物は保存剤、溶解剤、粘度増強剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、等浸化用の塩類、緩衝剤、遮光剤または抗酸化剤を含有できる。一般式（Ｉ）の化合物は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質を併用してもよい。たとえば、フェンフルラミンおよび関連物質などの食欲抑制薬；オーリスタットおよび関連物質などのリパーゼ阻害薬；フルオキセチン及び関連物質などの抗うつ剤、アルプラゾラムおよび関連物質などの抗不安薬；ゾピクロンおよび関連物質などの睡眠薬；その他治療に役立つ物質と併用してもよい。
式(Ｉ）の化合物の用量は、対照とされる疾患、患者の年齢や個々の状態、投与の仕方により広い範囲が、特定の状況に適合したものであるべきである。成人１人当りの１日の用量は約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に約５０ｍｇ〜約５００ｍｇが考慮される。
医薬品製造物は通常式（Ｉ）の化合物を約１−５００ｍｇ、好ましくは５−２００ｍｇ含む。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、下記スキームに概略を示した一般的反応順序に従って製造され、ここで、Ｒ１, Ｒ２, Ｒ３, Ｒ４, Ｒ５, Ｒ６ は上記の式（Ｉ）で定義したものと同じである。得られる化合物が１個または１個以上の光学的に活性な炭素原子をもつ場合、それらはそれ自体既知の方法で純粋なエナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオアイソマーのラセミ体およびそのメソ形に分割可能である。
得られる化合物は、それ自体既知の方法で医薬品として許容可能なそれらの塩に転化可能である。
式（Ｉ）の化合物は、単一の化合物として、または少なくとも２個、代表的には５−１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造できる。
化合物ライブラリーは、溶液相化学を用いた多重パラレル合成（multiple parallel synthesis)により製造される。
式（Ｉ）の化合物は、可能な３つの合成経路の内の次の一つ（スキーム１）により可能な立体異性体すべての混合物として製造できる。第１の経路は、各１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンとブロモ酢酸メチル誘導体との反応から始める。エステルのケン化後に得られた酸をＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在下で臭化アンモニウムとカップリングさせて一般式（Ｉ）の所望のアミド類を得る。
Figure 2006521323
第２の合成経路では、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを、アルデヒドおよびシアン化ナトリウムと反応させて、対応するα-アミノアセトニトリル誘導体を得る。これらは、過酸化水素および塩基としての炭酸カリウムを用いて加水分解することができる。置換基のないグリシンアミド類似体(Ｒ６ = Ｈ) の場合は、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを市場で入手可能な２-ブロモ-アセトアミドと反応させて一般式（Ｉ）の最終化合物を得ることができる。
１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンは、もし、市場で入手できないのであれば、このものは、対応するフェニルエチルアミン類を所望のカルボン酸とカップリングさせ、ついで、ＰＯＣｌ３ で処理し、最後にＮａＢＨ４ で処理してラセミ体の混合物として生成できる (実施例参照)。
所望の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の立体選択的合成は、スキーム２に示した合成経路のうちの次の１つで可能である。キーとなる中間体の１-アリールエチル-置換３,４-ジヒドロイソキノリン類(Ｒ１１ = アリール)は、Ｎ-アリールエチル-プロピオンアミド類をＰＯＣl３ で環化させるか、または１-メチル-３,４-ジヒドロイソキノリン誘導体をアリール臭化メチルまたはアリール塩化メチルでアルキル化させるかのどちらかで得ることができる。これらの中間体は、キラルＲu(II)錯体 (キラル触媒)-このものはＲ. 野依（Noyori ）ら(J. Am. Chem. Soc. １９９６年、１１８巻、４９１６-４９１７頁ＷＯ ９７/２０７８９)により最初に記載された-の存在下で水素移動することによりエナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体に還元することができる。
Figure 2006521323
用いたキラル触媒(Ｒu(II)触媒) を下記に示す:
Figure 2006521323
スキーム３に図示されるように、エナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン中間体は、トシル化α-ヒドロキシアセトアミド類によるアルキル化により式（Ｉ）の化合物に転換させることができる。ラセミ体トシレートでもって、式（Ｉ）のジアステレオアイソマーの混合物が得られる。光学的に純粋なトシレートは、実質的に１種類のジアステレオアイソマーに導く。これらは２-置換グリコール酸メチル誘導体の単一のエナンチオマーから出発してアミノ酸化とトシル化による２工程の操作で製造できる。
Figure 2006521323
本発明に例示した１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体は、次の一般的方法および手順を用い、容易に入手可能な出発物質から製造可能である。代表的または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、反応時間、試薬のモル数、溶媒など）は示されている場合でも、別のことが述べられていないかぎり、他の実験条件もまた用いることができる。最適な反応条件は、使用する個々の反応物質または溶媒で変動する。しかし、このような諸条件は日常的に行なわれている最適手順を用いる当業者により決定できる。
実施例

略号リスト:
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ｄ 日
ｄｉａ ジアステレオ異性体
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ-ジメチルホルミアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド
ＥＳ 電子スプレー
ＦＣＳ ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ 時間
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ ４-(２-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-１-エタンスルホン酸
ＨＰLＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウム ジイソプロピルアミド
ｍｉｎ 分
ｐｒｅｐ 分取
ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ｓａｔ 飽和
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
I. 生物学

オレキシン受容体拮抗活性の測定

式（Ｉ）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性は次のような実験法に従って測定された。
実験方法：

細胞内カルシウム濃度の測定

ヒトオレキシン-１受容体およびヒトオレキシン-２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ/ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ/ｍｌのペニシリン、１００μｇ/ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％不活性化牛胎児血清（Ｆ
ＣＳ）を含む培地（Ｌ-グルタミン含有ハムＦ-１２）で培養した。
予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した９６穴の黒色の透明底の滅菌プレート（コースター）に１穴当り８０，０００個の細胞を播種した。全ての試薬はギブコ（Ｇｉｂｃｏ)ＢＲＬからのものであった。
播種したプレートを３７℃で一晩５％のＣＯ２下でインキュベートした。
作働薬のヒトオレキシン-Ａを、メタノールと水の混合溶液（１：１）に１ｍＭの保存溶
液として調製し、試験での使用に際しては０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに１０ｎＭの最終濃度に希釈した。
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、９６穴のプレートに、最初はＤＭＳＯで、それから０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで希釈した。
試験日に、負荷培地１００μｌ（１％のＦＣＳ、２ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）および３μＭの蛍光カルシウム指示薬のフルオ-３ＡＭ（１ｍＭの保存
溶液は１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯに溶解）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各穴に添加した。
その９６穴プレートを３７℃で６０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートした。それから、負荷溶液を吸引し、細胞を２．５ｍＭのプロベネシド、０．１％のＢＳＡ、２ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する２００μｌのＨＢＳＳでもって３回洗浄した。同一の緩衝液１００μｌを各穴に残した。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モルキュラーデバイセス社製）内で、５０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、２０分間インキュベートし、最後に１００μｌの作働薬を加えた。各穴の蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬を緩衝液に代えた１０ｎＭのオレキシン-Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較した。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作動薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定した。化合物を１〜１００ｎＭの範囲のＯＸ１およびＯＸ２受容体の拮抗活性の平均値として示す。
ＩＩ．化学
以下の実験は本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造方法を説明しているがそれらの範囲はまったく限定されるものではない。
温度はすべて℃で示した。
非キラル相のすべての分析、分取ＨＰＬＣの検討は、ＰＲ−Ｃ１８をベースとしたカラムを用いて行った。分析ＨＰＬＣの検討は、サイクルタイムがそれぞれ〜２．５分と〜１３分の２個の別々の器械を用いて行った。キラル相のＨＰＬＣ分離は、ダイセル化学工業株式会社製のＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを用いた。
Ａ フェニルエチルアミド誘導体の合成：

方法１：
各フェニルエチルアミン（８２．８ｍｍｏｌ）と各カルボン酸（８２．８ｍｍｏｌ）をトルエン（３３０ｍｍｏｌ）に含む溶液を、ｐ-トルエンスルホン酸の２個の結晶で処理し、ディーンスタークの存在下で１４時間還流する。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンから再結晶して下記に示すアミドを得る。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-ナフタレン-２-イル-アセトアミド
Figure 2006521323
 ３,４-ジメトキシフェニルエチルアミンおよび２-ナフチル酢酸の反応により製造する。
３-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド:
Figure 2006521323
 ３-(３,４-ジメトキシフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ３７４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド:
Figure 2006521323
 ３-(４-トリフルオロメチルフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.０３ ｍｉｎ, ３８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(４-フルオロ-フェニル)-アセトアミド:
Figure 2006521323
 ２-(４-フルオロフェニル)-酢酸および ３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.１１ ｍｉｎ, ３１８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
方法２:
各カルボン酸(１１.０ ｍｍｏｌ)がＴＨＦ (２０ ｍＬ)中に溶解した溶液をＥＤＣ塩酸塩(１１.０ ｍｍｏｌ)で処理する。５分後に各アミン(１１.０ ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合液を１４時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機層をＮａＨＣO３ 飽和水溶液、１０％のクエン酸水溶液、塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させた後、次の粗アミドを得る。このものはさらに精製することなしに次の工程に用いられる。
３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド:
Figure 2006521323
 ３-(３,４-ジフルオロフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
３-[２,５-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル]-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド:
Figure 2006521323
 ３-[２,５-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル]-プロピオン酸および３,４-ジメトキシフェニルエチルアミンの反応により製造する。
３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド:
Figure 2006521323
 ３-(２,５-ジフルオロフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(２-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミド:
Figure 2006521323
 ３-(２-メトキシフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド:
Figure 2006521323
 ３-(４-フルオロフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド:
Figure 2006521323
 ３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-アセトアミド:
Figure 2006521323
 ２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-酢酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド:
Figure 2006521323
 ３-(２,３-ジフルオロフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(３-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミド:
Figure 2006521323
 ３-(３-メトキシフェニル)-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド:
Figure 2006521323
 ３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
方法３:
それぞれのカルボン酸(２１.４ ｍｍｏｌ)をＤＭＦ (１１０ ｍＬ)中に含む溶液に、ＰｙＢＯＰ (２３.６ ｍｍｏｌ)、３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミン (２１.４ ｍｍｏｌ) およびＮ-ジイソプロピルエチルアミン (４９.３ ｍｍｏｌ)を連続的に添加する。室温で８ 時間撹拌後、酢酸エチル(１００ ｍＬ)を加え、有機層を塩水(３×７０ ｍＬ)で３回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過する。溶媒を真空中で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィ‐(ＤＣＭ/ＭｅＯＨ ３６/１) で精製して次のアミド類を得る。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-フラン-２-イル-プロピオンアミド:
Figure 2006521323
 ３-フラン-２-イル-プロピオン酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.９６ ｍｉｎ, ３０４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-４-フェニル-ブチルアミド:
Figure 2006521323
 ４-フェニル-酪酸および３,４-ジメトキシ-フェニルエチル-アミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.４７ ｍｉｎ, ３２８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
方法４:
それぞれのフェニルエチルアミン(８０ ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(９０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (１２０ ｍＬ)中に含む溶液を０°Ｃ に冷却し、各カルボン酸クロリド(８０ ｍｍｏｌ)で少量づつ処理する。０℃で１０分間、室温で１４時間撹拌後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチル(１５０ ｍＬ)で３回抽出する。真空中で溶媒を除去し、残留物をトルエンから再結晶するか、フラッシュクロマトグラフィーで精製して下記のアミド類を得る。
２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド:
Figure 2006521323
 (２,５-ジメトキシ-フェニル)-塩化アセチルおよび２,５-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.６２ ｍｉｎ, ３６０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｎ-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 フェニル-塩化アセチルおよび３-メトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.３６ ｍｉｎ, ２７０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド:
Figure 2006521323
 (２,５-ジメトキシ-フェニル)-塩化アセチルおよび３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.１１ ｍｉｎ, ３６０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(４-メトキシ-フェニル)-アセトアミド:
Figure 2006521323
 (４-メトキシ-フェニル)-塩化アセチルおよび３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.９９ ｍｉｎ, ３３０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(３-メトキシ-フェニル)-アセトアミド:
Figure 2006521323
 (３-メトキシ-フェニル)-塩化アセチルおよび３,４-ジメトキシ-フェニルエチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.０３ ｍｉｎ, ３３０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｎ-[２-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシ-６-イル)-エチル]-２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミド:
Figure 2006521323
 (３,４-ジメトキシ-フェニル)-塩化アセチルおよび２-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシ-６-イル)-エチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.０３ ｍｉｎ, ３５８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-フェノキシ-アセトアミド:
Figure 2006521323
 フェノキシ-塩化アセチルおよび３,４-ジメトキシ-フェニル-エチルアミンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.２４ ｍｉｎ, ３１６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｂ ３,４-ジヒドロイソキノリン誘導体の合成(一般的方法):
オキシ塩化リン(１２３ ｍｍｏｌ)を、 各アミド(５５.３ ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(３００ ｍＬ)中に含む縣濁液に添加する。この混合液を９０分間還流し、真空中で溶媒を除去する。メタノール (１００ ｍＬ)を加え、再び蒸発させる。得られた生成物をジオキサンまたはジオキサン/エタノールから再結晶する。ろ過後に、得られた塩酸塩をＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液を添加して遊離塩基に転換し、ジクロロメタンで抽出する。溶媒を真空中で除去して各３,４-ジヒドロイソキノリンを得る。
６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロイソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-トリフルオロ-メチル-フェニル)-プロピオンアミドの環化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３６４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｃ １,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の合成:
Ｃ.１ Ｂｉｓｃｈｌｅｒ-Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反応を経由する１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンの合成 (一般的方法):

各アセトアミド(６.０ ｍｍｏｌ)がアセトニトリル (８０ ｍＬ)中に含まれる縣濁液にオキシ塩化リン (２.８ ｍＬ, ３０ ｍｍｏｌ)を添加する。この混合液を加熱して２時間還流し、溶液を真空中で除去する。得られた油状物をＭｅＯＨ (１０ ｍＬ)に入れ、乾燥するまで蒸発し、ＭｅＯＨ (３５ ｍＬ) に溶解させ、０°Ｃにまで冷却する。ＮａＢＨ４ (３０ ｍｍｏｌ)を少量づつ加え、反応混合物を１４時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル (１００ ｍＬ) および水(１５０ ｍＬ)を加え、層を分離し、水層を酢酸エチル(５０ ｍＬ)で３回抽出する。一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮し、次のテトラヒドロイソキノリンをラセミ体混合物として得る。このものは、これを再結晶することにより塩酸塩として精製される。
６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-ナフタレン-２-イル-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７５ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ+), ３７５ (Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ, ＥＳ＋）。
１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ+), ３７５ (Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ, ＥＳ＋）。
１-[２-(２,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ３-[２,５-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル]-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ４３４ (Ｍ＋１, ＥＳ+), ４７５ (Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ, ＥＳ＋）。
１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(２-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３２８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３１６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アクリルアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３３２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
１-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ３３２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ３-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７６ ｍｉｎ, ３５８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-トリフルオロ-メチル-フェニル)-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(３-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３２８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アクリルアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３３２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-フラン-２-イル-プロピオンアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ２.７０ ｍｉｎ, ２８８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-５,８-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.５７ ｍｉｎ, ３４４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
１-ベンジル-６-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
Ｎ-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-２-フェニル-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.１２ ｍｉｎ, ２５４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
１-(４-フルオロ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(４-フルオロ-フェニル)-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.０５ ｍｉｎ, ３０２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ２-(２,５-ジメトキシ-フェニル)-Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.１８ ｍｉｎ, ３４４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(４-メトキシ-フェニル)-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.０１ ｍｉｎ, ３１４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-フェノキシ-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.０２ ｍｉｎ, ３００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-２-(３-メトキシ-フェニル)-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.０４ ｍｉｎ, ３１４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,６,７,８,９-ヘキサヒドロ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシ-６-イル)-エチル]-２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.０７ ｍｉｎ, ３４２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 Ｎ-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-４-フェニル-ブチルアミドの環化により製造される。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.１５ ｍｉｎ, ３１２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｃ.２ 水素移動経由による１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の立体選択的合成(一般的方法):

ジクロロ-(p-シメン)ルテニウム (II)ダイマー(０.２０ ｍｍｏｌ)を、Ｎ-((１Ｒ,２Ｒ)-２-アミノ-１,２-ジフェニル-エチル)-２,４,６-トリメチルベンゼン-スルホンアミド(０.４０ ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン (０.８０ ｍｍｏｌ)をアセトニトリル (３.０ ｍＬ)中に含有する溶液に添加する。この混合液を８０℃で１時間撹拌し、各ジヒドロイソキノリン (２８.０ ｍｍｏｌ) を含有するジクロロメタン(３０ ｍＬ)の溶液に添加する。 ギ酸およびトリエチルアミン(５:２, １４ ｍＬ)の共沸混合物を加える(気体発生) 。９０分後に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２００ ｍＬ)をこの暗赤色の溶液に加える。層を分離し、水層をＤＣＭ (２×２００ ｍＬ) で２回抽出し、一緒にした有機抽出液を真空中で濃縮する。残留物をイソプロパノール (１６００ ｍＬ)に溶かし、塩酸を含有するイソプロパノール(５-６ Ｍ, １０ ｍＬ)溶液で処理する。得られた塩酸塩を再結晶して、キラルＨＰＬＣで測定したところ、高過剰のエナンチオマーを含む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを得る。この塩酸塩をＮａＨＣＯ３飽和水溶液/ジクロロメタンで抽出して遊離塩基に転換する。各生成物の絶対立体配置を文献(N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. １９９６, １１８, ４９１６-４９１７)に類似する方法で同定・確認する。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロイソキノリンの水素移動により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
キラルＨＰＬＣ: ｒｔ = １２.０ ｍｉｎ (ヘキサン/エタノール ９/１; エナンチオマー: ｒｔ = １７.１ ｍｉｎ)。
Ｃ.３ １-メチル-３,４-ジヒドロイソキノリンのアルキル化を経由する１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体の立体選択的合成（一般的方法）:

ヘキサン(１.６Ｍ, ０.６３ ｍｍｏｌ)中にn-BuLiを含有する溶液を０℃で 、ＴＨＦ (１.０ ｍＬ)中に６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロイソキノリン(０.５０ ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルアミン(０.６３ ｍｍｏｌ)を含有する混合液に滴状にして添加する。この反応混合液を室温で１時間撹拌し、ＴＨＦ(１.０ ｍＬ)中に各臭化ベンジル(０.５０ ｍｍｏｌ)を含有する溶液に０℃で添加する。 この溶液を１時間撹拌してから、室温にまで加温し、ＤＣＭ(３.０ ｍＬ)で稀釈する。
第２のフラスコ内に、Ｎ-((１Ｒ,２Ｒ)-２-アミノ-１,２-ジフェニル-エチル)-２,４,６-トリメチル-ベンゼン-スルホンアミド(０.３０ ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.６０ ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(３.３ ｍＬ)中に溶かした溶液に、ジクロロ(p-シメン)ルテニウム(II)ダイマー(０.１５ ｍｍｏｌ)を添加する。この混合液を８０℃で１時間撹拌する。この溶液の一部（０．１０ｍＬ）を各ジヒドロイソキノリン(上に記載)の溶液に添加する。ギ酸およびトリエチルアミン(５:２, ０.３ ｍＬ)の共沸混合液を加える(気体発生)。２日後に、混合液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し各１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを得る。
各生成物の絶対立体配置を文献((N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc １９９６, １１８, ４９１６-４９１７)に類似する方法で同定・確認する。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メチル-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-クロロ-メチル-１-メチル-４-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ３８０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-クロロ-２-フルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３５０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-メチル-２-フルオロ-１-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３３０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(５-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-４-フルオロ-１-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-１-フルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-メチル-２-フルオロ-１-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-メチル-１-フルオロ-２-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３３０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２,３,５-トリフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ３５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-メチル-１-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(５-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-４-クロロ-１-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-ジフルオロメトキシ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ３６４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-クロロ-３-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-１-フルオロ-３-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３８４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-メチル-１-クロロ-２-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２,３-ジフルオロ-４-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ, ３４８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-ジフルオロメトキシ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３６４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-クロロ-メチル-１,２-ジメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３２６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-クロロ-４-クロロメチル-１-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３４６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-６-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-クロロ-２-クロロメチル-３-フルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７６ ｍｉｎ, ３５０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-o-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ, ３１２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-m-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ３１２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-p-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ３１２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-フルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７４ ｍｉｎ, ３１６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-フルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７５ ｍｉｎ, ３１６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１,３-ジクロロ-２-クロロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１,２-ジクロロ-４-クロロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.１９ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３,５-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３,５-ジメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.１５ ｍｉｎ, ３２６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.１１ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２,４-ジフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-１,３,４-トリフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ３５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-トリフルオロメトキシ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９３ ｍｉｎ, ３８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-フルオロ-３-メチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ３３０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-クロロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ３３２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-クロロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ３３２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-トリフルオロメトキシ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９２ ｍｉｎ, ３８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび５-ブロモ-メチル-１,２,３-トリフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ３５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-３-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２,３,４-トリフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ３５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび４-ブロモ-１-ブロモメチル-２-フルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９０ ｍｉｎ, ３９４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２-ブロモ-メチル-１,３-ジフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３３４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２-トリフルオロメトキシ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９０ ｍｉｎ, ３８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび２,４-ジクロロ-１-クロロメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９２ ｍｉｎ, ３６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-２,４,５-トリフルオロ-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ３５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-３-ブロモメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ３７６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(４-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-メチル-４-tert-ブチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９８ ｍｉｎ, ３５４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(２-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-２-ブロモメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ３７６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-メチル-３,４-ジヒドロ-イソキノリンおよび１-ブロモ-４-ブロモメチル-ベンゼンから製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ３７６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｄ (３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-酢酸誘導体の合成:
Ｄ.１ 酢酸メチルエステル誘導体の合成 (一般的方法):

カリウムtert-ブトキシド (５.０ ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ (５０ ｍＬ)中に各テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(５.０ ｍｍｏｌ)を含有する縣濁物に添加する。５ 分後に、ＤＩＰＥＡ (１０.０ ｍｍｏｌ)および各ブロモ酢酸メチル(５.０ ｍｍｏｌ) を添加する。この反応混合物を６０℃で１４時間撹拌する。水(８０ ｍＬ)および酢酸エチル(１５０ ｍＬ)を加え、層を分離して水性層を酢酸エチル (各５０ ｍＬ )で３回抽出する。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。さらに精製せずに次の段階で使用する下記のエステル類をラセミ体ジアステレオアイソマーの混合物として得る。
(６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸メチル エステル:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンをメチルα-ブロモ酢酸フェニルと反応させて製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.９２ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸メチル エステル:
Figure 2006521323
 １-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンをメチルα-ブロモ酢酸フェニルと反応させて製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ４８２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
[１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸メチル エステル:
Figure 2006521323
 １-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンをメチルα-ブロモ酢酸フェニルと反応させて製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.５３ ｍｉｎ, ４３６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
[６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸メチルエステル:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンをメチル α-ブロモ酢酸フェニルと反応させて製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｄｉａ１: ｒｔ = ５.０４, ４６０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋); ｄｉａ２: ｒｔ = ５.４４, ４６０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｄ.２ 酢酸誘導体の合成 (一般的方法):
各エステル(５.０ ｍｍｏｌ)がＭｅＯＨ(２００ ｍＬ)中に含有している溶液を水酸化ナトリウム溶液(１.０ Ｍ, ３０ ｍＬ)で処理し、６０°Ｃで１６ 時間撹拌し、真空中で濃縮し、約４０ ｍＬの容量にする。水酸化ナトリウム溶液(１.０ Ｍ, ５０ ｍＬ)および酢酸エチル(１００ ｍＬ)を加える。層を分離し、水性層を酢酸エチル(各１００ ｍＬ)で３回抽出する。一緒にした有機層を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶するか、または分取ＨＰＬＣにより精製して、次の酢酸誘導体をラセミ体のジアステレオアイソマー混合物として得る。
(６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 (６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸メチルエステルのケン化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８５ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４６８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 {１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸メチルエステルのケン化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
[１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 [１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸メチルエステルのケン化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.６８ ｍｉｎ, ４２２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
[６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 [６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸メチル エステルのケン化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ４.１４, ４４６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｄ.３ 酢酸誘導体のＯｎｅ-ｐｏｔ合成 (一般的方法):
カリウムtert-ブトキシド(０.３０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (０.５０ ｍＬ)中に含む溶液を、各テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(０.３０ ｍｍｏｌ)に添加する。５分後に、ＤＩＰＥＡ(０.６０ ｍｍｏｌ)および各ブロモ酢酸メチル(０.３０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (０.５０ ｍＬ)中に含む溶液を加える。反応混合物を６０°Ｃで１４ 時間撹拌する。水酸化ナトリウム(３.０ ｍｍｏｌ, １.５ ｍＬ)の水溶液およびエタノール (０.５ ｍＬ)を加え、混合物を６０°Ｃ で一晩激しく振る。層を分離し、真空中で溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して次の酢酸誘導体をラセミ体のジアステレオマーとして得る。
(１-ベンジル-６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 １-ベンジル-６-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンをメチルα-ブロモ酢酸フェニルと反応させて製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８２ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ３８８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 １-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
[１-(４-フルオロ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 １-(４-フルオロ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４３６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 １-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８２ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４７８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５００ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
{６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ４６２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
[６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４４８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 １-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
{６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
{１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 １-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４５０ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 １-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
[１-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 １-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
{１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 １-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ, ４９２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-５,８-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 １-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-５,８-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４７８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 １-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチルα-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
(６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８０ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８１ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４３４ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
[６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 ６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４４８ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
[６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-６Ｈ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリン-７-イル]-フェニル-酢酸:
Figure 2006521323
 ６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,６,７,８,９-ヘキサヒドロ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリンとメチル α-ブロモ酢酸フェニルとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４７６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｅ (３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-アセトニトリル誘導体の合成(一般的方法):
メタ重亜硫酸ナトリウム(５.７ ｍｍｏｌ)を水(２０ ｍＬ)中に含む溶液に、各アルデヒド(１０.７ ｍｍｏｌ), メタノール (１.５ ｍＬ)およびシアン化ナトリウム(１１.０ ｍｍｏｌ)を添加する。１５分後に、各テトラヒドロイソキノリン (１０.７ ｍｍｏｌ)をメタノール(１５ ｍＬ)中に含有する溶液を添加し、この混合物を３時間撹拌する。水(５０ ｍＬ)および酢酸エチル(５０ ｍＬ)を加え、層を分離し、水性層を酢酸エチル(それぞれ５０ ｍＬ )で２回抽出する。一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮して、さらに精製せずに次の工程で用いる下記のアセトニトリル誘導体をラセミ体のジアステレオアイソマーの混合物として得る。
(２-クロロ-フェニル)-[１-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-アセトニトリル:
Figure 2006521323
 テトラヒドロパパベリンと２-クロロベンズアルデヒドとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = １.２３ ｍｉｎ, ４９３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｆ トシレートマンデルアミド誘導体の合成:
Ｆ.１ トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチルエステルの合成:
Figure 2006521323
 マンデルアミド(２５ ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(２.０ ｍｍｏｌ)がＤＣＭ (２００ ｍＬ)中に含有する縣濁液に、 ＤＩＰＥＡ (２７.５ ｍｍｏｌ)を添加する。この混合物を塩化p-トルエンスルホニル(２７.５ ｍｍｏｌ)で少量ずつ処理し、２０時間撹拌する。溶媒を真空中で除去する。残留物を酢酸エチル(３５０ ｍＬ) で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液(３×１５０ ｍＬ)で３回、塩水(１００ ｍＬ)で１回洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル/ヘプタン（４：１）から再結晶して所望のトシレートの白色結晶体を得る。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ３０６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｆ.２ (Ｓ)-２-ヒドロキシ-２-フェニル-アセトアミドの合成:
Figure 2006521323
 (Ｓ)-(+)-マンデル酸メチル(１２０ ｍｍｏｌ)を、アンモニアを含むメタノール (７.０ Ｍ, １.２ mol)溶液に室温で溶かす。１日後に、窒素を溶液を通して３０分間泡立たせ、溶媒を真空中で除去し、所望のアミドを白色固体として得る。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.３３ ｍｉｎ, １５２ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｆ.３ (Ｓ)-トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルの合成:
Figure 2006521323
 (Ｓ)-２-ヒドロキシ-２-フェニル-アセトアミド (１２０ ｍｍｏｌ)をジオキサン (２００ ｍＬ)中に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ(１３３ ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(１０ ｍｍｏｌ)を添加する。塩化p-トルエンスルホニル(１２１ ｍｍｏｌ)をジオキサン(５０ ｍＬ)に溶かした溶液を室温で添加する。１日後に酢酸エチル (４００ ｍＬ)を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液で数回洗浄する。シリカゲル(５０ ｇ)を加え、溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン １:２) で精製して所望のトシル酸塩を得る。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ３０６ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｇ 置換および未置換グリシンアミド誘導体の合成:
Ｇ.１ 未置換グリシンアミド類の合成 (一般的方法):

各テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(０.１ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (０.５ ｍＬ)中に縣濁した縣濁液に、 ＤＩＰＥＡ(０.３ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(０.５ ｍＬ)中に溶解した溶液および２-ブロモアセトアミド(０.１ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(０.５ ｍＬ)中に溶解した溶液を加える。この縣濁液を６５°Ｃ で１４ 時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して下記のアミド類をラセミ体の混合物として得る。
実施例 １:
２-{１-[２-(２,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-アセトアミド:
Figure 2006521323
 １-[２-(２,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンと２-ブロモアセトアミドとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４９１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｇ.２ 酢酸誘導体を経由するラセミ体α-置換グリシンアミドの合成 (一般的方法):
各カルボン酸(３.８ ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (４０ ｍＬ)中に溶解する溶液に、ＤＭＡＰ(１５ ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ × ＨＣｌ(５.７ ｍｍｏｌ)を添加する。５ 分後に、臭化アンモニウム(５.０ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合液を１４ 時間撹拌する。水(１００ ｍＬ)を加え、層を分離し、水性層を酢酸エチル(それぞれ１００ ｍＬ)で３回抽出する。一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して次のアミド誘導体をラセミ体ジアステレオアイソマー の混合物として得る。
実施例 ２:
２-(６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 (６,７-ジメトキシ-１-ナフタレン-２-イルメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ３:
２-{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 {１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ４:
２-[１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 [１-(２-フラン-２-イル-エチル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.５４ ｍｉｎ, ４２１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ５:
２-(１-ベンジル-６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 (１-ベンジル-６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ３８７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ６:
２-{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 {１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ７:
２-[１-(４-フルオロ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 [１-(４-フルオロ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ４３５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ８:
２-[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 [１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.８０ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４７７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ９:
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 {６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 １０:
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 {６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ４６１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例１１:
２-[６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 [６,７-ジメトキシ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ, ４４７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 １２:
２-{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 {１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 １３:
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 {６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４６１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 １４:
２-{１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 {１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４４９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 １５:
２-{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 {１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４６５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 １６:
２-[１-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 [１-(３-フルオロ-４-メトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７９ ｍｉｎ, ４６５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 １７:
２-{１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 {１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７６ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７８ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４９１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 １８:
２-[１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-５,８-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 [１-(２,５-ジメトキシ-ベンジル)-５,８-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４７７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 １９:
２-{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 {１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４６５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ２０:
２-(６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 (６,７-ジメトキシ-１-フェノキシメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ４３３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ２１:
２-[６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 [６,７-ジメトキシ-１-(３-メトキシ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７８ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７９ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４４７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ２２:
２-[６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-６Ｈ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリン-７-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 [６-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-２,３,８,９-テトラヒドロ-６Ｈ-[１,４]ジオキシノ[２,３-ｇ]イソキノリン-７-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.７７ ｍｉｎ (ｄｉａ １), ０.７８ ｍｉｎ (ｄｉａ ２), ４７５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ２３:
２-[６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 [６,７-ジメトキシ-１-(３-フェニル-プロピル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-フェニル-酢酸と臭化アンモニウムとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ３.８３ ｍｉｎ, ４４５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｇ.３ アセトニトリル誘導体を経由するラセミ体α-置換グリシンアミドの合成 (一般的方法):
未精製アセトニトリル誘導体(１０.７ ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ (２５ ｍＬ)に溶かす。炭酸カリウム(４.６ ｍｍｏｌ) および過酸化水素溶液(３０%, １.８ ｍＬ)を加え、この混合物を２１時間撹拌する。水 (５０ ｍＬ) および酢酸エチル(１００ ｍＬ)を加え、層を分離し、水性層を酢酸エチル(それぞれ１００ ｍＬ )で２回抽出する。一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、下記のグリシンアミド誘導体をラセミ体のジアステレオアイソマー混合物として得る。
実施例 ２４:
２-(２-クロロ-フェニル)-２-[１-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-アセトアミド:
Figure 2006521323
 (２-クロロ-フェニル)-[１-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-アセトニトリルのケン化により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ５１１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｇ.４ ラセミ体トシレートを用いたエナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンのアルキル化を経由するα-置換グリシンアミドの合成(一般的方法):
ＤＩＰＥＡ (０.３００ ｍｍｏｌ)およびトルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステル(０.１２５ ｍｍｏｌ)を、各エナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン誘導体(０.１２５ ｍｍｏｌ)がＴＨＦ (２.０ ｍＬ)中に溶けている溶液に添加する。この混合液を４ 日間還流し室温にまで冷却する。得られたエナンチオマーに富むジアステレオアイソマー混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、次のアミド類を得る。データは極性(ＨＰＬＣ)および活性(ＩＣ５０, ＦＬＩＰＲ)の多いジアステレオアイソマーであることを示す。
実施例 ２５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メチル-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチルエステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メチル-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９０ ｍｉｎ, ５１３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ２６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ４８３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ２７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４６３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ２８:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ２９:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(５-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ３０:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ３１:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ３２:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４６３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ３３:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４８５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ３４:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ３５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ３６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(５-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９０ ｍｉｎ, ５３３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ３７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ３８:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ３９:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４９７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ４０:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ４１:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ５３３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ４２:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ５１７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ４３:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９０ ｍｉｎ, ５３３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ４４:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ４８１ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ４５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４９７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ４６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４５９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ４７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ４７９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ４８:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-６-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-６-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４８３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ４９:
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-o-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-ｏ-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４４５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ５０:
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-m-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-ｍ-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４４５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ５１:
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-p-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-p-トリル-エチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４４５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ５２:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４４９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ５３:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８１ ｍｉｎ, ４４９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ５４:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ５５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ５６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,５-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３,５-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４５９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ５７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ５８:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ５９:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８３ ｍｉｎ, ４８５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ６０:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８８ ｍｉｎ, ５１５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ６１:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４６３ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ６２:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４６５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ６３:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
LＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４６５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ６４:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
LＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ５１５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ６５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４８５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ６６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ６７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ４８５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ６８:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ５２７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ６９:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８２ ｍｉｎ, ４６７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ７０:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８７ ｍｉｎ, ５１５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ７１:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８９ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ７２:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８４ ｍｉｎ, ４８５ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ７３:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ５０９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ７４:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.９２ ｍｉｎ, ４８７ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ７５:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(２-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８５ ｍｉｎ, ５０９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
実施例 ７６:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ５０９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。
Ｇ.５ (Ｓ)-トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルによるエナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンのアルキル化を経由するα-置換グリシンアミドの合成 (一般的方法):
各エナンチオマーに富む１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン誘導体 (１９.７ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ (２７.６ ｍｍｏｌ)および(Ｓ)-トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチルエステル (２３.６ ｍｍｏｌ)を２-ブタノン中に溶解した溶液を２日間還流下で撹拌する。 シリカゲル(１０６ ｇ)およびＤＣＭ (１００ ｍＬ)を添加し、溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し (勾配: 酢酸エチル/ヘプタン １/２ 〜 ４/１) 次のアセトアミド誘導体を得る。
実施例 ７７:
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド:
Figure 2006521323
 (Ｓ)-トルエン-４-スルホン酸カルバモイル-フェニル-メチル エステルと(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンとの反応により製造する。
ＬＣ-ＭＳ: ｒｔ = ０.８６ ｍｉｎ, ４９９ (Ｍ＋１, ＥＳ＋）。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の新規化合物
    Figure 2006521323
     式中

    Ｒ１, Ｒ２, Ｒ３, Ｒ４ は、独立に、水素; シアノ; ハロゲン; ヒドロキシル; Ｃ１-Ｃ４アルキル; Ｃ２-Ｃ４アルケニル; Ｃ１-Ｃ４アルコキシ; Ｃ２-Ｃ３アルケニルオキシ; トリフルオロメトキシ; Ｃ３-Ｃ６シクロアルキルオキシを表し、またＲ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４と同様Ｒ１およびＲ２は共に、これらの基が結合しているフェニル環と共に１個または２個の酸素原子を含む５, ６または７員環を形成してもよい;
    Ｒ５ は、未置換のフェニル-エチル基またはＣ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはハロゲンで独立に置換されたモノ-、ジ- もしくはトリ置換フェニル-エチル基を表し;
    および医薬品として許容可能なそれらの塩類。
  2. 式Ｉの化合物、但し、式中
    Ｒ１ および Ｒ４は、水素を表し;
    Ｒ２ および Ｒ３は、Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表し、および
    Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し;
    および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩。
  3. 式Ｉの化合物、但し、式中の
    Ｒ１ および Ｒ４ は、水素を表し;
    Ｒ２ および Ｒ３ は、Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表し、および
    Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１、２または３個の置換基を有し、各置換基は、Ｃ１-Ｃ４ アルキルまたはハロゲンから独立に選ばれる;
    および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩。
  4. 式Ｉの化合物、但し、式中の
    Ｒ１ および Ｒ４ は、水素を表し;
    Ｒ２ および Ｒ３ は、Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表し、および
    Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を有し、各置換基はＣ１-Ｃ４ アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれる;
    および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩。
  5. 式Ｉの化合物、但し、式中の
    Ｒ１ および Ｒ４は、水素を表し;
    Ｒ２ および Ｒ３は、Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表しおよび
    Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を有し、各置換基は、トリフルオロメチルまたはハロゲンから独立に選ばれる;
    および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩。
  6. 式Ｉの化合物、 但し、式中の
    Ｒ１ および Ｒ４は、水素を表し;
    Ｒ２ および Ｒ３ は、 Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表しおよび
    Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を有し、各置換基は、ジフルオロメトキシまたはハロゲンから独立に選ばれる;
    および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩。
  7. 式Ｉの化合物、但し、式中の
    Ｒ１ および Ｒ４は、水素を表し;
    Ｒ２ および Ｒ３は、Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表しおよび
    Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を有し、各置換基はトリフルオロメトキシまたはハロゲンから独立に選ばれる;
    および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩
  8. 下記の化合物からなるグループから選ばれる請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物:
    ２-{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    ２-{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    ２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    ２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    ２-{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    ２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    ２-{１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    ２-{１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メチル-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-６-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-ｏ-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-ｍ-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-ｐ-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,５-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;

    (Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド。
  9. オレキシンの役割に関連する疾患の治療のための、請求項１乃至８のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物、または医薬品として許容可能なそれらの塩、および通常の担体物質および補助剤を含有する医薬組成物。
  10. 摂食障害、睡眠障害の治療のための、請求項１乃至８のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物、または医薬品として許容可能なそれらの塩、および通常の担体物質および補助剤を含有する医薬組成物。
  11. オレキシンの役割に関連する疾患の治療のための薬剤として使用するための請求項１乃至８のいずれか一つに記載の化合物、または医薬品として許容可能なそれらの塩。
  12. 抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；気分障害；性機能障害；心理性的障害；精神分裂病；躁鬱病；せん妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体疾患、視床下部性生殖機能不全；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；視床下部性甲状腺機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；末端肥大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；疼痛；痛覚過敏、カウザルギー、および異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状；睡眠障害；摂食障害；心臓血管障害、神経変性障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯眠；脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびにその他の一般的なオレキシン系機能障害に関連する疾患からなる群から選ばれる疾患の予防または治療のための医薬品の製造における請求項１乃至８のいずれかに記載の１、２、３、４-テトラヒドロイソキノリン誘導体またはそれらの医薬品として許容可能な塩の使用。
  13. 疾患が摂食障害または睡眠障害からなる群から選ばれる請求項１２記載の使用
  14. 摂食障害が代謝機能不全、食欲調節不全、強迫的肥満、嘔吐・過食または神経性食欲不振症を含む請求項１３記載の使用。
  15. 睡眠障害が不眠、ナルコレプシーおよびその他の過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群を含む請求項１３記載の使用。
  16. ヒトオレキシン受容体拮抗物質が必要とされる疾病または疾患を治療または予防するための方法であり、当該方法は、請求項１乃至８のいずれか一つに記載の化合物、または医薬品として許容可能なそれらの塩の治療効果的用量を必要とする患者への投与を含む。
  17. 請求項９または１０に記載の疾患を治療するための医薬組成物の製造方法であり、請求項１乃至８のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩または塩類を活性成分として含み、当該方法は、一つまたは一つ以上の活性成分と医薬品として許容可能な賦形剤および補助剤をそれ自体既知の方法で混合することを含む。
  18. 請求項１乃至８のいずれか一つの一種または一種以上の化合物と、請求項９乃至１６のいずれか一つに記載の疾患の予防または治療のために有益なその他のオレキシン受容体拮抗物質、脂質降下剤、食欲抑制剤、睡眠誘発剤、抗うつ剤または他の薬剤を含むその他の薬理学上活性な化合物との組み合わせによる使用。






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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010513466A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
JP2010523518A (ja) * 2007-04-04 2010-07-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしての複素環
JP2011500550A (ja) * 2007-10-10 2011-01-06 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 心的外傷後ストレス障害の治療のためのテトラヒドロキノリン誘導体
JP2011507943A (ja) * 2007-12-28 2011-03-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 鏡像異性３置換３，４−ジヒドロ−イソキノリン誘導体の製造のための方法
JP2011507944A (ja) * 2007-12-28 2011-03-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ３置換３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン化合物、その製造方法及びその使用
JP2021513530A (ja) * 2018-02-06 2021-05-27 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズＳｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005250077B2 (en) * 2004-03-01 2011-06-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
US20090082394A1 (en) 2006-03-15 2009-03-26 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Tetrahydroisoquinoline Derivatives to Enhance Memory Function
WO2007126934A2 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Amidoethylthioether orexin receptor antagonists
US8685961B2 (en) * 2006-03-29 2014-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazepan orexin receptor antagonists
CN101432285A (zh) * 2006-04-26 2009-05-13 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的吡唑并-四氢吡啶衍生物
EP2049110B1 (en) 2006-07-14 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
TW200833328A (en) * 2006-12-28 2008-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
US8604080B2 (en) * 2007-02-14 2013-12-10 W. Louis Cleveland High dose glycine as a treatment for obsessive-compulsive disorder and obsessive compulsive spectrum disorders
AU2008255005B2 (en) 2007-05-18 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. OXO bridged diazepan orexin receptor antagonists
JP2010528007A (ja) 2007-05-23 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション シクロプロピルピロリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
PL2152690T3 (pl) 2007-05-23 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme Pirydylo piperydynowi antagoniści receptora oreksyny
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101959405B (zh) * 2008-03-07 2014-07-02 转化技术制药有限责任公司 治疗糖尿病的氧杂二氮杂蒽化合物
KR20110036069A (ko) * 2008-06-25 2011-04-06 액테리온 파마슈티칼 리미티드 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-ａ]피라진 화합물
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
JP5755217B2 (ja) * 2009-03-30 2015-07-29 トランステック・ファーマ，エルエルシー 置換アゾアントラセン誘導体、その医薬組成物とその使用の方法
TW201105635A (en) 2009-06-30 2011-02-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of an enantiomerically pure trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative
EP2451281A4 (en) * 2009-07-09 2013-03-13 Merck Sharp & Dohme ANTAGONISTS OF OREXIN RECEPTORS BASED ON TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
CZ2009686A3 (cs) 2009-10-19 2011-04-27 Zentiva, K. S Zpusob prípravy (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
DK2491038T3 (da) 2009-10-23 2016-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituerede octahydropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexin receptormodulatorer
EP2504316A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 MSD Oss B.V. Heterocylic compounds as antagonists of the orexin receptors
CZ302637B6 (cs) 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012114252A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel indole and pyrrolopyridine amides
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2013078413A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of lipid storage
SG11201404738QA (en) 2012-02-07 2014-10-30 Eolas Therapeutics Inc Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN103554022B (zh) * 2013-10-31 2015-12-30 苏州永健生物医药有限公司 一种盐酸去甲乌药碱的合成方法
EP3180332B1 (en) 2014-08-13 2021-10-27 Eolas Therapeutics Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
CN109219606B (zh) 2016-02-12 2021-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
CA3016706A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
WO2017194548A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN106798742A (zh) * 2017-01-12 2017-06-06 中国药科大学 四氢异喹啉类生物碱的新用途
CN110579546B (zh) * 2019-09-17 2022-05-03 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种高效液相色谱法测定阿普唑仑片有关物质的方法
CN115667222B (zh) * 2020-05-28 2023-09-29 杭州中美华东制药有限公司 一种制备glp-1受体激动剂的方法
EP4149471A4 (en) * 2020-06-30 2024-07-10 Prosetta Biosciences Inc ISOQUINOLINE DERIVATIVES, THEIR SYNTHESIS PROCESSES AND THEIR USES
WO2023029979A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 杭州中美华东制药有限公司 Glp-1受体激动剂中间体的制备方法
CN113827595B (zh) * 2021-11-23 2022-02-08 济南市中心医院 盐酸去甲乌药碱在制备治疗骨质疏松症的药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068609A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2002051838A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives which are useful as orexin receptor antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068609A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2002051838A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives which are useful as orexin receptor antagonists

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010513466A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
JP2010523518A (ja) * 2007-04-04 2010-07-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしての複素環
JP2011500550A (ja) * 2007-10-10 2011-01-06 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 心的外傷後ストレス障害の治療のためのテトラヒドロキノリン誘導体
JP2011507943A (ja) * 2007-12-28 2011-03-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 鏡像異性３置換３，４−ジヒドロ−イソキノリン誘導体の製造のための方法
JP2011507944A (ja) * 2007-12-28 2011-03-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ３置換３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン化合物、その製造方法及びその使用
JP2021513530A (ja) * 2018-02-06 2021-05-27 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズＳｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用
JP7125495B2 (ja) 2018-02-06 2022-08-24 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用

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