JP2010523518A

JP2010523518A - オレキシンアンタゴニストとしての複素環

Info

Publication number: JP2010523518A
Application number: JP2010501480A
Authority: JP
Inventors: ゴッビ，ルカ; クヌスト，ヘンナー; マレルブ，パリケール; ネッテコフェン，マティアス; ピナール，エマニュエル; ロッシュ，オリヴィエ; ロジャース−エバンス，マーク
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-04-04
Filing date: 2008-03-26
Publication date: 2010-07-15
Also published as: TW200845973A; MX2009010727A; ATE512963T1; AU2008235528B2; AR065904A1; US20080249125A1; AU2008235528A1; KR101158976B1; CA2681163A1; ES2365444T3; KR20090127313A; US8067598B2; CL2008000957A1; CN101646668A; PE20081900A1; EP2144906B1; EP2144906A1; IL200781A0; WO2008122513A1

Abstract

本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；Ｒ^３は、置換基の数とは独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；Ｒ^４は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；ヘタリールは、（II）、（II）、（IV）、又は（Ｖ）からなる群より選択され、ピペリジン基の炭素原子に結合している、１又は２員のヘテロ芳香族環である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体もしくはジアステレオ混合物に関する。式Ｉで示される化合物が、オレキシン受容体アンタゴニストであり、そして関連化合物が、オレキシン経路が関与する睡眠障害のような疾患の処置に有用であり得ることが見出された。

Description

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、置換基の数とは独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ^４は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
ヘタリールは、

からなる群より選択され、ピペリジン基の炭素原子に結合している、１又は２員のヘテロ芳香族環である］で示される化合物、
又はその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体もしくはジアステレオ混合物に関する。

式Ｉで示される化合物が、オレキシン受容体アンタゴニストであり、そして関連化合物が、オレキシン経路が関与する、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害；不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジア、例えばハンチントン病及びトゥレット症候群、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む、精神、神経性及び神経変性障害；代謝疾患、例えば肥満、糖尿病、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、例えば痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節炎痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群のような疾患、ならびに全身オレキシン系機能不全に関係した他の疾患の処置において有用であり得ることが見出されている。

オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部神経ペプチドファミリーであり、摂食行動、エネルギー恒常性及び睡眠−覚醒サイクルの調節において重要な役割を果たす（Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004）。オレキシン−Ａ／ヒポクレチン１（ＯＸ−Ａ、３３個のアミノ酸）及びオレキシン−Ｂ／ヒポクレチン２（ＯＸ−Ｂ、２８個のアミノ酸）は、１３０個のアミノ酸のプレプロ−オレキシンをタンパク分解過程によって、同じ前駆物質から誘導される（de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。オレキシンレベルは日内変動を示し、活動性サイクルの間に最も高くなる。オレキシン−１受容体（ＯＸ_１Ｒ）及びオレキシン−２受容体（ＯＸ_２Ｒ）と呼ばれる二種類の受容体サブタイプが同定されている。結合及び機能アッセイにおける両受容体の評価によれば、ＯＸ_２Ｒは、ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの両方に対して非選択的受容体である一方、ＯＸ_１Ｒは、ＯＸ−Ａ選択的であることが示され、これは逆に、ＯＸ−Ａは、非選択的神経ペプチドであり、ＯＸ_１Ｒ及びＯＸ_２Ｒと、同等の親和性で結合する一方、ＯＸ−Ｂは選択的であり、ＯＸ２Ｒに対してより高い親和性を有することを示している（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。両受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のクラスＡファミリーに属し、これらはＧ_ｑ／１１を介して共役し、ホスホリパーゼＣを活性化し、イノシトールリン脂質（ＰＩ）の加水分解及び細胞内Ｃａ^２＋レベルの上昇を引き起こす。しかしながら、ＯＸ２ＲはＧ_ｉ／ｏを介してｃＡＭＰ経路と共役することもできることが提示されている（Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005）。成熟ラット組織のノーザンブロット解析は、プレプロ−オレキシンｍＲＮＡが脳において独占的に検出されることを示し（精巣中において検出される少量を除く）、そしてＯＸ_１Ｒ及びＯＸ_２Ｒ転写物も、脳において独占的に検出されることを示した（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。ヒト多組織ノーザンブロットを用いることにより、同様の結果が得られた。インサイチューハイブリダイゼーション及び免疫組織化学的検査を用いる、ラット脳における分布研究は、オレキシン神経細胞がＣＮＳ全体に突き出た状態で視床下部外側野でのみ見られることを示した（Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999）。さらに、ＯＸ_１及びＯＸ_２の両受容体は、睡眠／覚醒の調節に重要な脳の領域に存在している。

乱れたオレキシン系が、次の一連の証拠により、ナルコレプシーの要因であると提唱されている：（ａ）プレプロ−オレキシンノックアウトマウスは、ナルコレプシーと著しく類似している特性の表現型を有していた（Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）、（ｂ）ＯＸ_２Ｒをコードする遺伝子を破壊する突然変異（canarc-1）は、イヌのナルコレプシーの原因であることが見出された（Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999）、（ｃ）ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの欠損がヒトのナルコレプシー患者において見られた（Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000）、（ｄ）作用機序が不明の抗ナルコレプシー薬であるモダフィニルが、オレキシン神経を活性化することが示された（Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）。ＯＸ−Ａの脳室内（ｉｃｖ）投与は、用量依存的にラットの覚醒を増加させ、また、総ＲＥＭ睡眠を８４％減少させる（Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000）。まとめると、これらの観察は、睡眠／覚醒サイクルの調節におけるオレキシン系の極めて重要な役割と一致している。

オレキシンは、視床下部において、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）系との相互作用を介して、ストレス及び不安において重要な役割を担っている（Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004）。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注射は、毛づくろい（ストレス応答）を誘発するが、これはＣＲＦアンタゴニストにより部分的にブロックされている（Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000）。ＯＸ_２Ｒが副腎髄質において高度に発現されている一方で、ＯＸ_１Ｒは、副腎皮質において高い。ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの両方が、血漿中のコルチコステロン放出を刺激し、視床下部の室傍核（ＰＶＮ）中のｃ−Ｆｏｓを誘発する（Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000）。さらに、ＣＲＦ神経に突き出たオレキシン神経は、主にＯＸ_２Ｒを発現する（Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004）。したがって、ＯＸ２Ｒ刺激は、視床下部−下垂体−副腎皮質系（ＨＰＡ）軸を活性化する。興味深いことに、このような状況において、オレキシンＡに誘発される血漿中ＡＣＴＨの増加が、ＯＸ−２Ｒ（Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛４−ピリジニルメチル｝アミンに対する選択的アンタゴニストにより弱められることが報告されている（Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006）。最近の前臨床報告（Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005）は、ＯＸ−Ａの不安を惹起する効果を示唆した。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注射は、マウスにおいて不安様行動を引き起こした。効果は、同時に比較のために試験されたコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）のそれと同様であった。最近の研究において、ヒト脂肪組織中の機能的ＯＸ１及びＯＸ２受容体の存在ならびに脂肪組織代謝及び脂肪生成におけるそれらの役割も実証された（Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006）。

要約すると、覚醒状態、睡眠／覚醒、食欲調節においてオレキシン系により果たされる非常に多様な機能、ならびに不安症及びストレス応答、その他におけるそれらの役割を考慮すると、オレキシン系をターゲットとする薬剤（又は化合物）が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害；不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジア、例えばハンチントン病及びトゥレット症候群、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む、精神、神経性及び神経変性障害；代謝疾患、例えば肥満、糖尿病、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、例えば痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節炎痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群のような疾患、ならびに全身オレキシン系機能不全に関係した他の疾患の処置に有利な治療的効果を有することが期待される。

数多くの文献、例えば以下の文献が、オレキシン経路に関する最新の知識を記載している：

式Ｉで示される化合物は新規である。文献に記載されているオレキシン受容体アンタゴニストに優る点は、物理化学的／ＤＭＰＫプロファイルの向上であり、これは、薬剤としての開発において重要な側面である。

本記載において使用されている一般的な用語に対する以下の定義は、問題となっている用語が単独で、又は組み合わされて登場するかにかかわらず適用されるものである。

本明細書における用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であって、そして酸素原子を介して結合している基を示す。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。

用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環基を示す。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族炭化水素基、例えばオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルを示す。

用語「アリール」は、一個以上の縮合環からなり、少なくとも一個の環が芳香族の性質である、一価の環状芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリルなどが含まれるが、これらに限定されない。

「ヘテロアリール」は、環のうちに１、２又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んでいる環を一個以上有する、一価の芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

用語「場合により、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるさらなる環へテロ原子をさらに有する複素環」は、一個のＮ原子を含む非芳香族炭素環であって、さらに一個以上の炭素原子がＯ、Ｎ又はＳにより置き換えられていてもよい非芳香族炭素環を意味し、例えばピロリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼピン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルである。

本明細書で使用される用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも一個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記と同義のアルキル基、例えばＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３などを示す。

本明細書で使用される用語「ヘタリール」は、ピペリジン基の炭素原子に結合し、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される一個以上のヘテロ原子を含む、一又は二員のヘテロ芳香族環、例えば次の基を示す：

用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。

式Ｉで示される好ましい化合物は、Ｒ^１又はＲ^２の一方が、水素であり、そしてもう一方が、低級アルキルであるものである。

これらの化合物のうち好ましい群は、ヘタリールが

である化合物であり、例えば次の化合物：
Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
である。

これらの化合物のうちさらに好ましい群は、ヘタリールが

であるさらなる化合物であり、例えば次の化合物：
２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
２−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
２−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
Ｎ−メチル−２−フェニル−２−｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）又は
２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
である。

これらの化合物のうちさらに好ましい群は、ヘタリールが

であるものであり、例えば化合物：
Ｎ−メチル−２−フェニル−２−｛７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
である。

本発明の一つの実施態様は、式ＩＡ：

［式中、
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｎ−（低級アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｐ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−アリール、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリール（これらの環は、Ｒにより置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、複素環（場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい）を形成してもよく；
Ｒは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^３は、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換されているアリールもしくはヘテロアリール（ここで、該アリール及び該ヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２−低級アルキル又は−ＮＲ^１Ｒ^２からなる群より選択される一個以上の置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ^４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^５／Ｒ^６は、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２−低級アルキル又は−ＮＲ^１Ｒ^２からなる群より選択される一個以上の置換基であり；
Ａｒは、非置換又は置換されたアリール又はヘテロアリールであり、そしてここで、該アリール及び該ヘテロアリール基は、Ｒ^５／Ｒ^６により定義される置換基一個以上により置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｎ−であり；
Ｒ^７／Ｒ^８は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体もしくはジアステレオ混合物である。

式Ｉで示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において既知である方法によって、例えば以下に記載される工程：式Ｖ：

で示される化合物及び、式ＶＩ：

で示される化合物を、活性化剤を用いて、式Ｉ：

［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物に変換すること、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に転換することを含む方法によって製造することができる。

本発明の式Ｉで示される化合物の製造は、連続的又は収束的合成経路によって実施できる。本発明の化合物の合成は、次のスキームに示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要とされる技術は、当業者に公知である。以下に示される工程の説明において使用される置換基及びインデックスは、他に断りのない限り、本明細書において既に与えられた意味を有する。

さらに詳細には、式Ｉで示される化合物は以下に与えられる方法によるか、実施例において与えられる方法によるか、又は類似の方法により製造できる。個々の反応工程において適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シークエンスは、スキーム１に表示されたものに限定されないが、しかし、出発物質及びそれらの反応性によっては反応工程のシークエンスは自由に変更できる。出発物質は、市販されているか、又は以下に与えられる方法に類似した方法によるか、明細書もしくは実施例中で引用されている参考文献に記載されている方法によるか、又は当業者に公知の方法により調製可能である。

式ＩＩで示される化合物は、市販されているか、又は工程ａ）もしくはｂ）により調製できる。置換基は上記のとおりである。

アミン誘導体ＩＩは、市販されているか、又は文献に記載されている種々の方法により合成できる。文献に記載されている、そのような反応に影響する反応条件としては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）を参照されたい。

工程ａ）
しかしながら、適切なアルデヒドを塩基性条件下でニトロメタンを用いてα，β−不飽和ニトロ誘導体に変換することが都合よい。

工程ｂ）
このニトロ誘導体を、適切な条件下、すなわちニトロ誘導体の性質に依存する条件下で、それぞれのアミン誘導体ＩＩに還元できる。

工程ｃ）
アミン誘導体ＩＩの、適切な酸とのカップリングは、種々の方法により達成できる。しかしながら、アミン誘導体ＩＩを、酸誘導体と、カップリング試薬、塩基及び溶媒の存在下で反応させることが都合よい。例えば、そのような転換に作用させるために、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム４−３−オキシド−ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのようなカップリング試薬をひとしく良好に用いることができる。本発明者らは、反応をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、塩基の存在下で実施することが都合よいということを見出している。反応や関与する試薬に対して有害作用が無く、試薬を少なくともある程度溶解することができる限り、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどが含まれる。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、このようなタイプの反応において一般に使用される任意の塩基がひとしく用いられ得る。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。反応は、広い範囲の温度において実施することができ、正確な反応温度は本発明において重要ではない。本発明者らは、反応を周囲温度から還流までの加熱により実施することが都合よいということを見出している。反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質により大きく変化し得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、アミド誘導体ＩＩＩを得るのに通常十分である。

工程ｄ）
アミド誘導体ＩＩＩを種々の条件下において環化することにより、ジヒドロ化合物ＩＶを入手することができる。しかしながら、本発明者らは、ＰＯＣｌ_３の存在下、溶媒の存在下もしくは無溶媒下においてアミド誘導体を環化させることが都合よいということを見出している。反応や関与する試薬に対して有害作用が無く、試薬を少なくともある程度溶解することができる限り、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦなどが含まれる。反応は、広い範囲の温度において実施することができ、正確な反応温度は本発明において重要ではない。本発明者らは、反応を周囲温度から還流までの加熱により実施することが都合よいということを見出している。反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質により大きく変化し得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、ジヒドロ誘導体ＩＶを得るのに通常十分である。

工程ｅ）
ジヒドロ誘導体ＩＶは、還元条件下においてそれぞれのテトラヒドロ誘導体Ｖに変換できる。還元は、文献に記載されている種々の方法により達成できる。しかしながら、ジヒドロ誘導体ＩＶを、溶媒の存在下で還元剤と反応させることが都合よい。例えば、そのような転換に作用させるために、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）などがひとしく良好に用いられ得る。本発明者らは、エタノールのような溶媒中で反応を実施することが都合よいということを見出している。反応や関与する試薬に対して有害作用が無く、試薬を少なくともある程度溶解することができる限り、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。反応は、広い範囲の温度において実施することができ、正確な反応温度は本発明において重要ではない。本発明者らは、反応を周囲温度から還流までの加熱により実施することが都合よいということを見出している。反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質により大きく変化し得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、テトラヒドロ誘導体Ｖを得るのに通常十分である。

工程ｆ）
テトラヒドロ誘導体Ｖは、種々の条件下においてそれぞれの複素環誘導体Ｉに変換することができる。溶媒及び塩基、そして場合により別の活性化剤の存在下における、テトラヒドロ誘導体Ｖの、対応するＢｒ−アセタミド誘導体ＶＩ（市販されているか、又は適宜市販されている出発物質から合成される）との反応により、複素環誘導体Ｉを直接入手できる。本発明者らは、アセトニトリル又はＤＭＦ、ジオキサンなどのような溶媒中で反応を実施することが都合よいということを見出している。反応や関与する試薬に対して有害作用が無く、試薬を少なくともある程度溶解することができる限り、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、このようなタイプの反応において一般に使用される任意の塩基がひとしく用いられ得る。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。この段階において任意に使用される活性化剤の性質には特に制限はなく、そしてこのようなタイプの反応において一般に使用される任意の薬剤がここでひとしく用いられ得る。そのような薬剤の例には、ヨウ化ナトリウムなどが含まれる。反応は、広い範囲の温度において実施することができ、正確な反応温度は本発明において重要ではない。本発明者らは、反応を周囲温度から還流までの加熱により実施することが都合よいということを見出している。反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質により大きく変化し得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、複素環誘導体Ｉを得るのに通常十分である。場合により、複素環誘導体Ｉの入手は、テトラヒドロ誘導体Ｖを、例えばエチルブロモフェニル酢酸と反応させ、それぞれのエステル誘導体を中間で入手し、これを酸性もしくは塩基性水溶液条件下においてそれぞれの酸誘導体に変換し、このそれぞれの酸誘導体をカップリング条件下でのアミンとの反応を介して、最終の複素環誘導体に変換することにより可能である。カルボン酸とアミンとのカップリングは、文献に広く記載されており、手順は当業者に既知である（文献に記載されている、そのような反応に影響する反応条件としては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。中間的に構築された酸は、カップリング剤を使用することによるアミン（市販されているか、又は参考文献に記載されている方法もしくは当技術分野において公知の方法により適宜入手可能である）とのカップリングを介して、それぞれのアミドに都合よく変換できる。例えば、そのような転換に作用させるために、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのようなカップリング剤がひとしく良好に用いられ得る。本発明者らは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、塩基の存在下で反応を実施することが都合よいということを見出している。反応や関与する試薬に対して有害作用が無く、試薬を少なくともある程度溶解することができる限り、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどが含まれる。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、このようなタイプの反応において一般に使用される任意の塩基がひとしく用いられ得る。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。反応は、広い範囲の温度において実施することができ、正確な反応温度は本発明において重要ではない。本発明者らは、反応を周囲温度から還流までの加熱により実施することが都合よいということを見出している。反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質により大きく変化し得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、複素環誘導体Ｉを得るのに通常十分である。

ヘタリールがピリジン基である、式Ｉで示される化合物は、スキーム２にしたがって調製することができる。

工程ａ）
置換されている６−ベンジル−［１，６］ナフチリジン−６−イウムブロミド誘導体ＶＩＩ（Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 32(7), 2522-9; 1984）を、グリニャール試薬と反応させて、６−ベンジル−５，６−ジヒドロ−［１，６］ナフチドリンＶＩＩＩを得ることができる。

工程ｂ）
ＶＩＩＩを、パラジウム担持炭により水素下で水素化し、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジンＶ−１を得ることができる。

工程ｃ）
式Ｖ−１で示される化合物を、上記のスキーム１に記載したように、式ＶＩで示される化合物によりアルキル化し、式Ｉで示される化合物を得ることができる。

化合物を、以下に与えられる試験にしたがって調べた。

細胞内Ｃａ ^２＋動員アッセイ
ヒトオレキシン−１（ｈＯＸ１）又はヒトオレキシン−２（ｈＯＸ２）受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ｄＨＦｒ−）変異細胞株を、GlutaMax（商標）、１，４５００mg/L Ｄ−グルコース及びピルビン酸ナトリウム（Catalog No. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA）、５％透析ウシ胎仔血清（Catalog No. 26400-044）、１００μg/mlペニシリン及び１００μg/mlストレプトマイシンを含むダブレッコ修飾イーグル培地（１×）中で維持した。細胞を、ポリ−Ｄ−リジンで処理された９６−ウェルの黒色／透明底プレート（Catalog No. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に５×１０^４細胞／ウェルで蒔いた。２４時間後、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mMプロベネシド）中の４μM Ｆｌｕｏ−４アセトキシメチルエステル（Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR）を、１時間３７℃で添加した。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０×）（catalog No. 14065-049）及びＨＥＰＥＳ（１M）（catalog No. 15630-056）は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０mM）（catalog No. P8761）は、Sigma, Buchs, Switzerlandから購入した。細胞を、ＦＬＩＰＲ緩衝液で５回洗浄して過剰の染料を除去し、細胞内カルシウム動員である［Ｃａ^２＋］_ｉを、Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を用いて、以前の記述のようにして計測した（Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64, 823-832, 2003）。オレキシンＡ（catalog No. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK）を、アゴニストとして使用した。オレキシンＡ（ＤＭＳＯ中の５０mM原液）を、ＦＬＩＰＲ緩衝液＋０．１％ＢＳＡ中で稀釈した。オレキシン−ＡのＥＣ_５０及びＥＣ_８０の値を、ＣＨＯ（ｄＨＦｒ−）−ＯＸ１Ｒ及び−ＯＸ２Ｒ細胞株中で、標準アゴニスト濃度−応答曲線から毎日測定した。全ての化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させた。１１種の濃度（０．０００１〜１０μM）の阻害化合物を加え、そしてアゴニストとしてのオレキシン−ＡのＥＣ_８０の値（最大アゴニスト応答の８０％を与えた濃度であり、毎日測定した）を用いて阻害曲線を決定した。アンタゴニストを、アゴニストを用いる２５分（３７℃におけるインキュベーション）前に用いた。反応を、オレキシン−Ａ又はオレキシン−ＢのＥＣ_８０値により誘導される最大刺激効果に対して正規化された基底値を差し引いた蛍光におけるピーク増加として測定した。阻害曲線は、ヒルの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ_５０）^ｎＨ）（ここで、ｎ_Ｈ＝傾斜係数）にしたがい、Excel-fit 4 software（Microsoft）を用いて当てはめた。

Ｋ_ｂ値は、次式：Ｋ_ｂ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ａ］／ＥＣ_５０）（ここで、Ａは、アゴニストのＥＣ_８０値に非常に近い、添加されたアゴニストの濃度であり、そしてＩＣ_５０及びＥＣ_５０値はアンタゴニスト阻害及びオレキシン−ＡもしくはＢアゴニスト曲線からそれぞれ導かれた）にしたがって計算した。

好ましい化合物は、ヒト中のオレキシン受容体について次の表に示されるようなＫ_ｂ値（μM）を示した。

式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上貴重な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。

本発明による最も好ましい適応症は、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害；不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジア、例えばハンチントン病及びトゥレット症候群、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む、精神、神経性及び神経変性障害；代謝疾患、例えば肥満、糖尿病、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、例えば痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節炎痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群のような適応症、ならびに全身オレキシン系機能不全に関係した他の疾患である。

用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。

錠剤の処方（湿式造粒）
品目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
品目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ −−−
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

以下に記載された実施例中で下記の略語を使用した：
ＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン

実施例１
２−｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）

ａ）工程１：
Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド

ＤＭＦ６ml中の５−メトキシトリプタミン０．３ｇ（１．５７mmol）、４−（トリフルオロメチル）ヒドロケイ皮酸（市販）０．３４ｇ（１．５７mmol）、ＴＢＴＵ０．６ｇ（１．８mmol）及びＤＩＰＥＡ０．６ｇ（４．６mmol）の混合物を、室温で３時間振とうした。水５０mlを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を得て、それを更に精製しないで続く工程中で使用した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．１（ＭＨ^＋）。

ｂ）工程２：
６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−β−カルボリン

アセトニトリル２．５ml中のＮ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド０．６１ｇ（１．５７mmol）とＰＯＣｌ_３１mlの混合物を、１６時間加熱還流した。水を加え、混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物０．０９ｇ（１５％）を黄色の結晶として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．１（ＭＨ^＋）。

ｃ）工程３：
６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン

エタノール５ml中の６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−β−カルボリン９１mg（０．２４mmol）と水素化ホウ素ナトリウム２７．７mg（０．７３mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固した。酢酸エチルで粉砕し、乾燥した後、標記化合物９０mg（９８％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５．４（ＭＨ^＋）。

ｄ）工程４：
｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル｝−フェニル−酢酸エチルエステル（ジアステレオ異性体１及びジアステレオ異性体２）

メタノール４ml中の６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン９０mg（０．２４mmol）、ブロモフェニル酢酸エチル５９mg（０．２４mmol）及びＮａ_２ＣＯ_３２８．８mg（０．２７mmol）の混合物を、１６時間加熱還流した。濾過した後、ＤＭＦを加え、混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル｝−フェニル−酢酸エチルエステル（ジアステレオ異性体１）２１mg（１６％）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７．３（ＭＨ^＋））、及び｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル｝−フェニル−酢酸エチルエステル（ジアステレオ異性体２）
（ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７．３（ＭＨ^＋））１０mg（７％）を得た。

ｅ）工程５：
｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−カルボリン−２−イル｝−フェニル−酢酸（ジアステレオ異性体１）

｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル｝−フェニル−酢酸エチルエステル（ジアステレオ異性体１）２１mg（０．０３mmol）、水中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ２．３mg（０．０９mmol）、メタノール及びＴＨＦの混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。４N ＫＯＨ水溶液５０uLを加え、撹拌を４５℃で４時間続けた。混合物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物１９．６mg（９８％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０９．１（ＭＨ^＋）。

ｆ）工程６：
２−｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）
｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−−カルボリン−２−イル｝−フェニル−酢酸（ジアステレオ異性体１）９．８mg（０．０２mmol）、ＴＨＦ中の２Mメチルアミン（０．３９mmol）１９６uL、ＤＭＦ１ml中のＴＢＴＵ８．２mg（０．０２５mmol）の混合物を、室温で１６時間振とうした。ギ酸を加え、混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物２．２mg（２２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２２．５（ＭＨ^＋）。

実施例２
２−｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）

ａ）工程１：
｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−−カルボリン−２−イル｝−フェニル−酢酸（ジアステレオ異性体２）

｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル｝−フェニル−酢酸エチルエステル（ジアステレオ異性体２）１０mg（０．０１８mmol）、水中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ１．１mg（０．０４mmol）、メタノール及びＴＨＦの混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。４N ＫＯＨ水溶液５０uLを加え、撹拌を４５℃で４時間続けた。混合物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０９．３（ＭＨ^＋）。

ｂ）工程２：
２−｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
｛６−メトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−−カルボリン−２−イル｝−フェニル−酢酸（ジアステレオ異性体２）１０mg（０．０２mmol）、ＴＨＦ中の２M メチルアミン（０．３９mmol）１９６uL、ＤＭＦ１ml中のＴＢＴＵ８．２mg（０．０２５mmol）の混合物を、室温で１６時間振とうした。ギ酸を加え、混合物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物１．１mg（１１％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２２．４（ＭＨ^＋）。

実施例３及び実施例４
Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）及び
Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）

実施例３：ジアステレオ異性体１
実施例４：ジアステレオ異性体２

ａ）工程１：
２−メチル−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−チオフェン

メタノール１６０ml中の５−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（市販）１０．３ｇ（８０mmol）及びニトロメタン１３．５mlの溶液を、−５℃に冷却した。温度を５℃〜１０℃の間に保持しながら、５０％水酸化ナトリウム溶液（８０ml）を滴下した（黄色の沈殿物の形成）。添加を完了した後、混合物を１０℃で１時間撹拌した。懸濁液を３７％ＨＣｌ（３４０ml）及び水（５６０ml）の氷冷溶液に注いだ。粗生成物を黄色の固体として分離し、それを濾過し、ジクロロメタンに溶解した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカで精製した。生成物画分を蒸発させることにより、標記化合物６．９ｇ（５１％）を黄色の固体として得た。

ｂ）工程２：
２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミン

ジエチルエーテル７０ml中のＬｉＡｌＨ_４６．９ｇ（４０．７８mmol）の懸濁液に、ジエチルエーテル１５０ml中の２−メチル−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−チオフェンの溶液６．９ｇ（１７５mmol）を、窒素下、２０〜２５℃で滴下した。添加を完了した後、混合物を５時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、水２８ml及び５N ＮａＯＨ７mlを加えた。白色の固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下で蒸留して、標記化合物４．９８ｇ（８６％）を無色の液体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４２．２（ＭＨ^＋）。

ｃ）工程３：
Ｎ−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド

ＤＭＦ３０ml中の４−（トリフルオロメチル）ヒドロケイ皮酸（市販）３ｇ（１３mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ４．７ｇ（１４．３７mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１１．２ml（６５．３mmol）をアルゴン下で加えた。ＤＭＦ５ml中の２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミンの溶液１．８５ｇ（１３mmol）を、２分間かけて滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水及びＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をエーテル３０mlで撹拌し、濾過し、乾燥させた。母液を減圧下で濃縮し、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカで精製した。画分を含有する生成物を蒸発させた。標記化合物３．７５ｇ（８４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．０（ＭＨ^＋）。

ｄ）工程４：
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン

アセトニトリル１０ml中のＮ−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド７６２mg（２．２３mmol）の懸濁液に、ＰＯＣｌ_３４６０uL（４．９１mmol）を加えた。混合物を１時間加熱還流し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンに取り、減圧下で再び濃縮した。油状物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物７４０mgを単離し、更に精製しないで続く工程で使用した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４．２（ＭＨ^＋）。

ｅ）工程５：
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン

メタノール７．４ml中の２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン７４０mgの溶液に、ＮａＢＨ_４８２mg（２．１７mmol）を室温で滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、氷浴で冷却し、水及び１N ＨＣｌでクエンチした。メタノールを減圧下で除去し、残留物を水中で撹拌した。混合物を２M Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカで精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物６３０mg（８７％；２工程を経て）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６．１（ＭＨ^＋）。

ｆ）工程６：
Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）及び
Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
アセトニトリル１３ml中の２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン３００mg（０．９２mmol）の溶液に、２−ブロモ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（市販）２１０．３mg（０．９２mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン４７３uL（２．７６mmol）及びヨウ化ナトリウム１３８mg（０．９２mmol）を加えた。溶液を６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで溶解し、水及びＮａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカで精製した。第一に溶離するジアステレオ異性体生成物（画分を含有する生成物を蒸発させた後、得た）をメタノールに溶解し、Noritで処理し、加熱還流し、濾過し、蒸発乾固して、Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．９（ＭＨ^＋））４６mg（１１％）を明黄色の油状物として得た。

第二に溶離するジアステレオ異性体生成物（画分を含有する生成物を蒸発させた後、得た）を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカで再び精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．０（ＭＨ^＋））７３mg（１７％）を黄色の油状物として得た。

実施例５及び実施例６
Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）

実施例５：鏡像異性体１
実施例６：鏡像異性体２

Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）を、キラル相のカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１、第一溶離鏡像異性体）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．９（ＭＨ^＋）を明黄色の泡状物として、
及びＮ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２、第二溶離鏡像異性体）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．９（ＭＨ^＋）を明黄色の泡状物として得た。

実施例７
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）

ａ）工程１：
３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−プロピオンアミド

Ｎ−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（実施例３／４；工程３）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（市販）及び２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミンから、黄色の固体として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．０（ＭＨ^＋）

ｂ）工程２：
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン

２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例３／４；工程４）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−プロピオンアミドから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．０（ＭＨ^＋）。

ｃ）工程３：
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン

２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例３／４；工程５）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンから、黄色の油状物として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．０（ＭＨ^＋）。

ｄ）工程４：
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
実施例３のＮ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）及び実施例４のＮ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−ブロモ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（市販）及び４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンから、黄褐色の泡状物（ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配を使用するシリカでの第二溶離ジアステレオ異性体）として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．０（ＭＨ^＋）。

実施例８及び実施例９
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）

実施例８：鏡像異性体１
実施例９：鏡像異性体２

２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）を、キラル相のカラムクロマトグラフィーに付して、２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１、第一溶離鏡像異性体）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２（ＭＨ^＋））を黄色の泡状物として、
及び２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２、第二溶離鏡像異性体）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２（ＭＨ^＋））を黄色の泡状物として得た。

実施例１０及び実施例１１
２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）
２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）

実施例１０：ジアステレオ異性体１
実施例１１：ジアステレオ異性体２

ａ）工程１：
６−ベンジル−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン

ＴＨＦ２４ml中のマグネシウム５８１mg（２３．９mmol）の懸濁液に、４−メトキシフェネチルブロミド５．３ｇ（２３．９mmol）を加えた。混合物を２時間還流し、次に氷浴中で冷却し、６−ベンジル−［１，６］ナフチリジン−６−イウムブロミド（Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 32(7), 2522-9;1984）２．４ｇ（７．９７mmol）を一度に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、２０％ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカで精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物２．５７ｇ（９０％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．３（ＭＨ^＋）。

ｂ）工程２：
５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン

メタノール７０ml及び酢酸７ml中の６−ベンジル−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン２．１ｇ（５．８５mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ２１０mgを加え、大気圧下で５５℃にて４時間水素化した。装置をアルゴンでパージし、触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。油状物を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物１．４７ｇ（９３％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９．２（ＭＨ^＋）。

ｃ）工程３：
アセトニトリル２５ml中の５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン６１５mg（２．２９mmol）の溶液に、２−ブロモ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド６８２mg（２．９８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．２ml（６．８７mmol）及びヨウ化ナトリウム３４３mg（２．２９mmol）を加えた。溶液を６０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに取った。混合物を、水で１回、２M Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカで生成した。画分を含有する生成物を蒸発させて、２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１、第一溶離ジアステレオ異性体）３３０mg（３５％）を黄色の泡状物として得た。
（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．４ＭＨ^＋））。

もう一方の粗ジアステレオ異性体生成物（画分を含有する生成物を蒸発させた後、得た）をメタノールに取り、Noritを加え、加熱還流し、室温に冷まし、濾過し、蒸発させて、２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２、第二溶離ジアステレオ異性体）２８０mg（２９％）を明褐色の泡状物として得た。
（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．４ＭＨ^＋））。

実施例１２及び実施例１３
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）

実施例１２：ジアステレオ異性体１
実施例１３：ジアステレオ異性体２

ａ）工程１：
Ｎ−［２−（４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド

Ｎ−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（実施例３／４；工程３）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（市販）及び２−（４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミン（市販）から、黄色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．０（ＭＨ^＋）。

ｂ）工程２：
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン

２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例３／４；工程４）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−［２−（４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミドから、黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．１（ＭＨ^＋）。

ｃ）工程３：
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン

２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例３／４；工程５）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンから、黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０２．２（ＭＨ^＋）。

ｄ）工程４：
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
実施例３のＮ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）及び実施例４のＮ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配を使用するシリカでの第一溶離ジアステレオ異性体）
（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．２（ＭＨ^＋））を、
及び２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配を使用するシリカでの第二溶離ジアステレオ異性体）
（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．１（ＭＨ^＋））を、
２−ブロモ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（市販）及び４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンから、両方を明褐色の固体として調製した。

実施例１４及び実施例１５
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）

実施例１４：鏡像異性体１
実施例１５：鏡像異性体２

２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）を、キラル相のカラムクロマトグラフィーに付して、２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１、第一溶離鏡像異性体）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．１（ＭＨ^＋））を白色の泡状物として、
及び２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２、第二溶離鏡像異性体）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．１（ＭＨ^＋））を白色の泡状物として得た。

実施例１６
Ｎ−メチル−２−フェニル−２−｛７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）

ａ）工程１：
Ｎ−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド

Ｎ−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（実施例３／４；工程３）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（市販）及び２−チオフェン−３−イル−エチルアミン（市販）から、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７．１（ＭＨ^＋）。

ｂ）工程２：
７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン

２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例３／４；工程４）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドから、明赤色の油状物として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．９（ＭＨ^＋）。

ｃ）工程３：
７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン

２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例３／４；工程５）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンから、黄色の油状物として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．９（ＭＨ^＋）。

ｄ）工程４：
Ｎ−メチル−２−フェニル−２−｛７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
実施例３のＮ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）及び実施例４のＮ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物Ｎ−メチル−２−フェニル−２−｛７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）を、２−ブロモ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（市販）及び７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配を使用するシリカでの第二溶離ジアステレオ異性体）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．２（ＭＨ^＋）。

実施例１７
２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）

ａ）工程１：
Ｎ−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド

Ｎ−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（実施例３／４；工程３）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−（４−メトキシル−フェニル）−プロピオン酸（市販）及び２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチルアミン（市販）から、明褐色の固体として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４．２（ＭＨ^＋）。

ｂ）工程２：
２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン

２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例３／４；工程４）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミドから、褐色の油状物として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．２（ＭＨ^＋）。

ｃ）工程３：
２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン

２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例３／４；工程５）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンから、黄色の油状物として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．２（ＭＨ^＋）。

ｄ）工程４：
２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
実施例３のＮ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）及び実施例４のＮ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）を、２−ブロモ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（市販）及び２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンから、明褐色の油状物（ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配を使用するシリカでの第二溶離ジアステレオ異性体）として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．２（ＭＨ^＋）。

実施例１８及び実施例１９
２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）

実施例１８：鏡像異性体１
実施例１９：鏡像異性体２

２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）を、キラル相のカラムクロマトグラフィーに付して、２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１、第一溶離鏡像異性体）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．１（ＭＨ^＋））を白色の泡状物として、及び
２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２、第二溶離鏡像異性体）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．２（ＭＨ^＋））を白色の泡状物として得た。

実施例２０
２−｛３−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）

ａ）工程１：
４−クロロ−２−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−チオフェン

２−メチル−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−チオフェン（実施例３／４、工程１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−クロロ−チオフェン−２−カルバルデヒド（Journal of Heterocyclic Chemistry(1976), 13(2), 393-4）及びニトロメタンから、黄色の粉末として調製した。

ｂ）工程２：
２−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチルアミン

２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミン（実施例３／４、工程２）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−クロロ−２−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−チオフェンから、無色の液体として調製した。沸点：９０℃、２．１mbar。

ｃ）工程３：
Ｎ−［２−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド

Ｎ−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（実施例３／４；工程３）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（市販）及び２−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチルアミンから、白色の固体として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４．２（ＭＨ^＋）。

ｄ）工程４：
３−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン

２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例３／４；工程４）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−［２−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミドから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．１（ＭＨ^＋）。

ｅ）工程５：
３−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン

２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例３／４；工程５）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンから、黄色の油状物として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．２（ＭＨ^＋）。

ｆ）工程６：
２−｛３−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
実施例３のＮ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体１）及び実施例４のＮ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物２−｛３−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）を、２−ブロモ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（市販）及び３−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンから、橙色の泡状物（ヘプタン及び酢酸エチルから形成された勾配を使用するシリカでの第二溶離ジアステレオ異性体）として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．２（ＭＨ^＋）。

実施例２１及び実施例２２
２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）

実施例２１：鏡像異性体１
実施例２２：鏡像異性体２

２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２、実施例１１）を、キラル相のカラムクロマトグラフィーに付して、２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１、第一溶離鏡像異性体）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．３（ＭＨ^＋））を白色の泡状物として、及び
２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２、第二溶離鏡像異性体）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．３（ＭＨ^＋））を白色の泡状物として得た。

実施例２３
２−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）

２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２、実施例１１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ベンジル−［１，６］ナフチリジン−６−イウムブロミド（Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 32(7), 2522-9;1984）及び３−メトキシフェネチルブロミドから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．１（ＭＨ^＋）。

実施例２４及び実施例２５
２−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
２−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）

実施例２４：鏡像異性体１
実施例２５：鏡像異性体２

２−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２、実施例２３）を、キラル相のカラムクロマトグラフィーに付して、２−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１、第一溶離鏡像異性体）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．３（ＭＨ^＋））を白色の泡状物として、及び
２−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２、第二溶離鏡像異性体）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．３（ＭＨ^＋））を白色の泡状物として得た。

実施例２６
Ｎ−メチル−２−フェニル−２−｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）

２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２、実施例１１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ベンジル−［１，６］ナフチリジン−６−イウムブロミド（Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 32(7), 2522-9;1984）及び４−トリフルオロメチルフェネチルブロミドから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２（ＭＨ^＋）。

実施例２７
２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）

２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２、実施例１１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ベンジル−［１，６］ナフチリジン−６−イウムブロミド（Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 32(7), 2522-9;1984）及び４−フルオロメチルフェネチルブロミドから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．５（ＭＨ^＋）。

実施例２８
２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）

実施例２８：鏡像異性体２

２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２、実施例２７）を、キラル相のカラムクロマトグラフィーに付して、２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２、第二溶離鏡像異性体）（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．４（ＭＨ^＋））を白色の泡状物として得た。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、置換基の数とは独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ^４は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
ヘタリールは、

からなる群より選択され、ピペリジン基の炭素原子に結合している、１又は２員のヘテロ芳香族環である］で示される化合物、
又はその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体もしくはジアステレオ混合物。
Ｒ^１又はＲ^２の一方が、水素であり、そしてもう一方が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
ヘタリールが、

である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
２−｛２−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体１）
である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
ヘタリールが、

である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
２−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
２−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
２−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
Ｎ−メチル−２−フェニル−２−｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）又は
２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（鏡像異性体２）
である、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
ヘタリールが、

である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、Ｎ−メチル−２−フェニル−２−｛７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝−アセトアミド（ジアステレオ異性体２）である、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
式Ｖ：

で示される化合物及び、式ＶＩ：

で示される化合物を、活性化剤を用いて、式Ｉ：

［式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物に変換すること、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に転換することを含む、方法。
請求項９記載の方法によるか又は同等の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
式Ｉで示される１種以上の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬。
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害；不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジア、例えばハンチントン病及びトゥレット症候群、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む、精神、神経性及び神経変性障害；代謝疾患、例えば肥満、糖尿病、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、例えば痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節炎痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、あるいは過敏性腸症候群の処置のための、請求項１１記載の医薬。
睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、及び精神神経性疾患に関連する睡眠障害である、睡眠障害の処置のための請求項１２記載の医薬。
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む、睡眠障害；不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ジスキネジア、例えばハンチントン病及びトゥレット症候群、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む、精神、神経性及び神経変性障害；代謝疾患、例えば肥満、糖尿病、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、例えば痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節炎痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、あるいは過敏性腸症候群の処置のための医薬の製造のための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、又は神経性疾患に関連する睡眠障害である、請求項１４記載の式Ｉで示される化合物の使用。
本明細書に上記の発明。