TW200845973A

TW200845973A - Heterocycles as orexin antagonists

Info

Publication number: TW200845973A
Application number: TW097111894A
Authority: TW
Inventors: Luca Gobbi; Henner Knust; Parichehr Malherbe; Matthias Nettekoven; Emmanuel Pinard; Olivier Roche; Mark Rogers-Evans
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2007-04-04
Filing date: 2008-04-01
Publication date: 2008-12-01
Also published as: ATE512963T1; US8067598B2; EP2144906A1; JP2010523518A; WO2008122513A1; KR20090127313A; PE20081900A1; CL2008000957A1; AU2008235528B2; CA2681163A1; ES2365444T3; AR065904A1; IL200781A0; US20080249125A1; MX2009010727A; KR101158976B1; CN101646668A; AU2008235528A1; EP2144906B1

Description

200845973 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於下式之化合物：

其中：

Rl/R2彼此獨立地為氫或低碳烷基； R3不受取代基數目影響，分別獨立為氫、^素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經鹵素取代之低碳烷氧基； R4為鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經i素取代之低碳烷氧基；雜芳基為與選自由以下基團組成之群之.定基的碳原子連接之一員或二員雜芳環：

或係關於其醫藥學上合適之酸加成鹽體、外消旋體或非對映異構體混合物。光學純對映異構、已發現式1化合物為食慾素受體拮抗劑且相關化合物可適用於治療其中涉及食慾素路徑之病症，如··睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停症、猝睡症、失眠症、深睡眠症、時差 129735.doc 200845973 症候群、晝夜節律失調、腿不寧症候群、精神病症、神破性病症及神經退化性病纟，包括焦慮、抑t症、躁鬱症、強迫症、情感性神經病、抑鬱性神經病、焦慮性神經病、情感障礙、妄想症、驚恐發作症、創傷後壓力《、性功能障礙、精神分裂症、精神病、認知病症、阿兹海默氏病 (A1Zheimer，s disease)及帕金森氏病（Parkinson、disease)、癡呆,、智力遲L運動障冑，諸如亨丁頓氏病 (Himtlngton，S disease)及妥瑞症候群（T_eue 成瘾症，與濫用藥物相關聯之上瘾；抽搐#，癲癇症；代謝疾病’諸如肥胖症、糖尿病；飲食障礙，包括厭食症及貪食症；哮喘；偏頭痛；疼痛；神經痛；與精神病症、神經性病症及神經退化性病症、神經痛相關聯之睡眠障礙；對疼痛之敏感性增強或誇示，諸如痛覺過敏、灼痛及異常疼痛、急性疼痛、燒灼痛、背痛、複雜區域疼痛症候群工及Π、關節炎疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染相關聯之疼痛、化療後疼痛；大腸急躁症；及與一般性食慾素系統功能障礙相關之其他疾病。【先前技術】食慾素（下丘腦分泌素（hyp0cretin))，即下丘腦神經肽之家族，在調節攝食行為、能量穩衡及睡眠-清醒週期中起重要作用（此㈣，J麵·心v 55, /25-7伙 Μ㈧）。食慾素A/下丘腦分泌素1(OX_a，33個胺基酸）及食慾素B/下丘腦分泌素2(0X-B，28個胺基酸）係藉由蛋白水解處理130個胺基酸前食慾素原（prepr〇_〇rexin)而衍生自相 129735.doc 200845973 同前驅體（A [/ 5 322-327， 1998，· Sakurai Τ·等人，Ceil，92， 573-585, 799S)。食慾素含量展示晝間變化在活性週期（active cycle) 期間最高。已鑑別出稱為食慾素-1受體（OX!R)及食慾素-2 受體（〇X2R)之兩種受體亞型。在結合及功能檢定中對兩種受體之表徵證實OX2R為OX-A與OX-B兩者之非選擇性受體，而OX1RJfOX-A具有選擇性；相反，OX-A為非選擇性神經肽且以類似親和力與OX!R&OX2R結合，而OX-B為選擇性神經肽且對於〇X2R具有較高親和力Γ. # 乂， CW/，_92, 5 73-5S5，/9外）。兩種受體均屬於G-蛋白偶聯受體（G-protein-coupledreceptor，GPCR)之A類家族，其經由 Gq/n偶聯以活化磷脂酶C，從而引起磷酸肌醇（PI)水解及細胞内Ca2+含量升高。然而，已展不OX2R亦可經由Gi/。偶聯至 cAMP 路徑（Sahrw·, Regulatory Peptides，126, 3-10, 2005)。成年大鼠組織之北方墨點分析展示僅在腦部偵測到前食慾素原mRNA(除睾丸中之少量以外）且亦僅在腦部偵測到OX^RiOXsR轉錄物（仏灸狀⑴· L葶乂，以"，573-«555，/9PS)。使用人類多組織北方墨點法獲得類似結果。使用原位雜交及免疫組織化學在大鼠腦部進行之分布研究已展示食慾素神經元僅發現於下丘腦外側區且其突出至整個 CNS(尸乂，J ⑽以·，/5, 9外6-/⑽75,八9<§ /

Nambu 等人，Brain Res·，827，243-60，1999、。另外、與0X2受體兩者均存在於對調節睡眠/清醒狀態具有重要性之腦部區域中。 129735.doc 200845973 基於以下證據表明經破壞之食慾素系統係猝睡症之病因：（a)前食慾素原基因剔除小鼠具備具有顯著類似於猝睡症特敫之表型（Chemem等人，Cell，98，437-451，1999)·， (b)發現破壞編碼OX2R之基因的突變（ca^arc-7)為造成犬猝睡症之原因乂，Ce//，95, 3M-3 76 7999) ; (c)在人類猝睡症患者中觀測到缺少OX-A及ΟΧ-Β(Α/^/π·πο事乂， Lancet, 355, 39-40, 2000 ; Peyron 等人，Nature Medicine， (5，外7-99 7，20仰）；（d)已展示作用機制未知之抗猝睡症藥物莫達非尼（Modafinil)活化食慾素神經元# 乂， Sleep，11，1012-1020，1997 ; Chemelli等人，Cell，98，437-W，/999)。經腦室内（/cv)投與OX-A劑量依賴性地增加大鼠之清醒且亦使總REM睡眠減少84%(/^；7以# 乂，</. 726-730, 2000)。總之，此等觀測與食慾素系統在調節睡眠/清醒週期中之重要作用相一致。食慾素經由其與下丘腦中之促皮質素釋放因子（CRF)系統相互作用而在壓力及焦慮中起重要作用（5^女amoio # 人，Regul Pept.，118，183-91，2004、。icv 注 MOX-A 誘發部分受CRF拮抗劑阻斷之清整行為（應激反應）(/Αϊ # 乂， Biochem. Biophys. Res· Comm,，270，318-323，2000) 〇 0乂2及高度表現於腎上腺髓質中，而OXiR高度表現於腎上腺皮質中。OX-A與OX-B兩者均刺激血漿中之皮質酮釋放且誘發下丘腦室旁核（PVN)中之c-Fos(A^rw事A， 77，7977-/9⑽，2㈨0)。此外，突出至CRF神經元之食慾素神經元主要表現事乂，J· 129735.doc -10- 200845973 iVei/ro%/⑼ca 以，2⑽句。因此，〇X2R刺激作用使下丘腦-垂體-腎上腺（ΗΡΑ)軸活化。令人關注的是，在此情形下，據報導食慾素Α所誘發之血漿ACTH增加係因〇乂-211之選擇性拮抗劑（^[-{(18)-1-(6,7-二甲氧基-3,4_二氫-2(1H)-異喹啉基）羰基}-2,2-二曱基丙基）-N-{4-吼咬If D锻而衰藏（Chang等人，Neurosci Res,，2006 年 12 方2/ 0 )。新近臨床前報導事A ,及以⑽以， MW, "6-727, 2005)已表明Οχ-A之致焦慮作用cz.cv注射 OX-A引起小鼠之焦慮樣行為。作用類似於為進行比較而同日寸測试之促皮質素釋放因子（CRF)的彼等作用。新近研九亦已證實功能性〇χ!及Οχ:受體存在於人類脂肪組織中且已證實其在脂肪組織代謝及脂肪生成中之作用⑷化妙事人，J· Endocrinol·，191，129-36, 2006、。〜而CT之考慮到食愁素糸統在喚醒、睡眠/清醒、食慈调即中具有之極多樣化功能及其在焦慮及應激反應中之作用等，預㈣向食慾素系統之藥物（或化合物）將對治療 J疾病之疾病具有有盃之治療作用：睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停症、猝睡症、失眠症、深睡眠症、時差症候群、晝夜節律失調、腿不寧症候群；精神病症、神經性病症及：經退化性‘症，包括焦慮、抑營症'躁營症、強迫性神經病、抑t性神經病、焦慮性神 :礙、妄想症、驚恐發作症、創傷後厂堅力症、性功二 ΐ 礙、精袖八剡— I王刀月b阵全森氏广症、精神病、認知病症、阿兹海默氏病及帕 ’、癡呆、智力遲鈍；運動障礙，諸如亨丁頓氏病 129735.doc 200845973 及妥瑞症候群；成癮症，與濫用藥物相關聯之上癮；抽搐症，癲癇症；代謝疾病，諸如肥胖症、糖尿病；飲食障 • 礙，包括厭食症及貪食症；哮喘；偏頭痛；疼痛；神經、痛；與精神病症、神經性病症及神經退化性病症、神經痛相關聯之睡眠障礙；對疼痛之敏感性增強或誇示，諸如痛 • 覺過敏、灼痛及異常疼痛、急性疼痛、燒灼痛、背痛、複 ^ 雜區域疼痛症候群I及II、關節炎疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HI V感染相關聯之疼痛、化療後疼 ® 痛；大腸急躁症；及與一般性食慾素系統功能障礙相關之其他疾病。許多文獻描述關於食慾素路徑之當前認識，例如以下文獻： -Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646 -Current Opinion in Drug Discovery & Development， 2006, 9(5)，551-559 -J. Neurosci (2000), 20(20), 7760-7765 -Neurosci Lett，（2003)，341(3)，256-258 【發明内容】 • 式I化合物為新穎化合物。優於文獻中所述食慾素受體、拮抗劑之優勢在於物理化學/DMPK概況之改良，其為以藥物形式研發之重要態樣。不管所討論之術語是否單獨或組合出現，本說明書中所用一般術語之以下定義均適用。如本文所使用，術語π低碳烷基”表示含有1至7個碳原子 129735.doc -12- 200845973 之直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及其類似基團。術語π低碳烷氧基”表示其中烷基殘基如以上所定義且經由氧原子連接之基團。術語’f鹵素η表示氯、碘、氟及溴。術語”環烷基”表示含有3至6個碳原子之飽和碳環基團術語”雜環烷基"表示非芳族烴基，例如氧雜環丁烷基

四氫呋喃基、四氫哌喃基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基。術語”芳基”意謂由一或多個稠合環（其中至少一個環本質上為方裱）組成之單價環狀芳族烴基。芳基之實例包括（但不限於）苯基、萘基、聯笨基、-_茚一$日# ^ 土一虱印暴、恩醌基及其類似基團。 ' ”雜芳基"意謂具有-或多個環内併有—個、兩個或三個雜原子（選自氮、氧或硫）之環的單價芳族碳環基團。雜芳基之實例包括（但不限於）咪唾基、㈣基、異。惡嗤基、嘆。坐基、斜基、嗪基、㈣基、輕基、啥琳基、異喧《'笨并。夫喃基、苯并切基、苯并 °塞喃基、苯w基、笨并w基、苯并㈣基、苯并派南基…弓丨4基、^基、異㈣基、萘絲及其類似團。術語，，視情況具有選自N，之其他環雜原子之雜環" 意謂含有-個N原子之非芳族碳環，纟中另外一或多個碳原子可經〇、邮置換，例如料琳小基、㈣小基、 129735.doc ' 13. 200845973 氮呼-1·基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-側氧基-硫代嗎啉-4-基或1，1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基。如本文中所使用，術語”經鹵素取代之低碳烷基”表示其中至少一個氫原子經鹵素置換之如以上所定義之烷基，例如 cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2ch2cf3、ch2cf2cf3 及其類似基團。

如本文中所使用，術語”雜芳基”表示與哌啶基之碳原子連接且含有一或多個選自N、S或〇之雜原子的一員或二員雜芳環，例如以下基團：

術語"醫藥學上可接受之酸加成鹽，，包括與無機酸及有機酸形成之鹽，該等酸諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、曱酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及其類似物。車又仏之式I化合物為其中尺1或尺2中之一者為氫且另一者為低碳烷基之化合物。此等化合物之較佳料其巾料基為&之化合物，例如以下化合物： N-甲基_2_{2_甲基_4_[2_(4_三氣甲基-苯基）·乙基]·6丨二氯_ 4Η-嘍吩并[3,2_小比咬_5_基卜2_苯基_乙醯胺（非對映異構體 129735.doc -14- 200845973 N-甲基- 2-{2 -甲基-4_[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]二氫· 4H-噻吩并[3,2-c]吡咬_5_基卜2-苯基-乙醯胺（對映異構體2) 2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-2-甲基-6,7-二氫-4H-售吩并[3,2-c]吡啶_5_基}_1甲基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體 2) 2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基）-乙基]-2-曱基- 6,7 -二氫-4H-嗟吩并[3，c]吡啶-5·基卜N-曱基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體1) 2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基）-乙基]-2-甲基·6,7-二氫吩并[3，2-c]^b咬-5-基丨-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體2) 2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-2,3-二甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c] °比唆-5-基} -N-甲基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2) 2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-2,3-二甲基-6,7-二氩-4H-噻吩并[3,2-c]，比啶-5-基}-义甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體 1) 2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基）-乙基]-2,3-二甲基-6,7-二氫-4H-嗟吩并[3，2-c]吼σ定_5 -基} - N-甲基-2-苯基-乙酸胺（對映異構體 2) 2-{2-氯-4_[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-6,7_二氫_4Η_嗟吩并 [3,2-c]吡啶-5-基}-Ν-曱基-2-苯基·乙醯胺（非對映異構體2) 2-{2-氯_4-[2-(4_曱氧基-苯基）-乙基]_6,7-二氫-4Η_噻吩并 [3,2-c]吼啶-5-基}-Ν-曱基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體^。此等化合物之另一較佳群為另外其中雜芳基為之化 129735.doc -15- 200845973 合物’例如以下化合物： 2-{5·[2_(4、甲氧基-苯基）_乙基]_7,8_二氫萘啶基} N甲基_2_苯基-乙贐胺（非對映異構體2) 2_{H：2、(4、曱氧基-苯基）·乙基卜7,8-二氫-5Η-[1，6]萘啶基} Ν甲基苯基-乙醯胺（對映異構體2) [2 (3·甲氧基-苯基）-乙基]-7,8-二氫- 5Η-[1，6]萘啶基} Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2)

(5 [2 (3_甲氧基-苯基）·乙基]-7,8-二氫- 5Η-[1，6]萘咬_6_ 基卜Ν-甲基·2_苯基_乙醯胺（對映異構體2) Ν曱基-2-笨基_2-{5-[2·(4-三氟甲基-苯基）_乙基]_7,8-二氫_ 5Η-[1，6]萘啶4-基}-乙醯胺（非對映異構體2)或 2 {5 [2 (4-氟-本基）_ 乙基]_7,8_ 二氫 _5Η-[1，6]萘咬-6-基}-队曱基-2-笨基-乙醯胺（對映異構體2)。之化合此等化合物之另一較佳群為其中雜芳基為物’例如化合物： N-曱基-2-笨基-2-{7-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]_4,7_二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶_6_基}_乙醯胺（非對映異構體2)。本發明之一實施例為式IA化合物：

其中： RVR2彼此獨立地為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷 129735.doc -16 - 200845973 • R1 及 R ^ R R3 R4 R5/R6 * Ar

X r7/r8 N 基 -(CH2)a-〇-低奴烧基、_(CH2)Q-N-(低碳烧基）2、 (CH2)P-環烷基、（CH2)P-雜環烷基、（CH2)P-芳基、 (CH2)P-雜芳基，該等環可經R取代，或可連同其所連接之N原子一起形成視情況具有選自 N、〇或s之其他環雜原子之雜環；為低碳烧基、低碳烧氧基、鹵素或經鹵素取代之低碳烷基；為低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、環烷基、雜環烷基、未經取代或經取代之芳基或雜芳基，且其中芳基及雜芳基可經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取代··羥基、i素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烧基、低碳烧氧基、經齒素取代之低碳烧氧基、硝基、氰基、S〇2·低碳烷基或-NRiR2 ; 為氳或低碳烧基；彼此獨立地為一或多個選自由以下基團組成之群之取代基· 基、鹵素、低石炭烧基、經鹵素取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經蟲素取代之低碳烷氧'基、硝基、氰基、S02-低碳烷基或-NR〗R2 ; 為未經取代或經取代之芳基或雜芳基，且其中芳基及雜方基可經一或多個如R5/R6所定義之取代基取代；為-(CR7R8)n-; 彼此獨立地為氫或低碳烷基；為 0、1、2 或 3 ; 129735.doc -17- 200845973 0 為2或3 ; P 為0、1或2 ; 或其醫藥學上合適之酸加成鹽、光學純對映異構體、旋體或非對映異構體混合物。 ~外消【實施方式】本發明之式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽可，項技術中已知之方法（例如藉由、意汀错由此

該方法包含：文所述之方法）來製備，以活化劑使下式化合物：

VI 轉化為下式化合物：其中

129735.doc -18- 200845973 如須要，則使所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。本發明之式I化合物之製備可以連續或彙集合成途徑來進行。本發明化合物之合成展示於以下流程中。進行反應及純化所得產物所需之技術為熟習此項技術者所已知。除非相反地指不，否則以下方法描述中所使用之取代基及下標具有上文中所給出之意義。

更詳言之，式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者所已知。然而，反應次序並不限於流程1中所顯示之次序，可視起始物質及其各別反應性而自由變更反應步驟之次序。起始物質可購得或可藉由類似於下文所給方法之方法，藉由說明書或實例中所引用參考文獻中所描述之方法或藉由此項技術中已知之方法來製備。

流程1

129735.doc -19- 200845973 式II化合物可購得或可藉由步驟a)或b)來製備。取代基係如上文所描述。

胺衍生物II可購得或可藉由如文獻中所描述之各種方法來合成。對於文獻中所描述之實現該等反應之反應條件，例如參見· Comprehensive Organic Transformations: A

Guide to Functional Group Preparations，第 2版，Richard C· Larock· John Wiley & Sons，New York，NY· 1999)。步驟a) 然而’適宜在鹼性條件下以硝基曱烷使合適之醛轉化為 α，β -不飽和硝基衍生物。步驟b) 可在合適條件下（亦即，視硝基衍生物之性質而定）使此硝基衍生物還原成各別胺衍生物Η。步驟c) 胺衍生物II與合適酸之偶合可藉由各種方法來達成。然而適且在偶合試劑、鹼及溶劑存在下使胺衍生物II與酸衍生物反應。舉例而言，如Ν，Ν，_羰基二咪唑（CDI)、Ν，Ν，_ 二環己基碳化二亞胺（DCC)、1-(3_二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、卜[雙（二甲基胺基）亞曱基 I’2’3-二唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽 (HATU)、丨_羥基·丨，2，^苯并三唑（h〇bt)、四i硼酸并三唑-1 _基-N，N，N，，N|-四曱基錁（TBTU)及其類似物之偶合試劑可同等地適用於實現該轉化。吾人發現適宜在如二甲基甲ϋ胺（DMF)之溶财及在驗存在下進行反應。對於 129735.doc -20 - 200845973 待採用溶劑之性質不存在特定限制，其限制條件為其對所涉及之反應或試劑無不利效應且其可至少在某種程度上溶解該等試劑。合適溶劑之實例包括：DMF、二氯甲烧 (DCM)、二噁烷、THF及其類似物。對於此階段中所使用驗之性質不存在特定限制，且在此處可同等地採用此類型反應中通常使用之任何鹼。該等鹼之實例包括三乙胺及二異丙基乙胺及其類似物。反應可在寬廣溫度範圍内發生，且精確反應溫度對於本發明並非關鍵。吾人發現適宜在自環境溫度加熱至回流下進行反應。反應所需之時間亦可視許多因素、尤其視反應溫度及試劑性質而廣泛變化。然而，〇·5小時至數天之時間通常將足以產生醯胺衍生物 III 〇步驟d) 可在各種條件下使醯胺衍生物ΙΠ環化以獲得二氫化合物IV。然而，吾人發現適宜在p〇cl3存在下在溶劑存在或不存在下使胺衍生物環化。對於待採用溶劑之性質不存在特定限制，其限制條件為其對所涉及之反應或試劑無不利效應且其可至少在某種程度上溶解該等試劑。合適溶劑 =實例包括：乙腈、H THF及其類似物。反應可在 I廣μ度範圍内發生，且精確反應溫度對於本發明並非關鍵。吾人發現適宜在自環境溫度加熱至回流下進行反應。反應所需之時間亦可視許多因素、尤其視反應溫度及試劑性貝而廣泛變化。然而，0·5小時至數天之時間通常將足以產生二氫衍生物IV。 129735.doc • 21 - 200845973 步驟e) 可在還原_下使=氫衍i物IV轉化為各別目氯衍生物 V。該還原法可藉由文獻中所述之各種方法達成。然而，適宜在溶劑存在τ，使：氫衍生物IV與還原劑反應。舉例而言，硼氫化鈉（NaBHU)及其類似物可同等地適用於進行該轉化法。吾人發現適宜在如乙醇之溶劑中進行反應。對於待採用③劑之性質不存在特定限㈣，其限制條件為其對所涉及之反應或試劑無不利效應且應可至少在某種程产上溶解該等試劑。該反應可在寬廣溫度範圍内發生，且精確反應溫度對於本發明並非關鍵。吾人發現適宜在自環=溫度加熱至回流下進行反應。反應所需之時間亦可視許多$ 素，尤其視反應溫度及試劑性質而廣泛變化。然而，〇 5 小時至數天之時間通常足以產生四氫衍生物V。步驟f) 可在各種條件下使四氫衍生物¥轉化為各別雜環衍生物 I。四氫衍生物V與相應Br-乙醯胺衍生物VI(可購得，或適當時可自市售起始物質合成）在溶劑及鹼及視情況其他活化劑存在下之反應直接獲得雜環衍生物j。吾人發現適宜在如乙腈或DMF、二噁烷及其類似物之溶劑中進行反應。對於待採用溶劑之性質不存在特定限制，其限制條件Z其對所涉及之反應或試劑無不利效應且應可至少在某種程度上溶解該等試劑。對於此階段中所用鹼之性質不存在特定限制，且此處可同等地採用此類型反應中通常使用之任何鹼。該等鹼之實例包括三乙胺及二異丙基乙胺及其類似 I29735.doc -22- 200845973 物。對於此階段中任何視情況使用之活化劑之性質不存在特定限制，且此處可同等地採用此類型反應中通常使用之任何試劑。該等試劑之實例包括碘化鈉及其類似物。反應可在寬廣範圍溫度内發生且精確反應溫度對於本發明並非關鍵。吾人發現適宜在自環境溫度加熱至回流下進行反應。反應所需之時間亦可視許多因素、尤其視反應溫度及試劑性質而廣泛變化。然而，〇·5小時至數天之時間通常將足以產生雜環衍生物i。視情況，雜環衍生物I可經由四氫衍生物V與（例如）溴代苯基乙酸乙酯反應，中間獲得各別酯衍生物，該酯衍生物可在酸性或鹼性水性條件下經轉化為各別酸衍生物，該酸衍生物隨後可經由在偶合條件下與胺反應’轉化獲得最終雜環衍生物。魏酸與胺之偶合法廣泛描述於文獻中，且該等程序為此項技術人員所已知 (關於文獻中所描述之實現該等反應之反應條件，例如參見：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations，第 2版，Richard C· Laroclc

John Wiley & Sons，New York，NY· 1999)。可便利地藉由使用偶合試劑使中間所形成之酸經由與胺（可購得或可藉由參考文獻中所描述之方法或藉由此項技術中已知之方法而獲得；適當時）偶合而轉化為各別醯胺。舉例而言，如 Ν，Ν’-羰基二咪唑（CDI)、N，N’-二環己基碳化二亞胺 (DC C)、1-(3 -二曱基胺基丙基）-3 -乙基石炭化二亞胺鹽酸商 (EDCI) ' 1-[雙（二曱基胺基）亞甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5 一 b]11比鍵-3 -氧化物六氟^礙酸鹽（HATU)、1-經基-1，2,3 -苯并：r 129735.doc -23- 200845973 唑（HOBT)、四氟硼酸〇-苯并三唑-1-基^f，N，N，，N、四甲美錁（TBTU)及其類似物之偶合試劑可同等地適用於實現該^ 化。吾人發現適宜在如二甲基甲醯胺（DMF)之溶劑中及在驗存在下進行反應。對於待採用溶劑之性質不存在特定限制’其限制條件為其對所涉及之反應或試劑無不利效應^ 其可至少在某種程度上溶解該等試劑。合適溶劑之實例包括· DMF、二氯甲烷（DCM)、二噁烷、THF及其類似物。對於此階段中所用鹼之性質不存在特定限制，且此處可同等地採用此類型反應t通常使用之任何驗。該等鹼之實例包括二乙胺及二異丙基乙胺及其類似物。反應可在寬廣溫度範圍内發生，且精確反應溫度對於本發明並非關鍵。吾人發現適宜在自環境温度加熱至回流下進行反應。反應所需之時間亦可視許多因素、尤其視反應溫度及試劑性質而廣泛、艾化。然而，〇·5小時至數天之時間通常將足以產生雜壞衍生物I。

流程2

129735.doc •24- 200845973 可根據流程2來製備其中雜芳基為吼啶基之式I化合物。步驟a) 可使經取代之溴化6-苄基-[1，6]萘啶-6-鏽衍生物 VII(Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 32(7), 2522-9; 198.4)與格林納（〇1^11&[句試劑反應以得到6-苄基-5,6-二氫-[1，6]萘啶 VIII。步驟b) 可在氫氣下用彼鈀木炭使VIII氫化以得到5,6,7,8-四氫-[1，6]萘啶 V-1。步驟c) 可用如以上流程1中所述之式VI化合物使式V-1化合物烷基化以得到式I化合物。該等化合物係根據下文給出之測試進行研究。細胞内Ca2+移動檢定

將穩定表現人類食慾素-l(hOXl)或人類食慾素-2(hOX2) 受體之中國倉鼠卵巢（dHFr-)突變細胞株維持在具有 GlutaMaxTMl、45 00 mg/L D-葡萄糖及丙酮酸鈉之杜爾貝科改良伊格爾培養基（1 X KDulbecco’s Modified Eagle Medium)(目錄號 31966-021，Invitrogen，Carlsbad，CA)、5% 經透析之胎牛血清（目錄號26400-044)、100 pg/ml盤尼西林（penicillin)及100 μg/ml鏈黴素中。將細胞以5x 104個細胞/孔接種於經聚-D-離胺酸處理之96孔黑色/透明底培養盤 (目錄號BD356640，BD Biosciences，Palo Alto，CA)中。24 小時後，在37°C下用FLIPR緩衝液（1 x HBSS，20 mM 129735.doc -25- 200845973 HEPES，2·5 mM丙石黃舒（Probenecid))中之4 μΜ Flou-4 乙醯氧基甲酉旨（目錄號F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR) 將細胞負載1小時。漢克氏平衡鹽溶液（Hanks’ Balanced Salt Solution，HBSS)(10 x )(目錄號 14065-049)及 HEPES(1M)(目錄號 1 5630-056)係購自 Invitrogen，Carlsbad， CA。丙磺舒（250 mM)(目錄號P8761)係來自 Sigma，Buchs， Switzerland。將細胞用FLIPR緩衝液洗務五次以移除過量染料，且如先前所述使用螢光成像培養盤讀取器 (Fluorometric Imaging Plate Reader ? FLIPR-96, Molecular Devices，Menlo Park，CA)來量測細胞内|弓移動， [C?i2+}\(Malherbe # Λ ，Mol· Pharmacol·， 64} 823-832, 2⑽3)。使用食慾素A(目錄號1455，Toris Cookson Ltd， Bristol，UK)作為促效劑。將食慾素A(於DMSO中之50 mM 儲備溶液）稀釋於FLIPR緩衝液+0.1% BSA中。每天自 CHO(dHFr-)-OXlR及 CHO(dHFr-)-OX2R細胞株中之標準促效劑濃度_反應曲線量測食慾素A之EC5G及EC8G值。將所有化合物溶解於100% DMSO中。藉由添加11種濃度（0.0001-1 0 μΜ)之抑制性化合物且使用作為促效劑之食慾素A之 EC8G值（每天測定之得到最大促效劑反應之80%的濃度）來確定抑制曲線。應用拮抗劑歷時25分鐘（於37°C下培育），之後應用促效劑。將反應量測為螢光之峰增量減去基值，其經正規化為由食慾素A或食慾素B之EC8〇值所引發之最大刺激效應。使用Excel-fit 4軟體（Microsoft)根據希爾方程式（Hill equation)擬合抑制曲線：y=l〇〇/(l+(x/IC50)nH)， 129735.doc -26- 200845973 其中nH=斜率因數。根據以下方程式計算Kb值： Kb=IC50/(l + [A]/EC50)，其中A為所添加促效劑之濃度，Kb 值極接近促效劑EC8G值，且分別自拮抗劑抑制及食慾素A 或B促效劑曲線得出IC50及EC50值。較佳化合物在人類中對食慾素受體展示如下表中所示之 ΚΑ(μΜ)。實例 Kb(_ OX2R(人類） Kb_) OX1R(人類）實例 Kb(_ OX2R(人類） Κ5(μ) OX1R(人類） 4 0.0204 0.047 16 0.0148 0.0524 6 0.0091 0.0401 17 0.0462 0.0162 7 0.0266 0.0311 18 0.032 0.0095 8 0.0075 0.0135 22 0.038 0.1045 9 0.0566 0.4084 23 0.0852 0.2227 11 0.0215 0.1639 25 0.0296 0.1085 13 0.005 0.0402 26 0.0356 0.3484 14 0.0036 0.0221 28 0.0601 0,3006 15 0.0169 0.4081 式I化合物及式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可（例如）以醫藥製劑之形式用作藥物。醫藥製劑可（例如）以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質明膠膠囊及軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式經口投與。然而，亦可（例如）以栓劑形式經直腸或（例如）以注射溶液形式非經腸實現投藥。式I彳匕合物可與醫藥學上惰性、無機或有機載劑一起加工以製造醫藥製劑。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 129735.doc -27- 200845973 滑石粉、硬脂酸或其鹽及其類似物（例如）作為該等用於錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠膠囊之載劑。舉例而言，用於軟質明膠膠囊之合適載劑為植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物。然巾，視活性物質之性質而定，在軟質明膠膠囊之狀況下通常不f要载劑。舉例而言，用於製造溶液及糖漿之合適載劑為水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。舉例而言，用於栓劑之合適載劑

為天然油或硬化油、蝶、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。 ^ "，S藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 d礼化片！甜味劑、著色劑、調味料、用於改變渗透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他具治療價值之物質。 /σ 含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性载 :之藥物亦為本發明之目標，其製造方法亦為本發明之目才下該方法包3將一或多種式Μ合物及/或醫藥U 受之酸加成鹽及(必要時)一或多種其他具治療價值之物質 :同-或多種治療情性載劑—起併入草本製劑式中0 本發明之最佳適應竚糸6 Μ症為包括以下疾病之彼等適應症··睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫广7及暫L症、捽睡症、失眠症、深睡眠症、時羞症候群、蚩言銘法症、神妳性^ 周、料寧症候群；精神病症、砷經性病症及神經疒強k 、化11病症，包括焦慮、抑鬱症、 % #症、強迫症、格式α、丄^ 怎，神！病、抑鬱性神經病、焦慮性 129735.doc -28- 200845973

神經病、情感障礙、妄想症、驚恐發作症、創傷後屡力症、性功能障礙、精神分裂症、精神病、認知病症、阿兹海默氏病及帕金森氏病、癡呆、智力遲鈍；運動障礙諸如亨丁頓氏病及妥瑞症候群；成瘾症，與濫用藥物相關聯之上瘾’抽搐症，癲癇纟；代謝疾病，諸如肥胖症、糖尿病；飲食障礙，包括厭食症及貪食症；哮喘；偏頭痛；疼痛；神經痛；與精神病症、神經性病症及神經退化性病症'神經痛相關聯之睡眠障礙；對疼痛之敏感性增強或誇示’諸如痛覺過敏、灼痛及異f疼痛、急性疼痛、燒灼痛、背痛、複雜區域疼痛症候群π、關節炎疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染相關聯之疼痛、化療後疼痛；大腸急躁症；及與一般性食慾素系統功能障礙相關之其他疾病。劑量可在寬廣限度範圍内變化且當然在各特定狀況下將必須適應個體需求。在經口投與之狀況下，對成人而言之 Μ里可在母日約〇〇 1 mg至約1 〇⑽mg通式I化合物或相應量之其醫學上可接受之鹽的範圍内變化。每日劑量可以單次給藥或分次給藥之形式投與，且另外，當發現有此指示時，亦可超出上限。 129735.doc -29- 200845973 錠劑調配物（濕式造粒）項目成份毫克/錠劑 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1· 式I化合物 5 25 100 500 2. 乳糖無水DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 167 167 167 831 製造程序 1. 將項目1、2、3及4混合且用純水造粒。 2. 在50°C下乾燥該等顆粒。 3. 使該等顆粒穿過合適研磨設備。 4. 添加項目5且混合3分鐘；在合適壓製機上壓實。膠囊調配物項目成份毫克/膠囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1· 式I化合物 5 25 100 500 2. 水合乳糖 159 123 148 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4· 滑石粉 10 15 10 25 5· 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製造程序 129735.doc -30- 200845973 1·將項目1、2及3在合適混合器中混合30分鐘。 2·添加項目4及5且混合3分鐘。 3·裝填至合適膠囊中。在下文所述之實例中，使用以下縮寫·· CDI=N，N’-羰基二咪唑 DCC=N，N’-二環己基碳化二亞胺 EDCI= 1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基礙化二亞胺鹽酸鹽 HATU=1-[雙（二甲基胺基）亞甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5-b] 吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽 HOBT=卜羥基-1，2,3-苯并三唑 TBTU=四氟硼酸〇-苯并三唑-1-基-N，N，Nf，Nf-四甲基錄 DMF =二甲基甲醯胺 DCM=二氯曱烷實例1 2-{6-甲氧基-l-【2-(4-三氟甲基苯基）·乙基】-1，3,4,9-四氫_多_ 咔啉-2-基卜N-甲基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體

a)步驟1 : N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-乙基】三氟甲基-苯基）-丙醢胺 129735.doc •31- 200845973

在室溫下將〇·3 g(l .57 mmol)5 -曱氧基色胺、〇 34 g(l .57 mmol)4-(三氟甲基）氫化肉桂酸（市售）、0.6 g(1.8 mmol) TBTU及〇·6 g(4.6 mmol) DIPEA於 6 mL DMF 中之混合物震藍3小時。添加5 0 mL水且以DCM萃取混合物。將經合併之有機相以水洗滌、經MgSCU乾燥且蒸發至乾燥以產生標題化合物，其不經進一步純化即用於連續步驟中。 MS(m/e):391.1 (MH+)。 *>)步驟2 : 曱氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基卜4,9-二氫-3Η-β- 咔啉

將 0·61 g(1.57 mmol) Ν-[2-(5-曱氧基-1Η-吲哚-3-基）-乙基]-3-(4-三氟曱基-苯基丙醯胺及1 mL P0C13於2.5 mL乙腈中之混合物加熱至回流歷時16小時。添加水且藉由以由乙腈、水及曱酸形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC使混合物經受純化。將經合併之產物溶離份蒸發至乾燥以產生 0.09g(15%)呈黃色晶體狀之標題化合物。 MS(m/e):373.1 (MH+)。 129735.doc -32- 200845973 C)步驟3 : 6-甲氧基-l-【2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]_2,3,4,9_四氫_1H-β-咔啉

/〇

在室溫下將91 mg(〇.24 mmol)6-甲氧基-l-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]·4,9-二氫-3Η-β-咔啉及 27.7 mg(0.73 mmol) 硼氫化鈉於5 mL乙醇中之混合物攪拌2小時。將混合物過濾且蒸發至乾燥。乾燥後用乙酸乙酯濕磨，產生9〇 mg (98%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。 MS(m/e):375.4 (MH+) 〇 d)步驟4 : {6*~甲氧基_1_[2_(4_三氟甲基-苯基）-乙基卜1，3,4,9_四氫_β_ 咔啉-2-基}-苯基·乙酸乙酯（非對映異構體1及非對映異構體2)

將90 mg(0.24 mmol)6-甲氧基-1-[2-(4-三氟曱基_苯基）乙基]-2,3,4,9-四氫-11^-咔啉、5911^(0.24111111〇1)溴代苯基乙酸乙酯及28.8 mg(0.27 mmol)Na2C〇3於4 mL甲醇中之 129735.doc -33 - 200845973 混合物加熱至回流歷時16小時。過濾之後，添加DMF且藉由以由乙腈、水及曱酸形成之梯度溶離之逆相製備型 HPLC使混合物經受純化。將經合併之產物溶離份蒸發至乾燥以產生21 mg(16%){6-甲氧基_1-[2-(4-三氟甲基-苯基）_ 乙基]-1，3，4,9 -四氫-β-17卡琳-2-基}••苯基-乙酸乙醋（非對映異構體1)。 (MS(m/e): 537,3 (ΜΗ+)) 〇及10 mg(7%){6-甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基乙基]· 1，3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基}-苯基-乙酸乙酯（非對映異構體2) (MS(m/e): 537.3 (ΜΗ+) 〇 e)步驟5 : {6·曱氧基-1_[2-(4·三氟甲基-苯基）-乙基卜1，3,4,9-四氫·ρ-咔啉-2·基卜苯基-乙酸（非對映異構體1)

在 40°C 下將 21 mg(0.03 mmol){6 -曱氧基- ΐ-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-1，3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基苯基-乙酸乙酯 (非對映異構體1)、2·3 mg(0.09 mmol) UOH.H2O於水、曱醇及THF中之混合物攪拌16小時。添加50 gL 4 N KOH水溶液且繼續在45°C下攪拌4小時。將混合物以HCL水溶液酸化且藉由以由乙腈、水及甲酸形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC使其經受純化。將經合併之產物溶離份蒸發至 129735.doc -34- 200845973 乾燥以產生19·6 mg(98%)呈奶白色固體狀之標題化合物。 MS(m/e): 509.1 (MH+) 〇 f)步驟6 : 2_{6_甲氧基-1-【2_(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-I，3,4,9·四氳_p_ 咔啉-2-基}-]\[·甲基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體1) 在室溫下將9.8 mg(0.02 mmol){6·甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-本基）-乙基]-1，3,4,9 -四氫-β-吟琳-2-基卜苯基-乙酸（非對映異構體1)、196 pL於THF中之2 Μ甲胺（0·39 mmol)、8.2 mg(0,025 mmol)TBTU於1 mL DMF中之混合物震盪16小時。添加曱酸且藉由以由乙腈、水及甲酸形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC使混合物經受純化。將經合併之產物溶離份蒸發至乾燥以產生2,2 mg(22%)呈奶白色固體狀之標題化合物。 MS(m/e): 522.5 (MH+) 〇實例2 2-{6-甲氧基-i-[2_(4-三氟甲基_苯基广乙基]4,3,4,、四氫_p_ 味琳-2-基}-心甲基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2)

{6-甲氧基-1-[2-(4·三氟甲基-苯基）-乙基]_1，3,4,9_四氫-P-129735.doc -35· 200845973 咔啉-2·基苯基-己酸（非對映異構體2)

在 40°C 下將 1〇 mg(0.〇18 mmol){6-曱氧基三氟曱基-苯基）-乙基]-1，3,4,9-四氫-0-吟琳-2-基}-苯基-乙酸乙酉旨 (非對映異構體2)、1·1 mg(0.04 mmol)Li〇H.H2〇於水、曱醇及THF中之混合物攪拌16小時。添加50 4 N KOH水溶液且繼續在45°C下攪拌4小時。將混合物以HCL水溶液酸化且精由以由乙猜、水及甲酸形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC使其經受純化。將經合併之產物溶離份蒸發至乾燥以產生呈奶白色固體狀之標題化合物。 MS(m/e): 509·3 (MH+)。 b)步驟2 : 2-{6-甲氧基-i-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-i，3,4,9-四氫-P-吟琳_2-基卜N-甲基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2) 在室溫下將10 mg(0.02 mmol){6-曱氧基-1-[2-(4·三氟曱基-苯基）-乙基]-1，3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基卜苯基-乙酸（非對映異構體2)、196 μι於THF中之2 Μ曱胺（0·39 mmol)、8.2 mg(〇,〇25 mmol)TBTU於1 mL DMF中之混合物震盪16小日守。添加甲酸且藉由以由乙腈、水及曱酸形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC使混合物經受純化。將經合併之產物溶離份蒸發至乾燥以產生1,1 mg( 11%)呈奶白色固體狀之 129735.doc -36- 200845973 標題化合物。 MS(m/e): 522.4 (MH+)。實例3及實例4 • N-曱基-2·{2-甲基-4-【2-(4三氟甲基-笨基乙基】_6 7 一氳 4Η-噻吩并【3,2-e】吡啶_5_基}_2-苯基-乙釀胺（非對映異構體 1)及、、 • N-甲基-2-{2-甲基_4-【2普三氟甲基-笨基）、乙基卜6，^二氮_ 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙_胺（非對映異構體 W 2)

實例3 :非對映異構體i 實例4 :非對映異構體2 a)步驟1 : 2_甲基·5-((Ε)·2-硝基-乙烯基）-噻吩

0 Ν+ 〇將1〇·3 g(80 mmol)5-甲基-2-噻吩甲醛（市隹啦、平售）及13.5 mL硝基甲院於160 mL甲醇中之溶液冷卻至_5。〇。逐滴添加5〇% 氫氧化鈉溶液（80 mL)，同時將溫度維持在5°c與icrc之間 (形成黃色沈澱物）。添加完成後，在丨0°c下將混合物搜拌j 129735.doc -37- 200845973 小時。將懸浮液傾至HCl 37%(340 mL)與水（560 mL)之冰冷溶液上。將粗產物以黃色固體形式分離，將其過濾且溶解於二氯甲烷中。將溶液經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗產物經以由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離純化。蒸發產物溶離份，產生6.9 g(51%)呈黃色固體狀之標題化合物。 b) 步驟2 : 2-(5·曱基-嘆吩-2-基）-乙胺在 2(TC至 25°C下在氮氣下向 6·9 g(40.78 mmol)LiAlH4 於 70 mL乙驗中之懸浮液中逐滴添加6.9 g(175 mmol)2-甲基-5-((E)-2-硝基-乙烯基）_噻吩於15〇 mL乙醚中之溶液。添加凡成後’將混合物加熱至回流歷時5小時。將混合物冷卻至0 C且添加28 mL水及7 mL 5 N NaOH。將白色固體過慮’以乙酸乙酯洗滌，且在真空中濃縮濾液。在減壓下蒸顧殘餘物以產生4.98 g(86%)呈無色液體狀之標題化合物。 MS(m/e): 142.2 (MH+)。 c) 步驟3 : N-[2-(5-甲基-噻吩基）_乙基]_3_(4·三氟曱基·苯基）丙醢胺

在氬氣下向3 g(i3 mmol)4-(三氟曱基）氫化肉桂酸（市售） 129735.doc -38- 200845973 於30 mL DMF中之溶液中添加4·7 g〇4 37 _〇i)tbtu及 U.2 mL(65.3 mm〇l)N-乙基二異丙胺。經2分鐘時間逐滴添加^5 g(13 mm〇1)2-(5_ 曱基·噻吩-2_基）_ 乙胺於 $ mLDMF 中之溶液。在室溫下將混合物攪拌i小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液以水及 NaHC〇3飽和溶液洗滌，經Ν^δ〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將固體授拌於30 mL乙醚中，過濾且乾燥。將母液在真空中濃縮且經以由庚院及乙酸乙酯形成之梯度溶離純化。蒸發含有產物之溶離份。產生3·75 g(84%)呈白色固體狀之標題化合物。 MS(m/e): 342·0 (MH+)。 d)步驟4 : 2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基> 乙基】_6,7二氫噻吩并 [3,2-c]吡啶

F 向 762 mg(2.23 mmol)N-[2_(5-甲基-售吩基）-乙基 (4-三氟甲基-苯基）-丙醯胺於10 mL乙腈中之懸浮液中添加 460 μ[(4·91 mmol)POCl3。將混合物加熱至回流歷時1小時且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶於甲苯中且再次在真办中濃縮。將油狀物溶解於二氯曱烷中且以NaHC〇3飽和溶液鹼化。將有機層經NazSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。 129735.doc -39- 200845973 分離出740 mg標題化合物，其不絲隹 /、卜、、、二進一步純化即用於連續步驟中。 ' MS(m/e): 324.2 (MH+) 〇 e)步驟5 : 2-甲基-4-【2-(4·三敗甲基-苯基)_乙基M，5,6,7•四氫_售吩并 [3,2-c】吡啶

在室溫下向740 mg 2-甲基-4-[2-(4•三氟甲基·笨基）_乙基]-6,7-二氫-噻吩并[3,2-c]咄啶於7.4 mL甲醇中之溶液中逐份添加82 mg(2.17 mmol)NaBH4。將混合物在室溫下授拌30分鐘，在冰浴中冷卻且以水及i n HC1中止。在真空中移除曱醇且將殘餘物於水中攪拌。將混合物以2 m Na^CO3溶液鹼化且以二氯甲烷萃取。將經合併之有機萃取物經NajCU乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經二氧化石夕，以由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離純化。蒸發含有產物之溶離份，以產生630 mg(87% ;經兩個步驟）呈黃色油狀物之標題化合物。]VIS(m/e): 326· 1 (MH+)。 f)步驟6 : N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基·苯基）_乙基卜6,7_二氫_ 4H-噻吩并【3,2-c】吡啶-5-基卜2-苯基_乙醯胺（非對映異構體 129735.doc -40- 200845973 1) 及 N-甲基-2-{2-甲基冰【2_(4_三氟甲基-苯基)_乙基μ，'二氫· 4H-嗟吩并【3,2·中比咬_5-基}_2·苯基·乙酿胺（非對映異構體 2) 向300 mg(0.92 mm〇i)2-甲基·心[2_(4_三氣甲基-苯基）_乙基]-4,5,6,7·四氫“塞吩并[3,2外比咬於13址乙腈中之溶液中添加210.3 mg(〇.92麵〇1)2_溴善甲基_2_苯基-乙酸胺（市售）、473 pL(2.76 mm〇l)N-乙基二異丙胺及 138 mg(〇% mmol)碘化鈉。在6〇t下將溶液攪拌18小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙S旨中且以水及Na2C03水溶液洗條。將有機層經他28〇4乾燥，過濾且蒸發。殘餘物經二氧化矽，以由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離純化。將首先溶離之非對映異構產物（自含有產物之溶離份蒸發後獲得）溶解於甲醇中，以N〇rit處理，加熱至回流，過濾且蒸發至乾燥以產生46 mg(u%)呈淺黃色油狀物之N_甲基_ 2{2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基）—乙基]_6,7_二氫_41_1_噻吩并[3,2-c]吡啶j基卜苯基·乙醯胺（非對映異構體 l)(MS(m/e): 472.9 (MH+))。將其次溶離之非對映異構產物（自含有產物之溶離份蒸發後獲得）再次經二氧化矽，以由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度〉谷離純化。蒸發含有產物之溶離份以產生73 mg(17%)呈黃色油狀物之N_曱基_2_{2_曱基—4_[2_(4_三氟曱基-苯基）_ 乙基]-6,7-二氫_4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基卜2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2)(MS(m/e): 473·0 (MH+))。 129735.doc -41 - 200845973 實例5及實例6 N-甲基_2_{2-甲基_4_[2-(4-三氟甲基苯基）-乙基]·6,7_二氫· 4®售吩并[3,2-〇】吼咬-5-基}-2 -苯基-乙酿胺（對映異構體1) Ν_甲基-2·{2-甲基_4_丨2_(4-三氟甲基-苯基）-乙基】-6,7-二氫_ 4Η_嘆吩并【3,2-e】吡啶-5-基Μ-苯基-乙醯胺（對映異構體2)

實例6 :對映異構體2

使N-曱基- 2-{2-甲基- 4-[2-(4-三敗曱基-苯基）_乙基]_6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2_c]吡啶_5·基卜2_苯基-乙醯胺（非對映異構體2)經受對掌性相管柱層析以產生呈淺黃色泡沫狀之 Ν-甲基-2-{2-甲基-4_[2-(4-三氟甲基-苯基兴乙基]_6,7_二氫一 4Η·-塞吩并[3,2-c]咄啶-5-基}-2-笨基-乙醯胺（對映異構體 1，第一溶離對映異構體） (MS(m/e): 472.9 (MH+))。及呈淺黃色泡沫狀之N·甲基_2-{ 2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基_ 苯基）-乙基]-6,7·二氫_4H-噻吩并[3,2<]σ比啶基卜2-笨基-乙醯胺（對映異構體2，第二溶離對映異構體） (MS(m/e): 472.9 (ΜΗ+)) 〇實例7 2·{4-[2-(4-甲氧基·苯基乙基卜2甲基_6,7-二氫-4H噻吩 129735.doc -42- 200845973 并[3,2-e】吡啶-5-*}-Ν·甲基-2-苯基·乙醢胺（非對映異構體 2)

a)步驟1 : 3-(4-甲氧基-苯基）-N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基）-乙基】-丙醯胺

類似於關於合成N-[2- (5 -甲基-σ塞吩-2-基）-乙基]-3-(4 -二氟甲基-苯基）-丙醯胺所述之程序（實例3/4 ;步驟3)，自3-(4-甲氧基苯基）丙酸（市售）及2-(5-甲基-噻吩-2-基）-乙胺製備呈黃色固體狀之標題化合物。 MS(m/e): 304.0 (MH+)。 b)步驟2 : 4·[2-(4-甲氧基-苯基乙基】-2-甲基-6，7-二氫-嗟吩并【3，2_ c】口比咬

類似於關於合成2-曱基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-6,7-二氫-噻吩并[3,2-c]吡啶所述之程序（實例3/4 ;步驟 129735.doc -43 - 200845973 4)，自3-(4-甲氧基-苯基）-Ν·[2-(5-甲基-噻吩-2-基）-乙基;l· 丙醯胺製備標題化合物。 MS(m/e): 286.0 (MH+)。 c)步驟3 : 4-【2-(4-甲氧基苯基）_乙基】_2_甲基-4，S，6,7-四氫-噻吩并【3,2_c]吡啶

類似於關於合成2-曱基-4-[2-(心> 氟甲基-苯基）-乙基]_ 4,5,6,7_四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶所述之程序（實例3/4 ;步驟 5)，自4-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基l·2·甲基·6,7-二氫-噻吩并[3,2-c]吼啶製備呈黃色油狀物之楳題化合物。 MS(m/e): 288.0 (MH+)。 d)步驟4 : 2·{4-【2-(4-甲氧基-苯基）-乙基】-2-甲基_6,7-二氫-4H_噻吩并丨3,2-c】吼咬-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙胺（非對映異構想 2) 類似於關於合成實例3之N-曱基-2-{2-甲基_4-[2-(4-三敦甲基-苯基）-乙基]-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基卜2_ 苯基-乙醯胺（非對映異構體1)及實例4之N-甲基·2-{2 -甲其 4-[2-(4_三|1甲基-苯基）-乙基]-6,7-二氫-411-。塞吩并[32-(:] 129735.doc -44- 200845973 终5-基}-2-笨基_乙醯胺(非對映異構體2)所自2-漠-N·甲基_2·苯基_乙醯胺（市售）及4_[2_化基）乙基]2-甲基_4,5,6,7•四氫嘆吩并[3,2_啦咬製備土呈普心色泡洙狀之標題化合物（經使用由庚院及乙酸乙酿开^ 之梯度之二氧切所得之第二溶離非對映異構體）。曰7 MS(m/e): 435.0 (MH+)。實例8及實例9

2+·[2·(4_曱氧基_苯基）乙基]_2_甲基_6,7二氣_4h嘆吩并[3’2-小比唆_5_基}各甲基_2·苯基乙醯胺（對映異構、{ [2 (4甲氧基_苯基）_乙基甲基·6,7_二氣韻嘆吩并[3,2-c]吡啶_5_基}_心甲基_2苯基·乙醯胺（對映異構體2)

實例8 :對映異構體1 貫例9 :對映異構體2 使2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基）·乙基]_2_甲基_6,7_二氫·4H_ 噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基卜斗甲基_2_苯基_乙醯胺（非對映異構體2)經受對掌性相管柱層析以產生呈黃色泡沫狀之2_{4_ [(4曱氣基-本基）-乙基]-2 -甲基-6,7 -二氣- 4Η-σ塞吩并[3 2 c]比。疋-5-基甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體1，第_ 溶離對映異構體）(MS(m/e): 435.2 (ΜΗ+)) 及呈黃色泡沬狀之2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基）-乙基;μ2_甲基· 129735.doc -45- 200845973 6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體2，第二溶離對映異構體） (MS(m/e): 435·2 (MH+)) 〇 - 實例10及實例11 2-{5-[2-(4·甲氧基-苯基）-乙基卜7,8_二氫-5H-[1，6】萘啶_6_ • 基卜心甲基-2·苯基-乙醯胺（非對映異構體艾） • 2-{5-[2-(4·甲氧基-苯基）-乙基】-7,8-二氫·5Η-[1，6】萘啶-6-基卜Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2)

/〇實例1 0 :非對映異構體1 實例11 :非對映異構體2 a)步驟1 : 6-苄基_5-[2-(4·甲氧基-苯基）_乙基]_5,6_二氫-【1，6】萘啶

向581 mg(23.9 mmol)鎂於24 mL THF中之懸浮液中添加 5·3 g(23.9 mmol)4-曱氧基苯乙基溴。將混合物回流2小時且接著在冰浴中冷卻且即刻添加2.4 g(7.97 mmol)溴化6-节基-[1，6]萘咬-6-鐫（Chemical & Pharmaceutical Bulletin， 129735.doc -46- 200845973 32(7)，2522_9; 1984)。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，冷卻至〇°C且以20% ΝΗβΙ溶液中止。以乙酸乙酯萃取混合物。將經合併之萃取物經NasSO4乾燥，過據且在真空中濃縮。殘餘物經二氧化矽，以由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離純化。蒸發含有產物之溶離份以產生2.57 g(90%)呈黃色油狀物之標題化合物。 MS(m/e): 357.3 (MH+) 〇 b)步驟2 :

5-【2·(‘曱氧基-苯基）-乙基】_5,6,7,8_四氫_u，6]萘啶

5,6-二氳-[1，6]萘啶於7〇 mL甲醇及7 mL乙酸中之溶液中添加210 mg pd/C 1〇%且在55Ό下在大氣壓下氫化4小時。用氬軋 >尹化裝置，過濾催化劑且在真空中濃縮濾液。將油狀物溶解於乙酸乙酯中且以飽和NaHC〇3溶液將溶液洗滌_ 人以乙®义乙知將含水層萃取兩次且將經合併之有機層經 NaeCU乾燥，過濾且在真空中濃縮以產生〗·4"以93%)呈黃色油狀物之標題化合物。 MS(m/e)： 269.2 (MH+) 〇 c)步驟3 : 向615 mg(2.29 mm〇1)5_[2-(4_曱氧基-苯基）_乙基卜 129735.doc -47- 200845973 5’6,7’8四氫-[1，6]萘11定於25 乙腈中之溶液中添加682 mg(2.98 mmol)2-溴 _n_ 甲基-2-苯基-乙醯胺、1.2 mL(6.87 mm〇1)N-乙基二異丙胺及343 mg(2.29 mmol)碘化鈉。在 6〇 C下將溶液攪拌6小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶於乙酸乙醋中。將混合物以水洗滌一次且以2 M Na2C03 溶液洗條一次，經NajO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物經二氧化矽，以由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離純化。条發含有產物之溶離份以產生330 mg(35%)呈黃色泡沫狀之2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基）·乙基]_7,8_二氫-511_[1，6]萘咬-6-基卜N-曱基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體1，第一溶離非對映異構體） (MS(m/e): 416·4 (MH+))。將另一粗非對映異構產物（自含有產物之溶離份蒸發後獲待）溶於曱醇中，添加Nor it，加熱至回流，冷卻至室溫’過濾且蒸發以產生280 mg(29%)呈淺棕色泡沫狀之2_ {5-[2-(4_曱氧基_苯基乙基卜7,8_二氫_5H-[1，6]萘啶基卜N-甲基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2，第二溶離非對映異構體） (MS(m/e): 416.4 (MH+))。實例12及實例13 2-{4-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-2,3-二甲基-6,7-二氮-411-嗟吩并[3,2-c】吼啶_5_基}·Ν•甲基_2_苯基·乙醢胺（非對映異構體1) 2-{4·[2·(4_ 甲氧基-苯基）-乙基]-2,3-二甲基-6,7-二氫·4Η4 129735.doc -48 - 200845973 吩并丨3,2-c]吼啶-5-基}·Ν-甲基-2·苯基-乙醢胺(非對映異構體2)

實例12 :非對映異構體1 實例13 :非對映異構體2 a)步驟1 : N-[2-(4,5-二甲基-噻吩-2-基）-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基）-丙醯胺

類似於關於合成Ν-[2·(5-曱基-噻吩-2-基）-乙基]-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙醯胺所述之程序（實例3/4 ;步驟3)，自3-(4-曱氧基苯基）丙酸（市售）及2-(4,5-二甲基塞吩-2 -基）-乙胺（市售）製備呈黃色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 318.0 (MH+)。 b)步驟2 : 4-【2-(4-甲氧基-苯基）-乙基】-2,3-二甲基-6,7-二氫-噻吩并 [3,2-c]吡啶 129735.doc •49- 200845973

ο

類似於關於合成2-曱基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-6,7-二氫-噻吩并[3,2-c]吡啶所述之程序（實例3/4 ;步驟 4)，自N-[2-(4,5 -二曱基-σ塞吩-2 -基）-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基）-丙醯胺製備呈黃色油狀物之標題化合物。MS(m/e): 300.1 (MH+)。 c)步驟3 : 4-[2-(4-甲氧基-苯基）_乙基】-2,3-二曱基-4,5,6,7_四氫-嗟吩并【3,2-c】吡啶

類似於關於合成2-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吼啶所述之程序（實例3/4 ;步驟 5) ’自4-[2-(4 -甲氧基-苯基）-乙基]-2,3-二甲基-6,7-二氫-°塞吩并[3,2-c]吡啶製備呈黃色油狀物之標題化合物。 MS(m/e)。302.2 (MH+)。 d)步驟4 : 2- {4 -丨2-(4 -甲氧基·苯基）_乙基】-2，3·二曱基_6，7-二氮·4Η 吩并[3,2-c]吼啶曱基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構 129735.doc -50- 200845973 體1) 2-{4-[2·(4-曱氧基-苯基）-乙基]-2,3-二甲基-6,7-二氫-4H-嘆吩并【3,2-c]批啶曱基-2-苯基-乙醢胺（非對映異構體2) 類似於關於合成實例3之N-甲基_2-{2-甲基-4-[2-(4•三氣甲基-苯基）-乙基]-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基卜2_ 苯基-乙酸胺（非對映異構體1)及實例4之N-甲基-2-{2-甲美 4-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-6,7-二氫_411-噻吩并[3,2-(：] 吡啶-5-基}-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2)所述之程序，自2-溴-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（市售）及4_[2-(4_甲氧基一苯基）-乙基]-2,3-二甲基-4,5,6,7-四氫_噻吩并[3,2<]吡啶製備均呈淺棕色固體狀之標題化合物2-{4-[2-(4-曱氧基_苯基）_ 乙基]-2,3-二甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c;|吡啶巧_基卜 N_曱基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體！，經使用由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度之二氧化矽所得的第一溶離非對映異構體） ά (MS(m/e): 449.2 (MH+)) 及2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基）_乙基]_2,3_二甲基_6,7_二氫_4h_ 噻吩并[3,2-c]吡啶_5-基}-N-曱基_2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2，經使用由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度之二氧化矽所得的第二溶離非對映異構體） (MS(m/e): 449.1 (MH+))。實例14及實例15 2-{4-[2_(4-甲氧基-苯基）_乙基】_2,3_二甲基_6,7二氫-4h_嗔 129735.doc -51 - 200845973 吩并丨3,2-c】啦啶_5_基}_小甲基-2•苯基·乙醯胺（對映異構體 1) {【2 (4甲氧基-苯基）_乙基]_2,3-二甲基-6,7-二氣-4H-嗟吩并【3,2-c】吡啶_5-基卜N_甲基-2_苯基-乙醯胺（對映異構體 2)

實例14 :對映異構體i 實例15 :對映異構體2 使2_{4-[2-(4·曱氧基-苯基）_乙基]-2,3_二甲基_6,7-二氫_ 4Η-ϋ塞吩并[3,2<]°比啶-5-基}善曱基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2)經受對掌性相管柱層析以產生呈白色泡沫狀之 2·{4-[2-(4-甲氧基-苯基乙基]_2,3_二甲基_6,7-二氫-4H_噻吩并[3，2-c]吼啶_5_基}_N-甲基_2_苯基·乙醯胺（對映異構體 1 ’第一溶離對映異構體）(MS(m/e): 449·1 (MH+)) 及呈白色泡沫狀之2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-2,3-二曱基-6,7-二氫-4Η-噻吩并[3,2-c]吡啶_5-*}-Ν·甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體2，第二溶離對映異構體）(MS(m/e): 449·1 (MH+)) 〇實例16 Ν·甲基-2-苯基-2-{7-[2-(4•三氟曱基-苯基）-乙基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基}-乙醯胺（非對映異構體2) 129735.doc •52- 200845973

a)步驟1 : ]\-(2-嘆吩胃3-基-乙基）-3-(4-二氟甲基-苯基）_丙醯胺

類似於關於合成N-[2-(5-曱基-噻吩-2-基乙基]_3_(‘三氟曱基-苯基）-丙醯胺所述之程序（實例3/4 ;步驟3)，自3-(4-三氟曱基-苯基）-丙酸（市售）及2-噻吩_3_基_乙胺（市售）製備呈奶白色固體狀之標題化合物。 MS(m/e): 327.1 (MH+)。 b)步驟2 : ^^-(‘三氟甲基-苯基卜乙基卜^^-二氫-售吩并口一“^比咬

類似於關於合成2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基）_乙基]_ 6,7-二氫-噻吩并[3,2-cp比啶所述之程序（實例3/4 ;步驟 4)，自N-(2-噻吩-3-基-乙基）-3-(4-三氟甲基-苯基兴丙醯胺製備呈淺紅色油狀物之標題化合物。 MS(m/e): 309.9 (MH+) 0 129735.doc -53- 200845973 c)步驟3 : 7·[2·(4·三I甲基苯基）-乙基】-4,5,6,7·四氫-嗟吩并[2,3叫

類似於關於合成2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]、 4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶所述之程序（實例3/4 ;步驟 5)，自7_[2_(4_三氟甲基-苯基）-乙基]_4,5_二氫-嘆吩并[2丄 c] 吡啶製備呈黃色油狀物之標題化合物。 MS(m/e): 311.9 (MH+) 〇 d) 步驟4 : N-甲基_2_苯基-2_{7-[2·(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-4,7-二氣 5H-噻吩并[2,3-c]吡啶基卜乙醯胺（非對映異構體2) 類似於關於合成實例3之N·甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4_三氣甲基-苯基）-乙基]-6,7-二氫-4H-嗟吩并[3,2-cp比咬-5-基}_2 苯基-乙醯胺（非對映異構體1)及實例4之N-甲基-2-{2-甲基 4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-6,7-二氫-411-嗟吩并[3,21] 吡啶-5-基}-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2)所述之程序，自2-溴-N-甲基苯基-乙醯胺（市售）及7_[2_(4·三氟甲基苯基）-乙基]-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3_c]吡啶製備標題化合物N-甲基-2-苯基-2-{7-[2-(4-三氟曱基_苯基乙基]_4,7_二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基}-乙醯胺（非對映異構體2， 129735.doc -54· 200845973 氧化矽所得的第經使用由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度之二溶離非對映異構體）。 MS(m/e): 459.2 (MH+)。實例17 2-{2-氣-4-丨2_(4-甲氧基-苯基）-乙基卜6,7-二氫-411-噻吩并 [3,2-c]^b咬-5-基}-〜甲基-2-苯基-乙酿胺（非對映異構體2)

a)步驟1 : N-[2-(5_氣-嗔吩_2_基）-乙基]-3-(4_甲氧基-苯基）_丙醯胺

類似於關於合成N-[2-(5-甲基_噻吩-2-基）-乙基]-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙醯胺所述之程序（實例3/4;步驟3)，自3-(4_曱氧基-苯基）-丙酸（市售）及2-(5-氯-噻吩-2-基）-乙胺（市售）製備呈淺棕色固體狀之標題化合物。 MS(m/e): 324·2 (MH+)。 b)步驟2 : 2-氣-4-[2-(4-甲氧基-苯基乙基]·6,7-二氫-噻吩并[3,2-c】吡啶 129735.doc •55- 200845973

類似於關於合成2-曱基-4-[2-(4-三氟甲基_苯基）_乙基]_ 6，7-一氫-嚷吩并[3,2-c]n比咬所述之程序（實例3/4 ;步驟 4)，自N-[2-(5-氯-噻吩_2_基）_乙基]·3_(‘甲氧基-苯基戶丙胺製備呈棕色油狀物之標題化合物。 MS(m/e): 306·2 (ΜΗ+) 〇 c)步驟3 : 2-氣_4·[2·(4-甲氧基-苯基）_乙基]_4,5,6,7-四氫_唉吩并【3,2· c]nb 咬

類似於關於合成2-曱基-4-[2-(4-三氟曱基_笨基）_乙美] 4,5,6,7-四氫4吩并[3,2-㈣咬所述之程序（實例3/4 ; ^驟 5)，自2_氯_4·[2·(4_甲氧基-苯基）·乙基]_6,7_二氫-噻吩并 [3,2-c]吡啶製備呈黃色油狀物之標題化合物。 MS(m/e): 308·2 (MH.) 〇 d)步驟4 : 2_{2_氣_4_丨2_(4_甲氧基-苯基）_乙基】_6,7_二氫“Η—嗟吩并【3,2-c]吼啶甲基-2-苯基-乙酿胺（非對映異構髏2) 129735.doc -56- 200845973 類似於關於合成實例-曱基-2-{2-甲基三氯甲基_苯基）-乙基l·6,7·二氫_4Η·噻吩并[352π]^^_ς 一基丨-2_ 苯基-乙醯胺（非對映異構體〗）及實例4之I曱義^ 土 {2 •甲基_ 4-[2-(4-三氣甲基-本基）乙基]_6,7 -二氯·4η 0金、噻吩并[3,2-cl ^比咬-5 -基} - 2 -本基-乙胺（非對映異構體2 )所、矛、见之程序，自2-溴_N-曱基-2_苯基-乙醯胺（市售）及2氣 -氣_4吖2-(4_曱氧基-苯基）-乙基]-4,5,6,7-四氫·嗟吩并[3,2_c]n比啶製備呈淺棕色油狀物之標題化合物2-{2-氯_4-[2-(‘曱氧基_笨灵）氏基]-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]咣啶基卜N•曱基_2•苯美乙醯胺（㈣映異構體2，、經使用由庚燒及乙酸乙酉旨形成土之梯度之二氧化矽所得的第二溶離非對映異構體）。 MS(m/e): 455·2 (MH+) 〇實例18及實例19 2 {2氣_4-[2-(4-甲氧基苯基 > 乙基卜6,7-二氫_4H_噻吩并【3’2-中比咬冬基卜]甲基|苯基.乙醯胺（對映異構體u 2 {2氣4 [2·(4·甲氧基苯基卜乙基卜6,7-二氮·4Η•嗟吩并【3,2 c】比咬甲基j苯基·乙醯胺（對映異構體2)

實例1 8 :對映異構體1 實例19 :對映異構體2 二氫-4H-噻使2-{2-氣_4_[2_(4_曱氧基_苯基乙基]π 129735.doc •57- 200845973 吩并[3,2-c]吡啶_5-基卜N_甲基_2_苯基_乙醯胺（非對映異構體2)經受對掌性相管柱層析以產生呈白色泡沫狀之2-{2- 氯冬[2-(41氧基-苯基乙基]-6,7-二氫-4H-售吩并[3,2-c] 吡啶-5-基卜N-甲基-2-苯基_乙醯胺（對映異構體i，第一溶離對映異構體）(MS(m/e): 45 5.1 (MH+))及呈白色泡沫狀之2-{2-氯·4·[2-(4-曱氧基-苯基）-乙基]-6,7- 二氫-4H_嗟吩并[3,2_c]吡啶_5_基卜N_甲基_2_苯基-乙醯胺 (對映異構體2，第二溶離對映異構體）(MS(m/e): 455.2 (MH+)) 〇實例20 氣_4_[2-(4·甲氧基-苯基乙基】-6,7-二氫-4H-噻吩并 [3,2-c]吼啶_5_基卜N_曱基_2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2)

a)步驟1 : 4_氣-2-((E)-2_硝基·乙烯基）-噻吩

類似於關於合成2-曱基-5-((E)-2-硝基-乙烯基）-噻吩所述之程序（實例3/4，步驟1)，自4-氯-嗟吩-2 -甲 (Journal of Heterocyclic Chemistry (1976)，13(2)，393-4)及硝基曱烷製備呈黃色粉末狀之標題化合物。 129735.doc -58- 200845973 b)步驟2 : 2-(4-氯-噻吩_2-基）_乙胺

類似於關於合成2-(5-甲基-噻吩-2-基）-乙胺所述之程序 (實例3/4，步驟2)，自心氣硝基-乙烯基噻吩製備呈無色液體狀之標題化合物。沸點（bp) : 90。〇，2·1毫巴 (mbar) 〇 c)步驟3 : Ν·[2-(4-氣-噻吩_2_基）_乙基卜3-(4_甲氧基_苯基）_丙醯胺

呈白色固體狀之標題化合物。 MS(m/e): 324·2 (ΜΗ+) 〇 d)步称4 : 類似於關於合成Ν-[2-(5-甲基-噻吩)_乙基>3·(4_ 氟甲基-苯基）-丙醯胺所述之程序（實例3/4 ; 3)， 3-氣-4- [2-(4-甲氧基-苯基）_己基】_6，'二氫吡啶二氫-噻吩并[3,2-c】 129735.doc •59- 200845973

類似於關於合成2-甲基-4-[2-(4"*三氟甲基-苯基）_乙基]一 6,7-二氫-噻吩并[3,2-c]吡啶所述之程序（實例3/4 ;步驟 4)，自N-[2-(4-氯-噻吩-2-基）-乙基]-3-(4-曱氧基-笨基）_丙醯胺製備標題化合物。 MS(m/e): 306.1 (MH+) 〇 e)步驟5 : 3-氣_4-[2-(4-甲氧基-笨基）_己基]-4,5,6,7-四氫_嗟吩并[3,2_ c]吡啶

類似於關於合成2-甲基·4-[2-(4-三氟甲基-苯基）·乙基]_ 4,5,6,7-四氫塞吩并[3,2-c]4b啶所述之程序（實例3/4 ;步驟 5)，自3 -氯-4-[2-(4·甲氧基-苯基）-乙基]_ 6,7-二氫-嗟吩并 [3,2-c]吼啶製備呈黃色油狀物之標題化合物。 MS(m/e): 308.2 (MH+)。 f)步驟6 : 2-{3_氣-4-[2-(4-曱氧基-本基）-乙基]二氮-4H_嗟吩并 [3,2-ep比啶甲基-2-笨基_乙醯胺（非對映異構體2) 129735.doc -60- 200845973 類似於關於合成實例3之N-甲基_2-{2-甲基-4·[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-6,7-二氫_4Η-噻吩并[3,2_e]吡啶基卜2_ 苯基-乙醯胺（非對映異構體1)及實例4之沁曱基_2_{2_甲基-4-[2-(4-二氟甲基-苯基）-乙基卜6,7_二氫_4H_噻吩并[3,2_e] 吡啶-5-基}-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2)所述之程序，

自2-溴-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（市售）及3一氯-4_[2_(4_曱氧基-苯基）-乙基]-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3>c]吼啶製備呈橙色泡沫狀之心化合物2-{3 -氯·*4-[2-(4_甲氧基_苯美）乙基]-6,7-二氫-4Η-嗟吩并[3,2-c]吼啶_5_基}善甲基苯基· 乙醯胺（非對映異構體2,經使用由庚烷及乙酸乙醋形成1 梯度之二氧化矽所得的第二溶離非對映異構體）。 MS(m/e): 455.2 (MH+)。實例21及實例22 2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]_7,8_二氮一艰口^】萘啶^ 基}-心甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體工） 2-{5·【2-(4_甲氧基-苯基 > 乙基卜7,8二氮萘啶^ 基卜N-甲基-2_苯基-乙醯胺（對映異構體2)

實例21 :對映異構體1 實例22 :對映異構體2 使2-{5-[2_(4_甲氧基_苯基）_乙基]_7,8_二氫萘 129735.doc -61 - 200845973 °疋冬基}卞-甲基苯基_乙醯胺（非對映異構體2，實例 •、經受對掌性相管柱層析以產生呈白色泡珠狀之2_{5_[2_(4_ • 甲氧基-苯基）_乙基]-7,8-二氫-5Η-[1，6]萘咬_6_基卜队甲基_ • 2_苯基_乙醯胺（對映異構體1，第一溶離對映異構體）(MS(m/e): 416·3 (MH+))及呈白色泡沫狀之2-{5-[2_(4_曱氧基-苯基）_乙基]_7,8_二 5H [1,6]萘〇疋基卜N-甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體2，第二溶離對映異構體） • (MS(m/e): 416.3 (MH+))。實例23 2-{5-[2_(3-甲氧基-苯基）_乙基】-7,8_二氫_5Ημ【16】萘啶_6-基}-…曱基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2)

• 類似於關於合成2-{5-[2-(4-曱氧基-苯基）-乙基]-7,8-二氫-5Η-[1，6]萘啶曱基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構 • 體2，實例11)所述之程序，自溴化6-苄基-[1，6]萘啶-6-鑌 (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 32(7), 2522-9; 1984) 及3-甲氧基苯乙基溴製備呈白色固體狀之標題化合物。 MS(m/e): 416.1 (MH+)。實例24及實例25 2-{5-【2-(3_甲氧基-苯基）·乙基】_7,8·二氫-5H-[1，6】萘啶-6- 129735.doc -62- 200845973 基}_心甲基-2·苯基-乙醢胺（對映異構趙j) 2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基）-乙基]_7,8-二氫-511-[1，6】萘啶-6-基}·…甲基-2-苯基-乙醢胺（對映異構趙2)

實例24 :對映異構體1 實例25 :對映異構體2 使2-{5-[2-(3-曱氧基-苯基）-乙基]·7,8_二氫^仏^別萘咬-6-基}-Ν-曱基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2，實例23) 經受對掌性相管柱層析以產生呈白色泡沫狀之2_{5_[2-(3一甲氧基-苯基）-乙基]-7,8-二氫-5Η-[1，6]萘啶_6-基}-1曱基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體1，第一溶離對映異構體）（MS(m/e)M16.3 (ΜΗ+))及呈白色泡沫狀之2-{5-[2-(3·甲氧基-苯基）-乙基]-7,8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基}->^甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體2，第二溶離對映異構體）(MS(m/e)·· 416.3 (MH+))。實例26 N-甲基-2_苯基-2_{5-[2_(4-三氟曱基-苯基）-乙基】-7,8_二氫-5Η·【1，6】萘啶-6-基卜乙醯胺（非對映異構艎2) 129735.doc -63- 200845973

類似於關於合成2-{5-[2-(4_曱氧基-苯基）-乙基]_7,8_二氫-5H-[1，6]萘啶曱基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2，實例11)所述之程序，自溴化6_苄基萘啶_6_鑌 (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 32(7), 2522-9; 1984) 及4-三氟曱基苯乙基溴製備呈白色固體狀之標題化合物。 MS(m/e): 454·2 (MH+)。實例27 2-{5-【2-(4-氟-苯基）-乙基]-7,8-二氫_511-[1，6]萘咬-6-基}-]^- 甲基-2-苯基·乙醯胺（非對映異構體2)

類似於關於合成2-{5-[2-(4-曱氧基-苯基）_乙基]_7,8_二氫-5Η-[1，6]萘啶-6-基}->1-曱基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2，實例11)所述之程序，自溴化6_苄基_[l56]萘啶_6_鑌 (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 32(7), 2522-9; 1984) 及4-氟甲基苯乙基溴製備呈白色固體狀之標題化合物。 MS(m/e): 404.5 (MH+) 〇實例28 129735.doc -64- 200845973 2_{5-[2-(4_氟-苯基）-乙基]-7,8_二氫_511-[1，6】萘啶-6-基}-]^-甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體2)

使 2-{5-[2-(4 -氣-苯基）-乙基]_7，8-二鼠- 5H-[1，6]奈咬- 6-基}_N-甲基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2，實例27)經受對掌性相管柱層析以產生呈白色泡沫狀之2-{5-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-7，8 -二鼠-511-[1，6]奈^定-6 -基} - N -甲基-2 -本基-乙醯胺（對映異構體2，第二溶離對映異構體）(MS(m/e): 404.4 (MH+))。

129735.doc 65-

Claims

200845973 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物：

其中：

rVr2彼此獨立地為氫或低碳烷基；尺3不《取代基數目影響，分別獨立為氫、_素、低碳烧基、經i素取代之低碳烧基、低碳烧氧基或經鹵素取代之低碳烷氧基； R 為_素、低碳烷基、經_素取代之低碳烷基、低碳烧氧基或經鹵素取代之低碳燒氧基；雜芳基為與選自由以下基團組成之群之哌啶基的碳原子連接之一員或二員雜芳環：

或其醫藥學上合適之酸加成鹽、光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構體混合物。 2·如請求項1之式I化合物，其中R1或R2中之一者為气且另一者為低碳烧基。

3·如請求項2之式I化合物’其中雜芳基為 4·如請求項3之式I化合物，其中該等化合物為： 129735.doc 200845973 1^曱基-2-{2-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基}_2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2) • N-曱基_2-{2-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]_6,7·二氫-4H-噻吩并[3,2-c] σ比啶_5-基苯基·乙醯胺（對映異 ^ 構體2) ’ 2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-2-甲基-6,7-二氫-4H-嗟吩并[3,2-c]吼咬-5-基}-N-甲基苯基"乙酸胺（非對映異構 ^ 體2) 2-{4-[2-(4_甲氧基-苯基）_乙基]-2 -甲基_6,7-二氫-411-嗟吩并[3,2-c]吡啶·5_基卜N_甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體 1) 2-{4-[2_(4-曱氧基-苯基）·乙基]-2-甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]u比。定_5-基}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體 2) φ 2-{4-1>(4-曱氧基-苯基）-乙基]-2,3-二曱基-6,7-二氫-4H- ϋ塞吩并[3,2-〇]°比咬-5-基}-义甲基-2-苯基-乙贐胺（非對映異構體2) ^ 2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基）_ 乙基]-2,3-二甲基-6,7-二氫-4Η- 、嗟吩并[3,2-〇]吼咬-5-基}-1^-曱基-2-苯基-乙酿胺（對映異構體1) 2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基）_ 乙基]-2,3_二曱基-6,7-二氫-4Η-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基}-义甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體2) 129735.doc -2 - 200845973 2-{ 2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-6,7-二氫-4H-噻吩并 [3,2-c]^唆_5-基} 甲基-2-苯基-乙酿胺（非對映異構體 2) 2_{2-氯-4-[2-(4-曱氧基-苯基）-乙基]-6,7-二氫-4H-噻吩并 [3’2-e]11比咬_5-基}-N_甲基-2-苯基-乙酸胺（對映異構體 1)。 5·如請求項2之式〗化合物，其中雜芳基為。

6·如請求項5之式j化合物，其中該等化合物為： 2 {5·[2-(4-曱氧基-苯基）乙基]-7,8-二氫-5H-[1，6]萘唆冬基卜N-甲基_2_苯基-乙醯胺（非對映異構體2) 2·{5_[2_(4_甲氧基-苯基）-乙基]_7,8_二氫萘啶-心基卜N-甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體2) 2」5·[2·(3-甲氧基-苯基）-乙基]_7,8-二氫_5H-[1，6]萘啶-6-基卜队甲基-2-苯基-乙醯胺（非對映異構體2) 2 {5-[2·(3·甲氧基-苯基）_乙基]_7,8·二氫萘啶_6_ 基卜队甲基-2-苯基-乙醯胺（對映異構體2) N甲基-2-苯基-2-{5-[2-(4-三氟甲基-苯基兴乙基]_7,8-二气 Η [ 1，6]萘σ定-6-基}-乙醢胺（非對映異構體2)或 < [2_(4-氟-苯基）·乙基]-7,8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基卜 N-甲基、2_苯基-乙醯胺（對映異構體2)。 7·如請求項2之式I化合物，其中雜芳基為 s 8·如明求項7之式I化合物，其中該化合物為： 129735.doc 200845973 N-甲基-2-苯基-2-{7-[2-(4·三氟f基-苯基）-乙基]-4,7-二氫-5H-σ塞吩并[2,3-c] °比变基}-乙醯胺（非對映異構體 2)。 9· 一種製備式I化合物之方法，該方法包含：以活化劑使下式化合物：

及下式化合物：

VI 轉化為下式化合物

其中滅等取代基係如請求項1中戶斤述，及如須要，則使所獲得之該等化合物轉化為醫藥學上可接雙之酸加成鹽。 y' 1〇·如請求項1之式I化合物，其係藉由如請求Q 由等效方法製備。、9之方法或藉 129735.doc 200845973 η· 一種_，其含有-或多種如請求項^之幻化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 12’如明求項!】之藥物，其係用於治療以下疾病：睡眠障礙包括睡眠啤吸暫停症、摔睡症、失眠症、深睡眠症、日寸差症候群、晝夜節律失調、腿不寧症候群；精神病症、。神經性病症及神經退化性病症，包括焦慮、抑營症知營症、強迫症、情感性神經病、抑繫性神經病、焦慮性神經病、情感障礙、妄想症、驚恐發作症、創傷後壓力症、性功能障礙、精神分裂症、精神病、認知病症阿餘海‘默氏病（Alzheimer，s及帕金森氏病 (Parkinson’s disease)、癡呆、智力遲鈍；運動障礙諸如亨丁頓氏病（H_ington，s化⑽）及妥瑞症候群 ( 加Syndr〇me) ’成瘾症，與濫用藥物相關聯之上瘾；抽搐症’癲癇症，·代謝疾病，諸如肥胖症、糖尿病；飲食障礙，包括厭食症及貪食症；哮喘；偏頭痛；疼痛；神經痛；與精神病症、神經性病症及神經退化性病症、神經痛相關聯之睡眠障礙；對疼痛之敏感性辦強或誇示’諸如痛覺過敏、灼痛及異常疼痛、急性疼痛、燒灼痛、背痛、複雜區域疼痛症候群Ian、關節炎疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與mv感染相關聯之疼痛、化療後疼痛或大腸急躁症。 13,如請求項12之藥物’其係用於治療睡眠障礙，其中嗜等睡眠障礙為睡眠呼吸暫停症、猝睡症、失眠症、深睡眠症、時差症候群及與神經精神疾病相_之睡眠障礙。 129735.doc 200845973 口月，、項1之式1化合物的用it，其係用於製備用以 "細下疾病之藥物··睡眠障礙，包括睡眠啤吸暫停 • 纟、摔睡症、失眠症、深睡眠症、時差症候群、晝夜節律失调、腿不寧症候群，·精神病症、神經性病症及神經 ^ 退化性病症，包括焦慮、抑鬱症、躁症、強迫症、情感性神經病、抑鬱性神經病、焦慮性神經病、情感障，冑、妄想症、驚恐發作症、創傷後壓力症、性功能障 φ W精神刀裂症、精神病、認知病症、阿兹海默氏病及帕金森氏病、癡呆、智力遲鈍；運動障礙，諸如亨丁頓氏病及女瑞症候群；成瘾症，與濫用藥物相關聯之上瘾，抽彳曰症，癲癇症；代謝疾病，諸如肥胖症、糖尿病；飲食障礙，包括厭食症及貪食症；σ孝喘；偏頭痛； % 疼痛，神經痛；與精神病症、神經性病症及神經退化性 ^ 病症、神經痛相關聯之睡眠障礙；對疼痛之敏感性增強 f誇示，諸如痛覺過敏、灼痛及異常疼痛、急性疼痛、參燒灼痛、背痛、複雜區域疼痛症候群I及II、關節炎疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染相關聯之疼痛、化療後疼痛或大腸急躁症。 15·如π求項14之幻化合物之用途，其中該等睡眠障礙為睡，眠呼吸暫停症、猝睡症、失眠症、深睡眠症、時差症候群、晝夜節律失調或與神經疾病相關聯之睡眠障礙。 129735.doc 200845973 七、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：（無） . (二)本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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