JP2017193549A - ７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナンおよび７β−置換６α，１４α−エタノモルフィナンを調製するための方法 - Google Patents

Abstract

【課題】７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させるための方法の提供。【解決手段】前記７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させることによって沈殿物を得るステップと、前記沈殿物を単離することによって、単離した沈殿物および母液を得るステップとを含む方法。該方法において、沈殿物が濾過により単離されることにより、７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーを塩として含有する。【選択図】なし

Description

本出願は医薬品化学の分野である。本出願は、７β−置換６α，１４α−エテノモルフ
ィナンおよび７β−置換６α，１４α−エタノモルフィナン、ならびに薬学的に許容され
るその塩を調製するための新規の方法に関する。特に、本出願は、酸での処理による、対
応する７α−エピマーを含有する混合物からの７β−置換６α，１４α−エテノモルフィ
ナンまたは７β−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの選択的沈殿に関する。単一の
エナンチオマーを分離するためにキラル酸を必要とするエナンチオマー（例えば、キラル
塩基）の光学的ジアステレオマーの分割とは逆に、上述された７α／７β−エピマーの分
離は、アキラル酸でも達成することができる。本出願はまた、新規の、単離した化合物お
よびその塩にも関する。

６α，１４α−エテノモルフィナンおよび６α，１４α−エタノモルフィナンは半合成
オリパビンまたはテバイン誘導体である。このクラスの分子の中央構造要素は、モルフィ
ナンスキャフォールドのＣ−６とＣ−１４炭素との間にエテノまたはエタノ架橋を有する
モルフィナン環系である。Ｃ−１８とＣ−１９の間の炭素−炭素−結合の性質に基づき、
これらの化合物は、６α，１４α−エテノモルフィナン（炭素−炭素−二重結合）または
６α，１４α−エタノモルフィナン（飽和した炭素−炭素結合）として分類される。モル
フィナンスキャフォールドは、以下の構造を有する：

７位に置換基を有する６α，１４α−エテノモルフィナン誘導体は、ここ６０年間にわ
たり広く研究されてきた。この間に、ブプレノルフィン（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）
、Ｓｕｂｕｔｅｘ（登録商標）、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標））、ジプレノルフィン（
Ｒｅｖｉｖｏｎ（登録商標））およびエトルフィン（Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ（登録商標））
などの薬物が発見された。ブプレノルフィンはこのクラスの化合物のうちで商業的に最も
重要な代表であり、強力な鎮痛剤としておよびオピオイド依存性の管理のために１９７８
年から市販されてきた。

ブプレノルフィン、（２Ｓ）−２−［１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキ
シ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−６α，１４α−エタノモルフィナン−７α−イル］
−３，３−ジメチルブタン−２−オール、すなわち構造：

を有する半合成オピオイドを使用して、オピオイド中毒を治療し、非オピオイド耐性があ
る個人において中程度の急性疼痛を制御し、中程度の慢性疼痛を制御する。ブプレノルフ
ィンは、オリパビンまたはテバインのいずれかに由来し得る。K. W. Bentleyは、ブプレ
ノルフィンは、初期の骨格構造としてテバインを使用していることを発見した。テバイン
は、ハカマオニゲシ（Papaver bracteatum）の主要アルカロイドのうちの１つである。テ
バインはまた、オリパビンの供給源でもあるケシ（Papaver somniferum）から単離するこ
ともできる（米国特許第６，７２３，８９４号）。

ブプレノルフィンは、μ−およびκ−オピオイド受容体において極めて高い結合親和力
を有する。ブプレノルフィンは、μ−オピオイド受容体において部分的アゴニスト活性を
有し、ＯＲＬ−１／ノシセプチン（nociception）およびδ−オピオイド受容体において
部分的またはフルアゴニスト活性を有し、κ−オピオイド受容体において競合アンタゴニ
スト活性を有する。ブプレノルフィンは、モルヒネよりもおよそ２５〜４０倍強力な鎮痛
効果を示す（同等の低用量の重量で）。ブプレノルフィンは経口製剤（錠剤、舌下錠剤、
および舌下フィルム）、非経口調製物、および経皮的パッチとして市販されている。

このクラスの化合物の範囲内の上述されたすべての薬物は、Ｃ−環の７α位において、
窒素に結合しているアルキル置換基および親油性置換基に結合しているヒドロキシル基を
含有する。多くの誘導体の比較を介して、Ｃ−７上のおよびＣ−７から離れた領域は、こ
れらのオルビノールおよび関連化合物のμ−オピオイド受容体プロファイルに対して有意
な影響を有することが明白となった（Hutchins et al., J. Med. Chem. 27:521-527 (198
4)；Coop et al., J. Med. Chem. 43:1852-1857 (2000)）。

しかし、このクラスの化合物のすべての市販の薬物において見出されているこの７α−
構成（例えば７α−置換６α，１４α−エテノモルフィナン）は、オピオイド受容体親和
性に対する構造上の必要条件ではなく、むしろ、７β−置換誘導体（例えば７β−置換６
α，１４α−エテノモルフィナン）への接近が限定された結果として生じたものである。
７α−６α，１４α−エテノモルフィナン／エタノモルフィナンおよび７β−６α，１４
α−エテノモルフィナン／エタノ−モルフィナンの構造は、以下の図１に示されている：
図１
７α−置換６α，１４α−エテノモルフィナン／エタノモルフィナンおよび７β−置換６
α，１４α−エテノモルフィナン／エタノモルフィナンの構造

図１において、

は、単結合または二重結合であってよい。β−エトルフィンおよびβ−ジヒドロエトルフ
ィン誘導体の生化学的特徴づけによると、７β−置換誘導体は、オピオイド結合部位に対
して、これらの対応する７α−置換類似体に匹敵する高親和性を有することが示されてい
る（Biyashev et al., European Journal of Pharmacology 442:23-27 (2002)）。７β−
置換６α，１４α−エテノモルフィナンに対する広範なＳＡＲ研究は報告されていないが
、エトルフィンのβ−置換誘導体に対して入手可能な限られたデータでは、７α位から７
β位への置換基の移動により、μ受容体に対する親和性は一定のままであったものの、κ
およびδ受容体に対する親和性が低減したことが示されている（Maat et al., Bioorgani
c & Medicinal Chemistry 7:529-541 (1999)）。

ブプレノルフィンの７β−置換誘導体（Uff et al., Magnetic Resonance in Chemistr
y 23:6 (1985)）ならびにエトルフィン（Marton et al., Tetrahedron 54:9143-9152 (19
98)）、ジヒドロエトルフィン（Marton et al., supra）およびジプレノルフィン（Marto
n et al., Synth. Commun. 25:829-848 (1995)）の対応する７β−置換誘導体は、対応す
る７β−置換プロセス中間体と一緒に合成され、特徴づけられたにもかかわらず、７β−
置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７β−置換６α，１４α−エタノモルフィ
ナンの化学的または生物学的特性についてはあまり一般的に知られていない。対照的に、
７α−置換６α，１４α−エテノモルフィナンおよび７α−置換６α，１４α−エテノモ
ルフィナンは広く研究され、特徴づけられている。

７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナンおよび７β−置換６α，１４α−エタノ
モルフィナンは、潜在的に新規の薬理学的特性を有する興味深い化学型となり得る。しか
し、当技術分野において記載されている７β−６α，１４α−エテノモルフィナンおよび
７β−６α，１４α−エテノモルフィナンの単離プロセスは、複数のプロセスステップを
必要とし、極めて低収率でしか生成物を生成しない。

したがって、７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナンおよび７β−置換６α，１
４α−エタノモルフィナンを単離するための改善されたプロセスに対する必要性が存在す
る。

本発明の開示は、７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１
４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増
加させるための方法を提供する。前記方法は、７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と
接触させることによって沈殿物を得るステップと、この沈殿物を単離することによって、
単離した沈殿物および母液を得るステップとを含む。一実施形態では、酸はアキラル酸で
ある。別の実施形態では、酸はキラル酸である。

一実施形態では、本発明の開示は、以下の式Ｉで表される化合物の７α／７β−エピマ
ー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させるための方法を提供する。一実施形態では
、７β−エピマーは以下の式Ｖ^ｂのものである。

別の実施形態では、本発明の開示は、７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまた
は７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物から７β−
エピマーを精製するための方法を提供する。本方法は、７β−エピマーの沈殿をもたらす
条件下で７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させるステップと、次いで沈殿物
を単離するステップとを含む。沈殿物の単離の後には残渣の母液が残る。一実施形態では
、酸はアキラル酸である。別の実施形態では、酸はキラル酸である。

別の実施形態では、本発明の開示は、以下の式Ｉで表される化合物の７α／７β−エピ
マー混合物から７β−エピマーを精製するための方法を提供する。一実施形態では、７β
−エピマーは以下の式Ｖ^ｂのものである。

本発明の開示はまた、式Ｉの７β−置換化合物および薬学的に許容されるその塩を調製
するための方法を提供する。本方法は、ディールスアルダー反応を行うことによって、７
α／７β−エピマー混合物を形成するステップと、７α／７β−エピマー混合物の第１の
沈殿物を形成するステップと、第１の沈殿物を反応混合物から単離することによって、第
１の母液を得るステップと、場合によって第１の母液の体積を減らすステップと、第１の
母液を酸と接触させることによって、第２の沈殿物を得るステップと、第２の沈殿物を単
離することによって、塩としての７β−置換化合物および第２の母液を得るステップと、
場合によって塩をその遊離塩基に変換するステップとを含む。第２の母液は、場合によっ
てエピマー化させ、酸と接触させることによって、塩として７β−置換化合物を得る。

本発明の開示はまた、式Ｉの新規の単離した化合物およびその塩、具体的には式Ｖ^ｂの
化合物およびその塩を提供する。

本発明の開示はまた、化合物

またはその塩を提供する。本発明の開示の別の態様では、これらの化合物またはその塩の
医薬品としての使用が提供される。さらに別の態様では、化合物またはその塩は、疼痛、
例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科疼痛などの治療または予防に使用される。さら
に別の態様では、本発明の開示は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科疼痛
などを治療または予防するための医薬品の製造における本発明のこれらの化合物またはそ
の塩の使用を提供する。本開示は、疼痛を治療または予防するための方法であって、本発
明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法をさらに提
供する。特定の実施形態では、この疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、および外科疼痛を含む
。別の態様では、本開示は、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のうちのいずれ
か１種の治療有効量と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を
提供する。

本開示の追加的実施形態および利点は、一部以下に続く記載において記述され、この記
載から導かれることになり、または本開示の実施により分かり得る。本開示の実施形態お
よび利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘されている要素および組合せを用い
て、実現および達成されることになる。

前述の概要および以下の詳細な説明は両方とも、例示的なものであり、説明のためのみ
のものであり、特許請求されている通りの本発明を限定するものではないことを理解され
たい。

６α，１４α−エテノモルフィナンは、文献において、以下のスキーム１に示されてい
るようにモルフィナン−６，８−ジエンとジエノフィルとの間のディールスアルダー反応
を含む合成経路を使用して合成される。テバイン（Ｂ）またはオリパビン（Ａ）がジエン
である場合、ジエン系を分裂させることにより、６−メトキシ基がディールスアルダー反
応の立体選択性および位置選択性を決定し、環化付加反応の主要生成物は、７α−置換６
α，１４α−エテノモルフィナンであり、これは微量の（約１〜５％）７β−置換異性体
を伴う（環化付加反応の生成物が７α−および７β−エピマーの約１：１混合物を形成す
る、ＣＮがＲ^３の位置にある化合物を除く）。反応の位置選択性が高いため、８−置換異
性体は普通全く観察されない（Bentley et al., J. Am. Chem. Soc. 89:3267-3273 (1967
)；Ghosh et al., J. Org. Chem. 48:4137-4139 (1983)）。
スキーム１
モルフィナン−６，８−ジエンのメチルビニルケトンとのディールスアルダー反応

７α−置換６α，１４α−エテノモルフィナンは、簡単な濾過により単離され、さらな
る精製プロセスを必要とすることなく高い純度で普通得られる沈殿物である。７α−置換
誘導体はこのような簡単な単離プロセスで利用できるので、さらなる誘導体化に対するス
キャフォールドとして普通使用される。

モルフィナン−６，８−ジエンとジエノフィルとの間のディールスアルダー反応は、ほ
ぼ独占的に７α−付加体を生成するので、７β−エピマー（例えばＥまたはＦ）の単離は
、７α−異性体（例えばＣまたはＤ）の単離と比較して、さらにより入念な精製プロセス
を必要とし、極めて低収率でしか７β−エピマーを生成しない。例えば、メチルビニルケ
トンのテバイン（Ｂ）とのディールスアルダー反応は、簡単な濾過により収率９８％で７
α−異性体Ｄを生成した。７β−異性体Ｆは、濾液から、分別再結晶により全収率０．４
９％で単離した（Bentley et al., supra）。

また、Marton et al. (Synth. Commun. 25:829-848 (1995)）は、β−異性体の単離に
対して現在最も有名なプロトコルについて記載している面倒な精製プロセスの別の例を記
載している。この方法では、テバインから出発して、β−ジヒドロテビノンの分離が全収
率０．９２％で報告されている。

７β−エピマーを約９８〜１００％純度および高い回収率（約４０％〜８０％超まで）
で生成する簡単な方法で、７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナンおよび７β−置
換６α，１４α−エタノモルフィナンを、対応する７α−エピマーと共に、エピマー混合
物から容易に分離することができることがここで発見された。

したがって、本発明の開示は、７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−
置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマ
ーの割合を増加させるための方法であって、７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接
触させることによって沈殿物を得るステップと、沈殿物を単離することによって、単離し
た沈殿物および母液を得るステップとを含む方法を提供する。

一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物中の７
β−エピマーの割合を増加させる：

（式中、
Ｇは、Ｒ^１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘ
テロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その
シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、
アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、および
アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの
置換基で場合によって置換されており、
Ｒ^２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサ
ミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
シクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル
）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル
であり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
コキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
ロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル
）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘ
テロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアル
ケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、（
アリールアルキル）カルボニル、ホルミル、およびシアノからなる群から選択され、これ
らのうちのいずれかは、これらがホルミルまたはシアノ以外である場合、ヒドロキシ、ア
ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、
およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または
３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロア
ルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル
、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群か
ら選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ア
ルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカル
ボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合に
よって置換されており、

は、単結合または二重結合である）。

式Ｉの化合物の７β−エピマーおよび７α−エピマーは、それぞれ式Ｉ^ｂおよびＩ^ａと
して表すことができる：

別の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物中
の７β−エピマーの割合を増加させる：

（式中、
Ｇは、Ｒ^１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘ
テロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その
シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、
アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、および
アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの
置換基で場合によって置換されており、
Ｒ^２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサ
ミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
シクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル
）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル
であり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
コキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ^３１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
テロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキ
ル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（
ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールア
ルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、
（アリールアルキル）カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのう
ちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシ
アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカ
ルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合
によって置換されており、
Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロア
ルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル
、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群か
ら選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ア
ルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカル
ボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合に
よって置換されており、

は、単結合または二重結合である）。

本発明のこの態様では、単離した沈殿物は、式ＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混
合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーを塩として含有する。一実施形態では、単
離した沈殿物中の７β−エピマーの割合は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、
少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である。

別の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物
中の７β−エピマーの割合を増加させる：

（式中、
Ｇは、Ｒ^１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘ
テロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その
シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、
アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、および
アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの
置換基で場合によって置換されており、
Ｒ^２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサ
ミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
シクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル
）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル
であり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
コキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロア
ルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル
、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群か
ら選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ア
ルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカル
ボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合に
よって置換されており、

は、単結合または二重結合である）。

本発明のこの態様では、式ＩＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物と比べて増大
した割合の７β−エピマー塩は、沈殿条件（すなわち、酸および／または溶媒）に応じて
、単離した沈殿物または母液の中に見出すことができる。一実施形態では、単離した沈殿
物は、式ＩＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−
エピマーを塩として含有する。本実施形態では、単離した沈殿物中の７β−エピマーの割
合は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくと
も約９０％である。別の実施形態では、母液が、式ＩＩＩの化合物の７α／７β−エピマ
ー混合物と比べて増大した割合の７β−エピマーを塩として含有する。本実施形態では、
母液中の７β−エピマーの割合は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくと
も約８０％、または少なくとも約９０％である。

別の態様では、本発明の開示は、７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７
−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物から７β−エピ
マーを精製するための方法を提供する。前記方法は、７β−エピマーの沈殿をもたらす条
件下で７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させるステップと、沈殿物を単離す
るステップとを含む。一実施形態では、７α／７β−エピマー混合物と比べて、単離した
沈殿物中の７β−エピマーの塩としての割合は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０
％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である。

一実施形態では、本方法は、式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物から７β−エ
ピマーを精製するステップを含む。

別の実施形態では、本方法は、式ＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物から７β
−エピマーを精製するステップを含む。

別の実施形態では、本方法は、式ＩＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物から７
β−エピマーを精製するステップを含む。

本発明の方法において使用される７α／７β−エピマー混合物は、例えば、ディールス
アルダー反応後の反応混合物であっても（例えば、第１の沈殿物が濾別された後に母液が
得られる）、ケトン基のさらなる官能化後の反応混合物であっても（例えば、グリニャー
ル試薬との反応後）、または二重結合の水素化後の反応混合物であってもよい。一実施形
態では、本発明の方法に使用される７α／７β−エピマー混合物は、塩形成後に得られる
第１の沈殿物または母液のエピマー化の生成物である。一実施形態では、酸と接触させる
前に、反応混合物は通常濃縮され、次いで溶媒を場合によって添加することによっておよ
び加熱することによって、任意の沈殿物が溶解して溶液が得られる。

別の実施形態では、母液を濃縮して乾燥させ、残渣を高温で溶媒に再び溶解することに
よって溶液を得た後で酸を添加する。

特定の実施形態では、７α／７β−エピマー混合物は、本発明の方法により７β−エピ
マーに対してさらに精製される単離した沈殿物であってよい。本発明のこの態様では、７
α／７β−エピマー混合物を最初に高温で溶媒に溶解することによって、７α／７β−エ
ピマー混合物の溶液を得た後で酸を添加する。

一実施形態では、７α／７β−エピマー混合物の溶液は、ほぼ室温で酸と接触させる。
別の実施形態では、７α／７β−エピマー混合物の溶液は、約５０℃から溶液のほぼ沸点
で酸と接触させる。好ましくは、溶液の温度は、約５５℃から溶媒の還流温度であり、よ
り好ましくは、溶液の温度は、約６０℃から溶媒の還流温度である。別の実施形態では、
７α／７β−エピマー混合物の溶液の温度は約５５℃〜約８０℃であり、より好ましくは
、温度は約６０℃〜約８０℃である。

本発明の方法に使用される適切な溶媒として、例えば、脂肪族アルコール、芳香族溶媒
、エーテル（例えば、脂肪族エーテルまたはＴＨＦなど）、およびアセトニトリル、また
はこれらの組合せが挙げられる。通常、溶媒は、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、および
脂肪族エーテル、またはこれらの組合せである。

一実施形態では、溶媒は脂肪族アルコールまたはこれらの混合物である。適切な脂肪族
アルコールとして、Ｃ_１〜６アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパ
ノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、およびｎ−ヘキサノ
ールなど、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソ−プロパ
ノール、好ましくはイソ−プロパノールが挙げられる。

別の実施形態では、溶媒は芳香族溶媒である。適切な芳香族溶媒として、例えば、トル
エン、キシレンおよびベンゼン、好ましくはトルエンが挙げられる。

別の実施形態では、溶媒は脂肪族エーテルである。適切な脂肪族エーテルとして、例え
ば、Ｃ_５〜６シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルエーテル、例えば、シクロペンチルメ
チルエーテルなどが挙げられる。

通常、本発明の方法における溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソ−プロパノール、トルエン、およびシクロプロピルメチルエーテルからなる群から選択
されるか、または溶媒は、これらの溶媒の組合せ（すなわち混合物）であってよい。

７α／７β−エピマー混合物の溶液は、高温で、またはこれを例えば室温に冷却後、酸
と接触させる。通常、７α／７β−エピマー混合物の溶液は高温で酸と接触させ、次いで
混合物を冷却して沈殿物を形成する。７α／７β−エピマー混合物の溶液は、例えば、単
に添加することによって、好ましくは少しずつ（または適切な溶媒に溶解した場合には液
滴で）、十分な量の酸を溶液に添加することによって酸と接触させ、混合する。十分な量
の酸とは、７α／７β−エピマー混合物の７β−エピマーをその塩に変換させるために必
要とされる量である。一実施形態では、酸の量は、７β−エピマーの量に基づき約０．５
〜約１．５当量である。別の実施形態では、酸の量は、７β−エピマーの量に基づき、約
０．８〜約１．３当量であり、好ましくは約０．９〜約１．２当量であり、より好ましく
は約１．０または約１．１当量である。７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまた
は７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７β−エピマーの量は、当技術分野にお
いて記載されている従来の方法、例えば、Uff et al., Magnetic Resonance in Chemistr
y 23:6 (1985); Marton, J., et al., Acta Chemica Scandinavia 52:1234-1238 (1998)
；およびDerrick, I., et al., Tetrahedron Letters 41:7571-7576 (2000)に記載されて
いるような^１Ｈ ＮＭＲ：Ｈ−５プロトンの相互作用により、および実施例に記載されて
いるようなＨＰＬＣにより求めることができる。

一実施形態では、７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合は少なくとも
約２０％である。別の実施形態では、７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの
割合は少なくとも約５０％である。

一実施形態では酸はアキラル酸である。別の実施形態では、酸はキラル酸である。

一実施形態では、酸は、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、またはこれ
らの組合せからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは場合によって置換されて
いる。別の実施形態では、酸は、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪
族モノカルボン酸であり、好ましくはハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ
独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている飽和また
は不飽和のＣ_１〜６脂肪族モノカルボン酸である。通常、本発明のこの態様では、酸は、
飽和した、非置換のＣ_１〜４脂肪族モノカルボン酸であるか、またはフルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２も
しくは３つの置換基で置換されている飽和したＣ_１〜４脂肪族モノカルボン酸である。有
利には、モノカルボン酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリクロロ酢酸、およ
びトリブロモ酢酸からなる群から選択され、好ましくはＴＦＡである。

別の実施形態では、酸は、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族ジ
カルボン酸であり、好ましくはハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立し
て選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている飽和したＣ_２〜
６脂肪族ジカルボン酸である。通常、本発明のこの態様では、酸は、ハロゲンおよびヒド
ロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合に
よって置換されている不飽和のＣ_２〜６脂肪族ジカルボン酸であり、好ましくは不飽和の
、非置換のＣ_２〜６脂肪族ジカルボン酸である。有利には、ジカルボン酸はフマル酸また
はマレイン酸である。

沈殿物は、任意の従来の分離方法で単離することができる。沈殿物を単離するための適
切な分離方法として、例えば、真空濾過などの濾過、および遠心分離などが挙げられる。
好ましくは、沈殿物は濾過により単離し、フィルターケーキは場合によって洗浄して、残
留するあらゆる母液を除去する。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩのうちのいずれかの化合物の中のＧはＲ^１である。

別の実施形態では、Ｒ^１は水素である。

別の実施形態では、Ｒ^１がアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、具体的に
は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、またはＣ_２〜４アルキニルである。別の実
施形態では、Ｒ^１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルであり、有利にはＲ^１はメチルであ
る。別の実施形態では、Ｒ^１はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、また
はｓｅｃ−ブテニルである。別の実施形態では、Ｒ^１はエチニル、プロピニル、ブチニル
、または２−ブチニルである。

別の実施形態では、Ｒ^１が（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、
アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロ
シクロ、アリール、またはヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロア
ルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルか
らなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置
換されている。

Ｒ^１に対して適切な（シクロアルキル）アルキル基として、Ｃ_３〜７シクロアルキル（
Ｃ_１〜４）アルキル基が挙げられ、具体的には、Ｃ_３〜６シクロアルキル（Ｃ_１〜４）ア
ルキル基であり、このシクロアルキル部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキ
ル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからな
る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換さ
れている。別の実施形態では、Ｒ^１は、シクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブ
チル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシ
ル（Ｃ_１〜４）アルキルであり、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４
）アルキル、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、およびＣ
_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの
置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^１は非置換の（シクロプロ
ピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチルまたは３−（シクロプロピル）プロピルで
ある。

Ｒ^１に対して適切な（ヘテロシクロ）アルキル基として、５または６員のヘテロシクロ
（Ｃ_１〜４）アルキルが挙げられ、このヘテロシクロ部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハ
ロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカ
ルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合
によって置換されており、典型的には、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ
_１〜４）アルキル、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、お
よびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または
２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^１は非置換の５また
は６員のヘテロシクロ（Ｃ_１〜４）アルキル、例えば、テトラヒドロフラニル（Ｃ_１〜４
）アルキルである。

Ｒ^１に対して適切なアリールアルキル基として、アリール（Ｃ_１〜４）アルキル基が挙
げられ、このアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ
、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞ
れ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、典型
的には、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、カルボキシ
、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、およびＣ_１〜４アルコキシカルボ
ニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置
換されている。別の実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ
（Ｃ_１〜４）アルキル、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル
、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１ま
たは２つの置換基で置換されている、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜４）アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシ、メチル、エチル、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素
、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、エチルカ
ルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
して選択される１または２つの置換基で置換されているベンジル、フェネチル、またはナ
フチルメチルである。別の実施形態では、Ｒ^１は、非置換のＣ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜
４）アルキル、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブ
チル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、３−ナフチルプロピル、および４−ナフチ
ルブチルなどであり、典型的にはベンジルおよびフェネチル、特にベンジルである。

Ｒ^１に対して適切なヘテロアリールアルキル基として、そのヘテロアリール部分が、ヒ
ドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニ
ル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、ま
たは３つの置換基で場合によって置換されており、典型的には、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４ア
ルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４
アルキルカルボニル、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている、ヘテロアリール（
Ｃ_１〜４）アルキル基が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４
アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜
４アルキルカルボニル、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独
立して選択され、典型的には、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜２）アルキル、カルボキ
シ、Ｃ_１〜２アルコキシ、Ｃ_１〜２アルキルカルボニル、およびＣ_１〜２アルコキシカル
ボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１または２つの置換基で置換されて
いる、５または６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル、例えばフラニル（Ｃ_１〜４
）アルキルである。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩのうちのいずれかの化合物のＲ^２は、水素、シアノ、
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはカルボキサミドである。本発明のこ
の態様では、典型的には、Ｒ^２は水素、シアノ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４
アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ
_１〜４アルキル）_２、または−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈである。

別の実施形態では、Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキ
ル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールア
ルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ
、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからな
る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換さ
れている。有用な化合物として、Ｒ^２がＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜
６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員の
ヘテロシクロ、アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ_３〜７シクロアルキル（
Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル（Ｃ_１〜４）アルキル、５もしくは６員
のヘテロシクロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜４）アルキル、５もしくは６員
のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜４）アルコキシカルボニル、
または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルコキシカルボニルであり、これ
らのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アル
キルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され
る１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているものなどが挙げられる。別
の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル
、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ
、Ｃ_６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ_３〜７（シクロアルキル）
（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ_１〜４）アルキル、５もしく
は６員のヘテロシクロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜４）アルキル
、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜
４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルコ
キシカルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハ
ロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、お
よびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、
または３つの置換基で場合によって置換されており、特に、ヒドロキシ、メチル、エチル
、ハロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選
択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２
はＣ_３〜７（シクロアルキル）（Ｃ_１〜４）アルキルまたはＣ_３〜７（シクロアルケニル
）（Ｃ_１〜４）アルキル、特にＣ_３〜７（シクロアルキル）（Ｃ_１〜４）アルキル、例え
ば、シクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロ
ペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキルであり、こ
れらは、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４ア
ルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる
群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換され
ており、特に、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エ
トキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカ
ルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によっ
て置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２は、非置換の（シクロプロピル）メチル、２
−（シクロプロピル）エチルまたは３−（シクロプロピル）プロピルである。

別の実施形態では、式Ｉの化合物の中のＲ^３または式ＩＩの化合物の中のＲ^３１は、Ｃ
_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、
Ｃ_３〜７シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロ、Ｃ_６〜１２アリール、５〜１０員
のヘテロアリール、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７シクロアル
キル（Ｃ_２〜６）アルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜
７シクロアルケニル（Ｃ_２〜６）アルケニル、５〜６員のヘテロシクロ（Ｃ_１〜４）アル
キル、５〜６員のヘテロシクロ（Ｃ_２〜４）アルケニル、Ｃ_６〜１２アリール（Ｃ_１〜６
）アルキル、Ｃ_６〜１２アリール（Ｃ_２〜６）アルケニル、５〜１０員のヘテロアリール
（Ｃ_１〜４）アルキル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ_２〜６）アルケニル、Ｃ_１〜６
アルキルカルボニル、（Ｃ_６〜１２アリール（Ｃ_１〜４）アルキル）カルボニル、および
ホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外で
ある場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１
−５）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、およびＣ_１〜６ア
ルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置
換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３はＣ_１〜６アルキルカルボ
ニルであり、このＣ_１〜６アルキルカルボニルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、
アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜
６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、およびＣ_１〜６アルコキシカルボニルから
なる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている
。

別の実施形態では、式ＩからＩＩＩのうちのいずれかの化合物の中のＲ^４は、水素、Ｃ
_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、
Ｃ_３〜７シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロ、Ｃ_６〜１２アリール、５〜１０員
のヘテロアリール、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７シクロアル
キル（Ｃ_２〜６）アルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜
７シクロアルケニル（Ｃ_２〜６）アルケニル、５〜６員のヘテロシクロ（Ｃ_１〜６）アル
キル、５〜６員のヘテロシクロ（Ｃ_２〜６）アルケニル、Ｃ_６〜１２アリール（Ｃ_１〜６
）アルキル、Ｃ_６〜１２アリール（Ｃ_２〜６）アルケニル、５〜１０員のヘテロアリール
（Ｃ_１〜６）アルキル、および５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルケニルから
なる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロ
キシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１
〜６アルキルカルボニル、およびＣ_１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ
独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。通常、
Ｒ^４は水素または非置換のＣ_１〜６アルキルである。

別の実施形態では、

は、式Ｉ〜ＩＩＩのうちのいずれかの化合物の中の単結合である。

別の実施形態では、

は、式Ｉ〜ＩＩＩのうちのいずれかの化合物の中の二重結合である。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩのうちのいずれかの化合物の７β−エピマーは、式ＩＶ
：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｇ、および

は、式Ｉに対して上で定義された通りであり、Ｒ^５はＨであるか、またはＣ_１〜６アルキ
ルであり、このＣ_１〜６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ（
Ｃ_１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６
アルキルカルボニル、およびＣ_１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている）で表される。

別の実施形態では、式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物は、式Ｖ：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りであり、Ｒ^５は、Ｃ_１
〜６アルキルであり、このＣ_１〜６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒ
ドロキシ（Ｃ_１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ
、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそ
れぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている）で表される
。

別の実施形態では、式Ｉ〜Ｖのうちのいずれかの化合物の中で、Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜６
アルキル、またはベンジルであり、Ｒ^２は、Ｃ_２〜６アルケニル、シクロプロピル（Ｃ_１
〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アル
キル、またはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハ
ロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、お
よびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、
または３つの置換基で場合によって置換されている）であり、Ｒ^４は水素またはＣ_１〜６
アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は非置換のＣ_２〜６アルケニルまたは非置換の
シクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は（シクロプロピ
ル）メチルである。別の実施形態では、Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはベンジル
である。別の実施形態では、Ｒ^２は（シクロプロピル）メチルである。

別の実施形態では、式Ｉ〜Ｖのうちのいずれかの化合物の中のＧはヒドロキシル保護基
ＰＧである。

ＰＧに対する適切なヒドロキシル保護基は周知であり、例えば、全体として本明細書中
に参照により組み込まれている、Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protectiv
e Groups in Organic Synthesis, 4rd Ed., pp. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007)で開示
された任意の適切なヒドロキシル保護基を含む。「ヒドロキシル保護基」という用語は、
本明細書で使用する場合、反応が分子の他の官能基または部分で行われている間、ヒドロ
キシ官能基を遮断する（すなわち、保護する）基を指す。当業者は、保護基の選択、結合
、および切断に精通しており、多くの異なる保護基が当技術分野で公知であり、１つまた
は別の保護基の適性は、計画された特定の合成スキームに依存することを理解されよう。
適切なヒドロキシル保護基は一般的に、選択的に導入し、対象化合物の他の部分を妨げな
い穏やかな反応条件を使用して除去することができる。これらの保護基は、当技術分野で
公知の方法を使用して、便利な段階で導入または除去することができる。このような基の
化学的特性、これらの導入および除去のための方法は当技術分野で公知であり、例えば、
上記のGreene, T.W. and Wuts, P.G.M.において見出すことができる。追加的なヒドロキ
シ保護基は、例えば、これら全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９５２
，４９５号、米国特許出願公開第２００８／０３１２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１
９５、およびＷＯ９８／０２０３３に見出すことができる。適切なヒドロキシル保護基と
して、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベ
ンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、およびｐ−メトキシベンジル基が挙げられる。

Ｒ^１およびＰＧの定義に含まれている特定の基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル
などは重複しており、したがって、ヒドロキシル保護基として作用するＲ^１基を有する式
Ｉ〜Ｖの特定の化合物は薬学的活性を有し得ることが、当業者には明らかである。

一実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシ
クロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネート（これらのいず
れかは場合によって置換されている）からなる群から選択される。

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アルキル基、典型的には、場合によって置
換されているＣ_１〜６アルキル基、適切には、非置換のメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルで
ある。

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアリールアルキル基である。適切なアリ
ールアルキル基として、例えば、非置換ベンジル基、置換ベンジル基、例えば、ｐ−メト
キシベンジル、およびナフチルメチルなどが挙げられる。

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはヘテロシクロ基、例えば、非置換テトラ
ヒドロピラニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロピラニルなどである。

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはシリル基である。「シリル」という用語
は、本明細書中で利用する場合、構造：

（式中、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロア
ルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
これらのいずれかは場合によって置換されている）を有する以下の基を指す。一実施形態
では、シリル基はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリル、またはトリ−イソプロピルシリルである。

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアシル基である。「アシル」という用語
は、本明細書中で利用する場合、以下の構造：

（式中、Ｒ^９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、
またはアリールアルキルであり、これらのいずれかは場合によって置換されている）を指
す。アシル基は、例えば、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル（例えば、アセチルなど）、アリ
ールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイル、またはピバロイルであって
よい。別の実施形態では、アシル基はベンゾイルである。

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基はカーボネート基である。「カーボネート」と
いう用語は本明細書中で利用する場合、以下の構造：

（式中、Ｒ^１０はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル
）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのうちのいずれかは場合によって置
換されている）を指す。典型的には、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜１０アルキル（例えば、２，４−
ジメチルペンタ−３−イル）、Ｃ_２〜６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロパ−２
−エニル、すなわち、アリル）、Ｃ_３〜１２シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、
フェニル、またはベンジルである。

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基はカルバメート基である。「カルバメート」と
いう用語は、本明細書中で利用する場合、以下の構造：

（式中、Ｒ^１１はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル
）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのうちのいずれかは、場合によって
置換されている）を指す。通常、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜１０アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブ
チル、２，４−ジメチルペンタ−３−イル）、Ｃ_２〜６アルケニル（例えば、エテニルま
たはプロパ−２−エニル、すなわち、アリル）、Ｃ_３〜１２シクロアルキル（例えば、ア
ダマンチル）、フェニル、またはベンジルである。

本発明はまた、式Ｉ^ｂ：

（式中、

ＧおよびＲ^２〜Ｒ^４は式Ｉに対して上で定義された通りである）の７β−置換化合物およ
びその塩の調製であって、

ａ）式ＶＩ：

（式中、ＧおよびＲ^２は式Ｉに対して上で定義された通りである）の化合物と、

（式中、Ｒ^５は、式ＩＶに対して上で定義された通りである）からなる群から選択される
化合物との間でディールスアルダー反応を行うことによって、

が二重結合である式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物を形成するステップと、
ｂ）７α／７β−エピマー混合物の第１の沈殿物を形成するステップと、
ｃ）反応混合物から第１の沈殿物を単離することによって、第１の母液を得るステップと
、
ｄ）第１の母液の体積を場合によって減らし、第１の母液を酸と接触させることによって
、第２の沈殿物を得るステップと、
ｅ）第２の沈殿物を単離することによって、

が二重結合である、塩としての式Ｉ^ｂの化合物および第２の母液を得るステップと、
ｆ）塩をその遊離塩基に場合によって変換するステップと、
ｇ）二重結合を場合によって水素化することによって、

が単結合である式Ｉ^ｂの化合物を得るステップとを含む調製に関連する。

第２の母液および／または第１の沈殿物は、場合によってエピマー化され、上記ステッ
プｄ）に従い処理される。

本発明はまた、式Ｖ^ｂ：

（式中、
ＧはＲ^１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘ
テロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その
シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、
アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、および
アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの
置換基で場合によって置換されており、
Ｒ^２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサ
ミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
シクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル
）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル
であり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
コキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロア
ルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル
、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群か
ら選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ア
ルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカル
ボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合に
よって置換されており、
Ｒ^５はＣ_１〜６アルキルであり、このＣ_１〜６アルキルは、非置換であるか、またはヒド
ロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４
アルキルカルボニル、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている）の７β−置換化合物お
よびその塩の調製であって、
ａ）式ＶＩ：

（式中、Ｇ、Ｒ^２およびＲ^４は上で定義された通りである）の化合物と、式ＶＩＩ：

（式中、Ｒ^５は上で定義された通りである）の化合物との間でディールスアルダー反応を
行うことによって、式Ｖの化合物の７α／７β−エピマー混合物を形成するステップと、
ｂ）７α／７β−エピマー混合物の第１の沈殿物を形成するステップと、
ｃ）反応混合物から第１の沈殿物を単離することによって、第１の母液を得るステップと
、
ｄ）場合によって、第１の母液の体積を減らし、第１の母液を酸と接触させることによっ
て、第２の沈殿物を得るステップと、
ｅ）第２の沈殿物を単離することによって、塩としての式Ｖ^ｂの化合物および第２の母液
を得るステップと、
ｆ）場合によって塩をその遊離塩基に変換するステップと
を含む、調製にも関連する。

一実施形態では、ディールスアルダー反応から得られる第１の母液中の７β−エピマー
の割合は少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、または少なく
とも約２５％である。

第１の沈殿物は通常、ディールスアルダー反応混合物の冷却の際に形成され、主要生成
物として７α−エピマーを含有する。第１の沈殿物は、例えば、真空濾過などの濾過、ま
たは遠心分離装置などにより単離することができる。通常、第１の母液は、７α／７β−
エピマー混合物の第１の沈殿物の単離後に、例えば蒸発により部分的に濃縮する。次いで
、好ましくは、第１の母液を加熱して、７α／７β−エピマー混合物のあらゆる沈殿物を
溶解し、７α／７β−エピマー混合物を含有する溶液を得る。場合によって１種または複
数のさらなる溶媒を第１の母液に加えることもできる。別の実施形態では、第１の母液を
濃縮乾燥し、残渣を溶媒中に再び溶解することによって、溶液を得る。有用な溶媒は、式
Ｉに関連して上に記載されているものであり、通常脂肪族アルコール、芳香族溶媒、脂肪
族エーテル、およびこれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、溶媒はイソ
−プロパノール（ＩＰＡ）である。通常、場合によるさらなる溶媒を含む部分的に濃縮し
た第１の母液、または残渣から得た溶液を約５０℃から溶液のほぼ沸点の温度に加熱する
。好ましくは、温度は、約５５℃から溶媒の還流温度であり、より好ましくは、温度は約
６０℃から溶媒の還流温度である。別の実施形態では、温度は、約５５℃〜約８０℃であ
り、より好ましくは、温度は約６０℃〜約８０℃である。本明細書で「溶媒」という用語
は、１種または複数の溶媒の混合物／組合せを含む。

次いで、加熱した第１の母液を酸と接触させることによって、第２の沈殿物を得る。別
の実施形態では、加熱した母液は例えば室温まで最初に冷却し、次いで、酸と接触させる
ことによって、第２の沈殿物を得る。適切なおよび好ましい酸は、７β−エピマーの割合
を増加させ、７β−エピマーを精製するための方法に関連して上に記載されているもので
ある。一実施形態では、酸はＴＦＡである。別の実施形態では、使用される酸の量は、７
β−エピマーの量に基づき約０．５〜約１．５当量である。別の実施形態では、酸は、７
β−エピマーの量に基づき、約０．８〜約１．３当量、好ましくは約０．９〜約１．２当
量、より好ましくは約１．０または約１．１当量の量で使用される。

第２の沈殿物は、例えば、真空濾過または遠心分離装置により単離することができる。
一実施形態では、第２の沈殿物中の７β−エピマーの割合は、少なくとも約６０％、少な
くとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である。

本発明の方法において形成された塩は、当技術分野で公知の方法により、および実施例
に記載されている方法によりこれらの遊離塩基へ変換することができる。

第２の沈殿物の単離後に得られる母液（第２の母液）は、７α−エピマーを豊富に含み
、これを、例えば、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）またはジアザビシクロウンデカ−７−エ
ン（ＤＢＵ）と反応させてエピマー化し、次いで、上に記載のような方法を繰り返すこと
によって、７β−エピマーのさらなる第２の沈殿物を得ることができる。エピマー化は、
例えば、Marton, J., et al., Acta Chemica Scandinavia 52:1234-1238 (1998)、および
Derrick, I., et al., Tetrahedron Letters 41:7571-7576 (2000)で記載されているよう
に行うことができる。

第１の沈殿物はまた７α−エピマーも豊富に含む。これを、上に記載のように、例えば
、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）またはジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）と反
応させてエピマー化し、次いで上に記載のような方法を繰り返すことによって、７β−エ
ピマーのさらなる第２の沈殿物を得ることができる。

アリール、フェニルおよびヘテロアリール環に結合している任意選択の置換基は、さも
なければアリール、フェニルまたはヘテロアリール環上の任意の位置に存在していたはず
の水素原子にそれぞれ取って代わる。

有用なハロまたはハロゲン基として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

有用なアルキル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ_１〜１０アルキル基から選択される。典型的
なＣ_１〜１０アルキル基として、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。一実施形態では、有用な
アルキル基は、直鎖Ｃ_１〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ_３〜６アルキル基から選択される
。典型的なＣ_１〜６アルキル基として、中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチ
ル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ_２〜６アルキ
ル基および分枝鎖Ｃ_３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ_２〜６アルキル基とし
て、中でも、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では
、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ_１〜４アルキル基および分枝鎖Ｃ_３〜４アルキル基から選
択される。典型的なＣ_１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチルが挙げられる。

有用なシクロアルキル基は、３から１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロ
アルキル）または指定された数の炭素を有する１から３つの環を含有する飽和した環式炭
化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルキルは、１または２つの環を有す
る。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである。例示的なシ
クロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチルなどが挙
げられる。

有用なシクロアルケニル基は、４から１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_４〜Ｃ_１２シク
ロアルケニル）または指定された数の炭素を有する１から３つの環を含有する、部分的に
不飽和の（１つまたは２つの二重結合を含有する）環式炭化水素基から選択される。一実
施形態では、シクロアルケニルは、１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シ
クロアルケニルはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである。一実施形態では、シクロアルケニル
基は、１つの二重結合を含有する。１つの二重結合を含有する例示的なシクロアルケニル
基として、中でも、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプ
テニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルが挙げられる。別の実施形
態では、シクロアルケニル基は２つの二重結合を含有する。好ましくは、シクロアルケニ
ル基は、５から１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_５〜Ｃ_１２シクロアルカジエニ
ル）２つの二重結合を含有する。２つの二重結合を有する例示的なシクロアルケニル基と
して、中でも、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、
シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニルが挙げられる。

有用なアルケニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ_２〜６アルケニル基、好ましくはＣ_２〜４
アルケニルから選択される。典型的なＣ_２〜６アルケニル基として、エテニル、プロペニ
ル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙
げられる。典型的なＣ_２〜４アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニ
ル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。

有用なアルキニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ_２〜６アルキニル基、好ましくはＣ_２〜４
アルキニルから選択される。典型的なＣ_２〜６アルキニル基として、エチニル、プロピニ
ル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。典型的な
Ｃ_２〜４アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基
が挙げられる。

有用なハロアルキル基として、１個または複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子
で置換されている上述のＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオ
ロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−
トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基）
が挙げられる。

有用なヒドロキシアルキル基として、１個または複数のヒドロキシ基で置換されている
上述のＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキルおよび
ジヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプ
ロピル、ヒドロキシブチル、およびヒドロキシペンチル基、特に２−ヒドロキシ−３，３
−ジメチルブタ−２−イル、２−ヒドロキシペンタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−
２−イル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−
ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒ
ドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１
−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）が挙げられる。

有用なアルコキシ基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちの１つで置換され
ている酸素（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ）が挙げられ
る。

有用なアルコキシアルキル基として、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換され
ている上述のＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、メトキシメチル、メトキ
シエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、
３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチ
ル、２−プロポキシエチル、３−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブト
キシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチ
ル）が挙げられる。

有用なハロアルコキシ基として、上述されたＣ_１〜１０ハロアルキル基のうちの１つで
置換されている酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシ）が挙げられる。

有用な（シクロアルキル）アルキル基として、上述のシクロアルキル基のうちのいずれ
かで置換されている上述のＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロプ
ロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）プロピル、（シク
ロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、（シクロヘキシル）メチルなど）が挙げ
られる。

有用な（シクロアルキル）アルケニル基として、上述されたシクロアルキル基のうちの
いずれかで置換されている上述されたＣ_２〜６アルケニル基のうちのいずれかが挙げられ
る。

有用な（シクロアルケニル）アルキル基として、上述のシクロアルケニル基のうちのい
ずれかで置換されている上述のＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シク
ロブテニル）メチル、２−（シクロブテニル）エチル、（シクロブテニル）プロピル、（
シクロペンテニル）メチル、（シクロヘキセニル）メチル、（シクロペンタジエニル）メ
チルなど）が挙げられる。

有用な（シクロアルケニル）アルケニル基として、上述されたシクロアルケニル基のう
ちのいずれかで置換されている上述されたＣ_２〜６アルケニル基のうちのいずれかが挙げ
られる。

有用なアリール基はＣ_６〜１４アリール、好ましくはＣ_６〜１２アリール、特にＣ_{６〜
１０}アリールである。典型的なＣ_６〜１４アリール基として、フェニル、ナフチル、フェ
ナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、
およびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基が挙げ
られる。

有用なアリールオキシ基として、上述されたアリール基のうちの１つで置換されている
酸素（例えば、フェノキシ）が挙げられる。

有用なアリールアルキル基として、上述のアリール基のうちのいずれかで置換されてい
る上述のＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、ベンジル、フェネチルなど）
が挙げられる。

有用な（アリールアルキル）カルボニル基として、上述されたアリールアルキル基のう
ちのいずれかで置換されているカルボニル基が挙げられる。

有用なアラルキルオキシまたはアリールアルコキシ基として、上述のアリールアルキル
基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、ベンジルオキシ）が挙げられる。

有用な（アリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のアリールアルコキシ基のう
ちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、（ベンジルオキシ）カルボニル）
が挙げられる。

「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中で利用する場合
、５から１４個の環原子を有し、環式の配置において共有する６、１０または１４個のπ
電子を有し、炭素原子と、１、２、もしくは３個の酸素、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子、
または４個の窒素原子とを含有する基を指す。ヘテロアリール基の例として、チエニル、
ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベン
ゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテ
ニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダ
ゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリ
ニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボ
リニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェ
ナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザ
ニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。典型的なヘテロアリール基として、チエニ
ル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル
および３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イ
ルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル
、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル
（例えば、テトラゾール−１−イルおよびテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例え
ば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、および
ピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４
−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、
チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチ
アゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソ
チアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾー
ル−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソ
オキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−
イル）が挙げられる。

有用なヘテロアリールアルキル基として、上述のヘテロアリール基のうちのいずれかで
置換されている上述のＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（チエン−２−
イル）メチル、２−フリルメチル、（ピロール−１−イル）メチル、２−（１Ｈ−ピロー
ル−２−イル）エチルなど）が挙げられる。

有用なヘテロアリールアルケニル基として、上述されたヘテロアリール基のうちのいず
れかで置換されている上述されたＣ_２〜６アルケニル基のうちのいずれかが挙げられる。

有用なヘテロアリールアルコキシ基として、上述のヘテロアリール基のうちの１つで置
換されている酸素が挙げられる。

有用な（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のヘテロアリールアル
コキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基が挙げられる。

「複素環式」および「ヘテロシクロ」という用語は、飽和または部分的に不飽和の３〜
７員の単環系、または７〜１０員の二環系を意味するように本明細書で使用されており、
これらは、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される１から４個
のヘテロ原子とからなり、この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されてい
てもよく、この窒素は、場合によって四級化されていてもよく、これらは、上記に定義さ
れた複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合し、得られた化合物が安定している場合、
この複素環式環が炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい、任意の二環式の基
を含む。一実施形態では、３から７員の単環式の複素環式環は、飽和した、または不飽和
の非芳香族環のいずれかである。３員のヘテロシクロは１個までのヘテロ原子を含有する
ことができ、４員のヘテロシクロは２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員の
ヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員のヘテロシクロは４個
までのヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロシクロは５個までのヘテロ原子を
含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（この窒素は四級化されていて
もよい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から選択される。３
から７員のヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。７から
１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素（四級化されていてもい）；酸素；および硫黄（ス
ルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含
有する。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合するこ
とができる。複素環式環の例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフ
ラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミ
ダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ベンゾジアゼピンなどが挙げられる。

有用な（ヘテロシクロ）アルキル基として、上述の複素環式基のうちのいずれかで置換
されている上述のＣ_１〜１０アルキル基のいずれか（例えば、（ピロリジン−２−イル）
メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホ
リン−１−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−
オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）
メチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリ
ジン−１−イル）プロピル）などが挙げられる。

有用な（ヘテロシクロ）アルケニル基として、上述されたヘテロ環式基のうちのいずれ
かで置換されている上述されたＣ_２〜６アルケニル基のうちのいずれかが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を
指す。

有用なアルキルカルボニル基として、上述のＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれかで
置換されているカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。

有用なアルコキシカルボニル基として、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換さ
れているカルボニル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル）（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ
−ブトキシカルボニル、およびペンチルオキシカルボニル）が挙げられる。

有用なアリールカルボニル基として、上述のアリール基のうちのいずれかで置換されて
いるカルボニル基（例えば、ベンゾイル）が挙げられる。

有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基として、上述のアルキルカルボ
ニル基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。

有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基として、アミノ窒素に結合して
いる上述のアルキルカルボニル基のうちのいずれか、例えば、メチルカルボニルアミノな
どが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１
Ｒ^１２（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換され
ているＣ_１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を
指す。例示的なカルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＯ
Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。

有用なアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル基は、それぞれ上
述のカルボキサミド基のうちのいずれか（式中、Ｒ^１１はＨであり、Ｒ^１２はＣ_１〜１０
アルキルであるか、またはＲ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立してＣ_１〜１０アルキル
基から選択される）である。

本明細書で使用する場合、「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１
２（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されてい
るＣ_１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す
。例示的なスルホンアミド基として、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＳＯ
_２Ｎ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。

有用なメルカプトアルキル基として、−ＳＨ基で置換されている上述のＣ_１〜１０アル
キル基のいずれかが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。

有用なカルボキシアルキル基として、−ＣＯＯＨで置換されている上述のＣ_１〜１０ア
ルキル基のいずれかが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−Ｏ
Ｈを指す。

本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。

本明細書で使用する場合、「ホルミル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを指す。

本明細書で使用する場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２を
指す。

本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、−Ｎ_３を指す。

本明細書で使用する場合「母液」という用語は、結晶化後に残された溶液の一部を意味
する。

「周囲温度」という用語は、本明細書で使用する場合、周辺温度を意味する。屋内の周
囲温度は、室温と同一であり、約２０℃から約２５℃である。

「約」という用語は、測定された量に関連して本明細書で使用する場合、測定を行い、
測定の目的および測定装置の正確さとの釣り合いがとれるレベルの注意を払う当業者によ
り予期されるような、その測定された量の正常なばらつきを指す。

本明細書で使用する場合、「場合によって置換されている」という用語は、非置換また
は置換であってよい基を指す。

場合によって置換されている基上の任意選択の置換基は、別途示されていない場合、上
述されたハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ_１〜
６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル
、アリール（Ｃ_２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ_２〜６）アルキニル、シクロアルキル
（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）ア
ルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ、
ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボ
ニルオキシ、アリールオキシ、ａｒ（Ｃ_１〜６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スル
ホンアミド、アジド、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルコキシ、カルボキシ、
アミノカルボニル、（＝Ｏ）、およびメルカプト（Ｃ_１〜６）アルキル基からなる群から
独立して選択される１つまたは複数の基、典型的には、１、２、または３つの基を含む。
好ましい任意選択の置換基として、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１
〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、および
ハロ（Ｃ_１〜６）アルコキシが挙げられる。

本明細書で開示されている化合物のうちのいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含
有し得るので、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態
、例えば、エピマーなどが生じ得る。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならび
にこれらのラセミおよび分離された形態およびこれらの混合物の使用を包含することを意
図する。本開示を考慮して、個々の鏡像異性体を、当業者に知られた方法に従って分離し
てもよい。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学
的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これら化合物は、ＥとＺの両幾何異性
体を含むことを意図する。すべての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図す
る。

本明細書で使用する場合、「沈殿をもたらす条件下」という用語は、所望の化合物の沈
殿を誘発または促進するのに適切である条件を指す。

本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間においてこれらの原子の
幾何学的配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体
異性体は、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異
性体および異性体を含む（ジアステレオマー）。

「キラル中心」または「キラル」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原
子を指す。

「キラル」という用語はまた、本発明との関連で、「キラル中心」を示す基の化合物、
例えば、キラル酸などを指す。例示的なキラル酸は、乳酸、酒石酸（tartric acid）など
である。

「アキラル」という用語は、本発明との関連で、「キラル中心」が存在しない基の化合
物を指す。アキラルな化合物に対する例は、アキラル酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢
酸、トリブロモ酢酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸などである。

「エピマー」という用語は、それぞれの分子実体に存在する２つ以上の四面体の立体中
心のうちの１つのみにおいて反対の配置を有するジアステレオマーを指す。

「立体中心」という用語は、任意の２つの基を交換すると立体異性体がもたらされるよ
うな基を有する原子である。

「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、ミラーイメージ上に重ね合わせる
ことができず、それ故、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そのミラーイメージの
化合物が、偏光面を反対方向に回転させる、光学活性がある分子を指す。

「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物であり、光学的に不活性で
ある混合物を指す。

「分割」という用語は、１つの分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または集
中または除去を指す。

「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。

開かれた意味の用語、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「含んでいる（ｉｎｃｌｕ
ｄｉｎｇ）」、「含有する」「含有している」などは、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）
」を意味する。

化合物の合成
式Ｉの化合物は、以下のスキームに示されているように調製することができる。化合物
の合成は普通、テバインまたはオリパビンと、ジエノフィル、例えば、ビニルケトンとを
ディールスアルダー反応させることから開始して、７α／７β−エピマー混合物Ａ−２（
７α−エピマーＡ^ａ−２および７β−エピマーＡ^ｂ−２）を形成する（スキーム２）。
スキーム２
式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物の合成

スキーム２では、Ｇは、Ｒ^１または式Ｉに対して上で定義されたようなヒドロキシル保
護基であり、Ｒは、それぞれヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ア
ルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独
立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているアルキル
であるか、またはこれらの基に変換することができる官能基である。

式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物、すなわち、エピマーＡ^ａ−２およびＡ^ｂ
−２の混合物は、当技術分野で、例えば、Marton J., et al., Synthetic Communication
s 25(6):829-848 (1995)およびBentley, K. W., Journal of American Chemical Society
89(13):3267-3273 (1967)に記載されている方法で合成することができる。通常、アルフ
ァ（α）エピマーＡ^ａ−２は主成分として形成される。次いで、ケトンＡ−２の７α／７
β−エピマー混合物は、さらに一連の変換を介して変換することができ、これらの変換と
して、以下のスキーム３に示されているような、例えば、Bentley, K.W., et al., Journ
al of American Chemical Society 89(13):3273-3280 (1967)；Bentley, K. W., and Har
dy, D. G., Journal of American Chemical Society 89(13):3281-3292 (1967)；Marton,
J., et al., Monatshefte fur Chemie 125:1229-1239 (1994)において記載されているよ
うな、水素化、Ｎ−および／またはＯ−脱メチル化、グリニャールまたはリチウムアルキ
ル付加を挙げることができる。
スキーム３
式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物の合成のための一般的スキーム

スキーム３では、Ｇが、Ｒ^１または式Ｉに対して上で定義されたヒドロキシル保護基Ｐ
Ｇであり、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、それぞれヒドロキシ、ハロ、ハロアルキ
ル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれ
ぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているアル
キルであるか、またはこれらの基に変換することができる官能基である。Ｒ’’はＲ^２に
対して上で定義された通りであるか、またはＲ^２に変換することができる基である。Ｘは
ハロゲンまたはトシレートである。

以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものでは
ない。臨床療法において通常、遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかである様々な
条件およびパラメーターの適切な修正および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。
（実施例）

以下のＨＰＬＣ方法１および２が使用された：
ＨＰＬＣ法１
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ、５０×３．０ｍｍ
、２．５μｍ
検出：ＵＶ ２４０ｎｍ
注入量：２．０μＬ
流量：０．８ｍＬ／分
カラム温度：周囲温度
作動時間：１５分
移動相Ａ：水中０．０２５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２５％ＴＦＡ
勾配プロファイル：

ＨＰＬＣ法２
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ、５０×３．０ｍｍ
、２．５μｍ
検出：ＵＶ ２４０ｎｍ
注入量：５．０μＬ
流量：１．５ｍＬ／分
カラム温度：周囲温度
作動時間：２５分
移動相Ａ：水中０．０２５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２５％ＴＦＡ
勾配プロファイル：

１−［（５α，７α）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１７−メチ
ル−６，１４−エテノモルフィナン−７−イル］エタノン（１）および１−［（５α，７
β）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エ
テノモルフィナン−７−イル］エタノン（２）を含有する混合物の分離

一般的手順：化合物１および２を、対応する溶媒中、１：１比で混合し、０．６または
１．２当量（６α，１４α−エテノモルフィナン全含有量に基づく）の対応する酸を加え
た。沈殿の場合、沈殿物を単離し、ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ法１）で分析した。沈殿物お
よび母液のＨＰＬＣ分析から、各画分中の化合物１および化合物２の量を計算し、単離し
た沈殿物中の化合物２の回収率を求めた。

バイアルに、化合物１（０．１ｇ）、化合物２（０．１ｇ）、および溶媒（６ｍＬ）を
加えた。大部分またはすべての固体が溶解するまで、混合物を６０℃で加熱した。バイア
ルに、１．１または０．６当量（アミン全含有量に基づく）の酸を加えた。混合物を周囲
温度に冷却させ、一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、固体ならびに母液の両方をＨ
ＰＬＣで分析し、収率および回収率を計算した。表１および２は、それぞれ０．６当量の
酸および１．１当量の酸の存在下で試験した溶媒および酸の組合せの結果を示している。

表２の結果は、１．１当量の酸（特にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはマレイン酸）
がｎ−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、またはエタノール中で使用された場
合、７β−エピマーの高い回収率および高い純度が達成されることを示している。メタノ
ールと１．１当量の酢酸の混合物中で中程度の回収率ではあるが、高い純度が達成される
。

表１の結果は、アルコール中の０．６当量のＴＦＡまたはマレイン酸は、表２の回収率
と同様の回収率で、いくぶん低い純度の７β−エピマーを生ずることを示している。０．
６当量の酸を使用して、中程度の回収率ではあるが、高い純度をメタノールおよび酢酸な
らびにトルエンおよびフマル酸中で達成した。

１−［（５α，７α）−３−ベンジルオキシ−４，５−エポキシ−６−メトキシ−１７−
メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−イル］エタノン（３）および１−［（５α
，７β）−３−ベンジルオキシ−４，５−エポキシ−６−メトキシ−１７−メチル−６，
１４−エテノモルフィナン−７−イル］エタノン（４）を含有する混合物の分離

実施例１に記載されているような手順を使用して化合物３および４の分離を行った。結
果は、表３（０．６当量の酸）および表４（１．１当量の酸）に記載されている。

表３および４は、７β−エピマーの高い回収率および高い純度は、アルコール中０．６
および１．１当量の酢酸で達成されたことを示している。回収率は、両極性の低減と共に
増加するようにみえた。７β−エピマーの高い純度およびいくぶん低い回収率は、０．６
当量のフマル酸で達成された。フマル酸およびＩＰＡは、１．１当量の酸中でいくぶん低
い純度を生じた。

（５α，７α）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１７−メチル−６
，１４−エテノモルフィナン−７−カルボニトリル（５）および（５α，７β）−４，５
−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エテノモルフィ
ナン−７−カルボニトリル（６）を含有する混合物の分離

ＨＰＬＣ法１の代わりにＨＰＬＣ法２を使用して、化合物５および６の分離を、実施例
１に記載されているように行った。結果を、以下の表５（０．６当量の酸）および表６（
１．１当量の酸）に記載する。

７α−エピマーの高い回収率および高い純度をエタノール中０．６当量のマレイン酸を
用いて達成し、母液中の７β−の割合が増大した。ｎ−ＰｒＯＨおよびＩＰＡは酢酸と共
に、７β−エピマーの高い純度および中程度の回収率をもたらした。０．６当量の酸と１
．１当量の酸との間で有意な差は検出されなかった。

化合物２／化合物１の混合物からの、２６：７４比での化合物２の単離
化合物２および化合物１を２６：７４比で含有する混合物（２１ｇ）をＩＰＡ（３５０
ｍＬ）中に懸濁させ、７０℃に加熱した。すべての固体が溶解した後、混合物を室温に冷
却し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．７ｇ、化合物２に基づき１．０当量）を滴加し
た。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ＩＰＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥させることによって、化合物２および化合物１を９６．３：３．７比で含有する
オフホワイト色の固体を得た。粗生成物をＩＰＡ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、８０℃で加
熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却後、生成物を濾過し、乾燥させることによって、３
．５ｇ（４９％回収率、９７．６％純度）の化合物７を得た：

化合物７は、以下の実施例８に記載されている手順に従い、その遊離塩基である化合物
２に変換することができる。

化合物２／化合物１の４５：５５比の混合物からの化合物２の単離
化合物２および化合物１を４５：５５比で含有する混合物（７０ｇ）を高温のＩＰＡ（
１．２Ｌ）中に溶解した。溶液を室温に冷却した後、ＴＦＡ（６．４ｍＬ、化合物２に基
づき１．０当量）を滴加した。混合物を室温で一晩保持し、沈殿物を濾過し、乾燥させる
ことによって、３８．０ｇの化合物２のＴＦＡ塩を純度８８％で生成した。次いで、粗生
成物をＩＰＡ（３００ｍＬ）中に懸濁させ、加熱還流させ、１時間撹拌した。室温まで冷
却後、生成物を濾過し、乾燥させることによって、３２．０ｇ（７７％回収率、９７．８
％純度）の化合物７を得た。

化合物２／化合物１の４６：５４比の混合物からの化合物２の単離
化合物２および化合物１を４６：５４比で含有する混合物（１４．２ｇ）を高温のＩＰ
Ａ（１４０ｍＬ）中に溶解した。高温の溶液に、ＴＦＡ（１．３ｍＬ、化合物２に基づき
１．０当量）を滴加した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。沈殿物を濾過した。フ
ィルターケーキを冷たいＩＰＡ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、生成物を乾燥させることによ
って、８．０ｇ（９３％回収率、９３．６％純度）の化合物７を生成した。この化合物７
は、実施例８に記載されているように化合物２に変換することができる。

化合物２／化合物１の６０：４０比の混合物からの化合物２の単離
化合物２および化合物１の６０：４０比の混合物を純度９２％で含有するオリパビンお
よびメチルビニルケトン（ＭＶＫ）にディールスアルダー反応を行った後に得られる母液
（９５ｇ）をＩＰＡ（５００ｍＬ）中で加熱還流させた。混合物を周囲温度に冷却し、一
晩撹拌させた。さらに６ｇの化合物１を濾別した後、ＴＦＡ（９．９ｍＬ、化合物２に基
づき０．９当量）を滴加した。混合物を室温で一晩保持し、沈殿物を濾別した。次いで、
粗生成物をＩＰＡ（８００ｍＬ）中に懸濁させ、７５℃に加熱し、２時間撹拌した。室温
まで冷却後、生成物を濾過し、乾燥させることによって、５２．０ｇ（７７％回収率、９
７．３％純度）の化合物７を得た。この化合物７は、実施例８に記載されているように化
合物２に変換することができる。

化合物７（化合物２のＴＦＡ塩）の化合物２への変換

方法Ａ：化合物７の酢酸エチル（１０００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中混合物（５
２ｇ）に、２８％ＮＨ_４ＯＨを加え、混合物のｐＨをｐＨ９に調節した。層を分離し、水
層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２
ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をメタノール（ＭｅＯＨ）
（４００ｍＬ）中で摩砕し、還流下で３０分間撹拌した。周囲温度に冷却後、生成物を濾
別し、乾燥させることによって、３８．６ｇ（９７％回収率、１００％純度）の化合物２
を生成した：
¹H NMR δ (400 MHz, CDCl₃): 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6
.02 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 1.6 Hz,
1H), 3.59 (s, 3H), 3.22 (d, J = 18 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3,02 (dd,
J = 11.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 12.
8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 11.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.36 (
s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 12.8 Hz, 11.2 Hz, 1H).Ｌ
Ｃ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３６７．４）。

代替法Ｂ：化合物７（１７．０ｇ）をＨ_２Ｏ（３５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＮＨ_４ＯＨ
を滴加することによって混合物のｐＨを９に調節した。次いで、混合物を室温で１時間撹
拌した。固体を濾別し、フィルターケーキをＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで
乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として得られる１２．５ｇ（９６．３％
）の化合物２を生成した。

化合物２／化合物１の６８：３２比の混合物からの化合物２の単離および塩の破壊
オリパビンおよびＭＶＫのディールスアルダー反応後に得た、化合物２および化合物１
の６８：３２比の混合物を純度９７％で含有する母液（１１９ｇ）をＩＰＡ（６００ｍＬ
）中で加熱還流した。溶液が一度形成されたら、ＴＦＡ（１５．５ｇ、化合物２に基づき
１．０当量）を滴加した。混合物を室温に冷却し、化合物７を濾別した。粗製の化合物７
（１０３ｇ）をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）と水（４００ｍＬ）の混合物に加えた。水酸化ア
ンモニウムを加え（約１５ｍＬ）、ｐＨをｐＨ９に調節した。層を分離し、水層を酢酸エ
チルで抽出した（２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱
水し、濾過した。粗生成物をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中で摩砕し、還流下で３０分間撹拌
した。周囲温度に冷却後、生成物を濾別し、乾燥させることによって、オフホワイト色の
結晶性固体として４４．６ｇ（６０％回収率、９９％純度）の化合物２を生成した。

化合物５／化合物６の５０：５０比の混合物からの化合物６の単離
化合物５（５．０ｇ）および化合物６（５．０ｇ）のＩＰＡ（３００ｍＬ）中混合物を
６０℃に加熱した。透明な溶液が形成された後、酢酸（１．０３ｇ、全塩基に対して０．
６当量）を加えた。混合物を周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。生成物を濾別し、ケーキ
をＩＰＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、１．８ｇ（８８％回収率、９８．１％純度）
の化合物６（７β−エピマー）の酢酸塩（化合物８）を得た：

化合物５／化合物６の５０：５０比の混合物からの化合物５の単離
化合物５（５．０ｇ）および化合物６（５．０ｇ）のエタノール（ＥｔＯＨ）（３００
ｍＬ）中混合物を、６０℃に加熱した。透明な溶液が形成された後、マレイン酸（１．９
９ｇ、全塩基に対して０．６当量）を加えた。混合物を２０℃に冷却し、一晩撹拌した。
生成物を濾別し、ケーキをエタノール（１０００ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、５．９ｇ（
３１％回収率、９１．２％純度）の化合物５（７α−エピマー）のマレイン酸塩を得た一
方で、化合物６マレイン酸塩は母液中に残留した（化合物９）：

化合物２の調製

（ａ）オリパビンおよびメチルビニルケトン（１．５当量）のイソプロパノール（３．
２５Ｌ）中混合物（１３００ｇ）を２日間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、次いで
濾過した。フィルターケーキをイソ−プロパノール（２×１Ｌ）で２回洗浄し、次いで乾
燥させることによって、１４４４ｇ（８９％収率、＞９９％純度）の化合物１を生成した
：
¹H NMR δ (400 MHz, CDCl₃): 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
6.49 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H). 4.70 (bs, 1H), 4.59
(d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.53-2
.50 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1
.87-1.83 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６８．１＝［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３６７．４）。

（ｂ）約１１９．５ｇの化合物１および化合物２を７１：２９比で含有する、ステップ
（ａ）からの母液を約３Ｌに濃縮した。次いで、混合物を約６０℃に加熱し、ＴＦＡ（化
合物２に基づき１．１当量）を加えた。混合物に化合物７を播種し、２５℃に冷却し、３
日間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをイソプロパノール（１Ｌ）で洗浄し
、次いで乾燥させることによって、２８．８ｇ（６４％収率）の化合物７を生成した。こ
の化合物７は、実施例８に記載されているように化合物２に変換することができる。

Ｋ_２ＣＯ_３を用いた化合物１のエピマー化
化合物１（３２．５ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２４．４、２当量）のシクロペンチルメチルエ
ーテル（ＣＰＭＥ）（１５５ｍＬ）および水（約３ｍＬ）中混合物を７５℃に４８時間加
熱し、この時点でＨＰＬＣ分析は、２３％のエピマー化を示した。混合物を周囲温度に冷
却した。ジクロロメタンおよび水を加え、ｐＨを７〜８に調節した。層を分離し、有機層
を濃縮乾燥させた。残渣を酢酸エチルと共に摩砕することによって、１７．４ｇの化合物
１を生成した。化合物１および２を約１：１比で含有する母液を濃縮乾燥させた。残渣を
ＩＰＡ中に溶解し、上記の実施例に記載されているようにＴＦＡで処理することによって
、塩の破壊後、５．６ｇ（１７．５％）の化合物２を生成した。

化合物３の合成

臭化ベンジル（１．２当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を用いて化合物１（１
５ｇ）をクロロホルム中でベンジル化した。混合物を６時間還流加熱後、ＨＰＬＣ分析は
、化合物１の完全な消費を示した。固体を濾別し、濾液を濃縮することによって、化合物
２と残留する臭化ベンジルの混合物を生成した。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリ
カ上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の油として２０ｇ（
１００％）の化合物３を生成した。
¹H NMR δ (300 MHz, CDCl₃): 7.41-7.26 (m, 5H), 6.65 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.9
0 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.16-5.06 (m, 2H), 4.57 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22 (d
, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 5H), 2.
14 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４５７．６）

化合物３のエピマー化後の化合物４の合成

化合物３（２０ｇ）をシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（２００ｍＬ）中の
１．１モル当量のＤＢＵで、１００℃で処理した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした
。約３日後、ＨＰＬＣに基づく化合物３から化合物４への変換は約２２％であった。ワー
クアップおよびカラム精製後、４．２ｇの化合物４（２１％収率、９９．６Ａ％純粋）を
単離した。
¹H NMR δ (300 MHz, CDCl₃): 7.41-7.26 (m, 5H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 9.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H)
, 5.17-5.06 (m, 2H), 5.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.21 (d, J = 18.9
Hz, 1H), 3.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99-2.79 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.42-2.
33 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 12.2 Hz, 11,1 Hz, 1H)
.
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４５８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４５７．６）

化合物４の合成

化合物４はまた、化合物１の代わりに化合物２を使用して、実施例１４に記載されてい
る手順と類似の手順で合成することもできる。

化合物５および６の合成および単離

オリパビン（１００ｇ）およびアクリロニトリル（１．１当量）のイソプロパノール（
２６０ｍＬ）中混合物を、２Ｌ耐圧瓶内で、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲
温度に冷却させて、サンプリングした。ＨＰＬＣ分析は、オリパビンの消費および約１：
１比で形成された２つの新規生成物の形成を示した。混合物を濃縮乾燥させた。残渣を、
最小量のジクロロメタン（約４００ｍＬ）中に再び溶解し、酢酸エチル／ヘキサン（１：
１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、より速く溶出す
るエピマーとして１６ｇ（１４％）の化合物６を生成し、ゆっくりと溶出するエピマーと
して２２ｇ（１９％）の化合物５を生成した。両方の化合物をオフホワイト色の固体とし
て単離した。化合物５はメタノールから結晶化することもできるが、化合物６はこの溶媒
中においてさらに可溶性がある。メタノール中の粗製物の約１：１混合物の摩砕により、
濾過後、混じりけのない化合物６を得た。摩砕からの母液は、約１：３比で化合物６およ
び化合物５を含有した。
化合物６：¹H NMR δ (300 MHz, CDCl₃): 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.
1 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.01 (d,
J = 1.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 12.9 Hz, 3.3 Hz
, 1H), 2.87 (dd, J = 11.7 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.48-2.26 (s, 6H),
1.92-1.84 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝３５１．０［
Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３５０．４）。
化合物５：¹H NMR δ (300 MHz, CDCl₃): 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.
4 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.53 (d, J
= 1.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.29-2.18 (m, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.58-2.39 (m
, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 12.9 Hz, 5.4 Hz, 1H).ＬＣ
／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３５０．４）。

化合物１０の合成および単離

化合物１（２０．９ｇ）を８０℃でＩＰＡ（３５０ｍＬ）中に溶解した。次いで、溶液
を６０℃に冷却し、ＴＦＡ（５．２ｍＬ、１．２当量）を滴加した。混合物を周囲温度に
冷却し、一晩撹拌した。生成物を濾別した。フィルターケーキをＩＰＡ（１×３０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、２５．８ｇの化合物
１０（９４．２％）を生成した。

化合物７の合成

化合物７は、化合物１の代わりに化合物２を使用して、実施例１８に記載されている手
順と類似の手順で合成することができる。

ここまで本発明を完全に記載してきたが、当業者であれば、本発明は、本発明またはそ
の任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広い、および同等の範囲の条件、配合
および他のパラメーターで実施することができることを理解されたい。

本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本発明の明細および実施を考察
することによって、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は、例示的なものに
すぎないとみなし、本発明の実際の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲により示さ
れるものとする。

本明細書中に引用されたすべての特許、特許出願および出版物は、その全体が参照によ
り本明細書に完全に組み込まれている。

Claims (80)

1. ７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモル
   フィナンの７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させるための方
   法であって、
   前記７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させることによって沈殿物を得るステ
   ップと、前記沈殿物を単離することによって、単離した沈殿物および母液を得るステップ
   とを含む、方法。
2. ７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモル
   フィナンが、式ＩＩ：
   （式中、
   Ｇは、Ｒ^１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
   Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘ
   テロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その
   シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、
   アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、および
   アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの
   置換基で場合によって置換されており、
   Ｒ^２は、
   （ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサ
   ミドであるか、または
   （ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
   シクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル
   ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
   （アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル
   であり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
   コキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
   して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
   Ｒ^３１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
   テロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキ
   ル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（
   ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールア
   ルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、
   （アリールアルキル）カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのう
   ちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシ
   アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカ
   ルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合
   によって置換されており、
   Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
   、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロア
   ルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル
   、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリー
   ルアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群か
   ら選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ア
   ルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカル
   ボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合に
   よって置換されており、
   は、単結合または二重結合である）の化合物である、請求項１に記載の方法。
3. 沈殿物が濾過により単離される、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 沈殿物が、７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーを塩
   として含有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. ７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモル
   フィナンが、式ＩＩＩ：
   （式中、
   Ｇは、Ｒ^１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
   Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘ
   テロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その
   シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、
   アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、および
   アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの
   置換基で場合によって置換されており、
   Ｒ^２は、
   （ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサ
   ミドであるか、または
   （ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
   シクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル
   ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
   （アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル
   であり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
   コキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
   して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
   Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
   、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロア
   ルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル
   、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリー
   ルアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群か
   ら選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ア
   ルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカル
   ボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合に
   よって置換されており、
   は、単結合または二重結合である）の化合物である、請求項１に記載の方法。
6. 沈殿物が濾過により単離される、請求項５に記載の方法。
7. 母液が、７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーまたは
   ７α−エピマーのいずれかを塩として含有する、請求項５または６に記載の方法。
8. 沈殿物が、７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーまた
   は７α−エピマーのいずれかを塩として含有する、請求項５または６に記載の方法。
9. ７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモル
   フィナンの７α／７β−エピマー混合物から７β−エピマーを精製するための方法であっ
   て、
   ７β−エピマーの沈殿をもたらす条件下で７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触
   させるステップと、沈殿物を単離することによって、単離した沈殿物および母液を得るス
   テップとを含む、方法。
10. ７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモル
    フィナンが、式ＩＩ：
    （式中、
    Ｇは、Ｒ^１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
    Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘ
    テロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その
    シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、
    アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、および
    アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの
    置換基で場合によって置換されており、
    Ｒ^２は、
    （ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサ
    ミドであるか、または
    （ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
    シクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル
    ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
    （アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル
    であり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
    コキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
    して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
    Ｒ^３１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
    テロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキ
    ル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（
    ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールア
    ルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、
    （アリールアルキル）カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのう
    ちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシ
    アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカ
    ルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合
    によって置換されており、
    Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
    、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロア
    ルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル
    、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリー
    ルアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群か
    ら選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ア
    ルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカル
    ボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合に
    よって置換されており、
    は、単結合または二重結合である）の化合物である、請求項９に記載の方法。
11. ７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモル
    フィナンが、式ＩＩＩ：
    （式中、
    Ｇは、Ｒ^１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
    Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘ
    テロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その
    シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、
    アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、および
    アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの
    置換基で場合によって置換されており、
    Ｒ^２は、
    （ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサ
    ミドであるか、または
    （ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
    シクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル
    ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
    （アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル
    であり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
    コキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
    して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
    Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
    、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロア
    ルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル
    、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリー
    ルアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群か
    ら選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ア
    ルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカル
    ボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合に
    よって置換されており、
    は、単結合または二重結合である）の化合物である、請求項９に記載の方法。
12. 酸がアキラル酸である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 酸が、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、またはこれらの組合せからな
    る群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項１か
    ら１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸である
    、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、
    または３つの置換基で場合によって置換されている飽和または不飽和のＣ_１〜６脂肪族モ
    ノカルボン酸である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 酸が、飽和した、非置換のＣ_１〜４脂肪族モノカルボン酸であるか、またはフルオロ、
    クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される
    １、２もしくは３つの置換基で置換されている飽和したＣ_１〜４脂肪族モノカルボン酸で
    ある、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびトリブロモ酢酸からなる群か
    ら選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族ジカルボン酸である、
    請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
19. 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２ま
    たは３つの置換基で場合によって置換されている飽和したＣ_２〜６脂肪族ジカルボン酸で
    ある、請求項１から１３および１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、
    または３つの置換基で場合によって置換されている不飽和のＣ_２〜６脂肪族ジカルボン酸
    である、請求項１から１３、１８および１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 酸が、不飽和の、非置換のＣ_２〜６脂肪族ジカルボン酸である、請求項１から１３、お
    よび１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 酸がフマル酸またはマレイン酸である、請求項１から１３、および１８から２１のいず
    れか一項に記載の方法。
23. ７β−エピマーの量に基づき、約０．５〜約１．５当量の酸が使用される、請求項１か
    ら２２のいずれか一項に記載の方法。
24. ７α／７β−エピマー混合物の溶液が溶媒を含む、請求項１から２３のいずれか一項に
    記載の方法。
25. 溶媒が、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、もしくは脂肪族エーテル、またはこれらの組
    合せである、請求項２４に記載の方法。
26. 溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、トルエン
    、もしくはシクロペンチルメチルエーテル、またはこれらの組合せである、請求項２５に
    記載の方法。
27. 溶液を、約５０℃から前記溶液のほぼ沸点の温度でアキラル酸と接触させる、請求項１
    から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 温度が、約５５℃から溶媒のほぼ還流温度である、請求項２７に記載の方法。
29. 温度が、約６０℃から溶媒のほぼ還流温度である、請求項２７または２８に記載の方法
    。
30. ＧがＲ^１である、請求項２から２９のいずれか一項に記載の方法。
31. Ｒ^１が水素である、請求項２から８、および１０から３０のいずれか一項に記載の方法
    。
32. Ｒ^１がアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項２から８、および１０か
    ら３０のいずれか一項に記載の方法。
33. Ｒ^１が、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル
    、またはヘテロアリールアルキルであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール
    またはヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ
    、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞ
    れ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求
    項２から８、および１０から３０のいずれか一項に記載の方法。
34. ＧがＰＧである、請求項２から８、および１０から２９のいずれか一項に記載の方法。
35. ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ア
    シル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが
    場合によって置換されている、請求項２から８、１０から２９および３４のいずれか一項
    に記載の方法。
36. ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ベ
    ンゾイル、（ベンジルオキシ）カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
    、およびシリルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換さ
    れている、請求項２から８、１０から２９、３４および３５のいずれか一項に記載の方法
    。
37. ＰＧが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によ
    って置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
    ルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからな
    る群から選択される、請求項２から８、１０から２９、および３４から３６のいずれか一
    項に記載の方法。
38. Ｒ^２が水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはカルボキサ
    ミドである、請求項２から８、および１０から３７のいずれか一項に記載の方法。
39. Ｒ^２がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
    ロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニ
    ル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル
    、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル
    であり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
    コキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
    して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項２か
    ら８、および１０から３７のいずれか一項に記載の方法。
40. Ｒ^２が、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４
    アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからな
    る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換さ
    れているＣ_３〜７（シクロアルキル）（Ｃ_１〜４）アルキルまたはＣ_３〜７（シクロアル
    ケニル）（Ｃ_１〜４）アルキルである、請求項２から８、１０から３７および３９のいず
    れか一項に記載の方法。
41. Ｒ^２が、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４
    アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからな
    る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換さ
    れているシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シ
    クロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキルである
    、請求項２から８、１０から３７、３９、および４０のいずれか一項に記載の方法。
42. Ｒ^３１が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シ
    クロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロ、Ｃ_６〜１２アリー
    ル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ_３〜７シクロアルキル）（Ｃ_１〜６）アルキル、
    （Ｃ_３〜７シクロアルキル）（Ｃ_２〜６）アルケニル、（Ｃ_３〜７シクロアルケニル）（
    Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７シクロアルケニル）（Ｃ_２〜６）アルケニル、（５〜６
    員のヘテロシクロ）（Ｃ_１〜６）アルキル、（５〜６員のヘテロシクロ）（Ｃ_２〜６）ア
    ルケニル、Ｃ_６〜１２アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_６〜１２アリール（Ｃ_２〜６）
    アルケニル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、５〜１０員のヘテロア
    リール（Ｃ_２〜６）アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_６〜１２アリール（
    Ｃ_１〜６）アルキル）カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのう
    ちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒ
    ドロキシ（Ｃ_１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ
    、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、およびＣ_１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそ
    れぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、
    請求項２から４、１０、および１２から４１のいずれか一項に記載の方法。
43. Ｒ^３１がＣ_１〜６アルキルカルボニルであり、このＣ_１〜６アルキルカルボニルが、非
    置換であるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキ
    シ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、およびＣ_１〜６アルコキシカルボニルからなる群から
    それぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている、請求項２
    から４、１０、および１２から４２のいずれか一項に記載の方法。
44. Ｒ^４が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_{３〜
    ７}シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロ、Ｃ_６〜１２ア
    リール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ_３〜７シクロアルキル）（Ｃ_１〜６）アルキ
    ル、（Ｃ_３〜７シクロアルキル）（Ｃ_２〜６）アルケニル、（Ｃ_３〜７シクロアルケニル
    ）（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７シクロアルケニル）（Ｃ_２〜６）アルケニル、（５
    〜１０員のヘテロシクロ）（Ｃ_１〜６）アルキル、（５〜６員のヘテロシクロ）（Ｃ_{２〜
    ６}）アルケニル、Ｃ_６〜１２アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_６〜１２アリール（Ｃ_{２
    〜６}）アルケニル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、および５〜１０
    員のヘテロアリール（Ｃ_２〜６）アルケニルからなる群から選択され、これらのうちのい
    ずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（
    Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、およびＣ_{１〜
    ６}アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つ
    の置換基で場合によって置換されている、請求項２から８、および１０から４３のいずれ
    か一項に記載の方法。
45. Ｒ^４が、水素または非置換のＣ_１〜６アルキルである、請求項２から８および１０から
    ４４のいずれか一項に記載の方法。
46. ７β−エピマーが式ＩＶ：
    （式中、Ｒ^５はＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、このＣ_１〜６アルキルは、非置換であ
    るか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）ア
    ルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、およびＣ_１〜６アルコキシ
    カルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で
    置換されている）のものまたはその塩である、請求項１から４、９、１０、および１２か
    ら４５のいずれか一項に記載の方法。
47. Ｒ^１が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはベンジルであり、
    Ｒ^２が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、
    およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２
    、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ_２〜６アルケニル、シクロプロピ
    ル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル
    （Ｃ_１〜４）アルキルであり、
    Ｒ^４が水素またはＣ_１〜６アルキルである、請求項４６に記載の方法。
48. Ｒ^２が非置換のＣ_２〜６アルケニルまたは非置換のシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキ
    ルである、請求項２から８、１０から３７および３９から４７のいずれか一項に記載の方
    法。
49. Ｒ^２がシクロプロピルメチルである、請求項２から８、１０から３７、および３９から
    ４８のいずれか一項に記載の方法。
50. が二重結合である、請求項２から８および１０から４９のいずれか一項に記載の方法。
51. が単結合である、請求項２から８および１０から４９のいずれか一項に記載の方法。
52. ７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合が少なくとも約２０％である、
    請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
53. ７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合が少なくとも約５０％である、
    請求項５２に記載の方法。
54. 沈殿物中の７β−エピマーの割合が、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少な
    くとも約８０％、または少なくとも約９０％である、請求項１から６および８から５３の
    いずれか一項に記載の方法。
55. 母液中の７β−エピマーの割合が、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なく
    とも約８０％、または少なくとも約９０％である、請求項７に記載の方法。
56. 式Ｖ^ｂ：
    （式中、
    Ｇは、Ｒ^１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
    Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘ
    テロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その
    シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、
    アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、および
    アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの
    置換基で場合によって置換されており、
    Ｒ^２は、
    （ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサ
    ミドであるか、または
    （ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
    シクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル
    ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
    （アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル
    であり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
    コキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
    して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
    Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
    、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロア
    ルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル
    、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリー
    ルアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群か
    ら選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハ
    ロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルから
    なる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換
    されており、
    Ｒ^５はＣ_１〜６アルキルであり、このＣ_１〜６アルキルは、非置換であるか、またはヒド
    ロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４
    アルキルカルボニル、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立
    して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている）の７β−置換化合物ま
    たはその塩を調製するための方法であって、
    式ＶＩ：
    （式中、ＧおよびＲ^２は上で定義された通りである）の化合物と、式ＶＩＩ：
    （式中、Ｒ^５は上で定義された通りである）の化合物との間でディールスアルダー反応を
    行うことによって、式Ｖ
    の化合物の７α／７β−エピマー混合物を形成するステップと、
    ７α／７β−エピマー混合物の第１の沈殿物を形成するステップと、
    反応混合物から第１の沈殿物を単離することによって、第１の母液を得るステップと、
    場合によって、第１の母液の体積を減らし、第１の母液を酸と接触させることによって、
    第２の沈殿物を得るステップと、
    第２の沈殿物を単離することによって、塩としての式Ｖ^ｂの化合物および第２の母液を得
    るステップと、
    場合によって酸性塩をその遊離塩基に変換するステップと
    を含む、方法。
57. 第１の母液が、酸と接触させる前に部分的に濃縮される、請求項５６に記載の方法。
58. 部分的に濃縮した第１の母液が加熱され、場合によって溶媒が母液に加えられ、濃縮中
    に形成された任意の沈殿物が溶解して溶液が得られる、請求項５７に記載の方法。
59. 溶媒が、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、もしくは脂肪族エーテル、またはこれらの組
    合せである、請求項５８に記載の方法。
60. 溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、トルエン
    、もしくはシクロペンチルメチルエーテル、またはこれらの組合せである、請求項５８ま
    たは５９に記載の方法。
61. 溶媒がイソ−プロパノールである、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 溶液を、約５０℃から前記溶液のほぼ沸点の温度で酸と接触させる、請求項５８から６
    １のいずれか一項に記載の方法。
63. 温度が約５５℃からほぼ還流温度である、請求項５８から６２のいずれか一項に記載の
    方法。
64. 温度が約６０℃からほぼ還流温度である、請求項５８から６３のいずれか一項に記載の
    方法。
65. 酸が、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、またはこれらの組合せからな
    る群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項５６
    から６４のいずれか一項に記載の方法。
66. 酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸である
    、請求項５６から６５のいずれか一項に記載の方法。
67. 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、
    または３つの置換基で場合によって置換されている飽和または不飽和のＣ_１〜６脂肪族モ
    ノカルボン酸である、請求項５６から６６のいずれか一項に記載の方法。
68. 酸が、飽和した、非置換のＣ_１〜４脂肪族モノカルボン酸であるか、またはフルオロ、
    クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される
    １、２もしくは３つの置換基で置換されている飽和したＣ_１〜４脂肪族モノカルボン酸で
    ある、請求項５６から６７のいずれか一項に記載の方法。
69. 酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびトリブロモ酢酸からなる群か
    ら選択される、請求項５６から６８のいずれか一項に記載の方法。
70. 酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族ジカルボン酸である、
    請求項６５に記載の方法。
71. 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、
    または３つの置換基で場合によって置換されている飽和したＣ_２〜６脂肪族ジカルボン酸
    である、請求項６５または７０に記載の方法。
72. 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、
    または３つの置換基で場合によって置換されている不飽和のＣ_２〜６脂肪族ジカルボン酸
    である、請求項６５、７０および７１のいずれか一項に記載の方法。
73. 酸が、不飽和の、非置換のＣ_２〜６脂肪族ジカルボン酸である、請求項５６、および７
    ０から７２のいずれか一項に記載の方法。
74. 酸がフマル酸またはマレイン酸である、請求項６５、および７０から７３のいずれか一
    項に記載の方法。
75. ７β−エピマーの量に基づき、約０．５〜約１．５当量の酸が使用される、請求項５６
    から７４のいずれか一項に記載の方法。
76. 第２の沈殿物中の７β−エピマーの割合が、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％
    、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である、請求項５６から７５のいずれ
    か一項に記載の方法。
77. からなる群から選択される化合物またはその塩。
78. からなる群から選択される、請求項７７に記載の化合物。
79. の塩および
    の塩からなる群から選択される化合物。
80. である、請求項７９に記載の化合物。