JP2016504346A - 7β−置換6α,14α−エテノモルフィナンおよび7β−置換6α,14α−エタノモルフィナンを調製するための方法 - Google Patents
7β−置換6α,14α−エテノモルフィナンおよび7β−置換6α,14α−エタノモルフィナンを調製するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
図1
7α−置換6α,14α−エテノモルフィナン/エタノモルフィナンおよび7β−置換6α,14α−エテノモルフィナン/エタノモルフィナンの構造
スキーム1
モルフィナン−6,8−ジエンのメチルビニルケトンとのディールスアルダー反応
Gは、R1またはヒドロキシル保護基PGであり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、
(a)水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、(アリールアルキル)カルボニル、ホルミル、およびシアノからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミルまたはシアノ以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
Gは、R1またはヒドロキシル保護基PGであり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、
(a)水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R31は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、(アリールアルキル)カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
Gは、R1またはヒドロキシル保護基PGであり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、
(a)水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R1、R2、R4、G、および
R1、R2、R4、およびGは、式Iに対して上で定義された通りであり、R5は、C1〜6アルキルであり、このC1〜6アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルカルボニル、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されている)で表される。
b)7α/7β−エピマー混合物の第1の沈殿物を形成するステップと、
c)反応混合物から第1の沈殿物を単離することによって、第1の母液を得るステップと、
d)第1の母液の体積を場合によって減らし、第1の母液を酸と接触させることによって、第2の沈殿物を得るステップと、
e)第2の沈殿物を単離することによって、
f)塩をその遊離塩基に場合によって変換するステップと、
g)二重結合を場合によって水素化することによって、
GはR1またはヒドロキシル保護基PGであり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、
(a)水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R5はC1〜6アルキルであり、このC1〜6アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されている)の7β−置換化合物およびその塩の調製であって、
a)式VI:
b)7α/7β−エピマー混合物の第1の沈殿物を形成するステップと、
c)反応混合物から第1の沈殿物を単離することによって、第1の母液を得るステップと、
d)場合によって、第1の母液の体積を減らし、第1の母液を酸と接触させることによって、第2の沈殿物を得るステップと、
e)第2の沈殿物を単離することによって、塩としての式Vbの化合物および第2の母液を得るステップと、
f)場合によって塩をその遊離塩基に変換するステップと
を含む、調製にも関連する。
式Iの化合物は、以下のスキームに示されているように調製することができる。化合物の合成は普通、テバインまたはオリパビンと、ジエノフィル、例えば、ビニルケトンとをディールスアルダー反応させることから開始して、7α/7β−エピマー混合物A−2(7α−エピマーAa−2および7β−エピマーAb−2)を形成する(スキーム2)。
スキーム2
式Iの化合物の7α/7β−エピマー混合物の合成
スキーム3
式Iの化合物の7α/7β−エピマー混合物の合成のための一般的スキーム
(実施例)
HPLC法1
カラム:Phenomenex Synergy Polar−RP、50×3.0mm、2.5μm
検出:UV 240nm
注入量:2.0μL
流量:0.8mL/分
カラム温度:周囲温度
作動時間:15分
移動相A:水中0.025%TFA
移動相B:アセトニトリル中0.025%TFA
勾配プロファイル:
カラム:Phenomenex Synergy Polar−RP、50×3.0mm、2.5μm
検出:UV 240nm
注入量:5.0μL
流量:1.5mL/分
カラム温度:周囲温度
作動時間:25分
移動相A:水中0.025%TFA
移動相B:アセトニトリル中0.025%TFA
勾配プロファイル:
化合物2および化合物1を26:74比で含有する混合物(21g)をIPA(350mL)中に懸濁させ、70℃に加熱した。すべての固体が溶解した後、混合物を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸(TFA)(1.7g、化合物2に基づき1.0当量)を滴加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、IPA(3×10mL)で洗浄し、乾燥させることによって、化合物2および化合物1を96.3:3.7比で含有するオフホワイト色の固体を得た。粗生成物をIPA(10mL)中に懸濁させ、80℃で加熱し、1時間撹拌した。室温まで冷却後、生成物を濾過し、乾燥させることによって、3.5g(49%回収率、97.6%純度)の化合物7を得た:
化合物2および化合物1を45:55比で含有する混合物(70g)を高温のIPA(1.2L)中に溶解した。溶液を室温に冷却した後、TFA(6.4mL、化合物2に基づき1.0当量)を滴加した。混合物を室温で一晩保持し、沈殿物を濾過し、乾燥させることによって、38.0gの化合物2のTFA塩を純度88%で生成した。次いで、粗生成物をIPA(300mL)中に懸濁させ、加熱還流させ、1時間撹拌した。室温まで冷却後、生成物を濾過し、乾燥させることによって、32.0g(77%回収率、97.8%純度)の化合物7を得た。
化合物2および化合物1を46:54比で含有する混合物(14.2g)を高温のIPA(140mL)中に溶解した。高温の溶液に、TFA(1.3mL、化合物2に基づき1.0当量)を滴加した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。沈殿物を濾過した。フィルターケーキを冷たいIPA(2×10mL)で洗浄し、生成物を乾燥させることによって、8.0g(93%回収率、93.6%純度)の化合物7を生成した。この化合物7は、実施例8に記載されているように化合物2に変換することができる。
化合物2および化合物1の60:40比の混合物を純度92%で含有するオリパビンおよびメチルビニルケトン(MVK)にディールスアルダー反応を行った後に得られる母液(95g)をIPA(500mL)中で加熱還流させた。混合物を周囲温度に冷却し、一晩撹拌させた。さらに6gの化合物1を濾別した後、TFA(9.9mL、化合物2に基づき0.9当量)を滴加した。混合物を室温で一晩保持し、沈殿物を濾別した。次いで、粗生成物をIPA(800mL)中に懸濁させ、75℃に加熱し、2時間撹拌した。室温まで冷却後、生成物を濾過し、乾燥させることによって、52.0g(77%回収率、97.3%純度)の化合物7を得た。この化合物7は、実施例8に記載されているように化合物2に変換することができる。
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.22 (d, J = 18 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 11.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 12.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 11.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 12.8 Hz, 11.2 Hz, 1H).LC/MS(ESI):m/z=368.1[M+H]+(計算値:367.4)。
オリパビンおよびMVKのディールスアルダー反応後に得た、化合物2および化合物1の68:32比の混合物を純度97%で含有する母液(119g)をIPA(600mL)中で加熱還流した。溶液が一度形成されたら、TFA(15.5g、化合物2に基づき1.0当量)を滴加した。混合物を室温に冷却し、化合物7を濾別した。粗製の化合物7(103g)をEtOAc(1.5L)と水(400mL)の混合物に加えた。水酸化アンモニウムを加え(約15mL)、pHをpH9に調節した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(200mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。粗生成物をMeOH(400mL)中で摩砕し、還流下で30分間撹拌した。周囲温度に冷却後、生成物を濾別し、乾燥させることによって、オフホワイト色の結晶性固体として44.6g(60%回収率、99%純度)の化合物2を生成した。
化合物5(5.0g)および化合物6(5.0g)のIPA(300mL)中混合物を60℃に加熱した。透明な溶液が形成された後、酢酸(1.03g、全塩基に対して0.6当量)を加えた。混合物を周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。生成物を濾別し、ケーキをIPA(50mL)で洗浄した。乾燥後、1.8g(88%回収率、98.1%純度)の化合物6(7β−エピマー)の酢酸塩(化合物8)を得た:
化合物5(5.0g)および化合物6(5.0g)のエタノール(EtOH)(300mL)中混合物を、60℃に加熱した。透明な溶液が形成された後、マレイン酸(1.99g、全塩基に対して0.6当量)を加えた。混合物を20℃に冷却し、一晩撹拌した。生成物を濾別し、ケーキをエタノール(1000mL)で洗浄した。乾燥後、5.9g(31%回収率、91.2%純度)の化合物5(7α−エピマー)のマレイン酸塩を得た一方で、化合物6マレイン酸塩は母液中に残留した(化合物9):
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 6.49 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H). 4.70 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 1H).
LC/MS(ESI):m/z368.1=[M+H]+(計算値:367.4)。
化合物1(32.5g)、K2CO3(24.4、2当量)のシクロペンチルメチルエーテル(CPME)(155mL)および水(約3mL)中混合物を75℃に48時間加熱し、この時点でHPLC分析は、23%のエピマー化を示した。混合物を周囲温度に冷却した。ジクロロメタンおよび水を加え、pHを7〜8に調節した。層を分離し、有機層を濃縮乾燥させた。残渣を酢酸エチルと共に摩砕することによって、17.4gの化合物1を生成した。化合物1および2を約1:1比で含有する母液を濃縮乾燥させた。残渣をIPA中に溶解し、上記の実施例に記載されているようにTFAで処理することによって、塩の破壊後、5.6g(17.5%)の化合物2を生成した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.41-7.26 (m, 5H), 6.65 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.16-5.06 (m, 2H), 4.57 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22 (d, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 1H).
LC/MS(ESI)、m/z=458.3[M+H]+(計算値:457.6)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.41-7.26 (m, 5H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 9.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.17-5.06 (m, 2H), 5.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.21 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99-2.79 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 12.2 Hz, 11,1 Hz, 1H).
LC/MS(ESI)、m/z=458.4[M+H]+(計算値:457.6)
化合物6:1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 12.9 Hz, 3.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 11.7 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.48-2.26 (s, 6H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H).LC/MS(ESI)、m/z=351.0[M+H]+(計算値:350.4)。
化合物5:1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.29-2.18 (m, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.58-2.39 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 12.9 Hz, 5.4 Hz, 1H).LC/MS(ESI)、m/z=351.0[M+H]+(計算値:350.4)。
Claims (80)
- 7−置換6α,14α−エテノモルフィナンまたは7−置換6α,14α−エタノモルフィナンの7α/7β−エピマー混合物中の7β−エピマーの割合を増加させるための方法であって、
前記7α/7β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させることによって沈殿物を得るステップと、前記沈殿物を単離することによって、単離した沈殿物および母液を得るステップとを含む、方法。 - 7−置換6α,14α−エテノモルフィナンまたは7−置換6α,14α−エタノモルフィナンが、式II:
Gは、R1またはヒドロキシル保護基PGであり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、
(a)水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R31は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、(アリールアルキル)カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
- 沈殿物が濾過により単離される、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 沈殿物が、7α/7β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の7β−エピマーを塩として含有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 7−置換6α,14α−エテノモルフィナンまたは7−置換6α,14α−エタノモルフィナンが、式III:
Gは、R1またはヒドロキシル保護基PGであり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、
(a)水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
- 沈殿物が濾過により単離される、請求項5に記載の方法。
- 母液が、7α/7β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の7β−エピマーまたは7α−エピマーのいずれかを塩として含有する、請求項5または6に記載の方法。
- 沈殿物が、7α/7β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の7β−エピマーまたは7α−エピマーのいずれかを塩として含有する、請求項5または6に記載の方法。
- 7−置換6α,14α−エテノモルフィナンまたは7−置換6α,14α−エタノモルフィナンの7α/7β−エピマー混合物から7β−エピマーを精製するための方法であって、
7β−エピマーの沈殿をもたらす条件下で7α/7β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させるステップと、沈殿物を単離することによって、単離した沈殿物および母液を得るステップとを含む、方法。 - 7−置換6α,14α−エテノモルフィナンまたは7−置換6α,14α−エタノモルフィナンが、式II:
Gは、R1またはヒドロキシル保護基PGであり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、
(a)水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R31は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、(アリールアルキル)カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
- 7−置換6α,14α−エテノモルフィナンまたは7−置換6α,14α−エタノモルフィナンが、式III:
Gは、R1またはヒドロキシル保護基PGであり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、
(a)水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
- 酸がアキラル酸である、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、またはこれらの組合せからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている飽和または不飽和のC1〜6脂肪族モノカルボン酸である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、飽和した、非置換のC1〜4脂肪族モノカルボン酸であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されている飽和したC1〜4脂肪族モノカルボン酸である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびトリブロモ酢酸からなる群から選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族ジカルボン酸である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3つの置換基で場合によって置換されている飽和したC2〜6脂肪族ジカルボン酸である、請求項1から13および18のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている不飽和のC2〜6脂肪族ジカルボン酸である、請求項1から13、18および19のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、不飽和の、非置換のC2〜6脂肪族ジカルボン酸である、請求項1から13、および18から20のいずれか一項に記載の方法。
- 酸がフマル酸またはマレイン酸である、請求項1から13、および18から21のいずれか一項に記載の方法。
- 7β−エピマーの量に基づき、約0.5〜約1.5当量の酸が使用される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 7α/7β−エピマー混合物の溶液が溶媒を含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒が、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、もしくは脂肪族エーテル、またはこれらの組合せである、請求項24に記載の方法。
- 溶媒が、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、トルエン、もしくはシクロペンチルメチルエーテル、またはこれらの組合せである、請求項25に記載の方法。
- 溶液を、約50℃から前記溶液のほぼ沸点の温度でアキラル酸と接触させる、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 温度が、約55℃から溶媒のほぼ還流温度である、請求項27に記載の方法。
- 温度が、約60℃から溶媒のほぼ還流温度である、請求項27または28に記載の方法。
- GがR1である、請求項2から29のいずれか一項に記載の方法。
- R1が水素である、請求項2から8、および10から30のいずれか一項に記載の方法。
- R1がアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項2から8、および10から30のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている、請求項2から8、および10から30のいずれか一項に記載の方法。
- GがPGである、請求項2から8、および10から29のいずれか一項に記載の方法。
- PGが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項2から8、10から29および34のいずれか一項に記載の方法。
- PGが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ベンゾイル、(ベンジルオキシ)カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびシリルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項2から8、10から29、34および35のいずれか一項に記載の方法。
- PGが、メチル、tert−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、請求項2から8、10から29、および34から36のいずれか一項に記載の方法。
- R2が水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはカルボキサミドである、請求項2から8、および10から37のいずれか一項に記載の方法。
- R2がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(アリールアルコキシ)カルボニル、または(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている、請求項2から8、および10から37のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルカルボニル、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されているC3〜7(シクロアルキル)(C1〜4)アルキルまたはC3〜7(シクロアルケニル)(C1〜4)アルキルである、請求項2から8、10から37および39のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルカルボニル、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、またはシクロヘキシル(C1〜4)アルキルである、請求項2から8、10から37、39、および40のいずれか一項に記載の方法。
- R31が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5〜6員のヘテロシクロ、C6〜12アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルキル)(C2〜6)アルケニル、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルケニル)(C2〜6)アルケニル、(5〜6員のヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル、(5〜6員のヘテロシクロ)(C2〜6)アルケニル、C6〜12アリール(C1〜6)アルキル、C6〜12アリール(C2〜6)アルケニル、5〜10員のヘテロアリール(C1〜6)アルキル、5〜10員のヘテロアリール(C2〜6)アルケニル、C1〜6アルキルカルボニル、(C6〜12アリール(C1〜6)アルキル)カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルカルボニル、およびC1〜6アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている、請求項2から4、10、および12から41のいずれか一項に記載の方法。
- R31がC1〜6アルキルカルボニルであり、このC1〜6アルキルカルボニルが、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルカルボニル、およびC1〜6アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されている、請求項2から4、10、および12から42のいずれか一項に記載の方法。
- R4が、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5〜6員のヘテロシクロ、C6〜12アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルキル)(C2〜6)アルケニル、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルケニル)(C2〜6)アルケニル、(5〜10員のヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル、(5〜6員のヘテロシクロ)(C2〜6)アルケニル、C6〜12アリール(C1〜6)アルキル、C6〜12アリール(C2〜6)アルケニル、5〜10員のヘテロアリール(C1〜6)アルキル、および5〜10員のヘテロアリール(C2〜6)アルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルカルボニル、およびC1〜6アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている、請求項2から8、および10から43のいずれか一項に記載の方法。
- R4が、水素または非置換のC1〜6アルキルである、請求項2から8および10から44のいずれか一項に記載の方法。
- 7β−エピマーが式IV:
- R1が、水素、C1〜6アルキル、またはベンジルであり、
R2が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されているC2〜6アルケニル、シクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、またはシクロヘキシル(C1〜4)アルキルであり、
R4が水素またはC1〜6アルキルである、請求項46に記載の方法。 - R2が非置換のC2〜6アルケニルまたは非置換のシクロプロピル(C1〜4)アルキルである、請求項2から8、10から37および39から47のいずれか一項に記載の方法。
- R2がシクロプロピルメチルである、請求項2から8、10から37、および39から48のいずれか一項に記載の方法。
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- 7α/7β−エピマー混合物中の7β−エピマーの割合が少なくとも約20%である、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- 7α/7β−エピマー混合物中の7β−エピマーの割合が少なくとも約50%である、請求項52に記載の方法。
- 沈殿物中の7β−エピマーの割合が、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%である、請求項1から6および8から53のいずれか一項に記載の方法。
- 母液中の7β−エピマーの割合が、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%である、請求項7に記載の方法。
- 式Vb:
Gは、R1またはヒドロキシル保護基PGであり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2は、
(a)水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルケニル)アルケニル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R5はC1〜6アルキルであり、このC1〜6アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されている)の7β−置換化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式VI:
7α/7β−エピマー混合物の第1の沈殿物を形成するステップと、
反応混合物から第1の沈殿物を単離することによって、第1の母液を得るステップと、
場合によって、第1の母液の体積を減らし、第1の母液を酸と接触させることによって、第2の沈殿物を得るステップと、
第2の沈殿物を単離することによって、塩としての式Vbの化合物および第2の母液を得るステップと、
場合によって酸性塩をその遊離塩基に変換するステップと
を含む、方法。 - 第1の母液が、酸と接触させる前に部分的に濃縮される、請求項56に記載の方法。
- 部分的に濃縮した第1の母液が加熱され、場合によって溶媒が母液に加えられ、濃縮中に形成された任意の沈殿物が溶解して溶液が得られる、請求項57に記載の方法。
- 溶媒が、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、もしくは脂肪族エーテル、またはこれらの組合せである、請求項58に記載の方法。
- 溶媒が、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、トルエン、もしくはシクロペンチルメチルエーテル、またはこれらの組合せである、請求項58または59に記載の方法。
- 溶媒がイソ−プロパノールである、請求項58から60のいずれか一項に記載の方法。
- 溶液を、約50℃から前記溶液のほぼ沸点の温度で酸と接触させる、請求項58から61のいずれか一項に記載の方法。
- 温度が約55℃からほぼ還流温度である、請求項58から62のいずれか一項に記載の方法。
- 温度が約60℃からほぼ還流温度である、請求項58から63のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、またはこれらの組合せからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項56から64のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸である、請求項56から65のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている飽和または不飽和のC1〜6脂肪族モノカルボン酸である、請求項56から66のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、飽和した、非置換のC1〜4脂肪族モノカルボン酸であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されている飽和したC1〜4脂肪族モノカルボン酸である、請求項56から67のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびトリブロモ酢酸からなる群から選択される、請求項56から68のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族ジカルボン酸である、請求項65に記載の方法。
- 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている飽和したC2〜6脂肪族ジカルボン酸である、請求項65または70に記載の方法。
- 酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている不飽和のC2〜6脂肪族ジカルボン酸である、請求項65、70および71のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、不飽和の、非置換のC2〜6脂肪族ジカルボン酸である、請求項56、および70から72のいずれか一項に記載の方法。
- 酸がフマル酸またはマレイン酸である、請求項65、および70から73のいずれか一項に記載の方法。
- 7β−エピマーの量に基づき、約0.5〜約1.5当量の酸が使用される、請求項56から74のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の沈殿物中の7β−エピマーの割合が、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%である、請求項56から75のいずれか一項に記載の方法。
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