ES2560778T3

ES2560778T3 - Procesos para la producción de buprenorfina con formación de impurezas reducida

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Publication number: ES2560778T3
Application number: ES09745146.2T
Authority: ES
Inventors: Brenda E. Allen; Esa T. Jarvi; Dennis J. Kalota; James R. Meyer; Keith G. Tomazi; Anthony Mannino; Brian Orr
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2016-02-22
Anticipated expiration: 2029-09-29
Also published as: AU2009300390A1; US8232397B2; CA2738761A1; US20100087647A1; AU2009300390B2; WO2010039220A1; PL2344509T3; CA2738761C; EP2344509B1; EP2344509A1

Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (VII) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:**Fórmula** donde: R es alquilo o alquilo sustituido; R1 es ciclopropilmetilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno, {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR10, y {-}OR10; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; R8 es metilo; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste de hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; M se ha seleccionado del grupo que consiste de un catión metálico que tiene una carga de +2, y un grupo catiónico metálico que tiene una carga de +2; X es un heteroátomo; y X1 es un halógeno; comprendiendo el proceso: (a) poner en contacto un compuesto de Fórmula (I) con metil vinil cetona como dienófilo en presencia de un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste de metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol, o una de sus combinaciones, que comprende de 10 % a 35 % (v/v) de agua, donde la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de 50 ºC a 100 ºC durante un periodo de tiempo que es suficiente para la conversión de una parte sustancial del compuesto de Fórmula (I) en el compuesto de Fórmula (II); (b) poner en contacto el compuesto de Fórmula (II) con un disolvente aprótico y un catalizador que cataliza la adición de hidrógeno para formar un compuesto de Fórmula (III); (c) poner en contacto el compuesto de Fórmula (III) con R9MgX1 para formar del compuesto de Fórmula (IV); (d) poner en contacto el compuesto de Fórmula (IV) con X1CN para formar del compuesto de Fórmula (V); (e) poner en contacto el compuesto de Fórmula (V) con un agente de hidrólisis para formar el compuesto de Fórmula (VI); y (f) poner en contacto el compuesto de Fórmula (VI) con MCO3, un aditivo catalítico seleccionado del grupo que consiste de yoduro de potasio, yoduro de sodio y yoduro de cesio, y R1X1, siendo la cantidad de impureza de alquenilo en R1X1 inferior al 0,15 % en peso, y calentar la mezcla de reacción a una temperatura inferior a 60 ºC para formar el compuesto de Fórmula (VII), donde la impureza de alquenilo es una impureza de butenilo.

Description

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sistema disolvente y el compuesto de Fórmula (VI) bruto se puede calentar para facilitar la disolución de los sólidos. El disolvente se puede eliminar de la mezcla mediante destilación. Preferentemente, se puede eliminar al menos aproximadamente un 40 % del disolvente, más preferentemente, de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 50 % del disolvente, e incluso aún más preferentemente, se puede eliminar de aproximadamente un 50 % a

5 aproximadamente un 55 % del disolvente. Normalmente, la mezcla concentrada se enfría a una temperatura inferior a aproximadamente 10 ºC para facilitar la cristalización del compuesto de Fórmula (VI).

La etapa de recristalización suele aumentar la pureza del producto. Por lo general, el resultado del ensayo del peso del compuesto de Fórmula (VI) es mayor de aproximadamente un 90 %. En una realización, el resultado del ensayo del peso del compuesto de Fórmula (VI) puede estar comprendido entre aproximadamente un 90 % y aproximadamente un 95 %. En otra realización, el resultado del ensayo del peso del compuesto de Fórmula (VI) puede estar comprendido entre aproximadamente un 95 % y aproximadamente un 99 %. En una realización adicional, el resultado del ensayo del peso del compuesto de Fórmula (VI) puede ser mayor de aproximadamente un 99 %. El rendimiento molar del compuesto de Fórmula (VI) es generalmente de al menos un 65 %. Por lo general, el rendimiento molar

15 puede estar comprendido entre aproximadamente un 65 % y aproximadamente un 80 %. En algunas realizaciones, el rendimiento molar puede ser de aproximadamente un 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, u 80 %. En una realización preferida, el rendimiento molar puede estar comprendido entre aproximadamente un 65 % y aproximadamente un 70 %.

(f) Etapa 6: conversión del compuesto de Fórmula (VI) en el compuesto de Fórmula (VII)

La Etapa 6 del proceso comprende una reacción de alquilación. El sustrato para la preparación del compuesto de Fórmula (VII) corresponde al compuesto de Fórmula (VI) representado gráficamente en el Esquema de reacción 1. Un compuesto de Fórmula (VI) ilustrativo comprende los siguientes sustituyentes: R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno; R7 es

25 metilo; R9 es butilo terciario; y X es oxígeno.

La etapa se inicia con la formación de una mezcla de reacción donde el compuesto de Fórmula (VI) se pone en contacto con R1X1. R1 es ciclopropilmetilo. Preferentemente, X1 puede ser bromuro o cloruro. En una realización especialmente preferida, R1X1 es bromuro de ciclopropilmetilo. Normalmente, la relación molar entre el compuesto de Fórmula (VI) y R1X1 estará comprendida entre aproximadamente 1:0.5 y aproximadamente 1:1.85. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relación molar puede ser 1:0.6, 1:0,65, 1:0,7, 1:0,75, 1:0,8, 1:0,85, 1:0,9, 1:0,95, 1:1, 1:1,05, 1:1,1, 1:1,15, 1:1,2, 1:1,25, 1:1,3, 1:1,35, 1:1,4, 1:1,45, 1:1,5, 1:1,55, 1:1,6, 1:1,65, 1:1,7, 1:1,75, 1:1,8, o 1:1.85. En una realización ilustrativa, la relación molar puede estar comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:1,35.

35 El compuesto R1X1 comprende menos de un 0,15 % en peso de una impureza de alquenilo. La impureza de alquenilo es una impureza de butenilo. Por ejemplo, si X1 es bromuro, la impureza de alquenilo puede ser 4-bromo-1-buteno, Si X1 es cloruro, la impureza de alquenilo puede ser 4-cloro-1-buteno. En algunas realizaciones, el compuesto R1X1 puede incluir menos de un 0,14, 0,13, 0,12, 0,11, 0,10, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, o 0,01 % en peso de una impureza de alquenilo. Hablando de manera general, cuanto menor sea la impureza de alquenilo, menor será el nivel de Impureza A en el producto final del proceso (véase el apartado (I)(f) más adelante).

Si el compuesto R1X1 comprende más de un 0,15 % por ciento de una impureza de alquenilo, el compuesto R1X1 se puede tratar para reducir el nivel de la impureza de alquenilo. El método seleccionado para reducir la impureza

45 depende, en parte, del compuesto R1X1 y de la impureza de alquenilo. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la mezcla que comprende el compuesto R1X1 se puede destilar para reducir la impureza. Un método para reducir el nivel de la impureza de alquenilo se detalla en el Ejemplo 16.

La mezcla de reacción comprende además un aditivo catalítico seleccionado del grupo que consiste de yoduro de potasio, yoduro de sodio y yoduro de cesio. En una realización, el aditivo catalítico puede ser KI (es decir, yoduro de potasio). En otra realización, el aditivo catalítico puede ser NaI (es decir, yoduro de sodio). En una realización adicional, el aditivo catalítico puede ser CsI (es decir, yoduro de cesio). Normalmente, la relación molar entre el compuesto de Fórmula (VI) y el aditivo catalítico puede estar comprendido entre aproximadamente 1:0,5 y aproximadamente 1:2,5. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relación molar puede ser 1:0.6, 1:0,7, 1:0,8, 1:0,9,

55 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, 1:2, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4, o 1:2.5. En una realización ilustrativa, la relación molar puede estar comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:1,5.

La mezcla de reacción también comprende MCO3. En algunas realizaciones, M es el mismo catión metálico usado en el aditivo catalítico. Por ejemplo, si el aditivo catalítico es KI, entonces MCO3 puede ser K2CO3. Por el contrario, si el aditivo catalítico es NaI, entonces MCO3 puede ser NaHCO3 o Na2CO3. En otras realizaciones, MCO3 puede ser Cs2CO3 o CaCO3. Normalmente, la relación molar entre el compuesto de Fórmula (VI) y MCO3 está comprendida entre aproximadamente 1:0,5 y aproximadamente 1:3,5. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relación molar puede ser 1:0.6, 1:0,7, 1:0,8, 1:0,9, 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, 1:2,0, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4, 1:2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9, 1:3,0, 1:3,1, 1:3,2, 1:3,3, 1:3,4, o 1:3.5. En una realización ilustrativa, la relación molar

65 puede estar comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:2,5.

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grupo heterociclo tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula mediante un carbono o un heteroátomo. Los grupos heterociclo ilustrativos incluyen heteroaromáticos como se describen a continuación. Los sustituyentes ilustrativos incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi,

5 alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

El término "heteroarilo" tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denotan grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen como mínimo un heteroátomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroarilo tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono. Los heteroarilos ilustrativos incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Los sustituyentes ilustrativos incluyen uno o más de los siguientes grupos:

15 hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" tal como se usa en el presente documento describen compuestos o radicales orgánicos que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo. Estos restos también incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarburo alifáticos o cíclicos, tal como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. Salvo que se indique de otra forma, estos restos comprenden preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono.

El término "grupo protector" tal como se usa en el presente documento denota un grupo que puede proteger un

25 oxígeno que, después de la reacción para la que se emplea la protección, se puede eliminar sin perturbar el resto de la molécula. Los grupos protectores ilustrativos incluyen éteres (por ejemplo, alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr), p-metoxibenciclo (PMB), p-metoxifenilo (PMP)), acetales (por ejemplo, metoximetilo (MOM), O-metoxietoximetilo (MEM), tetrahidropiranilo (THP), etoxi etilo (EE), metiltiometilo (MTM), 2 metoxi-2-propilo (MOP), 2 trimetilsililetoximetilo (SEM)), ésteres (por ejemplo, benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo), éteres de sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) y similares. Una variedad de grupos protectores y la síntesis de los mismos se puede encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Green y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

35 Los restos de "hidrocarbilo sustituido" descritos en el presente documento son restos hidrocarbilo que están sustituidos por al menos un átomo distinto de un carbono, incluyendo restos donde un átomo de la cadena de carbono se ha sustituido por un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre, o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

Cuando se introducen elementos de la presente divulgación o la(s) realización(es) preferida(s) de la misma, los artículos "un", "uno", "el" y "dicho" se entienden como se significan que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" están previstos para ser inclusivos y significa que puede haber elementos adicionales a los elementos relacionados.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos se han incluido para demostrar realizaciones preferidas de la presente invención. Las personas expertas en la materia deberán apreciar que las técnicas divulgadas en los ejemplos siguientes representan técnicas y composiciones descubiertas por los inventores que funcionan bien en la práctica de la invención.

Ejemplo 1: Síntesis del compuesto (Ila)

El compuesto (la) (es decir, tebaína) se convirtió en el compuesto (IIa) (nombre del índice CA =

55 1-[(5α,7α)-4,5-epoxi-3,6-dimetoxi-17-metil-6,14-etenomorfinan-7-il]-etanona) mediante una reacción de Diels Alder. Para ello, 575 g de tebaína húmeda de calidad técnica (72 % en peso por ensayo = 414,11 g; 1,329 moles; 28 % de agua) se suspendió, bajo atmósfera de nitrógeno, mediante agitación en 1 l de isopropanol (calidad ACS), y a continuación se añadieron a la mezcla 264 ml de metil vinil cetona al 90 % (~2,2 equiv) y 200 ml de agua. El agua total de la mezcla fue igual a tebaína-agua derivada + el agua añadida [(574 x 0,28 = 161 ml) + 200 ml = 361 ml; ∼35 % v/v con respecto al isopropanol]. La mezcla se calentó suavemente a temperatura de reflujo (79º-80 ºC) durante un periodo de 4 horas usando un condensador eficaz con un lavador para minimizar la pérdida de vapores de metil vinil cetona. La reacción fue ligeramente exotérmica, pero no automantenida. Después, la mezcla se calentó a 79º-80 ºC durante 14 horas. (Después de aproximadamente 1 hora a temperatura de reflujo, la suspensión heterogénea se volvió homogénea.)

65 La reacción se enfrió a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 4 horas, después se enfrió a

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5 ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 4 horas (la solución de color rojo/marrón cristalizó durante el enfriamiento para dar una suspensión de color amarillo). En la manta se observó típicamente un calor de reacción de 4-5 ºC durante la cristalización, pero en un reactor encamisado solamente se observó 1 ºC. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol a 5 ºC (2 x 100 ml) para proporcionar el compuesto (Ila) en forma de un sólido cristalino de color

5 blanco. Los licores madre (que suelen contener aproximadamente un 6 % de producto) se descartaron como residuo peligroso.

El producto sólido se secó al vacío (aproximadamente 22 pulgadas de Hg (74,5 kPa) durante aproximadamente 12 horas para proporcionar 464,99 g de un sólido cristalino de color blanco. Se realizó un secado secundario en un horno de vacío a aproximadamente 22 pulgadas de Hg (74,5 kPa) y 60 ºC durante aproximadamente 12 horas (con las trampas adecuadas) si el producto (464,65 g; 91,58 %, p.f. 118-120 ºC) debía almacenarse. Un análisis mediante HPLC del producto sólido obtuvo un valor mayor del 99 % en peso del compuesto (Ila), aproximadamente 0,32 0,73 % en peso del epímero 7-β, y menos del 0,0087 % en peso de tebaína sin reaccionar.

15 Ejemplo 2: Aislamiento del compuesto (IIa) con siembra

El compuesto (IIa) se preparó esencialmente como se ha detallado anteriormente en el Ejemplo 1 salvo que se añadieron cristales semilla del compuesto (IIa) (1 g por 20 kg de tebaína) a 45 ºC mientras la reacción se enfriaba. Los valores del ensayo fueron similares, salvo que los niveles del epímero 7-β fueron consistentemente aproximadamente un 0,19 % en peso.

Ejemplo 3: Síntesis del compuesto (IIIa) -Hidrogenación en disolvente prótico

El siguiente ejemplo ilustra el método de hidrogenación tradicional para reducir el doble enlace del compuesto (IIa)

25 para formar el compuesto (IIIa) (nombre del índice CA = 1-[(5α,7α)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3,6-dimetoxi-17-metil-6,14-etenomorfinano-7-il]-etanona). Aproximadamente, 8,5 kg del compuesto (IIa) (22,3 moles) se añadieron en porciones con agitación a un reactor de hidrogenación que contenía 41 l de ácido acético glacial. Una vez que el material de partida se hubo disuelto, se añadieron 223 g de dióxido de platino suspendidos en 1 l de ácido acético a la solución resultante. La hidrogenación se inició a una presión de hidrógeno de 103,4 kPa (15 psig) a temperatura ambiente. La temperatura se mantuvo por debajo de 40 ºC y la reacción se ejecutó durante aproximadamente 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas, y se lavó con ácido acético (3 x 1 l). El filtrado se añadió lentamente a una mezcla de 54 l de hidróxido de amonio concentrado, 54 kg de hielo, y 42 l de cloroformo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron parcialmente mediante filtración a través de un lecho

35 grueso de tierra de diatomeas. El cloroformo se eliminó mediante destilación, manteniendo una temperatura del recipiente de 85-90 ºC, y el aceite residual se mezcló con 32 l de hexano. El disolvente se eliminó mediante destilación (16 l), y la mezcla se enfrió a 10 ºC. El compuesto precipitado (IIIa) se recogió mediante filtración y se lavó con hexano (3 x 2 l). El rendimiento bruto fue del 75 %. El compuesto (IIIa) se recristalizó en etanol (4 ml/g) para eliminar el material de partida de eteno sin reaccionar y las impurezas epiméricas. La recuperación fue del 93 %. (Si el contenido de impurezas fuera demasiado elevado, se usaría una segunda recristalización en etanol (3 ml/g).)

Ejemplo 4: Síntesis del compuesto (IIIa) -Hidrogenación en disolvente aprótico

Para determinar si la hidrogenación se puede realizar en presencia de un disolvente aprótico, se llevó a cabo el

45 siguiente ejemplo. El filtrado de una reacción de Diels-Alder (donde 50 kg de tebaína se hicieron reaccionar con 26 kg de metil vinil cetona en 150 l de acetato de isopropilo) se añadió a un reactor de hidrogenación. Con agitación, se añadieron al reactor 5 kg de paladio al 5 % sobre carbón activo, suspendidos en 10 l de acetato de isopropilo. Se introdujo hidrógeno gaseoso a una presión de 207 kPa (30 psig), y la mezcla se agitó y se calentó a 60-70 ºC durante 6 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el acetato de isopropilo se eliminó parcialmente mediante destilación (es decir, se eliminaron por destilación 130-150 l de acetato de isopropilo). Se añadió heptano, 160 l, y la mezcla se enfrió a menos de 10 ºC. El compuesto (IIIa) cristalizado se aisló mediante filtración con un rendimiento del 90 %, sin necesidad de mayor purificación (es decir, los niveles de epímero no fueron detectables, y los niveles de alqueno fueron inferiores al 0,2 %). Este ejemplo ilustra que la hidrogenación en presencia de un disolvente aprótico permitió un tiempo de reacción más corto, con menor cantidad de impurezas.

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Ejemplo 5: Hidrogenación convencional con una etapa de destilación y una de adición de heptano

El siguiente ejemplo detalla una reacción realizada con una relación típica de acetato de isopropilo al compuesto (IIa). El reactor de hidrogenación se purgó con nitrógeno, y se añadieron al reactor 107 kg de compuesto (IIa) y 7,2 kg de paladio al 5 % sobre carbono (base húmeda) (0,067 kg/kg de compuesto de partida). El reactor se volvió a purgar con nitrógeno y se añadieron 471 kg de acetato de isopropilo (4,4 kg/kg de compuesto de partida). El agitador se conectó y el reactor se presurizó a 206 kPa (30 psig) con hidrógeno y se calentó a 70 ºC durante seis horas. Tras finalizar la reacción, el reactor se enfrió a 30 ºC, se venteó la presión de hidrógeno, y el reactor se purgó con 206 kPa (30 psig) de nitrógeno. La mezcla (que contenía ~18 % en peso del compuesto (IIIa) en acetato de isopropilo) se recalentó a

65 aproximadamente 55 ºC y el catalizador se eliminó mediante filtración. A continuación, el hidrogenador se enjuagó con 61 kg de acetato de isopropilo (0,57 kg/kg de material de partida) y los dos filtrados se combinaron.

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El reactor de 2 l se equipó con una cabeza de destilación de paso corto, un condensador, y un receptor sumergido en agua con hielo. La capa orgánica de 920,95 g se transfirió al matraz. La solución se concentró mediante destilación al vacío a 22 pulgadas de Hg (74,5 kPa) hasta una temperatura de cabeza de 75 ºC y una temperatura del recipiente de aceite de 87 ºC. Se recogieron aproximadamente 760,5 g (82,5 % de la carga) de destilado. La cabeza de destilación 5 se sustituyó por un embudo de adición, que contenía 431,4 g de heptano. El recipiente de aceite se calentó a 95 ºC y el heptano se añadió durante un periodo de 69 minutos. La solución se enfrió. El compuesto (IVa) cristalizó a una temperatura de 56 ºC. La mezcla se enfrió a 15 ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 1 h. La mezcla se filtró al vacío para obtener 65,27 g de una torta húmeda y 395,96 g de filtrado. La torta húmeda se secó en un horno de vacío (22 pulgadas de Hg (74,5 kPa) a 65º durante 13,5 horas para obtener 56,17 g de producto. El secado adicional a 80 ºC

10 durante 30 minutos da como resultado 55,27 g de compuesto (IVa). Un análisis mediante HPLC del producto aislado encontró un 98,95 % en peso de compuesto (IVa) y un 2,72 % en peso de compuesto (IIIa). El rendimiento del compuesto (IVa) fue de aproximadamente un 55 %. El filtrado contenía un 4,09 % en peso de compuesto (IVa) y un 2,90 % en peso del compuesto (IIIa).

15 Ejemplo 8: Síntesis del compuesto (IVa) -con filtrado recirculado

Se investigó un proceso de recirculación para determinar si la recirculación del filtrado de la cristalización, combinado con una nueva reacción de adición, aumentaría el rendimiento aislado global del compuesto (IVa). El reactor encamisado de 2 l se equipó con un agitador mecánico, un termómetro, una configuración de destilación de paso corto,

20 y un receptor. A continuación se añadieron 395,96 g del filtrado (del Ejemplo 7) y 528,58 g de tolueno. La solución se agitó moderadamente y se aplicó un vacío de 22 pulgadas de Hg (74,5 kPa). La solución se concentró, realizándose la destilación a temperaturas de recipiente comprendidas entre 69º y 84 ºC. Se recogieron aproximadamente 847,71 g de destilado, dejando 76,83 g de aceite en el recipiente. El análisis mediante HPLC encontró que el concentrado contenía un 15,8 % en peso de compuesto (IIIa) y un 29,5 % en peso de compuesto (IVa).

25 El filtrado concentrado se añadió a otra reacción de adición. Para ello, 234,27 g de tolueno y 76,61 g del compuesto (IIIa) se añadieron al filtrado concentrado. El recipiente de intercambio de disolvente se enjuagó con tolueno, que se añadió al concentrado, consiguiendo un total de 377,71 g de solución del compuesto (IIIa). El análisis mediante HPLC de esta solución encontró un 23,52 % en peso de compuesto (IIIa) y un 5,77 % de compuesto (IVa). Por tanto, el 12 %

30 de solución del compuesto (IIIa) procedía de la recirculación y el 88 % era compuesto virgen (IIIa). La solución de compuesto (IIIa) se reservó aparte. Un reactor encamisado de 2 l se configuró para el intercambio de disolvente de Grignard y se creó una atmósfera inerte de nitrógeno. Al reactor de 2 l se añadieron 631,11 g de tolueno y 444,71 g de una solución al 19,22 % en peso de terc-BuMgCl en THF. La solución se concentró mediante destilación a presión atmosférica hasta una temperatura del recipiente de aceite de 103 ºC, que da como resultado 517,07 g de destilado. La

35 solución de Grignard del reactor se enfrió a 365,0 g y se añadieron 365,0 g del compuesto (IIIa) anteriormente preparado durante un periodo de 63 minutos. La mezcla se agitó durante 90 minutos más.

La mezcla de reacción se enfrió a 8 ºC y a continuación se inactivó con 386,59 g de una solución al 20,26 % en peso de cloruro de amonio en agua. A continuación se añadieron 473,02 g de agua desionizada y 92,74 g de ácido clorhídrico 40 concentrado, lo que da como resultado un pH de 3,92. La mezcla se agitó fuertemente hasta que todos los sólidos se disolvieron. A continuación se añadieron 100 g de hidróxido de amonio concentrado, para ajustar el pH de la mezcla a 8,79. La mezcla se filtró al vacío y el filtrado se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron en una capa acuosa inferior de 1107,5 g y una capa orgánica superior de 775,44 g, que contenía el producto. La capa de agua se devolvió al reactor de 2 l y se añadieron 113,8 g de tolueno. La mezcla se agitó intensamente y, a continuación, las

45 capas se separaron en una capa acuosa inferior de 199,9 g y una capa orgánica superior de 98,99 g. Las dos capas orgánicas se combinaron en el reactor de 2 l y se añadieron 88,35 g de agua desionizada. La mezcla se agitó intensamente durante 30 minutos. Las capas se separaron en una capa acuosa inferior de 88,77 g y una capa orgánica superior de 852,13 g.

50 La combinación de capas orgánicas se transfirió al reactor de 2 l y la solución se concentró mediante destilación al vacío a un vacío de 22 pulgadas de Hg (74,5 kPa), a temperaturas del recipiente de aceite de 45-88 ºC, y temperaturas de cabeza de hasta 78 ºC. Se obtuvieron aproximadamente 662,7 g de destilado. Los sólidos que se formaron se disolvieron mediante la adición de 3,77 g de tolueno. La solución se calentó a 95 ºC y se añadieron 434,1 g de heptano durante 52 minutos. La solución se enfrió a 15 ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 65 minutos. La

55 cristalización se produjo a 43 ºC. La mezcla se filtró al vacío para obtener 424,43 g de filtrado y 117,24 g de torta húmeda. La torta húmeda se secó en un horno de vacío a 20 pulgadas de Hg (68 kPa) y a 80 ºC durante 65 horas, que da como resultado 71,87 g del producto de adición. El ensayo produjo un 94,88 % en peso del compuesto (IVa) y un 4,52 % en peso del compuesto (IIIa). El análisis del filtrado encontró un 5,56 % en peso del producto de adición y un 3,03 % en peso de la cetona. Este procedimiento se repitió para todos los lotes recirculados. La Tabla 1 presenta los

60 parámetros de reacción para el lote virgen y cuatro lotes de recirculación.

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Se descubrió que la cuarta ejecución de la recirculación era óptima -los niveles de subproductos aumentaron hasta niveles inaceptables después de la cuarta ejecución de la recirculación. Estos datos revelan que cuatro recirculaciones de los filtrados aumentan el rendimiento del compuesto (IVa) aislado del 55 % a más del 72 %. Dicho de otra forma, la recirculación de los filtrados aumentó el rendimiento absoluto del compuesto (IVa) en un 17 % comparado con los lotes vírgenes, y aumentó el rendimiento en un 31 % con respecto a los lotes vírgenes. La Tabla 2 presenta los rendimientos y el balance de materia de los procesos de recirculación.

Tabla 2. Resumen de las ejecuciones de recirculación.

Ejecución: Comp IIIa virgen, g Producto aislado Comp IVa aislado, % rendimientoa Ensayo, % en peso Balance de materia, %b

Total, g: Comp IVa, g Comp IIIa, g

Lote virgen: 87,11 55,92 55,33 1,52 55,1 98,95 86,17

1a Recirculación: 76,61 71,87 68,19 3,25 77,24 94,88 93,73

2ª Recirculación: 72,33 68,25 64,00 3,56 76,78 93,78 91,68

3a Recirculación: 73,11 74,63 65,77 1,686 78,06 88,13 83,84

4ª Recirculación: 78,10 77,44 70,60 2,168 78,44 91,17 90,84

Total: 387,26 348,11 323,89 12,18 72,58 85,69

a El rendimiento aislado se basa en la cantidad de cetona virgen introducida. Las cantidades de los alcaloides en la recirculación no se han incluido en el cálculo del rendimiento. Rendimiento aislado, % = 100 * ((Producto de adición aislado, gramos)/441,6) / ((Cetona virgen, gramos)/383,2).b Balance de materia, % = 100 * ((323,89 + 28,17) / 441,60) / ((12,18 + 14,18) / 383,21) / (387,26 / 383,21)

10 Ejemplo 9: Síntesis del compuesto (Va)

Los siguientes ejemplos detallan la reacción del compuesto (VIa) con bromuro de cianógeno para formar el compuesto (Va) (nombre del índice CA = 4,5-epoxi-18,19-dihidro-7-(1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil)-3,6-dimetoxi-6,14etenomorfinan-17-carbonitrilo).

15 Un matraz de reacción de tres bocas encamisado se configuró con un condensador de reflujo, termómetro, y un mezclador vertical. Se conectó a la camisa un recirculador programable. El matraz de reacción se llenó con 2,48 gramos de carbonato de potasio, 20,05 gramos del compuesto (IVa) (91,08 % en peso de ensayo), 75 ml de cloroformo, y 8,51 gramos de bromuro de cianógeno. El agitador se ajustó a 120 rpm, y la reacción se realizó durante

20 18 horas a temperatura de reflujo (es decir, una temperatura del recipiente de aproximadamente 62 ºC). Después que se completó la reacción, el lote se enfrió a 25 ºC. Se añadieron aproximadamente 25 ml de agua, y el lote se agitó a 300 rpm para disolver las posibles sales. El lote se transfirió a un embudo de decantación, se mezcló, y las capas se separaron. Se guardó la capa de cloroformo. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo, aproximadamente 32 ml cada vez. Se descartó la capa acuosa, y las capas de cloroformo se combinaron. El peso total de las capas de

25 cloroformo combinadas fue de 213,46 gramos.

Las capas de cloroformo se transfirieron a un destilador y se enjuagaron adicionalmente con 15 ml de cloroformo. El destilador estaba provisto de condensador, receptor, termómetro, un mezclador vertical y un recirculador. El lote se destiló a presión atmosférica (998,5 milibares, (100 kPa)) a una temperatura final de 80,6 ºC (el volumen residual fue

30 de 34 ml).

Se añadieron al residuo 147 ml de metanol. El lote se destiló a presión reducida hasta un volumen final de 96 ml. A continuación, el lote se enfrió a 6,1 ºC durante aproximadamente 4 horas para cristalizar el compuesto (Va). El compuesto se aisló mediante filtración en un embudo Buchner. El producto se secó al vacío a aproximadamente 65 ºC.

35 El rendimiento del compuesto (Va) fue de 16,29 gramos con un ensayo del 99,09 % en peso. El rendimiento global en base molar, corregido para el ensayo, fue del 86,24 %.

Ejemplo 10: Síntesis del compuesto (VIa)

40 El siguiente ejemplo detalla la hidrólisis del compuesto (Va) para formar el compuesto (VIa) (nombre del índice CA = α-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-6,14-etenomorfinan-7-metanol).

Para ello, gránulos de hidróxido potásico y dietilenglicol (DEG) se añadieron a un reactor de Hastelloy C, que se calentó y se agitó con agitación con nitrógeno. Tras disolución de los gránulos de hidróxido potásico, se añadió el 45 compuesto (Va). La mezcla de reacción se calentó a 185 ºC durante 5-8 horas. Se eliminó una pequeña cantidad de agua durante la duración de la reacción. Cuando el reactor se enfrió, se añadió agua para ayudar a la transferencia de salida del recipiente cuando se inicia la elaboración. La mezcla de reacción ahora diluida se filtró para eliminar los

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Alquilaciones en acetona

CPM-Bromuro: Nivel de 4-bromo-1-buteno en CPM-BR Nivel de Impureza A en elproducto

0,10

0,13

0,15

*Lote 9520: 0,69 % 0,26

0,21

Alquilaciones en DMF

*Lote 117: 0,33 % 0,19

0,59

0,34

Lote 26: 0,14 % 0,12

0,12

* = Proporcionado para fines comparativos

Ejemplo 15: Recristalización del compuesto (VIla)

El proceso de alquilación con un agente alquilante aceptable proporciona un producto bruto con un 97-99 % de pureza

5 que contiene un 0,1 % o menos de Impureza A. Este producto bruto relativamente limpio permite la recristalización del sólido bruto y, por tanto, evita la necesidad de separaciones cromatográficas. Evitar una separación cromatográfica reduce tanto los costes como el tiempo de fabricación. La recristalización implica la disolución del compuesto (VIIa) en acetonitrilo seguido por la destilación para optimizar la recuperación. La recuperación después de la cristalización suele ser del 90-92 %. La recristalización del compuesto (VIIa) bruto puede eliminar un 17-20 % de la Impureza A. Si

10 se lleva a cabo una segunda recristalización, el nivel de Impureza A se puede reducir en otro 6 %. Además, la Impureza E se puede eliminar mediante recristalización.

El siguiente ejemplo presenta la recristalización de varias muestras del compuesto (VIIa) bruto que contiene un nivel de Impureza A del 0,02 %. El compuesto (VIIa) (45,05 g) se añadió a 1295 ml de acetonitrilo introducido en un reactor 15 encamisado de 2 l provisto de agitador mecánico y condensador. La mezcla se calentó a 75-80 ºC para disolver los sólidos. [Si fuera necesaria una clarificación por filtración, entonces se necesitaría también un enjuagado con acetonitrilo caliente para recuperar el compuesto (VIIa) en la configuración de filtración.] A continuación, la solución se configuró para su destilación para eliminar un 60--70 % del disolvente, siendo el valor deseado para la recuperación óptima un 68 %. En este ejemplo, se destilaron 890 ml del lote. A continuación, el lote se enfrió a <10 ºC y se agitó

20 durante 30 minutos. El lote se filtró y se lavó con 75 ml de acetonitrilo frío. La muestra se secó hasta peso constante. El rendimiento fue del 94 %, con un intervalo de 90-94 % en los ejemplos de laboratorio. El ensayo del peso del compuesto (VIIa) fue de un 99,77 %, siendo la Impureza A un 0,014 %. La suma del resto de impurezas fue del 0,37, en porcentaje de área.

25 Muestras adicionales del compuesto (VIIa) se sometieron a una primera y una segunda recristalización para determinar si el nivel de Impureza A se podía reducir adicionalmente. Los resultados se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11. Resultados de recristalización.

Muestra n.º: Nivel inicial de Impureza A Impureza A después de la 1ªrecristalización Impureza A después de la 2ªrecristalización

18: 0,19 % 0,16 % 0,15 %

19: 0,04 % 0,03 % 0,03 %

20: 0,18 % 0,10 % 0,10 %

30 Los resultados de recristalizaciones adicionales del compuesto (VIIa) se muestran a continuación en las Tablas 12A y 12B.

Tabla 12A. Recristalización del compuesto (VIIa) -Parte A.

Muestra n.º: Gramos iniciales (como tal) Ensayo (% p/p) Gramos al 100 % Gramos recuperados Ensayo (% p/p) Gramos al 100 % Porcentaje recuperación

21: 53,92 98,67 53,20 46,40 99,28 46,06 86,58

22: 52,52 98,11 51,53 44,92 98,39 44,19 85,77

23: 50,96 96,82 49,34 43,90 99,11 43,51 88,19

24: 51,03 93,51 47,72 44,76 99,36 44,47 93,20

25: 50,98 95,52 48,70 44,45 98,26 43,67 89,69

Prom: 97,29 98,89 88,68

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Tabla 12B. Recristalización del compuesto (VIIa) -Parte B.

Muestra n.º: Comp (VIa) (% en peso) Comp (VIIa) (% en peso) Impureza A (% enpeso) Impureza E (% de área)

21: 0,050 99,28 0,013 0,02

22: 0,044 98,39 0,015 0,02

23: 0,001 99,15 0,015 0,02

24: 0,001 99,36 0,015 0,02

25: 0,001 98,26 0,015 0,02

Prom: 0,019 98,89 0,015 0,02

Ejemplo 16: Destilación del bromuro de ciclopropilmetilo

El bromuro de ciclopropilmetilo (CPM-Br) se suele sintetizar a temperaturas reducidas para obtener selectividad del producto deseado. La síntesis da como resultado la formación de dos productos secundarios, como se muestra en el esquema de reacción siguiente:

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10 El producto secundario bromociclobutano no es reactivo, mientras que el producto secundario 4-bromo-1-buteno debería estar por debajo del 0,5 % para su uso en las alquilaciones anteriormente descritas. Si el CPM-Br no es lo suficientemente puro (es decir, menos del 0,5 % de la impureza de butenilo), el CPM-Br se puede purificar adicionalmente. Puesto que CPM-Br y la impureza de butenilo tienen un intervalo de punto de ebullición estrecho, se utilizó la destilación fraccionada para separar los dos. El sistema de destilación usó una columna de destilación

15 Oldershaw con >5 platos con un equipo divisor controlado. La destilación se llevó a cabo a presión reducida y a baja temperatura en un proceso discontinuo. La recuperación fue del 45-64 %, típicamente, funcionando a 39-40 ºC y 47-52 milibares (4,7-5,2 kPa). El bromuro de butenilo se destiló, y el CPM-Br de mayor pureza permaneció en el recipiente de destilación. Se pueden utilizar relaciones de división de 1,5:1 a 4:1. Los resultados del proceso de destilación se muestran en la Tabla 13 siguiente.

20 Tabla 13. Resultados de la destilación.

n.º ejecución: Carga inicial (g) Purificado (g) Impureza inicial (%) Impureza final (%) Pureza (%) Recuperación (%)

1: 306,24 130,89 2,29 0,25 98,67 42,74

2: 451,71 202,24 0,55 0,13 99,49 44,77

3: 208,80 102,17 1,18 0,70 97,91 48,93

4: 584,33 374,09 0,69 0,16 99,33 64,02

5: 4176 1785 0,84 0,15 99,2 42,74

6: 5568 2728 0,89 0,14 99,2 48,99

7: 6264 3065 0,92 0,15 98,9 48,93

Ejemplo 17: Producción del compuesto (VIIa) a partir del compuesto (Ia))

25 El Esquema de reacción 2 representa gráficamente la producción del compuesto (VIla) (es decir, buprenorfina)

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Claims

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