CN101243062A

CN101243062A - 奈必洛尔的制备方法

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Publication number: CN101243062A
Application number: CNA2006800293627A
Authority: CN
Inventors: C·R·诺埃; M·贾斯克; H·科尔曼; B·拉齐曼
Original assignee: Fama Kang - Development And Guidance Co Ltd
Current assignee: Fama Kang - Development And Guidance Co Ltd
Priority date: 2005-07-19
Filing date: 2006-07-17
Publication date: 2008-08-13
Also published as: MX2008000747A; BRPI0613610A2; ZA200800963B; EA200800364A1; AT502220A1; EP1919888A2; NO20080823L; WO2007009143A3; IL188777A0; AU2006272420A1; CA2615832A1; JP2009502750A; KR20080027368A; US20080221340A1; WO2007009143A2

Abstract

本发明涉及一种制备外消旋活性成分奈必洛尔的方法，优选式(1)的盐酸盐，根据所述方法，制备并分离通式(2)的非对映异构体氰醇，并在经分离的非对映异构体转化后彼此偶合，所述转化优选氰基的部分或全部还原作用或Pinner皂化反应。

Description

奈必洛尔的制备方法

本发明涉及一种制备作为游离碱或制药学耐受的盐的外消旋药物奈必洛尔的方法，所述制药学耐受的盐优选盐酸盐。

式1药物奈必洛尔，

以其盐酸盐形式市售，属于β-受体阻断剂类药物。该分子具有4个手性中心，并且同时具有中心对称的结构。已批准的药物奈必洛尔以外消旋物形式使用。由于它的结构对称，形式上基本考虑的不是8个非对映异构体(根据理论上的16个对映体)，而是具有10个异构体的6个非对映异构体(R^*R^*R^*R^*、R^*R^*S^*S^*、R^*R^*R^*S^*、R^*R^*S^*R^*、R^*S^*R^*S^*和R^*S^*S^*R^*)。其中表示为R^*R^*R^*S^*的纯非对映异构体，即绝对构型RRRS和SSSR的1∶1对映体混合物，是实际已批准的活性成分。一个相当特殊的情形是奈必洛尔的两种对映体以不同特性增效地对其药理活性做出贡献。因此，作为最高可能标准，考虑的不是纯对映体的直接合成而是具有希望手性中心的相对构型的外消旋非对映异构体。

在现有文献中，找不到可以直接可用的外消旋奈必洛尔本身的合成方法。固然，描述有多种基础合成方法，但是对于分离成单独的立体异构体，在各种方法中都使用了色谱步骤(例如EP 145067)，由于它们的描述不清楚，导致无法由此获得技术原则上可用的方法。显著地，发现了相对大量地或多或少有益的奈必洛尔纯对映体的合成方法(例如S.Chandrasekhar，V.Reddy，Tetrahedron，56(2000)，6339-6344；C.W.Johannes，M.S.Visser，G.S.Weatherhead，A.H.Hoveyda，J.Am.Chem.Soc.120(1998)，8340-8347)。将这些合成方法转化成外消旋活性成分的制备方法要求分离制备这些对映体，然而，接着必须将这些对映体以1∶1混合。从合成设计来看，制备消旋活性成分因此比纯对映体昂贵。

除了中心元素，奈必洛尔形式上由两种除了相对立体化学完全相同的分子部分组成。它的两个手性中心的相对立体化学被称作R^*R^*和R^*S^*。不论实际的相对构型，非对映中间体用A和B鉴于它们的不同构型加以区别。除了奈必洛尔的完全非选择性合成，其中形成并分离了所有可能的立体异构体，提供了通过连接具有手性中心的相对立体化学A和B的两个中间体来进行合成的策略。

本发明主题是一种制备奈必洛尔的方法，其中外消旋非对映的氰醇-通式2的下述非对映异构体A和B

被用作中间体，其中X含义为X＝H，或X表示氰醇的典型保护基团，例如苄基保护基(如苄基或4-甲氧基苄基)或缩醛(acetalische)保护基(如四氢吡喃基，或MEM)，优选甲硅烷基保护基，特别优选叔丁基二甲基甲硅烷基保护基。

本发明方法其它有利的实施方式在从属权利要求中公开。

本发明进一步涉及作为晶体形式外消旋非对映异构体A的α-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃乙腈。

本发明还涉及作为油状外消旋非对映异构体B的α-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃乙腈。

所述氰醇化合物可以通过氰醇反应从醛3得到。

醛3尤其还可以以酯4的途径，通过还原吡喃环，接着直接或间接(即通过醇)还原酯基来形成醛来获得。

氰醇反应的进行可以有立体选择性或非立体选择性，由此在优选的变化方案中，通过氧-衍生化反应进行非立体选择性合成。带有甲硅烷基保护基的式2化合物的非对映异构体，可以借助于对应的甲硅烷基氰化物(Silylcyanids)(优选叔丁基二甲基甲硅烷基氰化物)从醛3一步合成。用于组分的进一步合成，在偶合前将具有构型A和B的非对映异构体氰醇2进行分离，该分离对于二者的进一步合成是必要的。本发明特别优选的是具有明显不同的结晶性质的衍生化的非对映异构体A和B，优选一种非对映异构体在其中以结晶形式存在，另一种以油形式存在。这样，通过在有机溶剂中消化的方式使技术上相当简单且高效的非对映异构体的分离方法成为可能。叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团是本发明特别优选的。两种非对映异构体之一(A)从中特别良好地结晶，同时另一种非对映异构体(B)以油的形式得到，由此当使用非极性溶剂时，优选低级烷烃，特别是己烷，即使小份额的A也可以容易地在冷却下通过结晶分离。结晶的非对映异构体可以通过在非极性溶剂，优选低级烷烃，特别是己烷中重结晶以获得更高的纯度。

为了制备所述连接，具有构型A或B的两种分子部分以不同方式进一步发生反应。针对该目的，使用氰醇作为中间体证明是特别有利的，因为氰醇基团可以以不同方式进一步发生反应以获得两种分子部分(A和B)连接的最佳条件。进一步反应的优选反应是：还原形成通式5的氧-保护的醛，其中X具有式2所示的含义；以及还原形成通式6的氧-保护或氧-不保护的氨基醇，其中X具有式2所示的含义；和Pinner皂化反应形成通式7的氧-不保护的羟基酯，其中R表示分支或不分支的低级烷基或取代或非取代的苄基。

结晶的式2氰醇A和油状式2氰醇B都可以一方还原形成醛5或羟基酯7，并且另一方还原形成胺6。在这种情形下，在制备和随即的反应顺序的执行中产生了收率的区别。

所述的连接和形成奈必洛尔的反应优选通过醛与胺的还原胺化反应来进行，借助席夫碱形成(Schiff’sche Basenbildung)与随后的还原反应，优选在单釜反应中使用有限还原活性的复合氢化物，如氰基硼氢钠或三乙酰氧基硼氢化钠来形成通式8化合物，

其中X具有式2给出的含义，

或通过通式7的酯与通式6的胺反应形成通式9的酰胺，其中X具有式2所示的含义

和随后的酰胺9的还原反应-通过通式10的胺来进行，其中X具有式2所示的含义。

任选在先前的纯化之后，通过解离保护基团，从式8和10化合物获得奈必洛尔，并任选通过盐酸盐和/或游离碱的重结晶纯化形成制药学品质的奈必洛尔碱或其制药学合适的盐。

在偶合中任选使用氧-保护或氧-不保护衍生物，尤其在氧-保护的醛与氧-不保护的胺的偶合中，加大了在成功偶合后通过纯化式10的单-保护的奈必洛尔而特别高效地分离除去少量存在的副产物非对映异构体的可能性。下述结构式方案中展示X＝叔丁基二甲基甲硅烷基的情形的所述合成变化。

应该注意的是，具有构型A的分子与具有构型B的分子的偶合，

产生的不是一致的非对映异构体，而是两种非对映异构体的混合物。在R^*R^*构型化合物与R^*S^*构型化合物偶合中，即产生了非对映异构体R^*R^*R^*S^*(奈必洛尔，由对映体RRRS和SSSR组成)和R^*R^*S^*R^*(由对映体RRSR和SSRS组成)。实际上，外消旋奈必洛尔是一种作为游离碱和盐酸盐都非常容易结晶的化合物。特别有利的是，以1∶1比例形成于偶合中的具有R^*R^*S^*R^*构型的非对映异构体可以在游离碱和盐酸盐的重结晶中非常容易地去除。基于不希望的非对映异构体的显著提高了的溶解性能，纯奈必洛尔因此可以通过非对映异构体的重结晶容易地获得。

基于下述完成本发明可能的实施方式对本发明作更详细地阐明：

实施例1：(R^*，R^*/R^*，S^*)6-氟-3，4-二氢-α-羟基-2H-2-[1]苯并吡喃乙腈—外消旋的非对映异构体混合物

将含有33g(R^*S^*)6-氟-3，4-二氢-2H-[1]苯并吡喃-2-甲醛的150ml MTBE和150ml 80％乙酸的溶液与23.8g氰化钾混合，并在氩保护气氛下于室温搅拌1小时。接着在搅拌下，将反应混合物缓慢滴加到600ml冷却的饱和碳酸钠溶液中，随后加入固体碳酸钠直到反应溶液反应至中性。然后，用MTBE萃取数次，用水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，与一滴磷酸混合，最后在真空中去除溶剂。收率：36.1g(95％)，淡黄色油。¹H-NMR：(CDCl₃)：δ(ppm)＝6.82-6.74(m，3H)，4.20-4.14(dd，1H)，4.20-4.14(m，1H)，2.84-2.79(m，2H)，2.21-2.02(m，1H)，2.00-1.88(m，1H)。

实施例2：(R^*，R^*/R^*，S^*)--α-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氟-3，4-二氢-2-2H-[1]苯并吡喃乙腈—外消旋的非对映异构体混合物

变化方案1：在0℃下，将31.5g叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物加入含有25g咪唑的150ml无水二甲基甲酰胺溶液，将该混合物在0℃下搅拌15分钟。接着，滴加含有36g氰醇(实施例1)的150ml无水二甲基甲酰胺溶液。滴加完毕后，在0℃下再搅拌15分钟，接着置于室温并搅拌2小时。然后，将反应混合物在饱和NaHCO₃溶液和MTBE之间进行分配，用MTBE萃取水相，用水洗涤合并的有机相，在Na₂SO₄上干燥，然后在真空中蒸发浓缩。将DMF溶液用甲苯洗涤数次，在高真空下干燥产物。收率：53.1g(95％)，黄色油，¹H-NMR：(CDCl₃)：δ(ppm)＝6.84-6.78(m，3H)，4.75/4.62(dd，1H)，4.25-4.07(m，1H)，2.89-2.85(m，2H)，2.37-2.17(m，1H)，2.03-1.85(m，1H)，0.97(d，9H)，0.23(t，6H)。

变化方案2：借助于叔丁基二甲基甲硅烷基氰化物

将1.77g碘化锌加入到含有2g(R^*S^*)6-氟-3，4-二氢-2H-[1]苯并吡喃-2-甲醛的20ml无水DCM溶液中。在-10℃下，加入1.88g叔丁基二甲基甲硅烷基氰化物，然后将混合物在此温度下搅拌2小时。接着，将反应混合物在5％NaHCO₃溶液和MTBE之间进行分配，用MTBE萃取水相两次，用水洗涤合并的有机相，在Na₂SO₄上干燥，然后在真空中蒸发浓缩。在高真空下干燥产物。收率：3.1g(87％)，黄色油。¹H-NMR：(CDCl₃)：δ(ppm)＝6.83-6.79(m，3H)，4.73/4.61(dd，1H)，4.23-4.07(m，1H)，2.90-2.85(m，2H)，2.37-2.15(m，1H)，2.01-1.83(m，1H)，0.96(d，9H)，0.21(t，6H)。

实施例3：α-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃乙腈—结晶的外消旋非对映异构体A

将16g溶于20倍量石油醚中的实施例2的外消旋非对映异构体混合物置于-45℃下，用晶体非对映异构体成分的晶种进行接种。4小时后，将母液倒出，结晶用少量深冷石油醚消化，然后将其倒出，蒸发浓缩合并的母液至原液的三分之一体积，再次接种，重复前述步骤，经此获得了产物的第二次收获。获得了R^*，S^*-非对映异构体的结晶部分(R^*，R^*-非对映异构体残留量8％)，为了进一步纯化，将其在加热下再次溶于石油醚中，并在较低温度下结晶析出。收率：结晶部分：6.5g＝40％，，白色晶体；熔点＝66℃，¹H-NMR：(CDCl₃)：δ(ppm)6.83-6.73(m，3H)，4.71(d，1H)，4.09-4.05(m，1H)，2.91-2.79(m，2H)，2.30-2.25(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，0.94(s，9H)，0.23(s，3H)，0.19(s，3H)。

实施例4：α-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃乙腈—油状外消旋非对映异构体B

由非对映异构体A结晶而两次贫含的母液在蒸发浓缩后，获得了非对映异构体B(非对映异构体残留量＝10％)；收率：9.0g＝55％，黄色油；¹H-NMR：(CDCl₃)：δ(ppm)，6.83-6.72(m，3H)，4.58(d，1H)，4.18-4.14(m，1H)，2.90-2.77(m，2H)，2.22-2.17(m，1H)，1.93-1.85(m，1H)，0.92(d，9H)，0.24(s，3H)，0.16(s，3H)。

实施例5：α-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃乙醛—外消旋非对映异构体B

将含有8g实施例4的油状外消旋非对映异构的氰醇B的80ml甲苯溶液置于5℃下，与18.25ml含有1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液混合。在室温下搅拌反应混合物1小时。接着，将反应混合物加入到600ml的1N盐酸中，并用100ml的MTBE稀释。各相分离，每次用200ml MTBE萃取水相，萃取次数大于三次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，在Na₂SO₄上干燥，真空除去溶剂。收率：7.1g(88％)，黄色油。¹H-NMR：(CDCl₃)：δ(ppm)＝9.79(s，1H)，6.84-6.77(m，3H)，4.32-4.25(m，1H)，3.73-3.65(m，1H)，2.84-2.79(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，0.98(d，9H)，0.25(t，6H)。

实施例6a：6-氟-3，4-二氢-α-羟基-2H-2-[1]苯并吡喃乙胺—外消旋非对映异构体A

在-20℃下，将20.7ml的1.5M DIBAL的甲苯溶液滴加到含有5g外消旋非对映异构体A的α-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃乙腈晶体的50ml甲苯溶液中。将反应混合物加热至室温，然后搅拌15分钟。接着，将反应混合物冷却至0℃，并与1.18g氢化锂铝混合。然后在室温下搅拌反应混合物14小时。接着，再向其中加入20.7ml的1.5M DIBAL的甲苯溶液，然后在室温下搅拌1小时，再在35℃下搅拌1小时。将反应混合物加入到400ml乙酸乙酯和20ml MeOH的冷溶液中。最后，向反应混合物中加入300ml酒石酸钾溶液和30ml的2N NaOH溶液中，并搅拌1小时。用西莱特(Celite)过滤反应混合物，分三次每次用150ml乙酸乙酯再次洗涤残留物和西莱特。各相分离，用水洗涤有机相，干燥并真空去除溶剂。得到3.49g结晶粗产物。后者用MTBE重结晶。收率：2.15g(65.5％)，白色固体；熔点＝124℃。¹H-NMR：(CDCl₃)：δ(ppm)＝6.81-6.77(m，3H)，4.02-3.95(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.00-2.81(m，4H)，2.04-1.85(m，5H)。

实施例6b：6-氟-3，4-二氢-α-羟基-2H-2-[1]苯并吡喃乙胺—外消旋非对映异构体B

在-40℃下，将16.6ml的1.5M DIBAL的甲苯溶液滴加到含有4g外消旋非对映异构体B的α-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基］-6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃乙腈的40ml甲苯溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌15分钟。接着，将反应混合物冷却至0℃，并与1.18g氢化锂铝混合。然后在室温下搅拌反应混合物14小时。接着，再向其中加入16.6ml的1.5M DIBAL的甲苯溶液，然后在室温下搅拌1小时，再在35℃下搅拌1小时。将反应混合物加入到300ml乙酸乙酯和20ml MeOH的冷溶液中。最后，向混合物中加入250ml酒石酸钾溶液和25ml的2N NaOH溶液，并搅拌1小时。用西莱特过滤反应混合物，分三次每次用120ml乙酸乙酯再次洗涤残留物和西莱特。各相分离，用水洗涤有机相，干燥并真空去除溶剂。得到2.4g结晶粗产物。后者用MTBE重结晶。

收率：1.7g(64.6％)，白色固体：¹H-NMR：(CDCl₃)：δ(ppm)＝6.78-6.65(m，3H)，3.87-3.84(m，1H)，3.67-3.63(m，1H)，3.00-2.71(m，4H)，2.51(bs，1H)，2.14-2.10(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)。

实施例7：N-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃基)乙基}-6-氟-3，4-二氢-α-羟基-2H-2-[1]苯并吡喃乙胺—外消旋A/B非对映异构体

将0.81g氰基硼氢化钠加入到含有2.28g外消旋非对映异构体A的6-氟-3，4-二氢-α-羟基-2H-2-[1]苯并吡喃乙胺和7g外消旋非对映异构体B的α-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃乙醛的250ml THF和50ml甲醇溶液中。向混合物中加入1ml冰醋酸，在室温下搅拌14小时。接着，再向其中加入0.81g氰基硼氢化钠。将混合物在室温下再搅拌18小时。将反应混合物与400ml 5％NaHCO₃溶液混合，搅拌5分钟后，用乙酸乙酯萃取数次。干燥有机相，真空去除溶剂。将这样得到的粗产物(10.1g)用快速色谱纯化(溶剂DCM/MeOH 50+1)。得到4.2g黄色油。¹H-NMR：(CDCl₃)：δ(ppm)＝6.81-6.75(m，6H)，4.09-3.95(m，4H)，2.92-2.65(m，8H)，2.10-1.98(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)，0.94(s，9H)，0.18(s，3H)，0.13(s，3H)。

实施例8：(R^*，R^*，R^*，S^*)-α，α’-[亚氨基双(亚甲基)双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]]盐酸盐-奈必洛尔

将含有4.2g外消旋A/B非对映异构体N-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃基)乙基}-6-氟-3，4-二氢-α-羟基-2H-2-[1]苯并吡喃乙胺的75ml THF和75ml MeOH混合溶液与25ml的6N盐酸混合，并在70℃下搅拌1小时。接着，将混合液蒸发浓缩至原液的二分之一体积，加入350ml水稀释，并用石油醚萃取。用2N的NaOH溶液使水相呈碱性，再用乙酸乙酯萃取数次。用水洗涤合并的有机相，干燥并真空去除溶剂。收率：3.2g(97％)，黄色油。用30ml甲醇吸收该油，再与6ml含2N HCl的二乙醚混合，使其放置于-20℃以结晶。用甲醇重结晶分离痕量的非对映异构体杂质。收率：1.15g(32.1％)；¹H-NMR：(MeOD)：δ(ppm)＝6.84-6.75(m，6H)，4.14-4.11(m，1H)，4.04-4.01(m，2H)，3.95-3.91(m，1H)，3.53(dd，1H)，3.44-3.34(m，2H)，3.26(dd，1H)，2.96-2.78(m，4H)，2.29-2.22(m， 1H)，2.05-1.89(m，2H)，1.84-1.74(m，1H)。

总之，可以声明的是通过本发明方法可以以高收率和满意的纯度得到具有希望的活性中心相对构型的奈必洛尔的外消旋非对映异构体。这可以通过下述方式来实现：制备本发明范围内的对应的非对映异构的氰醇，分离并在经分离的非对映异构体转化后彼此偶合，所述转化优选氰基的部分或全部还原或Pinner皂化反应。

Claims

1.一种制备作为游离碱或制药学耐受盐的外消旋药物奈必洛尔的方法，所述盐优选为根据式1的盐酸盐，

其特征在于，所述合成通过通式2的外消旋非对映异构的氰醇的非对映异构体A和B来进行，

其中X等于氢或X表示氰醇的典型保护基团。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，氰醇的典型保护基X是苄基保护基，例如苄基或4-甲氧基苄基保护基，或缩醛保护基，例如四氢吡喃保护基或MEM保护基。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于，氰醇的典型保护基X是甲硅烷基保护基，优选叔丁基二甲基甲硅烷基保护基。

4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，非对映异构体A和B通过结晶来彼此分离。

5.根据权利要求4的方法，其特征在于，通过消化将结晶非对映异构体A与非结晶非对映异构体分离。

6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，为了提供用于制备奈必洛尔的连接，具有构型A和B的通式2的两种非对映异构体以不同方式进一步发生反应，所述反应优选是，形成通式5的醛的还原反应

其中X具有式2所述的含义，以及形成通式6氨基醇的还原反应，

其中X具有式2所述的含义，以及形成通式7羟基酯的Pinner皂化反应，

其中R表示分支或不分支的低级烷基，或取代的或非取代的苄基。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于，用复合氢化物进行形成通式5醛的还原反应，例如用氢化二异丁基铝。

8.根据权利要求6的方法，其特征在于，用复合氢化物进行形成通式6胺的还原反应，例如用氢化铝锂，优选与氢化二异丁基铝联用。

9.根据权利要求6的方法，其特征在于，在下述条件下进行形成式7羟基酯的Pinner皂化反应，在无水醚中在低于10℃的温度下冷却，所述醚优选二乙醚、THF或MTBE，于过量醇ROH的存在下，并且将盐酸作为酸以气体形式导入或以溶液形式加入醚中。

10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于，在合成顺序中，将通式2的非对映异构体B还原成式5的醛，其中X具有式2中给出的含义；将通式2的非对映异构体A还原形成式6的氨基醇，其中X等于式2中给出的含义；然后该两种成分彼此进行还原胺化反应以形成通式8的用保护基团X保护的奈必洛尔，

之后，任选地在预先纯化后，通过解离保护基团X获得奈必洛尔，并任选地通过重结晶所述盐酸盐或另一种良好结晶的盐和/或游离碱以纯化达到制药学品质。

11.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于，在合成顺序中，将通式2的非对映异构体B还原成式5的氧保护的醛，其中X具有式2中给出的除氢外的含义；将通式2的非对映异构体A还原成式6的氨基醇，其中X表示氢；并且该两种成分彼此进行还原胺化反应以形成通式10的具有保护基团X的奈必洛尔。

12.根据权利要求10或11的方法，其特征在于，在通式2的非对映异构的氰醇A和B的进一步反应形成奈必洛尔的过程中，将通式2的非对映异构体A还原成式5的醛，和将通式2的非对映异构体B还原成式6的氨基醇。

13.根据权利要求1-12任一所述的方法，其特征在于，通式2的非对映异构的氰醇A和B的进一步反应以形成奈必洛尔是通过将通式7的酯与通式6的胺反应形成通式9的酰胺进行的，

其中X具有化合物2所述的含义，接着进行还原反应形成通式10的胺，

其中X具有化合物2所述的含义，任选地在预先纯化后，通过解离保护基团获得奈必洛尔，并任选地通过重结晶所述盐酸盐或另一种良好结晶的盐和/或游离碱以纯化达到制药学品质。

14.根据权利要求1-13任一所述的方法，其特征在于，用于通式2的非对映异构的氰醇A和B的形成奈必洛尔的进一步反应，通式2的非对映异构体B通过Pinner皂化反应还原形成式7的羟基酯，且通式2的非对映异构体A还原形成通式6的氧保护的氨基醇。

15.根据权利要求1-14任一所述的方法，其特征在于，用于通式2的非对映异构的氰醇A和B的形成奈必洛尔的进一步反应，通式2的非对映异构体A通过Pinner皂化反应还原形成式7的羟基酯，且通式2的非对映异构体B还原形成通式6的氧保护的氨基醇。

16.制备通式2的氰醇的方法，其特征在于，式3的醛

反应形成对应的氰醇，并引入保护基X，优选叔丁基二甲基甲硅烷基保护基。

17.α-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃乙腈，其为晶体形式的外消旋非对映异构体A。

18.α-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-氟-3，4-二氢-2H-2-[1]苯并吡喃乙腈，其为油形式的外消旋非对映异构体B。