CN105985311A - 一种制备瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备瑞舒伐他汀钙的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备瑞舒伐他汀钙的方法。本发明选择对制备瑞舒伐他汀钙过程中光学异构体纯度容易控制的中间体化合物1-a，在碱性条件下脱除环碳酸酯保护基即可制得瑞舒伐他汀钙，纯度在99.5％以上且几乎没有光学非对映异构体产生，从而大大降低了杂质控制的难度，保证了产品瑞舒伐他汀钙在较高的质量水平上。同时，本发明选择较短的路线、较温和的反应条件制备瑞舒伐他汀钙，降低了工艺设备和操作的难度，更易于实现产业化。

Description

一种制备瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备瑞舒伐他汀钙的方法

技术领域

本发明涉及制备新型降血脂药物瑞舒伐他汀钙的方法，同时涉及用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(商品名Crestor，CAS：147098-20-2)，化学名：双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，结构式如下式1所示：

瑞舒伐他汀钙是AstraZeneca公司研制的一种新型降低血脂药物。作为该公司研发的第三代HMG-COA还原酶抑制剂，药物具有强有力的HMG-CoA还原酶抑制活性,其具有的降低LDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)、升高HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)的作用,优于已上市的其它他汀类药物,耐受性与安全性好,被誉为“超级他汀”。目前，瑞舒伐他汀钙已经展现出广阔的应用前景和市场前景。

目前制备瑞舒伐他汀钙的国内外专利路线主要有以下几种：

US5260440公开了如下路线1所示的方法制备瑞舒伐他汀钙：

路线1

该方法反应路线步骤较长，使用BOMeEt₂还原羰基时会产生非对映异构体，增加中间体和成品杂质控制的难度；该反应使用到腐蚀性较强的48％HF且多步中间体需要柱色谱纯化，增加了放大生产的难度。因而，最终导致此路线成本较高且不适合工业化生产。

WO2004063132公开了如下路线2所示的方法制备瑞舒伐他汀钙：

路线2

该方法反应路线在酸性条件下脱异丙叉保护基时会产生非对映异构体，增加中间体和成品杂质控制的难度；Wittig反应条件苛刻(-75℃)且后处理较繁琐。因而，此反应也不太适合工业化生产。

CN1687087公开了如下路线1所示的方法制备瑞舒伐他汀钙：

路线3

该方法反应路线降低了Wittig反应的难度，使其在70℃加热条件下就可以生成产物，避免了低温反应操作与后处理的繁琐操作，满足了工业化生产的要求。但是仍然存在酸性条件下脱异丙叉保护基时产生非对映异构体，增加中间体和成品杂质控制难度的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、反应路线简化、能够保证产品质量和收率的制备瑞舒伐他汀钙的方法。

为实现上述目的，本发明首先提供用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物：即一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，它具有式3所示的结构：

式中R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。

进一步优选的，所述的C1-C6的烷基或环烷基为R为甲基，叔丁基。

上述中间体化合物3的制备方法，包括：

1)将式3-a所示的化合物进行环碳酸酯保护制备获得式3-b所示的化合物；

2)将式(3-b)所示的化合物进行氧化制备获得式(3)所示的化合物：

式中R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。

进一步优选的，所述的C1-C6的烷基或环烷基为R为甲基，叔丁基。

本发明还包括另一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，它具有式1-a所示的结构：

式中R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。

进一步优选的，所述的C1-C6的烷基或环烷基为R为甲基，叔丁基。

基于上述中间体化合物，本发明一种制备瑞舒伐他汀钙的方法，包括：

1)将式2所示的化合物和式3所示的中间体化合物经过Wittig反应，在酸性条件下淬灭反应并进行后处理，制备得到式1-a所示的中间体化合物：

和

2)将式1-a所示的中间体化合物在碱性条件下脱除环碳酸酯和叔丁基保护基，即获得瑞舒伐他汀钙：

式中X为POPh₂或为PPh₃ ⁺Br^-；R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。

进一步优选的，所述的C1-C6的烷基或环烷基为R为甲基，叔丁基。

本发明还提供另一种制备瑞舒伐他汀钙的方法，包括：

将式2所示的化合物和式3所示的中间体化合物经过Wittig反应，在碱性条件下同时淬灭反应并进行后处理，同时脱除环碳酸酯和叔丁基保护基制备得到式(1)所示的化合物：

式中X为POPh₂或PPh₃ ⁺Br^-；R为H或者C1-C6的烷基或环烷基，如：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。

进一步优选的，所述的C1-C6的烷基或环烷基为R为甲基，叔丁基。

本发明由于上述技术方案而产生的技术效果是非常显著的：

1.选择对制备瑞舒伐他汀钙过程中光学异构体纯度容易控制的中间体化合物1-a，在碱性条件下脱除环碳酸酯保护基即可制得瑞舒伐他汀钙。不同于上述现有技术中的在路线2和路线3中的酸性条件下脱除异丙叉保护基易产生光学非对映异构体的情况；本路线制备得到的瑞舒伐他汀钙HPLC纯度均在99.5％以上且几乎没有光学非对映异构体产生，从而大大降低了杂质控制的难度，保证了产品瑞舒伐他汀钙在较高的质量水平上。

2.选择较短的路线制备瑞舒伐他汀钙。不同于上述现有技术中的路线1(4步)、路线2(3步)和路线3(3步)制备瑞舒伐他汀钙的方法，本方案通过1步反应即可在碱性条件下使主环和侧链拼接后同时完成环碳酸酯和叔丁基保护基的脱除，大大简化了工艺步骤，保证了制备瑞舒伐他汀钙的收率均在总收率均在90％以上。

3.选择较温和的反应条件制备瑞舒伐他汀钙。不同于上述现有技术中的路线1使用BOMeEt₂还原羰基时-78℃和路线2进行Wittig反应时-75℃较苛刻的低温条件；本方案和路线3一样，进行Wittig反应时只需在常规反应条件下70℃加热即可以较高收率得到产物，大大降低了工艺设备和操作的难度，此工艺具备更易于实现产业化的优点。

具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题并使其技术方案的效果更加清楚地说明，结合以下实施例，对本发明做进一步地说明。下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述原料及试剂均购自市售品；所述的比例、比率、百分比或份数均按照重量计算。

实施例1化合物3-b(R＝叔丁基，X＝Br)的合成

在100ml三口圆底烧瓶中，将化合物3-a 6.5g(22.5mmol)，吡啶11.2g(138mmol)溶于25ml二氯甲烷中，在N₂保护下将温度降至-70℃～-80℃。而后将二(三氯甲基)碳酸酯4.2g(13.5mmol)溶解于30ml二氯甲烷中，将此溶液在-70℃～-80℃下滴加至上述反应液中。滴加完毕后，将反应液继续搅拌30min～60min，而后将反应液温度缓慢升至室温后继续搅拌1h-2h。TLC检测原料3-a反应完毕后进行后处理。将饱和氯化铵水溶液滴加至上述反应液中终止反应至无气泡产生。而后将反应液迅速分层，二氯甲烷相使用2.5mol/L盐酸洗涤。再次分液，二氯甲烷相水洗至中性。此有机相使用无水硫酸镁干燥后，过滤，浓缩掉二氯甲烷溶剂后得化合物3-b粗品6.2g，柱色谱(硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝50:1)分离后得到化合物3-b产品浅黄色油状物5.5g，收率78.3％。¹H NMR(400M，CDCl₃)δ:4.41(m，1H)，4.19(m，1H)，3.68(m，2H)，2.64(m，2H)，2.29(m，2H)，1.45(s，9H)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝309.10。

实施例2化合物3(R＝叔丁基，X＝Br)的合成

在250ml三口圆底烧瓶中，依次加入DMF 50ml，化合物3-b 3.1g(10mmol)，NaIO₄2.1g(10mmol)并搅拌溶解。将溶液加热至回流(约150℃)反应1h-2h。TLC点板监控原料反应完毕后进行后处理。将反应液降温至室温后，加入100ml水，而后使用乙酸乙酯萃取40ml×3次。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩掉乙酸乙酯溶剂后得到浅黄色固体。使用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得化合物3白色固体2.1g，收率86.1％。¹H NMR(400M，CDCl₃)δ:9.58(s，1H)，4.50(m，1H)，4.28(m，1H)，2.68(m，2H)，2.34(m，2H)，1.45(s，9H)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝245.18。

实施例3化合物3-b(R＝甲基，X＝Cl)的合成

在100ml三口圆底烧瓶中，将化合物3-a 3.9g(20.0mmol)，吡啶10.0g(122.8mmol)溶于23ml二氯甲烷中，在N₂保护下将温度降至-70℃～-80℃。而后将二(三氯甲基)碳酸酯3.7g(12.0mmol)溶解于28ml二氯甲烷中，将此溶液在-70℃～-80℃下滴加至上述反应液中。滴加完毕后，将反应液继续搅拌30min～60min，而后将反应液温度缓慢升至室温后继续搅拌1h-2h。TLC检测原料3-a反应完毕后进行后处理。将饱和氯化铵水溶液滴加至上述反应液中终止反应至无气泡产生。而后将反应液迅速分层，二氯甲烷相使用2.5mol/L盐酸洗涤。再次分液，二氯甲烷相水洗至中性。此有机相使用无水硫酸镁干燥后，过滤，浓缩掉二氯甲烷溶剂后得化合物3-b粗品5.9g，柱色谱(硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝50:1)分离后得到化合物3-b产品浅黄色油状物5.3g，收率75.6％。¹H NMR(400M，CDCl₃)δ:4.55(m，1H)，4.22(m，1H)，3.73(s，3H)，3.70(m，2H)，2.64(m，2H)，2.29(m，2H)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝223.05。

实施例4化合物3(R＝甲基，X＝Cl)的合成

在250ml三口圆底烧瓶中，依次加入DMF 50ml，化合物3-b 2.2g(10mmol)，NaIO₄2.1g(10mmol)并搅拌溶解。将溶液加热至回流(约150℃)反应1h-2h。TLC点板监控原料反应完毕后进行后处理。将反应液降温至室温后，加入100ml水，而后使用乙酸乙酯萃取40ml×3次。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩掉乙酸乙酯溶剂后得到浅黄色固体。使用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得化合物3白色固体1.5g，收率73.2％。¹H NMR(400M，CDCl₃)δ:9.59(s，1H)，4.51(m，1H)，4.29(m，1H)，3.73(s，3H)，2.68(m，2H)，2.34(m，2H)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝203.10。

实施例5化合物1-a(R＝叔丁基)的合成

在250ml三口圆底烧瓶中，依次加入乙腈150ml，化合物225g(37mmol)，化合物38.4g(33.6mmol)并在搅拌条件下加热至70℃溶解后继续搅拌30min。而后停止加热，向反应体系中分批加入60％氢化钠1.3g(33.6mmol)后继续搅拌反应1h-2h。TLC点板监控原料反应完毕后进行后处理。将反应液降温至室温后，缓慢加入乙酸中终止反应。而后加入250ml水并使用乙酸乙酯萃取150ml×3次。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩掉乙酸乙酯溶剂后得到浅黄色固体。使用乙醇/乙酸乙酯重结晶后得化合物1-a白色固体17.5g，收率90.2％，HPLC纯度99.2％。¹H NMR(400M，CDCl₃)δ:7.62～7.67(d，2H)，7.05～7.26(d，2H)，6.48～6.54(d，1H)，5.43～5.50(m，1H)，4.68(m，1H)，4.45(m，1H)，3.54(s，3H)，3.44(s，3H)，3.40(m，1H)，2.15(m，1H)，2.03(m，1H)，1.51(m，1H)，1.45(s，9H)，1.33(m，1H)，1.20～1.25(d，6H)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝564.78。

实施例6化合物1(Rosuvastatin Calciuml)的合成(1-a，R＝叔丁基)

在500ml三口圆底烧瓶中，依次加入甲醇300ml，化合物1-a 17.5g(30mmol)，1.5Mol/L氢氧化钠水溶液100ml并在室温条件下搅拌反应1h-1.5h。TLC而后停止加热，向反应体系中分批加入60％氢化钠1.3g(33.6mmol)后继续搅拌反应1h-2h。TLC点板监控原料反应完毕后进行后处理。加入水和甲基叔丁基醚提取3遍并过滤除去不溶物。在室温条件下，将1.0g/ml醋酸钙加入上述溶液中，而后继续搅拌1h充分析出固体。过滤，将固体水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀钙白色固体14.1g，收率92.1％，HPLC纯度99.8％。¹H NMR(400M，DMSO)δ:7.71(m，2H)，7.26(m，2H)，6.49(d，1H)，5.54(dd，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H),3.54(s，3H)，3.44(s，3H)，3.40(m，1H)，2.15(m，1H)，2.03(m，1H)，1.51(m，1H)，1.33(m，1H)，1.21(d，6H)。MS(m/z)：[(M-Ca)/2]^-＝480.05。

实施例7化合物1(Rosuvastatin Calciuml)的合成(3，R＝叔丁基)

在500ml三口圆底烧瓶中，依次加入乙腈225ml，化合物237.5g(55.5mmol)，化合物3 12.6g(50.4mmol)并在搅拌条件下加热至70℃溶解后继续搅拌30min。而后停止加热，向反应体系中分批加入60％氢化钠2.0g(50.4mmol)后继续搅拌反应1h-2h。TLC点板监控原料反应完毕后进行后处理。冰浴条件下继续分批加入60％氢化钠2.0g(50.4mmol)，而后缓慢加入100ml水终止反应并继续搅拌1h。而后在室温条件下，将1.0g/ml醋酸钙加入上述溶液中，而后继续搅拌1h充分析出固体。过滤，将固体水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀钙白色固体22.6g，收率90.1％，HPLC纯度99.6％。¹H NMR(400M，DMSO)δ:7.71(m，2H)，7.26(m，2H)，6.49(d，1H)，5.54(dd，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H),3.54(s，3H)，3.44(s，3H)，3.40(m，1H)，2.15(m，1H)，2.03(m，1H)，1.51(m，1H)，1.33(m，1H)，1.21(d，6H)。MS(m/z)：[(M-Ca)/2]^-＝480.05。

实施例8化合物1-a(R＝甲基)的合成

在500ml三口圆底烧瓶中，依次加入乙腈180ml，化合物230g(44.4mmol)，化合物38.3g(40.3mmol)并在搅拌条件下加热至70℃溶解后继续搅拌30min。而后停止加热，向反应体系中分批加入60％氢化钠1.6g(40.3mmol)后继续搅拌反应1h-2h。TLC点板监控原料反应完毕后进行后处理。将反应液降温至室温后，缓慢加入乙酸中终止反应。而后加入300ml水并使用乙酸乙酯萃取180ml×3次。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩掉乙酸乙酯溶剂后得到浅黄色固体。使用乙醇/乙酸乙酯重结晶后得化合物1-a白色固体13.7g，收率85.5％，HPLC纯度99.5％。¹H NMR(400M，CDCl₃)δ:7.63～7.66(d，2H)，7.05～7.25(d，2H)，6.48～6.55(d，1H)，5.42～5.51(m，1H)，4.67(m，1H)，4.44(m，1H)，3.72(s，3H)，3.54(s，3H)，3.43(s，3H)，3.41(m，1H)，2.16(m，1H)，2.03(m，1H)，1.52(m，1H)，1.34(m，1H)，1.21～1.25(d，6H)。MS(m/z)：[M+H]⁺＝522.19。

实施例9化合物1(Rosuvastatin Calciuml)的合成(1-a，R＝甲基)

在500ml三口圆底烧瓶中，依次加入甲醇300ml，化合物1-a 16.3g(27.9mmol)，1.5Mol/L氢氧化钠水溶液95ml并在室温条件下搅拌反应1h-1.5h。TLC而后停止加热，向反应体系中分批加入60％氢化钠1.2g(31.2mmol)后继续搅拌反应1h-2h。TLC点板监控原料反应完毕后进行后处理。加入水和甲基叔丁基醚提取3遍并过滤除去不溶物。在室温条件下，将1.0g/ml醋酸钙加入上述溶液中，而后继续搅拌1h充分析出固体。过滤，将固体水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀钙白色固体13.0g，收率91.5％，HPLC纯度99.6％。¹H NMR(400M，DMSO)δ:7.71(m，2H)，7.26(m，2H)，6.49(d，1H)，5.54(dd，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H),3.54(s，3H)，3.44(s，3H)，3.40(m，1H)，2.15(m，1H)，2.03(m，1H)，1.51(m，1H)，1.33(m，1H)，1.21(d，6H)。MS(m/z)：[(M-Ca)/2]^-＝480.05。

实施例10化合物1(Rosuvastatin Calciuml)的合成(3，R＝甲基)

在500ml三口圆底烧瓶中，依次加入乙腈315ml，化合物252.5g(77.6mmol)，化合物314.3g(70.5mmol)并在搅拌条件下加热至70℃溶解后继续搅拌30min。而后停止加热，向反应体系中分批加入60％氢化钠2.8g(70.5mmol)后继续搅拌反应1h-2h。TLC点板监控原料反应完毕后进行后处理。冰浴条件下继续分批加入60％氢化钠2.8g(70.5mmol)，而后缓慢加入100ml水终止反应并继续搅拌1h。而后在室温条件下，将1.0g/ml醋酸钙加入上述溶液中，而后继续搅拌1h充分析出固体。过滤，将固体水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀钙白色固体31.7g，收率91.1％，HPLC纯度99.6％。¹H NMR(400M，DMSO)δ：7.71(m，2H)，7.26(m，2H)，6.49(d，1H)，5.54(dd，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H),3.54(s，3H)，3.44(s，3H)，3.40(m，1H)，2.15(m，1H)，2.03(m，1H)，1.51(m，1H)，1.33(m，1H)，1.21(d，6H)。MS(m/z)：[(M-Ca)/2]^-＝480.05。

以上描述的所有实施例是本发明的一部分而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范畴。

Claims (5)

1.一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，它具有式(3)所示的结构：

式中R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。

2.一种制备权利要求1所述中间体化合物(3)的方法，包括：

1)将式(3-a)所示的化合物进行环碳酸酯保护制备获得式(3-b)所示的化合物；

2)将式(3-b)所示的化合物进行氧化制备获得式(3)所示的化合物：

式中R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。

3.一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，它具有式(1-a)所示的结构：

式中R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。

4.一种制备瑞舒伐他汀钙的方法，包括：

1)将式(2)所示的化合物和式(3)所示的中间体化合物经过Wittig反应，在酸性条件下淬灭反应并进行后处理，制备得到式(1-a)所示的中间体化合物：

和

2)将式(1-a)所示的中间体化合物在碱性条件下脱除环碳酸酯和叔丁基保护基，即获得瑞舒伐他汀钙：

式中X为POPh₂或为PPh₃ ⁺Br^-；R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。

5.一种制备瑞舒伐他汀钙的方法，包括：

将式(2)所示的化合物和式(3)所示的中间体化合物经过Wittig反应，在碱性条件下同时淬灭反应并进行后处理，同时脱除环碳酸酯和叔丁基保护基制备得到式(1)所示的化合物：

式中X为POPh₂或PPh₃ ⁺Br^-；R为H或者C1-C6的烷基或环烷基，如：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。