CN103965065A - 沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途。该化合物1或其盐的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，在还原剂和有机酸的作用下，将所述中间体化合物2进行还原反应，得到中间体化合物1或其盐；反应温度为-15℃~45℃；其中，所述还原剂为碱金属的硼氢化物。该化合物2的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体的保护下，溶剂中，在有机酸的作用下，将化合物B与化合物F进行反应。本发明还公开了所述中间体化合物或其盐用于制备沙格列汀的用途。本发明沙格列汀中间体易于制备，操作简便，条件温和，陈本较低，对于环境友好，能够满足工业化生产的需求。
Description
技术领域
本发明涉及一种沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途。
背景技术
沙格列汀是一种高效的二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase4，DPP-4）抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平，从而起到调节血糖的作用。该药物的工艺研究具有重要意义。N-叔丁氧羰基-（3-羟基-1-金刚烷基）-D-甘氨酸化合物是合成沙格列汀的关键中间体，参照文献Preparationof Saxagliptin,a Novel DPP-IV Inhibitor（Organic Process Research&Development2009,13,1169–1176）可以制备得到沙格列汀，路线如下：
对于N-叔丁氧羰基-（3-羟基-1-金刚烷基）-D-甘氨酸，其关键为手性氨基的构建，目前，已有文献Adv.Synth.Catal.2007,349,1369–1378以及文献Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic 66 (2010)228–233报道通过脱氢酶或者转氨酶（苯丙氨酸脱氢酶等）进行手性胺的合成，反应方程式如下，
酶催化的缺点是显而易见的，例如酶的制备过程严格，成本昂贵并且难以回收套用，在催化过程中容易受到酶杂质的影响，质量不易控制。
文献J Med.Chem.2005,48,5025-5037报道采用采用金刚烷甲酸为原料经过四氢铝锂还原，氧化反应，与氰化钾，苯乙胺醇反应诱导形成手性胺基团，水解后脱除苯乙基醇得到S-金刚烷甘氨酸，该路线的缺点是显而易见的，路线过长，并且需要用到四氢铝锂，价格昂贵且存在危险，工业化受限制；氧化反应用到草酰氯，难于控制；并且用到氰化钾，为剧毒品，受到管制。具体反应路线如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中沙格列汀中间体——N-叔丁氧羰基-（3-羟基-1-金刚烷基）-D-甘氨酸化合物制备方法路线长，反应条件苛刻，不易控制，操作繁琐，陈本昂贵，不利于环境保护及工业化生产的缺陷，而提供一种沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途。本发明的沙格列汀中间体易于制备，操作简便，条件温和，成本较低，并且对于环境友好，能够满足工业化生产的需求。
研究中，3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的手性胺的构建为难点，由于金刚烷基团存在较大的空间位阻，整个结构为刚性结构，并且该基团导致该类化合物的溶解性较差，手性拆分以及手性诱导均存在困难。而本发明的发明人在研究中惊喜地发现，通过金刚烷酮酸酯化合物B与R-苯乙胺缩合，成西弗碱化合物2后，通过还原剂（例如，硼氢化钠或硼氢化钾）与有机酸的配合，利用R型苯乙基的诱导作用，即可还原形成手性胺，脱除苯乙基后形成3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯。
这样的发现对于本发明的发明人来说是极其出乎意料的，一般认为，对于上述反应过程，在还原过程中主产物为1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯（简称SR结构）同时会伴随生成一定比例非对应异构体副产物1R-（3-羟基-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯（简称RR结构），其中SR结构为优势构型。在具体的实验中，通过对反应过程以及结晶分离后产物的跟踪检测惊奇的发现，在本发明的反应条件下，R苯乙胺基的诱导效果极好，结晶后的产物，未检测到非对应异构体RR结构，手性纯度极高（SR结构ee值≥99%）。
本发明提供了一种沙格列汀中间体化合物1或其盐，或沙格列汀中间体化合物2；
其中，R1为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基或异丁基，R2为氢，4-甲氧基苯基、4-卤代苯基、2-甲氧基苯基或2-卤代苯基。
所述卤代苯基中，卤素优选氟、氯、溴或碘。
所述沙格列汀中间体化合物1或2优选R1为乙基时，R2为氢。
所述沙格列汀中间体化合物1的盐优选其盐酸盐或其硫酸盐。
本发明还提供了所述沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在还原剂和有机酸的作用下，将所述中间体化合物2进行还原反应，得到中间体化合物1或其盐即可；反应温度为-15℃~45℃；
其中，所述还原剂为碱金属的硼氢化物；R1和R2如上所述。
所述沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法优选包括如下步骤：将中间体化合物2与溶剂混合得溶液，在-15~45℃下，加入还原剂后，再在此温度下与有机酸混合，进行还原反应即可。
所述溶剂优选乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯和丙酮中的一种或多种。所述溶剂的用量一般为不影响反应的进行即可，优选为3~20ml/g化合物2。
所述碱金属的硼氢化物优选硼氢化钠和/或硼氢化钾，更优选硼氢化钠。所述碱金属的硼氢化物的摩尔量优选为化合物2的0.6~8倍，更优选0.8~2倍。
所述有机酸优选醋酸和/或甲磺酸。所述有机酸的摩尔量优选为化合物2的1~30倍，更优选3~10倍。
所述反应温度优选-10℃~20℃，更优选-5℃~0℃。
所述还原反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物2消失或时作为反应的终点。
所述还原反应结束后，还可通过后处理过程进一步纯化产物。所述后处理过程优选包括如下步骤：除去反应体系的溶剂，在pH=8~9下萃取，分出有机层，在25~55℃下，调节体系pH至3~4，保温20~30分钟后，冷却析晶过滤即可。
在后处理过程中，所述萃取中，有机溶剂可以为甲苯、乙酸异丙酯和乙酸乙酯一种或多种，优选乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。所述萃取可为本领域常规的萃取，其条件和步骤可按照本领域常规进行选择。
在后处理过程中，可通过无机碱的水溶液调节体系pH至8~9。所述无机碱可为碱金属的氢氧化物，优选氢氧化钠。
在后处理过程中，可通过无机酸的水溶液调节体系pH至3~4。所述无机酸的水溶液优选盐酸或硫酸水溶液，优选为盐酸水溶液。所述盐酸水溶液的摩尔浓度优选为2mol/L~12mol/L，更优选为6mol/L~12mol/L。
在后处理过程中，所述冷却优选冷却至室温（10℃~30℃）。
在所述沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法中，中间体化合物2可由下述方法制得：在惰性气体的保护下，溶剂中，在有机酸的作用下，将化合物B与化合物F进行反应即可；
其中，R1和R2均如上所述。
化合物2的制备方法优选包括如下步骤：在惰性气体的保护下，将化合物B与溶剂混合得溶液，再依次与化合物F、有机酸混合，升温至回流，进行反应即可。
所述惰性气体可为本领域常规的惰性气体，优选氮气。
所述溶剂可为本领域常规的溶剂，优选甲苯、苯、异丙醇和正庚烷中的一种或多种，更优选甲苯。所述溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，一般为3~20ml/g化合物B。
所述有机酸优选对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸或醋酸等。所述有机酸的用量优选0.5%~5%，百分数为相对于化合物B的重量百分数。
所述化合物B与化合物F的摩尔比优选1:（1.0~2.0），更优选1:1.1。
制备中间体化合物2的反应温度优选35℃~溶剂回流温度，更优选溶剂回流温度。
制备中间体化合物2的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物B消失时作为反应的终点。
制备中间体化合物2的反应结束后，还可以通过后处理过程进一步纯化产物。所述后处理过程优选包括：除去反应体系中的溶剂。所述除去反应体系中的溶剂的方法优选减压蒸馏。所述减压蒸馏可为本领域常规的减压蒸馏，其条件和步骤可按照常规进行选择。
制备中间体化合物2的方法中，所述化合物B可由下述方法制得：在惰性气体的保护下，在氯化试剂的作用下，将3-羟基-1-金刚烷基酮酸（化合物A）与醇进行酯化反应即可；
化合物B的制备方法优选包括如下步骤：在惰性气体的保护下，将3-羟基-1-金刚烷基酮酸与醇混合得溶液，在-5~5℃下，加入氯化试剂后，升温至溶剂回流温度，进行反应即可。
所述惰性气体可为本领域常规的惰性气体，优选氮气。
所述氯化试剂优选氯化亚砜。所述氯化试剂与化合物A的摩尔比优选1:（0.8~1.5），更优选1:1。
所述醇优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中的一种或多种。所述醇的用量优选1~50ml/g化合物A，更优选5~15ml/g化合物A。
制备化合物B的反应中，反应温度优选45℃~溶剂回流温度，更优选溶剂回流温度。
制备化合物B的反应的进程可通过HPLC或TLC进行监测，一般以化合物A消失时作为反应的终点。
制备化合物B的反应结束后，可通过后处理过程进一步纯化产物。所述后处理过程优选包括如下步骤：除去反应体系溶剂，萃取，有机层依次用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，分液，干燥有机层，除去溶剂即可。其中，除去溶剂的方法可为本领域常规的除去溶剂的方法，优选减压蒸馏。所述萃取可为本领域常规的萃取，其中，有机溶剂优选甲苯。
本发明还提供了所述沙格列汀中间体化合物2的制备方法，其包括如下步骤：在惰性气体的保护下，溶剂中，在有机酸的作用下，将化合物B与化合物F进行反应即可；
其中，R1和R2均如上所述。
化合物2的制备方法优选包括如下步骤：在惰性气体的保护下，将化合物B与溶剂混合得溶液，再依次与化合物F、有机酸混合，进行反应即可。
所述惰性气体可为本领域常规的惰性气体，优选氮气。
所述溶剂可为本领域常规的溶剂，优选甲苯、苯、异丙醇和正庚烷中的一种或多种，更优选甲苯。所述溶剂的用量为不影响反应的进行即可，一般为3~20ml/g化合物B。
所述有机酸优选对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸或醋酸等。所述有机酸的用量优选0.5%~5%，百分数为相对于化合物B的重量百分数。
所述化合物B与化合物F的摩尔比优选1:（1.0~2.0），更优选1:1.1。
制备中间体化合物2的反应温度优选35℃~溶剂回流温度，更优选溶剂回流温度。
制备中间体化合物2的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物B消失时作为反应的终点。
制备中间体化合物2的反应结束后，还可以通过后处理过程进一步纯化产物。所述后处理过程优选包括：除去反应体系中的溶剂。所述除去反应体系中的溶剂的方法优选减压蒸馏。所述减压蒸馏可为本领域常规的减压蒸馏，其条件和步骤可按照常规进行选择。
制备中间体化合物2的方法中，所述化合物B可由下述方法制得：在惰性气体的保护下，在催化剂的作用下，将3-羟基-1-金刚烷基酮酸与醇进行酯化反应即可；
化合物B的制备方法优选包括如下步骤：在惰性气体的保护下，将3-羟基-1-金刚烷基酮酸与醇混合得溶液，在-5~5℃下，加入催化剂后，升温至溶剂回流温度，进行反应即可。
所述惰性气体可为本领域常规的惰性气体，优选氮气。
所述催化剂优选氯化亚砜。所述催化剂与化合物A的摩尔比优选1:（0.8~1.5），更优选1:1。
所述醇优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中的一种或多种。所述醇的用量优选1~50ml/g化合物A，更优选5~15ml/g化合物A。
制备化合物B的反应中，反应温度优选45℃~溶剂回流温度，更优选溶剂回流温度。
制备化合物B的反应的进程可通过HPLC或TLC进行监测，一般以化合物A消失时作为反应的终点。
制备化合物B的反应结束后，可通过后处理过程进一步纯化产物。所述后处理过程优选包括如下步骤：除去反应体系溶剂，萃取，有机层依次用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，分液，干燥有机层，除去溶剂即可。其中，除去溶剂的方法可为本领域常规的除去溶剂的方法，优选减压蒸馏。所述萃取可为本领域常规的萃取，其中，有机溶剂优选甲苯。
本发明一较佳的制备沙格列汀中间体的路线如下：
本发明还公开了如上所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐，或沙格列汀中间体化合物2用于制备沙格列汀的用途。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明通过制备1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯类化合物来构建3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸，与现有的制备方法相比，试剂价廉易得，转化率较高，易于控制成本，反应条件温和，更适合工业化生产。
附图说明
图1为1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐的HPLC谱图；
图2为3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯的HPLC谱图；
图3为参考实施例1制得的3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸乙酯HPLC谱图；
图4为1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸异丙酯盐酸盐的HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
3-羟基-1-金刚烷基酮酸的合成参考文献J. Org.Chem.,2006,71,8647~8650制备得到。
实施例1
3-羟基-1-金刚烷基酮酸乙酯的制备（化合物B，R1基团为乙基）
在氮气保护下，将50g（220mmol）的3-羟基-1-金刚烷基酮酸加入反应瓶中，加入500ml的无水乙醇中，溶解澄清后，降低温度至0℃，向其中缓慢滴加等当量的氯化亚砜26.56g，维持温度为0-5℃，滴加完毕，将温度升至回流，反应1小时后将该反应液减压蒸干，加入200ml的甲苯，200ml的水萃取，分液，甲苯层分别用100ml的碳酸氢钠水溶液洗涤，100ml的食盐水洗涤，分液，有机层用50ml的食盐水洗两次，分液后，有机层干燥，蒸干后得到产物3-羟基-1-金刚烷基酮酸乙酯，白色固体50g，收率90%。
实施例2
结构通式2化合物的制备（R1基团为乙基）
在氮气保护下，将50g（220mmol）的3-羟基-1-金刚烷基酮酸乙酯加入反应瓶中，加入500ml的甲苯中，溶解澄清后，加入R-苯乙胺26.4g
（242mmol），加入0.5g的对甲苯磺酸，装分水器，加热至回流分水，反应24小时，反应完毕，减压蒸干，得棕色油70g，收率99%。
实施例3
1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐的制备（结构通式1，R1为乙基）
将实施例2中制备产物70g加入反应瓶中，加入700ml的乙腈溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入11g的硼氢化钠，维持-5~0℃，缓慢滴加140g醋酸，搅拌反应2小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入200ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9，静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH=3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐56g，收率67%。
MS：358.16（M+H）。
1H-NMR（DMSO，400MHz））δ0.980~1.016（t，3H）；δ1.262~1.357（q，3H）；δ1.441~1.560（q，8H）；δ1.647~1.664（d，4H）；δ2.113（s，2H）；δ2.503~2.512（t，1H）；δ3.467（s，1H）；δ3.767~3.848（q，1H）；δ4.398~4.448（q，1H）；δ7.389~7.518（m，5H）。
实施例4
1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐的制备（结构通式1，R1为乙基）
将实施例2中制备产物70g加入反应瓶中，加入700ml的乙腈溶解澄清，冰浴至-10℃，分批加入11g的硼氢化钠，维持-10℃，缓慢滴加113g甲烷磺酸（6当量），搅拌反应2小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入200ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9，静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH=3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐34.9g，收率45%。产物的结构鉴定数据参考实施例3。
实施例5
1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐的制备（结构通式1，R1为乙基）
将实施例2中制备的产物70g加入反应瓶中，加入700ml的乙二醇二甲醚溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入11g的硼氢化钠，维持-5-5℃，缓慢滴加140g醋酸，剧烈放出气体，搅拌反应1小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入250ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9，静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH=3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐30g，收率38.9%。产物的结构鉴定数据参考实施例3。
实施例6
1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐的制备（结构通式1，R1为乙基）
将实施例2中制备的化合物70g加入反应瓶中，加入700ml的乙二醇二甲醚溶解澄清，冰浴至-15℃，分批加入11g的硼氢化钠，维持-15℃，缓慢滴加140g醋酸，剧烈放出气体，搅拌反应18小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入250ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9,静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH=3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐15.5g，收率20%。产物的结构鉴定数据参考实施例3。
实施例7
1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐的制备（结构通式1，R1为乙基）
将实施例2中制备的化合物70g加入反应瓶中，加入700ml的乙腈溶解澄清，升温至45℃，分批加入11g的硼氢化钠，维持40-45℃，缓慢滴加140g醋酸，缓慢放出气体，搅拌反应1小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入350ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9,静置分层，200ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH=3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐26.4g，收率34.1%。产物的结构鉴定数据参考实施例3。
实施例8
1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐的制备（结构通式1，R1为乙基）
将实施例2中制备的化合物70g加入反应瓶中，加入550ml的丙酮溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入11g的硼氢化钠，维持20℃，缓慢滴加136g醋酸，放出气体，搅拌反应2.5小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入190ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9，静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH=3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐3.88g，收率5%。产物的结构鉴定数据参考实施例3。
实施例9
1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐的制备（结构通式1，R1为乙基）
将实施例2中制备的化合物70g加入反应瓶中，加入600ml的甲苯溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入11g的硼氢化钠，维持0-5℃，缓慢滴加136g醋酸，放出气体，搅拌反应2.5小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入180ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9,静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH=3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐45g，收率58%。产物的结构鉴定数据参考实施例3。
实施例10
1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐的制备（结构通式1，R1为乙基）
将实施例2中制备的化合物70g加入反应瓶中，加入600ml的四氢呋喃溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入11g的硼氢化钠，维持0-5℃，缓慢滴加136g醋酸，剧烈放出气体，搅拌反应2.5小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入180ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=＝8-9,静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH=3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐7.7g，收率10%。产物的结构鉴定数据参考同实施例3。
实施例11
3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯的制备（化合物C的制备，R1为乙基）
将实施例5中制备的化合物1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐10g加入反应瓶中，加入150ml的甲醇溶解澄清，加入2.0g钯炭（10%），加入8g的甲酸铵，维持60℃，维搅拌反应6小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入40ml的乙酸乙酯，20ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9，静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层，减压蒸干，白色固体，得到3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯6.1g，收率95%，经HPLC柱分析（见图2），其保留时间为10.495min，面积归一化含量为100.00%，手性纯度为99%。
实施例12
3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯的制备（化合物C的制备，R1为乙基）
将实施例5中制备的化合物1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯盐酸盐10g加入反应瓶中，加入80ml的乙醇溶解澄清，加入2.0g钯炭（10%），通入氢气压力为1Mpa，维持60℃，维搅拌反应2小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入40ml的乙酸乙酯，20ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9，静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层，减压蒸干，白色固体，得到3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯6.37g，收率98%，手性纯度为99%。
色谱条件：大赛璐CHIRALPAK IC柱（250mm×4.6μm，5μm），流动相：正庚烷/乙醇，流速：1ml/min，柱温：40℃。
其中主峰保留时间为5.860min，面积归一化含量为99.995%，见附图1。
Ms：254.12（M+H）；507.23（2M+H）。
1H-NMR（DMSO，400MHz）δ1.155~1.191（t，3H）；δ1.242~1.291（t，2H）；δ1.427~1.529（m，9H）；δ2.066（s，2H）；δ2.879（s，1H）；δ4.029~4.081（m，2H）。
实施例13
N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯的制备（结构式D，R1为乙基）
将实施例12中制备的化合物3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯10g加入反应瓶中，加入80ml的二氯甲烷溶解澄清，加入7.98g三乙胺（2当量），将9.5g二碳酸二叔丁酯溶解于10ml的二氯甲烷，维持18-22℃，滴加至反应瓶中，滴加完毕维持25℃反应2小时，减压蒸干溶剂，加入120ml的乙酸乙酯，60ml水，维持10℃以下，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9,静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层，减压蒸干，白色固体，得到N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯13.8g，收率99%，。
实施例14
N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的制备（结构式E，R1为乙基）
将实施例13中制备的化合物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯10g加入反应瓶中，加入100ml的乙醇溶解澄清，将1.7g氢氧化钠（1.5当量）溶解于20ml的水中，维持18-22℃，滴加至反应瓶中，滴加完毕维持65℃反应2小时，减压蒸干溶剂，加入120ml的乙酸乙酯，60ml的水提取，用6N的盐酸水溶液，调节pH=4-5,静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层，减压蒸干，白色固体，得到N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸9.02g，收率98.10%，手性纯度为99%。
实施例15
3-羟基-1-金刚烷基酮酸异丙酯的制备（化合物B，R1基团为异丙基）
在氮气保护下，将50g（220mmol）的3-羟基-1-金刚烷基酮酸加入反应瓶中，加入480ml的异丙醇中，溶解澄清后，降低温度至0℃，向其中缓慢滴加等当量的氯化亚砜26.56g，维持温度为0-5℃，滴加完毕，将温度升至回流，反应1小时后将该反应液减压蒸干，加入200ml的甲苯，200ml的水萃取，分液，甲苯层分别用100ml的碳酸氢钠水溶液洗涤，100ml的食盐水洗涤，分液，有机层用50ml的食盐水洗两次，分液后，有机层干燥，蒸干后得到产物3-羟基-1-金刚烷基酮酸异丙酯，白色固体56.4g，收率95%
实施例16
结构通式2化合物的制备（R1基团为异丙基）
在氮气保护下，将50g（220mmol）的3-羟基-1-金刚烷基酮酸异丙酯加入反应瓶中，加入500ml的甲苯中，溶解澄清后，加入R-苯乙胺25.4g
（242mmol），加入0.4g的对甲苯磺酸，装分水器，加热至回流分水，反应28小时，反应完毕，减压蒸干，得棕色油73g，收率99%。
实施例17
1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸异丙酯盐酸盐的制备（结构通式1，R1为异丙基）
将实施例16中制备产物70g加入反应瓶中，加入700ml的乙腈溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入10.5g的硼氢化钠，维持-5~0℃，缓慢滴加140g醋酸，搅拌反应2小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入200ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9，静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH=3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸异丙酯盐酸盐30g，收率40%。
MS：372.37（M+H）。
1H-NMR（DMSO，400MHz）δ0.973~0.988（d，3H）；δ1.128~1.148（d，3H）；δ1.295~1.597（m，10H）；δ1.679~1.696（d，4H）；δ1.796~1.825（d，1H）；δ2.102（s，2H）；δ7.380~7.393（t，3H）。
色谱条件：大赛璐CHIRALPAK IC柱（250mm×4.6μm，5μm），流动相：正庚烷/乙醇，流速：1ml/min，柱温：40℃。其中主峰保留时间为4.144min，面积归一化含量为99.856%。见附图4。
实施例18
3-羟基-1-金刚烷基酮酸异丁酯的制备（化合物B，R1基团为异丁基）
在氮气保护下，将50g（220mmol）的3-羟基-1-金刚烷基酮酸加入反应瓶中，加入480ml的异丁醇中，溶解澄清后，降低温度至0℃，向其中缓慢滴加等当量的氯化亚砜26.56g，维持温度为0-5℃，滴加完毕，将温度升至回流，反应1小时后将该反应液减压蒸干，加入200ml的甲苯，200ml的水萃取，分液，甲苯层分别用100ml的碳酸氢钠水溶液洗涤，100ml的食盐水洗涤，分液，有机层用50ml的食盐水洗两次，分液后，有机层干燥，蒸干后得到产物3-羟基-1-金刚烷基酮酸异丙酯，白色固体50.0g，收率80%
实施例19
结构通式2化合物的制备（R1基团为异丁基）
在氮气保护下，将50g（178mmol）的3-羟基-1-金刚烷基酮酸异丁酯加入反应瓶中，加入500ml的甲苯中，溶解澄清后，加入R-苯乙胺23.7g（195.8mmol），加入0.4g的对甲苯磺酸，装分水器，加热至回流分水，反应24小时，反应完毕，减压蒸干，得棕色油61.3g，收率90%。
实施例20
1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸异丁酯盐酸盐的制备（结构通式1，R1为异丁基）
将实施例2中制备产物60g加入反应瓶中，加入600ml的乙腈溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入10.5g的硼氢化钠，维持-5~0℃，缓慢滴加128g醋酸，搅拌反应2小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入200ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH=8-9，静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH=3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-（3-羟基-1-金刚烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸异丁酯盐酸盐16.5g，收率25%。
参考实施例1
参考专利CN102070451A第11页，制备消旋的3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸化合物
将7.5g的α-溴代-3-羟基-1-金刚烷基-乙酸，加入35ml的30%的氨水中，升温至65℃，反应20小时，40ml的乙酸乙酯，40ml水提取，硫酸钠干燥，蒸干后，硅胶柱层析，得到消旋的3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸化合物1.5g，HPLC色谱条件：大赛璐CHIRALPAK IC柱（250mm×4.6μm，5μm），流动相：正庚烷/乙醇，流速：1ml/min，柱温：40℃。
图谱见附图3。
图3中有两个峰，其中，3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸乙酯保留时间为9.884min，面积归一化法含量为50.353%；3-羟基-1-金刚烷基-L-甘氨酸乙酯保留时间为12.995min，面积归一化含量为49.647%。
Claims (18)
1.一种沙格列汀中间体化合物1或其盐，或沙格列汀中间体化合物2；
其中，R1为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基或异丁基，R2为氢，4-甲氧基苯基、4-卤代苯基、2-甲氧基苯基或2-卤代苯基。
2.如权利要求1所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐，或沙格列汀中间体化合物2，其特征在于：所述卤代苯基中，卤素为氟、氯、溴或碘。
3.如权利要求1所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐，或沙格列汀中间体化合物2，其特征在于：当R1为乙基时，R2为氢。
4.如权利要求1所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐，或沙格列汀中间体化合物2，其特征在于：所述沙格列汀中间体化合物1的盐为其盐酸盐或其硫酸盐。
5.一种如权利要求1~4任一项所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在还原剂和有机酸的作用下，将所述中间体化合物2进行还原反应，得到中间体化合物1或其盐即可；反应温度为-15℃~45℃；
其中，所述还原剂为碱金属的硼氢化物；R1和R2如权利要求1~4任一项所述。
6.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：将中间体化合物2与溶剂混合得溶液，在-15~45℃下，加入还原剂后，再在此温度下与有机酸混合，进行还原反应即可；所述溶剂为乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯和丙酮中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：所述碱金属的硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾；所述碱金属的硼氢化物的摩尔量为化合物2的0.6~8倍。
8.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：所述有机酸为醋酸和/或甲磺酸；所述有机酸的摩尔量为化合物2的1~30倍。
9.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：所述反应温度为-10℃~20℃。
10.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：所述还原反应结束后，还通过后处理过程进一步纯化产物；所述后处理过程包括如下步骤：除去反应体系的溶剂，在pH=8~9下萃取，分出有机层，在25~55℃下，调节体系pH至3~4，保温20~30分钟后，冷却析晶过滤即可。
11.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：①在惰性气体的保护下，溶剂中，在有机酸的作用下，将化合物B与化合物F进行反应，制得中间体化合物2即可；②将步骤①制得的中间体化合物2按照权利要求5所述的制备方法制备沙格列汀中间体化合物1或其盐；
其中，R1和R2如权利要求1~4任一项所述。
12.如权利要求11所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：所述中间体化合物2的制备方法包括如下步骤：在惰性气体的保护下，将化合物B与溶剂混合得溶液，再依次与化合物F、有机酸混合，升温至回流，进行反应即可。
13.如权利要求11所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：所述中间体化合物2的制备方法中，所述溶剂为甲苯、苯、异丙醇和正庚烷中的一种或多种；所述有机酸为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸或醋酸；所述有机酸的用量为0.5%~5%，百分数为相对于化合物B的重量百分数。
14.如权利要求11所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：所述中间体化合物2的制备方法中，所述化合物B与化合物F的摩尔比为1:（1.0~2.0）。
15.如权利要求11所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：所述制备中间体化合物2的反应温度为35℃~溶剂回流温度。
16.如权利要求11所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐的制备方法，其特征在于：1）在惰性气体的保护下，在氯化试剂的作用下，将3-羟基-1-金刚烷基酮酸与醇进行酯化反应，制得化合物B即可；2）将步骤1）制得的化合物B按照权利要求11的方法制备沙格列汀中间体化合物1或其盐；
17.一种沙格列汀中间体化合物2的制备方法，其包括如下步骤：在惰性气体的保护下，溶剂中，在有机酸的作用下，将化合物B与化合物F进行反应即可；
其中，R1和R2如权利要求1~4任一项所述；其各反应条件如权利要求11~16任一项中制备中间体化合物2所述的反应条件。
18.如权利要求1~4任一项所述的沙格列汀中间体化合物1或其盐，或沙格列汀中间体化合物2用于制备沙格列汀的用途。
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