CN102863347B - 手性巴氯芬的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及“手性巴氯芬的制备方法”，属于手性化合物的合成领域。该方法的合成路线是：以3-(4-氯苯基)戊二酸为起始原料缩合制得3-(4-氯苯基)戊二酸酐；3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下制得关键中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯；再经过Curtius重排（或Hofmann重排）反应制得手性巴氯芬。本发明方法反应步骤简短、操作简便、产品ee值高、成本低、收率高。

Description

手性巴氯芬的制备方法
该申请是申请号为200910080236X的分案
技术领域
本发明属于有机化学领域，尤其是涉及一种手性巴氯芬（(S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II)）的制备方法。
背景技术
γ-氨基丁酸（GABA），是哺乳动物中枢神经系统中的重要的抑制性神经递质，具有重要的生理功能，如降低血压、促使精神安定、促进脑部血流、增进脑活力、营养神经细胞、增加生长激素分泌、健肝利肾、改善更年期综合症等。巴氯芬（3-(4-氯苯基)-4-氨基丁酸）为已知的高选择性高活性GABAB受体激动剂。文献报道（Eur.J.Pharmacol.,1978,52,133）,(R)-巴氯芬活性强于(S)-巴氯芬，（结构式见I、II）但目前仅有其消旋体上市。
已有许多文献（如Org.Lett.,2000,26,4257;Tetrahedron Asymmetry,2003,14,581；Tetrahedron Asymmetry,2005,16,2475;Tetrahedron,2005,61,6064;Tetrahedron Asymmetry,2000,11,975;Chirality,2002,14,169;Tetrahedron Lett.,1998,39,79等）报道了手性巴氯芬的合成，但多集中于酶催化、手性拆分、金属催化等方面。这些方法存在许多不足之处，如制备中使用昂贵试剂、反应路线长、收率低、操作繁杂等。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种简便的、高选择性的手性巴氯芬（(S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II)）的制备方法。
手性巴氯芬的制备方法，包括如下步骤:
（1）制备中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯，所述单酯为甲酯，乙酯，丙酯或异丙酯。
（2）(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过克尔提斯（Curtius）重排反应制得(S)-巴氯芬(I)；
（3）(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过氨解、霍夫曼（Hofmann）重排反应制得(R)-巴氯芬(II)。
所述步骤（1）采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下不对称开环酯化制得中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯；所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。
所用手性催化剂为二氢奎尼丁类衍生物，如：1,4-蒽醌双二氢奎尼丁醚[(DHQD)2AQN,CAS号：176298-44-5]、2,5-二苯基-4,6-嘧啶双二氢奎尼丁醚[(DHQD)2PYR，CAS号：149725-81-5]或1，4-酞嗪双二氢奎尼丁醚[(DHQD)2PHAL，CAS号：140853-10-7]等，其中，优选(DHQD)2AQN。
所述手性催化剂可回收并重复利用。
所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐与手性催化剂的摩尔比为1:0.05~1，其中优选1:0.3。
所述不对称开环酯化的反应温度为-20~-60℃。
所述不对称开环酯化的反应溶剂为乙醚、苯、甲苯等，其中，优选乙醚。
所述步骤（2）中的Curtius重排，是(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯与叠氮磷酸二苯酯（DPPA）、三乙胺（Et3N）及甲醇反应，摩尔比为1:1.1~1.8:1.1~1.8:3.5~6.6，反应溶剂为苯或甲苯。所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。
所述步骤（3）中的氨解反应，氨解试剂为氨水，反应温度为10~30℃，反应时间为4~6d。
所述步骤（3）中的Hofmann重排反应，所用试剂为双三氟乙酰氧基碘代苯（PIFA），与(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯的氨解产物(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰胺的摩尔比为1.1~1.8:1；反应温度为10~30℃，反应时间为24~30h。所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。
所述步骤（3）中的Hofmann重排反应所用溶剂为乙腈和水，体积比为1:1；所用水为蒸馏水。
本发明提供了一种合成手性巴氯芬的新方法，采用关键中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯通过两个不同的反应得到（S）-巴氯芬和（R）-巴氯芬。本发明的关键中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯是通过3-(4-氯苯基)戊二酸酐的不对称酯化反应得到的。本发明以3-(4-氯苯基)戊二酸为起始原料，3-(4-氯苯基)戊二酸缩合制得3-(4-氯苯基)戊二酸酐；经不对称酯化得到关键中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯，再经Curtius重排反应制得(S)-巴氯芬(I)；(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过氨解、霍夫曼（Hofmann）重排反应制得(R)-巴氯芬(II)，共经四步反应制得手性巴氯芬（(S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II)），总收率分别为32.4%((S)-巴氯芬(I))及34.8%((R)-巴氯芬(II))，ee值>94%。
反应路线如下：
根据本发明的上述内容，在不背离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它更多形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
以下通过具体实施例，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但本发明不限于下述实例。
实施例1
将3-(4-氯苯基)戊二酸(3.70g,15.29mmol)投入乙酸酐(4.2mL,45.87mmol)中，回流反应至完全溶解。冷至室温，滴加入乙醚(3mL)，过滤，稍许冷的乙醚洗，干燥，得3-(4-氯苯基)戊二酸酐2.77g，收率：81%，mp:128-129°C.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.81–2.87(m,2H),3.07–3.11(m,2H),3.40–3.45(m,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):33.51,36.91(2C),127.63(2C),129.49(2C),133.97,137.52,165.55(2C)；FT-IR(KBr,cm-1):1759(CO)；MS(m/z,%rel intensity):226(M+,37Cl,6),224(M+,35Cl,15),140(33),138(100),115(9),103(26),77(9)；HRMS(ESI)calcd for C11H10ClO3[M+H]+:225.0313,found:225.0316.
实施例2
氩气保护下，将3-(4-氯苯基)戊二酸酐(0.32g,1.43mmol)加入90mL无水乙醚中，搅拌，冷却，加入(DHQD)2AQN(0.39g,0.45mmol)，控温-40°C，滴加入无水甲醇(0.46g,14.30mmol)，加毕，继续控温-40°C反应120h。加入盐酸(1N,42mL)，升温至室温，乙酸乙酯提取(3x 100mL)，干燥，浓缩。柱层析(环己烷/乙酸乙酯=15:1，再乙酸乙酯)得(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酯0.27g，收率：75%，95%ee，mp:103-104°C； 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.59–2.78(m,4H),3.58(s,3H),3.59–3.62(m,1H),7.16(d,J=8.5Hz,2H),7.27(d,J=8.5Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):37.33,39.97,40.25,51.71,128.61(2C),128.82(2C),132.81,140.70,171.73,176.85；FT-IR(KBr,cm-1):3035,1729,1700,1435,1273,1222,1162；MS(m/z,%rel intensity):258(M+,37Cl,4),256(M+,35Cl,14),238(11),227(6),225(18),212(33),210(100),198(18),196(52),168(27),165(22),152(55),141(45),138(21),115(27),103(32),77(29),59(20)；HRMS(ESI)calcd for C12H13ClNaO4[M+Na]+:279.0395,found:279.0395.
实施例3
室温下，将(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酯(0.35g,1.37mmol)溶于无水苯(20mL)中，滴加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(0.57g,2.00mmol)及Et3N(0.21g,2.0mmol)，回流反应7h，冷至室温，室温反应隔夜。滴加入无水甲醇(0.15g,4.67mmol)，回流反应10h。冷至室温，减压浓缩，加入乙酸乙酯，饱和NaHCO3洗、水洗、5%HCl洗、水洗，干燥，浓缩得粗品。柱层析(环己烷/乙酸乙酯=3:1)得黄色油状物(S)-3-(4-氯苯基)-4-甲氧基羰基氨基丁酸甲酯0.24g，收率：62%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.46–2.63(m,2H),3.20–3.22(m,2H),3.38(m,1H),3.49(s,3H),3.51(s,3H),4.70(brs,1H),7.04(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H);13CNMR(125MHz,CDCl3):38.00,41.68,45.88,51.71,52.14,128.87(2C),128.91(2C),132.94,139.52,156.92,172.06;FT-IR(KBr,cm-1):3345,2953,1732,1534,1256,1167,1092,1014,828;HRMS(ESI)calcd for C13H16ClNNaO4[M+Na]+:308.0660,found:308.0664.
实施例4
将4mL浓盐酸及1mL冰醋酸加入(S)-3-(4-氯苯基)-4-甲氧基羰基氨基丁酸甲酯(0.12g,0.42mmol)中，回流反应10h。冷至室温，加入10mL水，乙醚洗，水层减压浓缩得(S)-巴氯芬0.09g，收率：86%,mp:199-200°C;。图谱数据与(R)-巴氯芬一致。
实施例5
将30mL浓氨水滴加入(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酯(0.25g,0.78mmol)中，搅拌，室温反应5d。减压浓缩，将所得残渣加水溶解。冰水冷却下，滴加2M盐酸调pH至3~4。乙酸乙酯提取，水洗，干燥，浓缩得(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酰胺0.22g,收率：95%，mp:176-177°C,。1H NMR(500MHz,MeOH-d4):δ2.46–2.75(m,4H),3.54–3.59(m,1H),7.24–7.28(brs,4H);13C NMR(125MHz,MeOH-d4):39.66,41.25,42.79,129.48(2C),130.27(2C),133.46,143.10,175.20,176.48;FT-IR(KBr,cm-1):3444,3327,2924,1699,1634,1250,1093,1040,1013,823;MS(m/z,%rel intensity):243(M+,37Cl,5),241(M+,35Cl,21),225(7),197(31),196(37),195(100),180(54),178(35),167(83);HRMS(ESI)calcd forC11H12ClNNaO3[M+Na]+:264.0398,found:264.0401。
实施例6
将(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酰胺(0.18g,0.75mmol)投入8mL乙腈及8mL水中，搅拌，加入双乙酰氧基碘代苯(PIFA)(0.42g,0.98mmol)，室温反应24h。加入60mL水稀释，滴加入3mL浓盐酸，搅拌1h。乙醚提取，水层减压浓缩，得(R)-巴氯芬0.11g，收率：60%，>94%ee，mp:201-202°C;。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.51–3.11(m,4H),3.35–3.41(m,1H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),8.07(s,3H),12.24(s,1H);1H NMR(500MHz,D2O):δ2.73–2.78(m,1H),2.85–2.89(m,1H),3.24–3.28(m,1H),3.38–3.45(m,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.46(d,J=8.5Hz,2H);13C NMR(125MHz,D2O):39.01,40.20,44.33,130.00(2C),130.16(2C),134.13,137.75,176.14;FT-IR(KBr,cm-1):3030,1725,1494,1411,1205,1182,1127,1089,1015,948,828;MS(ESI)m/z:214(M+-Cl);HRMS(ESI)calcd for C10H13ClNO2[M-Cl]+:214.0629,found:214.0631.

Claims (8)

1.一种手性巴氯芬的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯，所述单酯为甲酯、乙酯、丙酯或异丙酯；
(2)(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过氨解、霍夫曼重排反应制得(R)-巴氯芬(II)，所述的中间体采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下不对称开环酯化制得中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯，并且所述的手性催化剂为二氢奎尼丁类衍生物，3-(4-氯苯基)戊二酸酐与手性催化剂的摩尔比为1:0.3，开环酯化的溶剂为乙醚。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述二氢奎尼丁类衍生物为1,4-蒽醌双二氢奎尼丁醚、2,5-二苯基-4,6-嘧啶双二氢奎尼丁醚或1,4-酞嗪双二氢奎尼丁醚。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述二氢奎尼丁类衍生物为(DHQD)2AQN。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所述不对称开环酯化的反应温度为-20～-60℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述手性催化剂可回收并重复利用。
6.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(2)中的氨解反应，氨解试剂为氨水，反应温度为10-30℃，反应时间为4-6d。
7.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(2)中的霍夫曼重排反应，所用试剂为双三氟乙酰氧基碘代苯，与(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯的氨解产物(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰胺的摩尔比为1.1-1.8:1，反应温度为10～30℃，反应时间为24～30h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(2)中的霍夫曼重排反应所用溶剂为乙腈和水，体积比为1:1，所用水为蒸馏水。
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