CN106366010A - 一种金刚烷甘氨酸衍生物及其盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种金刚烷甘氨酸衍生物及其盐的合成方法。所述合成方法包括如下步骤：溶剂中，在卤代硅烷类试剂和酸的作用下，将式2所示化合物进行还原反应，得到式1所示金刚烷甘氨酸衍生物或其盐。本发明的合成方法操作简便，条件温和，成本较低，并且对于环境友好，能够满足工业化生产的需求。
Description
技术领域
本发明涉及一种金刚烷甘氨酸衍生物及其盐的合成方法。
背景技术
沙格列汀是一种高效的二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase 4，DPP-4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide，GIP)水平，从而起到调节血糖的作用。
N-叔丁氧羰基-(3-羟基-1-金刚烷基)-D-甘氨酸化合物是合成沙格列汀的关键中间体，参照文献Preparation of Saxagliptin,a Novel DPP-IV Inhibitor(OrganicProcess Research&Development 2009,13,1169–1176)可以制备得到沙格列汀，路线如下：
在制备N-叔丁氧羰基-(3-羟基-1-金刚烷基)-D-甘氨酸时，关键在于手性氨基的构建。目前，已有文献Adv.Synth.Catal.2007,349,1369-1378以及文献Journal ofMolecular Catalysis B:Enzymatic 66(2010)228-233报道通过脱氢酶或者转氨酶(苯丙氨酸脱氢酶等)进行手性胺的合成，反应方程式如下：
酶催化的缺点显而易见，例如酶的制备过程严格，成本昂贵并且难以回收套用，在催化过程中容易受到酶杂质的影响，质量不易控制。
文献J.Med.Chem.2005,48,5025-5037报道采用金刚烷甲酸为原料经过四氢铝锂还原，氧化反应，与氰化钾，苯乙胺醇反应诱导形成手性胺基团，水解后脱除苯乙基醇得到S-金刚烷甘氨酸。该路线的缺点在于：路线过长，并且需要用到四氢铝锂，价格昂贵且存在危险，工业化受限制；氧化反应用到草酰氯，难于控制；并且用到氰化钾，为剧毒品，受到管制。具体反应路线如下：
中国专利文献CN103965065A对上述现有方法进行了改进，采用硼氢化物对亚胺进行立体选择性还原获得金刚烷甘氨酸衍生物，但采用硼氢化物进行还原存在两个问题：一、该方法转化率较低；二、采用硼氢化物还原过程中会放出硼烷气体，该气体具有刺激性且毒性很大。同时，硼烷气体遇热易分解成硼和氢气，多数硼烷在空气中能自燃且燃烧时放出大量热，容易引发爆炸，生产过程需要特殊监控与防护，因此该方法操作繁琐，不利于工业化大规模生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中金刚烷甘氨酸衍生物的制备方法操作繁琐，路线较长，成本较高，质量难以控制，生产安全隐患非常大等缺陷，提供一种金刚烷甘氨酸衍生物及其盐的合成方法。本发明的合成方法采用卤代硅烷类试剂进行还原，立体选择性高，且可避免硼氢化物放出硼烷气体，减少生产过程中毒性危害，降低环保压力，适用于工业化生产。
金刚烷甘氨酸衍生物的合成中，手性胺的构建是难点，主要因为金刚烷基团存在较大的空间位阻，整个结构为刚性结构，并且该基团导致该类化合物溶解性较差，手性拆分以及手性诱导均存在困难。
手性(3-羟基-1-金刚烷基)-(1-苯基-乙氨基)-D-甘氨酸酯属于金刚烷甘氨酸衍生物，在其合成过程中，主要副产物为1R-(3-羟基-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯(简称RR结构)，目标产物为1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯(简称SR结构)，方程式表达如下。其中，RR构型副产物比例与还原剂还原能力直接相关，与硼氢化物相比较，卤代硅烷类试剂还原能力较为温和，还原诱导效果较好。
本发明发明人发现，将化合物2与卤代硅烷类试剂(例如，氯硅烷或溴硅烷)、有机酸反应时，卤代硅烷类试剂对亚胺还原效果明显，且化合物2中的R型苯乙基对于该类还原反应有极佳的自身诱导作用，无需添加额外的手性诱导试剂即可还原形成目标手性(3-羟基-1-金刚烷基)-(1-苯基-乙氨基)-D-甘氨酸酯，而且结晶后的产物，未检测到异构体RR结构，手性纯度极高(SR结构de值≥99％)。
基于此，本发明提供了一种金刚烷甘氨酸衍生物或其盐的合成方法，其包括如下步骤：溶剂中，在卤代硅烷类试剂和酸的作用下，将式2所示化合物进行还原反应，得到式1所示金刚烷甘氨酸衍生物或其盐；
其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
所述的式1所示金刚烷甘氨酸衍生物的盐优选其盐酸盐或其硫酸盐。
所述的制备方法优选包括如下步骤：将式2所示化合物与溶剂混合得溶液，在-5-5℃(优选0℃)下，加入卤代硅烷试剂，再在此温度下与酸混合，随后在0-40℃(优选20-30℃，更优选25℃)进行还原反应即可。
所述的制备方法中，所述的溶剂可为本领域反应中常规使用的有机溶剂，优选甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种。所述的溶剂的用量一般不影响反应的进行即可，优选与式2所示化合物的体积质量比为3～20ml/g，更优选5～10ml/g。
所述的制备方法中，所述的卤代硅烷类试剂一般指一个或多个卤素和/或一个或多个低级烷基取代的硅烷试剂，可为氯硅烷类试剂或溴硅烷类试剂，优选氯硅烷类试剂；其中低级烷基可为C1～C6烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等。所述氯硅烷类试剂优选三氯硅烷、二氯硅烷、甲基二氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和乙基二甲基氯硅烷中的一种或多种，优选三氯硅烷、二氯硅烷和甲基二氯硅烷中的一种或多种，更优选三氯硅烷。所述的卤代硅烷类试剂的摩尔量优选为式2所示化合物的1-3倍，更优选1-2倍，最优选1.5倍。
所述的制备方法中，所述的酸较佳地为有机酸。所述的有机酸可为本领域中常用有机酸，优选醋酸、甲酸、三氟乙酸和/或甲磺酸。所述酸的摩尔量优选为式2所示化合物的0.0005-1.5倍，更优选0.2-1倍，最优选0.5-0.75倍。
所述的制备方法中，式2所示化合物与卤代硅烷类试剂优选在-5-5℃混合，优选0℃。所述酸优选在-10-25℃加入反应体系，更优选-5-5℃，最优选0℃。所述的制备方法中，所有反应物混合后，优选在0-40℃下进行反应，更优选20-30℃，最优选25℃。
所述的制备方法中，所述的还原反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式2所示化合物消失时作为反应的终点，优选14-25小时，更优选16-24小时，最优选18小时。
所述的还原反应结束后，还可通过后处理过程进一步纯化产物。所述的后处理过程优选包括如下步骤：除去反应体系中的溶剂，在pH＝7-11(优选pH＝8～9)下萃取，分出有机层，在0℃～45℃温度下，调节体系pH至3～4，冷却析晶过滤即可。其中，当调节体系pH至3～4后，优选还进行保温。所述保温的时间通常为20分钟。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的合成方法采用卤代硅烷类试剂进行还原，手性诱导效果好，反应立体选择性高，且可避免硼氢化物放出硼烷气体，减少生产过程中毒性危害，降低环保压力，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
术语“d.e％”为“非对映体过量(diastereomer excess)”，它表示一非对映体对另一非对映体的过量，计算方式为：两者之差除以两者之和，通常用百分数表示。
实施例1
1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐的制备(R1为乙基)
将上述式2所示化合物(30g，84.5mmol)加入反应瓶中，加入的甲苯300ml溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入三氯硅烷(11.4g，84.4mmol)维持-5—0℃，缓慢滴加醋酸(2.5g，42mmol)，滴加完毕升温至25℃，搅拌反应18小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入200ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8-9，静置分层，50ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH＝3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐25.6g，收率77％。
d.e％＞99.0％；MS：358(M+H)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ0.980～1.016(t，3H)；δ1.262～1.357(q，3H)；δ1.441～1.560(q，8H)δ1.647～1.664(d，4H)；δ2.113(s，2H)δ2.503～2.512(t，1H)；δ3.467(s，1H)；δ3.767～3.848(q，1H)；δ4.398～4.448(q，1H)；δ7.389～7.518(m，5H).
实施例2
1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐的制备(R1为乙基)
将上述式2所示化合物(20g，56mmol)加入反应瓶中，加入200ml的甲苯溶解澄清，冰浴至0℃，分批加入的三氯硅烷(15.2g，113mmol)维持-10℃，缓慢滴加醋酸(3.38g，56mmol)，滴加完毕升温至20℃搅拌反应14小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入200ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8-9，静置分层，50ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH＝3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐23.2g，收率70％。d.e％＞99.0％，产物的结构鉴定数据参考实施例1。
实施例3
1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐的制备(R1为乙基)
将上述式2所示化合物(30g，84mmol)加入反应瓶中，加入300ml的四氢呋喃溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入三氯硅烷(34.2g，253mmol)，维持-5-5℃，缓慢滴加醋酸(7.6g，176mmol)，放出气体，升温至30℃搅拌反应16小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入250ml的乙酸乙酯，200ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8-9，静置分层，50ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH＝3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐18.6g，收率56.0％。d.e％＞99.0％，产物的结构鉴定数据参考实施例1。
实施例4
1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐的制备(R1为乙基)
将上述式2所示化合物(10g，28mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷100ml溶解澄清，冰浴至-5℃，分批加入的三氯硅烷(3.8g，28mmol)，维持-5℃，缓慢滴加醋酸(0.845g，0.014mmol)，升温至0℃，搅拌反应18小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入100ml的乙酸乙酯，100ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8-9,静置分层，30ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH＝3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐5.0g，收率45％。d.e％＞99.0％，产物的结构鉴定数据参考实施例1。
实施例5
1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐的制备(R1为乙基)
将上述式2所示化合物(20g，56mmol)加入反应瓶中，加入100ml的乙腈溶解澄清，控制温度为5℃，分批加入三氯硅烷(7.6g，56mmol)，维持5℃，缓慢滴加甲酸(0.51g，11mmol)，维持40℃，搅拌反应18小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入120ml的乙酸乙酯，120ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8-9，静置分层，100ml的乙酸异丙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH＝3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐1.77g，收率8％。d.e％＞99.0％，产物的结构鉴定数据参考实施例1。
实施例6
1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐的制备(R1为乙基)
将上述式2所示化合物(30g，84mmol)加入反应瓶中，加入300ml的甲基叔丁基醚溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入三氯硅烷(17.1g，126mmol)，维持25℃，缓慢滴加三氟乙酸(7.22g，63mmol)，放出少量气体，升温至25℃搅拌反应25小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入150ml的乙酸乙酯，100ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8-9,静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH＝3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐8.6g，收率26％。d.e％＞99.0％，产物的结构鉴定数据参考实施例1。
实施例7
1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸异丙酯盐酸盐的制备(R1为异丙基)
将上述式2所示化合物(30g，81.3mmol)加入反应瓶中，加入300ml的二氯甲烷溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入三氯硅烷(11.0g，81.3mmol)，维持-5～0℃，缓慢滴加醋酸(2.44g，41mmol)，维持25℃搅拌反应24小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入80ml的乙酸乙酯，100ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8-9，静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH＝3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸异丙酯盐酸盐18.2g，收率55％。
Ms：372.37(M+H)。1H-NMR(DMSO，400MHz)。δ0.973～0.988(d，3H)；δ1.128～1.148(d，3H)；δ1.295～1.597(m，10H)；δ1.679～1.696(d，4H)；δ1.796～1.825(d，1H)；δ2.102(s，2H)；δ7.380～7.393(t，3H)；de＞99.0％。
实施例8
1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐的制备(R1为乙基)
将上述式2所示化合物(30g，84mmol)加入反应瓶中，加入90ml的甲苯溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入二氯硅烷(12.7g，126mmol)，维持25℃，缓慢滴加三氟乙酸(7.22g，63mmol)，放出少量气体，升温至25℃搅拌反应25小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入150ml的乙酸乙酯，100ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8-9，静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH＝3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐13.0g，收率39％。d.e％＞99.0％，产物的结构鉴定数据参考实施例1。
实施例9
1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐的制备(R1为乙基)
将上述式2所示化合物(30g，84mmol)加入反应瓶中，加入600ml的氯仿溶解澄清，冰浴至5℃，分批加入甲基二氯硅烷(14.5g，126mmol)，维持25℃，缓慢滴加三氟乙酸(7.22g，63mmol)，放出少量气体，升温至25℃搅拌反应25小时，反应完毕，减压蒸干溶剂，加入150ml的乙酸乙酯，100ml的水提取，用6N的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8-9，静置分层，100ml的乙酸乙酯提取水相，合并有机层升温至45℃，滴加浓盐酸，调节pH＝3-4，滴加完毕析出颗粒状晶体，保温20分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，得到1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯盐酸盐5.0g，收率15％。d.e％＞99.0％，产物的结构鉴定数据参考实施例1。
Claims (10)
1.一种金刚烷甘氨酸衍生物或其盐的合成方法，其包括如下步骤：溶剂中，在卤代硅烷类试剂和酸的作用下，将式2所示化合物进行还原反应，得到式1所示金刚烷甘氨酸衍生物或其盐；
其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式1所示金刚烷甘氨酸衍生物的盐为其盐酸盐或其硫酸盐。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：将式2所示化合物与溶剂混合得溶液，在-5-5℃下，加入卤代硅烷类试剂，再在此温度下与酸混合，随后在0-40℃进行还原反应即可。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：将式2所示化合物与溶剂混合得溶液，在0℃下，加入卤代硅烷类试剂，再在此温度下与酸混合，随后在20-30℃进行还原反应即可。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种；
和/或，所述的溶剂与式2所示化合物的体积质量比为3～20ml/g；
和/或，所述的卤代硅烷类试剂为一个或多个卤素和/或一个或多个低级烷基取代的硅烷试剂，其中低级烷基为C1～C6烷基；
和/或，所述的卤代硅烷类试剂的摩尔量为式2所示化合物的1-3倍；
和/或，所述的酸为有机酸；
和/或，所述酸的摩尔量为式2所示化合物的0.0005-1.5倍；
和/或，式2所示化合物与卤代硅烷类试剂在-5-5℃混合；
和/或，所述酸在-10-25℃加入反应体系；
和/或，所有反应物混合后，在0-40℃下进行反应；
和/或，所述的还原反应的时间为14-25小时。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述的溶剂与式2所示化合物的体积质量比为5～10ml/g；
和/或，所述的卤代硅烷类试剂为氯硅烷类试剂或溴硅烷类试剂；
和/或，所述的卤代硅烷类试剂的摩尔量为式2所示化合物的1-2倍；
和/或，所述的有机酸为醋酸、甲酸、三氟乙酸和甲磺酸中的一种或多种；
和/或，所述酸的摩尔量为式2所示化合物的0.2-1倍；
和/或，式2所示化合物与卤代硅烷类试剂在0℃混合；
和/或，所述酸在-5-5℃加入反应体系；
和/或，所有反应物混合后，在20-30℃下进行反应；
和/或，所述的还原反应的时间为16-24小时。
7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述低级烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
8.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述氯硅烷类试剂为三氯硅烷、二氯硅烷、甲基二氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和乙基二甲基氯硅烷中的一种或多种；
和/或，所述的卤代硅烷类试剂的摩尔量为式2所示化合物的1.5倍；
和/或，所述酸的摩尔量为式2所示化合物的0.5-0.75倍；
和/或，所述酸在0℃加入反应体系；
和/或，所有反应物混合后，在25℃下进行反应；
和/或，所述的还原反应的时间为18小时。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的还原反应结束后，通过后处理过程进一步纯化产物；所述的后处理过程包括如下步骤：除去反应体系中的溶剂，在pH＝7-11下萃取，分出有机层，在0℃～45℃温度下，调节体系pH至3～4，冷却析晶过滤即可。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述的后处理过程包括如下步骤：除去反应体系中的溶剂，在pH＝8～9下萃取，分出有机层，在0℃～45℃温度下，调节体系pH至3～4，保温20分钟，冷却析晶过滤即可。
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| WO2015052656A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Universidade De Évora | Novel picolinamide-cinchona organocatalysts and derivatives |
-
2016
- 2016-08-22 CN CN201610703899.2A patent/CN106366010B/zh active Active
Patent Citations (2)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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