CN106928124B - 沙格列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沙格列汀中间体化合物的制备方法。该方法包括以下步骤：醚类有机溶剂中，酸存在下，在亚铜催化剂和锌粉催化下，将化合物I和二溴甲烷反应，即可。该制备方法成本价格低廉、环境污染较少、操作简便，可以适用于工业化产业。
Description
技术领域
本发明涉及一种沙格列汀中间体的制备方法。
背景技术
沙格列汀ONGLYZATM(saxagliptin沙格列汀片)是一种高效DPP-4受体抑制剂，通过选择性抑制二肽基酶-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide，GIP)水平，从而调节血糖。多项沙格列汀临床研究相继发表，一致证实了其降低HbA1c、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)水平及良好的耐受性和安全性作用。
专利CN102070451A、CN200380109631报道了沙格列汀(saxagliptin)化学名为(1S，3S，5S)-2-{(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环-1-金刚烷基)乙酰基}2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈，经过关键中间体(1S，3S，5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环-[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(即化合物4)缩合、水解等步骤得到，结构式如下所示：
其中，化合物4具有3个手性中心，有如下几种合成方法：
专利CN102070451A、CN200380109631、WO2008081399、WO2011079114、US2015087626及文献J.Org.Chem.2014，79，p6233-6243；B.Med.Chem.22(2014)p1383-1393；B.Med.Chem.21(2013)p5725-5737；B.Med.Chem.24(2014)p1983-1986公布了一种使用二乙基锌/二碘甲烷体系构筑环丙基片段来制备化合物4的方法，路线如下：
另有专利CN1968925A、WO20060116157、WO2004052850及文献TetrahedronLetters，2013，vol.54，#49p6722-6724公布了一种采用二乙基锌/氯碘甲烷合成化合物4的方法，路线如下：
文献Ding，Ding；Pan，Xianhua；Yu，Wansheng；Li，Xiaojun；Chen，Suke；Liu，Feng；Heterocycles；vol.91；nb.4；(2015)；p719-726报道了一种由锌粉、二碘甲烷在X溴化亚酮等催化下合成化合物4的方法，路线如下：
上述几种方法，均使用了高活性的二碘甲烷、氯碘甲烷。二碘甲烷、氯碘甲烷为基因毒性化合物，受到严格的管制。二碘甲烷批供应量较小，该类试剂价格昂贵，工业化成本较高，对环境不友好、污染较为严重。工艺过程中二乙基锌容易失活、反应条件要求较为苛刻文献中报道反应温度-20℃，反应过程要求严格的无水无氧操作。因此采用上述试剂制备化合物4成本高，且批量受到限制，直接导致产品沙格列汀的制备成本较高。
目前广泛的认为，Simmons-Smith反应的机理为卡宾协同加成机理，烯 胺结构中由于受到N原子的影响，发生Simmons-Smith反应的难度较大，文献中报道含有的烯胺结构的化合物发生Simmons-Smith环丙化反应均为采用高活性的二碘甲烷、氯碘甲烷，而用活性较低的环丙化试剂难以发生环丙化反应。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中制备沙格列汀中间体的工艺原料昂贵、工业化成本高、反应条件严苛、对环境不友好等问题，而提供了一种沙格列汀中间体的制备方法。该制备方法成本价格低廉、环境污染较少、操作简便，可以适用于工业化产业。
发明人偶然发现，采用廉价的锌粉/二溴甲烷将化合物I在亚铜离子催化作用下可以进行环丙化反应得到化合物II，化合物II可以经过酯键水解后氨化，最终得到沙格列汀关键中间体化合物4。
本发明提供了一种如式II所示的沙格列汀中间体化合物的制备方法，其包括以下步骤：醚类有机溶剂中，酸存在下，在亚铜催化剂和锌粉催化下，将化合物I和二溴甲烷反应，即可；
其中，R为C1-4烷氧基；R1为
所述的亚铜催化剂为溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜和氧化亚铜中的一种或多种。
本发明所述的C1-4烷氧基优选乙氧基、叔丁氧基或甲氧基。
本发明所述的制备方法中，所述的醚类有机溶剂可为本领域常规的醚类有机溶剂，本发明优选四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙醚和异丙醚中的一种或多种。所述的醚类有机溶剂与所述的化合物I的体积质量比可为本领域常规的体积质量比，本发明中优选5∶1～20∶1mL/g，更优选10∶1～20∶1mL/g。
本发明所述的亚铜催化剂的用量一般为本领域中可以催化该类反应进行即可，所述的亚铜催化剂和所述的化合物I的摩尔比优选0.1∶1～10.3∶1，更优选0.9∶1～1.4∶1，进一步优选1∶1～1.2∶1。
本发明所述的锌粉和所述的化合物I的摩尔比可为本领域此类反应常规的质量比，本发明优选3.5∶1～4.1∶1，更优选3.7∶1～4∶1。
本发明所述的二溴甲烷和所述的化合物I的摩尔比可为本领域此类反应常规的质量比，本发明优选2∶1～10.8∶1，更优选8.8∶1～10.4∶1，进一步优选9.3∶1～10.3∶1，更进一步优选9.3∶1～10∶1。
本发明所述的反应的温度可参照本领域常规进行选择，本发明优选0℃～110℃，更优选10℃～80℃，进一步优选25℃～70℃，更进一步优选30℃～66℃，再进一步优选40℃～50℃。
当所述的C1-4烷氧基为乙氧基或甲氧基时，所述的反应的温度特别优选0℃～50℃，更优选20℃～50℃，进一步优选40℃～50℃。
本发明所述的酸可为本领域该类反应常规使用的酸，本发明优选三氟乙酸、醋酸、甲酸和甲烷磺酸中的一种或多种。所述的酸的用量可为本领域常规的用量，本发明中所述的酸与所述的化合物I的体积质量比优选1∶2～1∶20，更优选1∶6.7～1∶10mL/g，进一步优选1∶6.7～1∶8mL/g。
本发明所述的化合物II的制备方法中，所述的反应还可以在保护气体的保护下进行，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，本发明优选氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气和氡气中的一种或多种。
本发明所述的化合物II的制备方法中，优选地包括以下步骤：将所述的二溴甲烷与“所述的化合物I、所述的亚铜催化剂、所述的锌粉和所述的醚类有机溶剂的混合液”进行混合得混合液A，再将混合液A与所述的酸进行混合后反应，即可。所述的二溴甲烷与“所述的化合物I、所述的亚铜催化 剂、所述的锌粉和所述的醚类有机溶剂的混合液”的混合方式优选为将所述的二溴甲烷加入至“所述的化合物I、所述的亚铜催化剂、所述的锌粉和所述的醚类有机溶剂的混合液”中；其中，所述的二溴甲烷的加入方式优选滴加；所述滴加时的反应液温度优选0～66℃，更优选25～40℃，进一步优选20～30℃；所述的滴加可以在所述的保护气体的保护下进行滴加。所述的混合液A与所述的酸的混合的方式优选为将所述的酸加入到所述的混合液A中；其中，所述的酸的加入方式优选滴加。
本发明所述的化合物II的制备方法中，还可包括以下后处理步骤：将反应液浓缩、与有机溶剂、水和饱和碳酸氢钠水溶液混合，搅拌、抽滤、分相，浓缩有机相，得到所述的沙格列汀中间体化合物II，即可；其中，所述的有机溶剂可以参照本领域的常规进行选择，本发明优选乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸叔丁酯和氯仿中的一种或几种。所述的有机溶剂与所述的化合物I的体积质量比优选50∶1～100∶1mL/g；所述的水与所述的化合物I的体积质量比优选20∶1～100∶1mL/g；所述的饱和碳酸氢钠水溶液与所述的化合物I的体积质量比优选5∶1～50∶1mL/g。在所述的后处理步骤之后，还可包括利用硅胶柱层析分离纯化所述的沙格列汀中间体化合物II的步骤；其中，所述的硅胶柱层析的洗脱液可以将所述的化合物II分离纯化即可；本发明优选为正庚烷∶乙酸乙酯为20∶1～40∶1v/v，更优选30∶1v/v。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明中二溴甲烷相对于二碘甲烷和氯碘甲烷更安全，并且其市售价格远远低于二碘甲烷。以本发明的制备方法制备沙格列汀中间体，成本价格低廉、环境污染较少、操作简便，可以适用于工业化产业。
附图说明
图1为实施例19中化合物4的典型的手性液相检测检测图，a表示在实施例19制得的化合物4中混入化合物4R的标准品后的液相检测图；b表示实施例19制得的化合物4的液相检测图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
化合物1、5、7的合成、由化合物2制备化合物4、及由化合物6制备化合物4的反应条件参考文献CN102070451A、WO2004052850，Angew.Chem.Int.Ed.49(2010)p7111-7115。
根据文献CN1968925A、WO20060116157中实施例可以制备得到5-羟 基-N-boc-L-脯氨酸乙酯，参考5-羟基-N-boc-L-脯氨酸乙酯的合成方法我们用相同的配比制备得到了5-羟基-N-boc-L-脯氨酸叔丁酯
化合物1的合成
将5-羟基-N-boc-L-脯氨酸叔丁酯(40g，139mmol)加入反应瓶中，加入甲苯(300ml)，二异丙基乙胺(60g，464mmol)，15℃下搅拌，滴加三氟乙酸酐(24ml，169mmol)，滴毕，升温至80℃左右搅拌3h，加入水(100ml)，分层，浓缩，洗脱剂乙酸乙酯∶正庚烷＝30∶1，硅胶柱层析得化合物1，油状物(17g，45％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：6.5(m，1H)，5.0(m，1H)，4.4(m，1H)，3.0(m，1H)，2.50-2.56(m，1H)，1.55-1.50(m，18H).MS-ES：m/z：292.16[M+Na]+
化合物5的合成
将5-羟基-N-boc-L-脯氨酸乙酯(40g，154mmol)加入反应瓶中，加入甲苯(300ml)，二异丙基乙胺(60g，464mmol)，15℃下搅拌，滴加三氟乙酸酐(24ml，169mmol)，滴毕，升温至80℃左右搅拌3h，加入水(100ml)，分层，浓缩，洗脱剂乙酸乙酯∶正庚烷＝30∶1，硅胶柱层析得化合物5，油状物(18g，48％)。MS-ES：m/z：264.13[M+Na]+
实施例1
500mL三口瓶中依次加入化合物5(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸乙酯)20g，锌粉20g，CuBr 11.2g，四氢呋喃400ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br2135g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，温度由40℃升至47℃，在40℃～50℃下反应18h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入1L乙酸乙酯，400ml水，100ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸 乙酯＝30∶1过柱，得到7g化合物6(收率32.5％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.5-4.6(m，1H)，4.16-4.20(m，2H)，3.47-3.51(m，1H)，2.50-2.56(m，1H)，2.20-2.36(m，1H)，1.55-1.70(m，11H)，1.26-1.29(m，3H)，0.78-0.82(m，1H)，0.63-0.67(m，1H).
MS-ES：m/z：278.20[M+Na]+
实施例2
100mL三口瓶中依次加入化合物5(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸乙酯)4g，锌粉4g，CuBr2.2g，四氢呋喃80ml，0℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br227g，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，0℃下反应72h，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.6g化合物6(收率14.4％)。
实施例3
100mL三口瓶中依次加入化合物5(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸乙酯)4g，锌粉4g，CuBr2.2g，四氢呋喃80ml，66℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br227g，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，66℃下反应3h，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.3g化合物6(收率7.08％)。
实施例4
100mL三口瓶中依次加入化合物5(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸乙酯)4g，锌粉4g，CuBr2.2g，乙醚80ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br227g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，在40℃～50℃下反应18h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到1g化合物6(收率23.6％)。
实施例5
100mL三口瓶中依次加入化合物5(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸乙酯)4g，锌粉4g，CuBr2.2g，甲基叔丁基醚80ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入 CH2Br227g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，在40℃～50℃下反应18h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.5g化合物6(收率11.8％)。
实施例6
100mL三口瓶中依次加入化合物5(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸乙酯)4g，锌粉4g，CuBr2.2g，二甲基四氢呋喃80ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br227g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，在40℃～50℃下反应18h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.7g化合物6(收率16.5％)。
实施例7
100mL三口瓶中依次加入化合物5(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸乙酯)4g，锌粉4g，CuBr2.2g，乙二醇二甲醚80ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br227g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，在40℃～50℃下反应18h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.7g化合物6(收率16.5％)。
实施例8
100mL三口瓶中依次加入化合物5(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸乙酯)4g，锌粉4g，CuBr2.2g，乙二醇二乙醚80ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br227g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，在40℃～50℃下反应18h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.5g化合物6(收率11.8％)。
实施例9
100mL三口瓶中依次加入化合物5(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸乙酯)4g，锌粉4g，CuBr2.2g，二乙醚80ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br227g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，在40℃～50℃下反应18h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到1g化合物6(收率23.6％)。
实施例10
物料配比如下所示：
工艺过程：
1.5L三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)40g，锌粉40g，加入CuBr 22.3g，四氢呋喃800ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br2270g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(5ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，放出大量气体和热，温度由40℃升至47℃， 在40℃～50℃下反应18h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入2L乙酸乙酯，800ml水，200ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到20g化合物2(收率48％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.40-4.32(m，1H)，3.46-3.37(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.0-1.95(m，1H)，1.48-1.35(m，19H)，0.85(m，1H)，0.62，0.58(m，1H)MS-ES：m/z：306.23[M+Na]+
实施例11
500mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)10g，锌粉10g，CuBr 5.5g，四氢呋喃200ml，40℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br267g，升温至66℃，缓慢滴加三氟乙酸(1ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，放出大量气体和热，66℃下反应10h，减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯，200ml水，50ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到3g化合物2(收率28.5％)。
实施例12
500mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)10g，锌粉10g，CuBr 5.6g，甲基叔丁基醚200ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br267g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(5ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，放出大量气体和热，温度由40℃升至47℃，在40℃～50℃下反应38h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯，200ml水，50ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到3g化合物2(收率28.5％)。
实施例13
100mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)2g，锌粉2g，CuBr 1.1g，乙醚40ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br214g，升温至30℃，缓慢滴加三氟乙酸(0.25ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，30℃下反应38h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入100mL 乙酸乙酯，40ml水，10ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.6g化合物2(收率28％)。
实施例14
100mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)2g，锌粉2g，氧化亚铜1.1g，2-甲基四氢呋喃40ml，20℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br214g，升温至30℃，缓慢滴加三氟乙酸(0.25ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，30℃下反应38h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，40ml水，10ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.5g化合物2(收率23.8％)。
实施例15
100mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)2g，锌粉2g，CuBr 1.1g和乙二醇二甲醚40ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br214g，升温至80℃，缓慢滴加三氟乙酸(0.25ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，80℃下反应6h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，40ml水，10ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.4g化合物2(收率19％)。
实施例16
100mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)2g，锌粉2g，CuBr 1.1g和二乙醚40ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br214g，升温至30℃，缓慢滴加三氟乙酸(0.25ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，30℃下反应38h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，40ml水，10ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.3g化合物2(收率14.28％)。
实施例17
物料配比如下表所示：
工艺过程：
250ml三口瓶加入7g化合物6，加入28ml乙醇，将1.73g氢氧化锂溶于14ml水中，加入反应瓶中，升温至35℃下反应6h，原料反应完全，浓缩乙醇相，加入20ml水，200ml甲基叔丁基醚，用稀盐酸调pH至6，分层，浓缩甲基叔丁基醚相，得到产物的浓缩液，氯仿/甲醇＝20∶1过柱，得到4g化合物3。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.65(m，1H)，3.56(m，1H)，2.56(m，1H)，2.39(m，1H)，1.55(m，10H)，0.75-0.89(m，2H).MS-ESm/z：250.17[M+Na]+
实施例18
物料配比
工艺过程：
250ml三口瓶加入16g化合物2，加入64ml乙醇，将11.9g氢氧化锂溶于32ml水中，加入反应瓶中，升温至85℃下反应3h，微回流，原料反应完全，浓缩，加入100ml水，300ml甲基叔丁基醚，用稀盐酸调pH至6，分层，浓缩甲基叔丁基醚相，得到产物的浓缩液，氯仿/甲醇＝20∶1过柱，得到12g化合物3。
实施例19
物料配比
工艺过程
250ml三口瓶中加入12g化合物，120ml四氢呋喃，14g二异丙基乙胺，冷至-20℃，氮气保护下滴加加入9.0g甲基磺酰氯，搅拌30min后移至-5℃下继续搅拌，通氨气，2h后停止通气，移至室温20℃下搅拌1h，加入100ml四氢呋喃，抽滤，浓缩，加入400ml乙酸乙酯，50ml饱和氯化铵水溶液，用稀盐酸调pH至5左右，分层，乙酸乙酯层用100ml饱和碳酸氢钠洗一次，浓缩，得到油状物，加入20ml乙酸乙酯，10mi正庚烷，析晶，得到9.84g化合物4。实施例20、21两步骤反应总收率为77.0％。 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25(m，1H)，6.87(m，1H)，4.32(m，1H)，3.3(m，1H)，2.50(m，1H)，1.80(m，1H)，1.51(s，1H)，1.40(s，9H)，0.98(d，1H)，0.56(m，1H).
MS-ES：m/z：249.13[M+Na]+
选择制备得到化合物4进行手性柱分析鉴定化合物的手性纯度。对化合物4的非对映异构体4R(
)进行了手性定位，按照实施例所得的样品经过检测化合物4的手性纯度超过99.0％，具体结果参见图1。具体的液相检测条件为：色谱柱：DAICEL CHIRALPAKIC(250*4.6mm，5um)；流动相∶正己烷/异丙醇＝20∶80；样品浓度：10mg/ml；进样量：20um；流速：0.5ml/min；检测波长：215nm。
图1中，a表示在实施例19制得的化合物4中混入化合物4R的标准品后的液相检测图；b表示实施例19制得的化合物4的液相检测图。从a和b中可以看到化合物4的tR＝9.454min；化合物4R的tR＝15.426min。
以当前化工级别试剂不变价格计算，生成1mol的化合物4，采用本发明的方法制备得到化合物2(实施例10)，化合物2再经过叔丁基酯的水解(实施例18)、羧酸的酰胺化(实施例19)生成化合物4所需的原料成本为3172.5元；而采用现有文献J.Org.Chem.2014，79，p6233-6243其中的6240页化合物2的制备方法的原料成本高达25410元。可见，本发明所述的沙格列汀的制备方法成本低廉，可以较好地使用于工业生产。
实施例20
100mL三口瓶中依次加入化合物5(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸乙酯)4g，锌粉4g，CuCl2.0g和四氢呋喃80ml，20℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br227g，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，20℃下反应3d，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到1g化合物6(收率为23％)。
实施例21
100mL三口瓶中依次加入化合物N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯4g，锌粉4g，CuCl2.0g，四氢呋喃80ml，0℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br227g，缓慢滴加适量乙酸(2ml)，20℃下反应3d，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.5g化合物2(收率12％)。
实施例22
500mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)10g，锌粉10g，CuBr 5.6g和异丙醚200ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br267g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(5ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，放出大量气体和热，温度由40℃升至47℃，在40℃～50℃下反应38h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯，200ml水，50ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到1g化合物2(收率9.5％)。
实施例23
500mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)10g，锌粉10g，CuBr 56g和四氢呋喃200ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br267g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(5ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，放出大量气体和热，温度由40℃升至47℃，在40℃～50℃下反应38h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯，200ml水，50ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙 酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到4g化合物2(收率38.4％)。
实施例24
50mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)1g，锌粉1g，CuBr0.06g和四氢呋喃20ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br26.7g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，在40℃～50℃下反应38h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，20ml水，5ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.4g化合物2(收率37％)。
实施例25
50mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)1g，锌粉1g，CuBr0.56g和四氢呋喃20ml，25℃下搅拌，滴加加入CH2Br26.7g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，在40℃～50℃下反应18h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，20ml水，5ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.42g化合物2(收率40％)。
实施例26
50mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)1g，锌粉1g，CuBr0.56g和四氢呋喃20ml，25℃下搅拌，N2保护下滴加加入CH2Br21.3g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，在40℃～50℃下反应18h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，20ml水，5ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.22g化合物2(收率21％)。
实施例27
50mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)1g，锌粉1g，CuBr0.56g和四氢呋喃20ml，25℃下搅拌，N2保护下滴加加入CH2Br26.7g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，在40℃～50℃下反应18h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入150mL乙酸乙酯，20ml水， 5ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.42g化合物2(收率50％)。
实施例28
500mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)10g，锌粉10g，CuBr 5.5g，四氢呋喃200ml，0℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br267g，缓慢滴加三氟乙酸(1ml)，0℃下反应40h，减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯，200ml水，50ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到3g化合物2(收率28.5％)。
实施例29
500mL三口瓶中依次加入化合物1(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)10g，锌粉10g，CuCl3.7g，四氢呋喃200ml，20℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br267g，缓慢滴加三氟乙酸(1ml)，40℃下反应40h，减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯，200ml水，50ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到4g化合物2(收率38％)。
实施例30
100mL三口瓶中依次加入化合物5(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸乙酯)4g，锌粉4g，CuBr2.2g，乙二醇二乙醚80ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br227g，升温至110℃，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，在105-110℃下反应1h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.6g化合物6(收率14.16％)。
实施例31
50mL三口瓶中依次加入化合物(N-Cbz-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)1g，锌粉0.86g，CuBr0.47g和四氢呋喃20ml，25℃下搅拌，N2保护下滴加加入CH2Br25.74g，升温至40℃，滴加三氟乙酸(0.5ml)，在40℃～50℃下反应28h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入150mL乙酸乙酯，20ml水，5ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.4g产物，收率38％。MS-ES：m/z：304.15[M+H]+
实施例32
100mL三口瓶中依次加入化合物8(N-boc-4，5-脱氢脯氨酸甲酯)4g，锌粉4g，CuCl2.0g和四氢呋喃80ml，20℃下搅拌，N2保护下滴加加入CH2Br227g，缓慢滴加三氟乙酸(2ml)，20℃下反应18h，减压浓缩，加入200ml乙酸乙酯，80ml水，20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝30∶1过柱，得到0.9g化合物9(收率20％)。
对比实施例1
文献HETEROCYCLES，Vol.91，No.4，2015，pp.719-725.报道了一种锌粉/二碘甲烷制备化合物4的方法，用二溴甲烷替代了二碘甲烷，选取文献中最优投料试剂用量和比例，具体操作如下：
500ml三口瓶中加入6.5g锌粉、2.8g溴化亚铜，100ml甲基叔丁基醚，氮气保护下搅拌，加入0.4g二溴甲烷后升温至回流，停止加热，滴加17.4g二溴甲烷，20℃下搅拌30min，将化合物7溶于50ml甲基叔丁基醚，20℃下加入，1h左右滴毕，保温反应3.5h，TLC点板，未得到目标产物。
可见，仅用活性较低的二溴甲烷替换活性较高的二碘甲烷后几乎不发生反应。
对比实施例2
50mL三口瓶中依次加入化合物(N-苄基-4，5-脱氢脯氨酸叔丁酯)1g，锌粉1g，N2保护，CuBr 0.6g和四氢呋喃20ml，25℃下搅拌，滴加加入CH2Br26g，升温至40℃，缓慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，在40℃～50℃下搅拌18h，原料不反应。
对比实施例3
500ml三口瓶中依次加入10g化合物7，锌粉12.3g，CuBr 6.77g和四氢呋喃200ml，25℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br282g，升温至30℃，缓慢滴加三氟乙酸(1.5ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，40℃下反应28h，减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯，200ml水，200ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝20∶1过柱，得到0.5g化合物4(收率4.7％)。
对比实施例4
500ml三口瓶中依次加入10g化合物7，锌粉12.3g，CuBr 6.77g和四氢呋喃200ml，0℃下搅拌，N2保护，滴加加入CH2Br282g，升温至0℃，缓慢滴加三氟乙酸(1.5ml)，反应液颜色由灰绿色转变为紫黑色，反应引发，0℃下反应48h，减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯，200ml水，200ml饱和碳酸 氢钠水溶液，搅拌，抽滤，分相，浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/乙酸乙酯＝20∶1过柱，得到0.2g化合物4(收率1.9％)。
Claims (20)
1.一种如式II所示的沙格列汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：醚类有机溶剂中，酸存在下，在亚铜催化剂和锌粉催化下，将化合物I和二溴甲烷反应，即可；
其中，R为C1-4烷氧基；R1为
所述的亚铜催化剂为溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜和氧化亚铜中的一种或多种；
所述的酸为三氟乙酸和/或醋酸。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的C1-4烷氧基为乙氧基、叔丁氧基或甲氧基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的醚类有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙醚和异丙醚中的一种或多种；所述的醚类有机溶剂与所述的化合物I的体积质量比为5:1～20:1mL/g；
和/或，所述的亚铜催化剂和所述的化合物I的摩尔比为0.1:1～10.3:1；
和/或，所述的锌粉和所述的化合物I的摩尔比为3.5:1～4.1:1；
和/或，所述的二溴甲烷和所述的化合物I的质量比为2:1～10.8:1；
和/或，所述的酸与所述的化合物I的体积质量比为1:2～1:20mL/g。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述的醚类有机溶剂与所述的化合物I的体积质量比为10:1～20:1mL/g；
和/或，所述的亚铜催化剂和所述的化合物I的摩尔比为0.9:1～1.4:1；
和/或，所述的锌粉和所述的化合物I的摩尔比为3.7:1～4:1；
和/或，所述的二溴甲烷和所述的化合物I的质量比为8.8:1～10.4:1；
和/或，所述的酸与所述的化合物I的体积质量比为1:6.7～1:10mL/g。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述的亚铜催化剂和所述的化合物I的摩尔比为1:1～1.2:1；
和/或，所述的二溴甲烷和所述的化合物I的质量比为9.3:1～10.3:1；
和/或，所述的酸与所述的化合物I的体积质量比为1:6.7～1:8mL/g。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述的二溴甲烷和所述的化合物I的质量比为9.3:1～10:1。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃～110℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为10℃～80℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为25℃～70℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30℃～66℃。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为40℃～50℃。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应是在保护气体的保护下进行，所述的保护气体为氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气和氡气中的一种或多种。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述的二溴甲烷与“所述的化合物I、所述的亚铜催化剂、所述的锌粉和所述的醚类有机溶剂的混合液”进行混合得混合液A，再将混合液A与所述的酸进行混合后反应，即可。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，
所述的二溴甲烷与“所述的化合物I、所述的亚铜催化剂、所述的锌粉和所述的醚类有机溶剂的混合液”的混合方式为将所述的二溴甲烷加入至“所述的化合物I、所述的亚铜催化剂、所述的锌粉和所述的醚类有机溶剂的混合液”中；
所述的混合液A与所述的酸的混合的方式为将所述的酸加入到所述的混合液A中。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，
其中，所述的二溴甲烷的加入方式为滴加；其中，所述的酸的加入方式为滴加。
16.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括以下后处理步骤：将反应液浓缩，与有机溶剂、水和饱和碳酸氢钠水溶液混合，搅拌、抽滤、分相，浓缩有机相，得到所述的沙格列汀中间体化合物II，即可。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理步骤中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸叔丁酯和氯仿中的一种或几种；所述的有机溶剂与所述的化合物I的体积质量比为50:1～100:1mL/g；所述的水与所述的化合物I的体积质量比为20:1～100:1mL/g；所述的饱和碳酸氢钠水溶液与所述的化合物I的体积质量比为5:1～50:1mL/g。
18.如权利要求16或17所述的制备方法，其特征在于，在所述的后处理步骤还包括利用硅胶柱层析分离纯化所述的沙格列汀中间体化合物II的步骤。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的硅胶柱层析的洗脱液为正庚烷：乙酸乙酯为20:1～40:1v/v。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述的硅胶柱层析的洗脱液为正庚烷：乙酸乙酯为30:1v/v。
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