CN109776612A - 一种磷杂色原酮衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷杂色原酮衍生物的合成方法，所述的方法是以2’‑苯基卤代‑β‑羰基磷叶立德为原料，于室温条件下加入有机溶剂充分溶解，在80~150℃条件下反应2‑6小时，得到磷盐中间化合物，然后在碱性条件下水解，反应结束后萃取，收集有机相，溶剂旋干后经硅胶柱层析分离得到目标磷杂色原酮类化合物。本发明首次实现稳定型磷叶立德与芳基卤化物的加成反应和首次实现季鏻盐的选择性水解反应，反应具有操作简便、原料简单易得、反应收率高等特点，具有较好的推广应用前景的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种磷杂色原酮衍生物的合成方法。
背景技术
色原酮化合物(Chromones)是一个非常具有代表性的杂环化合物，其结构中同时含有4-位羰基的氧杂六元杂环结构，具有广泛抗炎活性、细胞毒活性、介导DNA链切割能力和改变脂质的能力等，正吸引着越来越多生物学家和化学家们投入研究。磷杂色原酮化合物(Phosphachromones)作为色原酮的类似物也有望同样能够表现出较好的生物活性。由于该类化合物独特的电子性质和优异的稳定性，这类化合物已经成功应用到OLED光电受体材料(J. Mater. Chem. C, 2018, 6, 3578-3583)和阻燃剂材料(Polym.,2015, 60, 50-61)中。
2008年，丁贻祥报道首例磷杂色原酮化合物的合成方法，该方法利用银(I)催化羟基质子迁移的炔基关环反应，该方法严重受限于底物的扩展，原料合成非常地困难，每一个底物的合成都至少需要六步反应(Tetrahedron Lett., 2008, 49, 847-850; Chin. J. Chem., 2009, 27, 1387-1390)，而且产物只能得到3-H-2-位取代的产物。
2018年，资伟伟等人报道了利用轴手性配体[(S)-DTBM-Segphos]和金催化的炔基环化反应合成去对称化合成磷手性中心的磷杂色原酮化合物，该反应的过程与上述丁贻祥报道的方法类似，最大的优势就是能够选择性高ee值合成手性磷杂色原酮化合物。
近两年国际上对相关骨架类型的化合物申请了多个应用型专利，例如2017年美国专利局审批了苯并磷杂色原酮化合物在光学器件中的应用专利(Pub. No.: US20170244048); 2018年美国和日本分别审批不同类型磷杂色原酮稠环芳香化合物的在有机电子发光器件中的应用专利(Pub. No.: US 20180069182; JP 2018154718)：
。
综上所述，开发一种新的合成策略来合成磷杂色原酮化合物显得尤为重要。
发明内容
本发明利用磷叶立德亲核性质的环化反应和选择性P-C键断裂的水解反应来制备磷杂色原酮类衍生物，目的是提供一种反应产率高、操作简便、原料易得、具有较好应用前景的磷杂色原酮类衍生物的合成方法。
本发明的磷杂色原酮衍生物的合成方法，以2’-苯基卤代-β-羰基磷叶立德类化合物（I）为原料，于室温条件下加入有机溶剂充分溶解，在80~120℃条件下反应2-6 小时，得到磷盐中间化合物(II)，然后在碱性条件下水解，反应结束后萃取，收集有机相，溶剂旋干后经硅胶柱层析分离得到目标磷杂色原酮类化合物（III），
，
其中式（I）和（II）中的X为F、Cl、Br、I任意一种；R1～R8 各自独立为H、CH3、(CH2)nCH3、C(CH3)3、Ar、X（F、Cl、Br、I）、O(CH2)nCH3、COOR中的任意一种。
所述反应的反应式如下：
，
其中，所述的有机溶剂为C1~C4 的卤代烃或乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、DMF、二氧六环中的任意一种，所述的有机溶剂的质量为2’-苯基卤代-β-羰基磷叶立德类化合物（I）质量的10-30倍。
所述的碱性条件为：NaOH、KOH、LiOH, DABCO、DBU、三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠和乙醇钠中的任意一种水溶液，优选NaOH或KOH水溶液。
所述硅胶柱层析分离的方法为：将反应液加入部分水，再加入乙酸乙酯，充分搅拌后静置分层，分出的水层用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯的萃取物与分出的有机层合并后分别用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯溶剂，其后经硅胶柱层析分离纯化得到目标磷杂色原酮类化合物（III）。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：（1）提供一种新的合成策略来构建；（2）首次实现羰基磷叶立德与未活化的卤化物关环反应；（3）本方法不仅产率高，而且操作简便，底物适用性也广，解决了以前对于不同取代基磷杂色原酮类化合物的合成问题；（4）本方法原料简单易得，反应适用范围广泛，是一种具有较好推广应用前景的磷杂色原酮衍生物的合成方法。
具体实施方式
实施例1: 2-乙基磷杂色原酮的制备
代表性的实施过程: 室温下, 依次向反应瓶中加入卤代磷羰基叶立德化合物I-1（0.822 g, 2 mmol）和 10 ml 甲苯，然后将反应置于 120℃下反应3小时。TLC跟踪反应进度，反应结束后得到中间体II-1，将反应液加入氢氧化钠水溶液，室温下水解30分钟；加入10 ml水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯溶剂，其后经硅胶柱层析分离纯化得到2-乙基磷杂色原酮0.486 g, 反应总收率90%。
无色油状，31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ -1.63 ppm; 1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 7.73 – 7.67 (m, 2H), 7.63 – 7.57 (m, 1H), 7.53 – 7.43 (m,4H), 7.27 – 7.18 (m, 2H), 5.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.60 – 2.54 (m, 2H), 1.29– 1.25 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 168.38 (d, J CP = 1.9 Hz, C),155.66 (d, J CP = 3.3 Hz, C), 134.68 (d, J CP = 119.1 Hz, C), 133.01 (d, J CP =1.7 Hz, CH), 131.82 (d, J CP = 10.8 Hz, 2CH), 131.55 (d, J CP = 2.9 Hz, CH),130.92 (d, J CP = 5.4 Hz, CH), 128.36 (d, J CP = 13.0 Hz, 2CH), 124.75 (d, J CP =10.5 Hz, CH), 118.17 (d, J CP = 5.4 Hz, CH), 116.01 (d, J CP = 102.3 Hz, C),91.44 (d, J CP = 105.5 Hz, CH), 29.71 (d, J CP = 9.4 Hz, CH2), 11.03 (s, CH3)。
实施例2： 2-(2-噻吩)磷杂色原酮的制备
代表性的实施过程: 室温下, 依次向反应瓶中加入卤代磷羰基叶立德化合物I-2（0.93 g, 2 mmol）和 10 ml 甲苯，然后将反应置于 120℃下反应3小时。TLC跟踪反应进度，反应结束后得到中间体II-2，将反应液加入氢氧化钠水溶液，室温下水解30分钟；加入10 ml水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯溶剂，其后经硅胶柱层析分离纯化得到2-乙基磷杂色原酮0.596 g, 反应总收率92%。
棕色固体，31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ -1.98 ppm; 1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.64 – 7.51 (m, 3H), 7.49 – 7.41 (m,4H), 7.35 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J =4.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ156.72 (s, C), 155.26 (d, J CP = 3.3 Hz, C), 137.12 (d, J CP = 11.9 Hz, C),134.30 (d, J CP = 120.7 Hz, C), 133.37 (s, CH), 131.95 (d, J CP = 10.9 Hz, 2CH),131.81 (d, J CP = 2.9 Hz, CH), 130.96 (d, J CP = 5.6 Hz, CH), 129.09 (s, CH),128.50 (d, J CP = 13.2 Hz, 2CH), 128.14 (s, CH), 127.50 (s, CH), 125.22 (d, J CP= 10.6 Hz, CH), 118.40 (d, J CP = 5.4 Hz, CH), 116.15 (d, J CP = 103.0 Hz, C),89.86 (d, J CP = 106.6 Hz, CH)。
实施例3： 磷杂黄酮的制备
代表性的实施过程: 室温下, 依次向反应瓶中加入卤代磷羰基叶立德化合物I-3（0.918 g, 2 mmol）和 10 ml 甲苯，然后将反应置于 120℃下反应3小时。TLC跟踪反应进度，反应结束后得到中间体II-3，将反应液加入氢氧化钠水溶液，室温下水解30分钟；加入10 ml水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯溶剂，其后经硅胶柱层析分离纯化得到2-乙基磷杂色原酮0.528 g, 反应总收率83%。
无色油状，31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ -1.26 ppm; 1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 7.92 – 7.77 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 7.61(dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 7H),7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ161.55 (s, C), 155.55 (d, J CP = 3.4 Hz, C), 133.60 (s, C), 133.50 (d, J CP =10.2 Hz, C), 133.34 (d, J CP = 1.3 Hz, C), 131.88 (d, J CP = 10.8 Hz, 2CH),131.76 (d, J CP = 3.0 Hz, CH), 130.98 (s, C), 130.91 (d, J CP = 5.9 Hz, CH),128.78 (s, 2CH), 128.47 (d, J CP = 13.1 Hz, 2CH), 126.21 (s, 2CH), 125.14 (d,J CP = 10.5 Hz, CH), 118.47 (d, J CP = 5.5 Hz, CH), 115.96 (d, J CP = 103.1 Hz,C), 91.48 (d, J CP = 105.4 Hz, CH)。
实施例4: 4’-苯基磷杂黄酮的制备
代表性的实施过程: 室温下, 依次向反应瓶中加入卤代磷羰基叶立德化合物I-4（1.07 g, 2 mmol）和 10 ml 甲苯，然后将反应置于 120℃下反应3小时。TLC跟踪反应进度，反应结束后得到中间体II-4，将反应液加入氢氧化钠水溶液，室温下水解30分钟；加入10 ml水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯溶剂，其后经硅胶柱层析分离纯化得到2-乙基磷杂色原酮0.678 g, 反应总收率86%。
白色固体，31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ -1.27 ppm; 1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (ddd, J = 13.6, 7.7, 1.8 Hz,2H), 7.79 – 7.61 (m, 6H), 7.59 – 7.41 (m, 7H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.19(d, J = 2.1 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 161.30 (s, C), 155.65(d, J CP = 3.4 Hz, C), 143.74 (s, C), 139.88 (s, C), 134.55 (d, J CP = 119.7 Hz,C), 133.35 (d, J CP = 1.6 Hz, CH), 132.36 (d, J CP = 10.0 Hz, C), 131.96 (d, J CP= 10.9 Hz, 2CH), 131.78 (d, J CP = 2.9 Hz, CH), 131.03 (d, J CP = 5.4 Hz, CH),128.99 (s, 2CH), 128.51 (d, J CP = 13.2 Hz, 2CH), 128.07 (s, CH), 127.43 (s,2CH), 127.15 (s, 2CH), 126.74 (s, 2CH), 125.19 (d, J CP = 10.5 Hz, CH), 118.50(d, J CP = 5.4 Hz, CH), 116.13 (d, J CP = 102.9 Hz, C), 91.44 (d, J CP = 105.7 Hz,CH)。
实施例5: 4’-腈基磷杂黄酮的制备
代表性的实施过程: 室温下, 依次向反应瓶中加入卤代磷羰基叶立德化合物I-5（0.968 g, 2 mmol）和 10 ml 甲苯，然后将反应置于 120℃下反应3小时。TLC跟踪反应进度，反应结束后得到中间体II-5，将反应液加入氢氧化钠水溶液，室温下水解30分钟；加入10 ml水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯溶剂，其后经硅胶柱层析分离纯化得到2-乙基磷杂色原酮0.556 g, 反应总收率81%。
白色固体，31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ -1.56 ppm; 1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 – 7.59 (m, 6H), 7.53 – 7.41(m, 4H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz,Chloroform-d) δ 159.20 (s, C), 155.37 (d, J CP = 3.3 Hz, C), 137.58 (d, J CP =10.0 Hz, C), 133.73 (d, J CP = 121.2 Hz, C), 133.70 (s, CH), 132.59 (s, 2CH),132.08 (d, J CP = 3.0 Hz, CH), 131.87 (d, J CP = 11.0 Hz, 2CH), 131.06 (d, J CP =5.5 Hz, CH), 128.63 (d, J CP = 13.2 Hz, 2CH), 126.86 (s, 2CH), 125.62 (d, J CP =10.6 Hz, CH), 118.46 (d, J CP = 5.3 Hz, CH), 116.22 (d, J CP = 373.7 Hz, C),115.74 (d, J CP = 103.8 Hz, C), 94.37 (d, J CP = 103.1 Hz, CH)。
Claims (4)
1.一种磷杂色原酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述的方法是以2’-苯基卤代-β-羰基磷叶立德类化合物（I）为原料，于室温条件下加入有机溶剂充分溶解，在80~150℃条件下反应2-6 小时，得到磷盐中间化合物(II)，然后在碱性条件下水解，反应结束后萃取，收集有机相，溶剂旋干后经硅胶柱层析分离得到目标磷杂色原酮类化合物（III），
，
其中式（I）、（II）和（III）中的X为F、Cl、Br、I任意一种；R1～R8 各自独立为H、CH3、(CH2)nCH3、C(CH3)3、Ar、X（F、Cl、Br、I）、O(CH2)nCH3、COOR中的任意一种。
2. 根据权利要求1 所述的一种磷杂色原酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为C1~C4 的卤代烃或乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、DMF、二氧六环中的任意一种，其质量为2’-苯基卤代-β-羰基磷叶立德类化合物（I）质量的10-30倍。
3. 根据权利要求1 所述的一种磷杂色原酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述的碱性条件为NaOH、KOH、LiOH, DABCO、DBU、三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠和乙醇钠中的任意一种水溶液。
4. 根据权利要求1 所述的一种磷杂色原酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述硅胶柱层析分离的方法是，将反应液加入水，再加入乙酸乙酯，充分搅拌后静置分层；分出的水层用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯的萃取物与分出的有机层合并后分别用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯溶剂，其后经硅胶柱层析分离纯化得到目标磷杂色原酮类化合物。
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