CN101180302B - 制备(αS,βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法 - Google Patents
制备(αS,βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及利用手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
Description
本发明涉及利用手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。
6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇及其立体异构形式作为可用于治疗分枝杆菌病，特别是由致病的分枝杆菌，例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌，引起的分枝杆菌病的抗分枝杆菌剂，公开于WO2004/011436中。
对映异构体(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇相当于WO2004/011436中的化合物12(或A1对映体)，是治疗分枝杆菌病，特别是结核病的优选化合物。WO 2004/011436描述了利用手性色谱法从相当于(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(A1对映体)和(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(A2对映体)的外消旋混合物的非对映异构体A中分离出它的方法。
为了确保供应用于研制和销售的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，需要一种能以大的工业规模有效合成的方法。
因此，本发明的一个目的是提供一种以高产率和高对映体过量并且适合大规模工业操作的方式制备(分离)(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。
本发明涉及一种利用旋光拆分从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。
试验了几年手性酸作为旋光拆分剂，用于从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中拆分(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。发现(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的旋光拆分并不简单，因为或是所得到的手性盐不形成结晶，或是不产生对映体过量。
我们出乎意料地发现，使用手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，成功地实现了具有两个彼此靠近的高度空间位阻的手性中心的化合物(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的旋光拆分，因为手性盐发生结晶，这使得从反应混合物中分离出该手性盐成为可能，还因为能够实现高的对映体过量。本发明的方法使得能够从含有所有4种对映异构体的混合物中分离出所要的(αS，βR)对映体。此方法还可以去除所要的(αS，βR)对映体中的其它工艺杂质。
术语对映体过量(e.e)是立体化学专业人员所熟知的。对于成分指定的摩尔或重量分数F(+)和F(-)(其中F(+)+F(-)＝1)的(+)和(-)对映异构体的混合物，F(+)的对映体过量被定义为F(+)-F(-)，对应体过量百分数则定义为100×[F(+)-F(-)]。
因此，本发明涉及手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物作为拆分利用于从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇是下式化合物
有两个在式中标有*号的手性中心。它存在四种立体异构形式，即，(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，(αR，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αS，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。这4种立体异构形式可以存在于2种非对映异构体中，即，(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，以后称作非对映体A，和(αR，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与(αS，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，以后称之为非对映体B。
于是，在此前或以后，每当提到6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物时，均指4种可能的立体异构形式的混合物，即，(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，(αR，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αS，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。优选指其中非对映体A占优势的混合物，即，非对映体A的含量超过50％，特别是80％或更高，尤其是85％或更高，或90％或更高的混合物，或者是指非对映体A。非对映体A是基本上不含B型非对映体的外消旋混合物。基本上不含在本文中意味着其它非对映体的含量少于5％，优选少于2％，更优选少于1％，或者基本上是纯物质。
其中非对映体A占优势的混合物可以通过从A和B型非对映体的混合物中选择性结晶非对映体B来得到。这可以通过在A和B非对映体的混合物中加入非对映体B的晶种，从而促进非对映体B结晶来实现，随后可以用例如过滤法将其从混合物中去除，形成其中非对映体A占优势的混合物。
非对映体A(基本上不含非对映体B)可以由非对映体A和B的混合物用柱色谱法和结晶法得到(参见WO 2004/011436，实施例B7)。
此前或以后，每当提到手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物或其衍生物时，均指手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物，或其中的一个或两个萘环被一个或多个取代基取代的手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物。
具体地说，手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物代表式(1)的手性化合物
其中
n是等于1或2的整数；
R1a和R1b各自独立地代表氢，卤素，任选被芳基取代的C1-12烷基，芳基，萘基，Si(苯基)3；C1-6烷氧基，蒽基，任选被芳基取代的C2-6炔基；
R2a和R2b各自独立地代表氢，卤素，任选被芳基取代的C1-12烷基，芳基，C2-12烯基，任选被苯基取代的C1-6烷氧基，硝基，羟基；
在4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][ 1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的14位和15位上的R2a也可以合起来与该两个R2a取代基都连接的萘环一起形成13-甲基-12，13，14，15，16，17-六氢-11H-环戊二烯并[a]菲；
在4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的8位和9位上的R2b也可以合起来与该两个R2b取代基都连接的萘环一起形成13-甲基-12，13，14，15，16，17-六氢-11H-环戊二烯并[a]菲；
芳基是苯基或是被各自独立选自以下基团的一、二或三个取代基取代的苯基：C1-6烷基，多卤C1-6烷基，被苯基取代的C1-6烷氧基，任选被选自C1-6烷基或萘基的一、二或三个取代基取代的苯基。
式(1)化合物的令人感兴趣的实施方案是其中采用以下的一个或者可能时的多个条件的化合物：
优选R1a取代基置于4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的1位或2位。
优选R1b取代基置于4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的6位或7位。
优选R2a取代基置于4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的14位或15位。
优选R2b取代基置于4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的8位或9位。
优选R2a取代基置于4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的13位或14位。
优选R2b取代基置于4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的9位或10位。
手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物或手性的式(1)化合物包括：
(11bR)-4-羟基-2，6-二[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-2，6-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物；
(11bR)-9，14-二溴-4-羟基-2，6-二苯基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-4-羟基-2，6-二(2′，4′，6′-三甲基[1，1′-联苯]-4-基)二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-4-羟基-2，6-二-2-萘基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-4-羟基-2，6-二(三苯基甲硅烷基)二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-2，6-二(2，2″，4，4″，6，6″-六甲基[1，1′：3′，1″-三联苯]-5′-基)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-4-羟基-2，6-二[4-(2-萘基)苯基]二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-4-羟基-2，6-二[2，4，6-三甲基苯基]二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-4-羟基-2，6-二苯基]二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bS)-4-羟基-1，7，9，14-四辛基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物；
(11bS)-4-羟基-1，7，9，14-四(2-苯基乙基)二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bS)-1，7，9，14-四(4-丁基苯基)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物；
(11bS)-4-羟基-1，7，9，14-四苯基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(4S，14β)-(14′β)-[4，4′-二雌-1，3，5，7，9-五烯]-3，3′-二醇，环形磷酸氢酯；
(4R，14β)-(14′β)-[4，4′-二雌-1，3，5，7，9-五烯]-3，3′-二醇，环形磷酸氢酯；
(11bR)-9，14-二溴-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-4-羟基-2，6-二([1，1′：3′，1″-三联苯]-5′-基)二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bS)-2，6-二-9-蒽基-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-2，6-二-9-蒽基-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物；
(11bR)-2，6-二乙炔基-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物；
(11bR)-9，14-二(2，6-二甲基苯基)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-4-羟基-9，14-二辛基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(R)-9，14-二溴-4-羟基-10，13-二(苯基甲氧基)二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(S)-9，14-二溴-4-羟基-10，13-二(苯基甲氧基)二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
4-羟基-10，13-二(苯基甲氧基)二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(S)-4-羟基-10，13-二(苯基甲氧基)二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(R)-4-羟基-10，13-二甲氧基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物；
(R)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
-10，13-二醇4-氧化物；
(R)-4-羟基-10，13-二(苯基甲氧基)二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(R)-4-羟基-2，6-二甲基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(S)-4-羟基-2，6-二甲基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
(11bS)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物；
优选该拆分剂是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或(11bS)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物。
最优选该拆分剂是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物。
在本文中使用时，作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基定义为有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C1-12烷基定义为有1至1 2个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-6烷基定义的基团及庚基、辛基、壬基、癸基等；C2-12烯基定义为有2至12个碳原子的含一个双键的直链和支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、亚甲基辛基等；C2-6炔基定义为有2至6个碳原子的含一个三键的直链和支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语卤素是氟、氯、溴和碘的通称。在本文中使用时，作为一个基团或一个基团的一部分的多卤C1-6烷基被定义为一卤或者多卤取代的C1-6烷基，例如有一个或多个氟原子的甲基，例如，二氟甲基或三氟甲基，1，1-二氟乙基等。如果在多卤C1-6烷基的定义内有不止一个卤原子与一个烷基连接，它们可以相同或者不同。
式(1)化合物也可以以式(1)化合物能够形成的水合物形式或溶剂加成物形式使用。这种形式的实例是水合物、醇化物等。
本发明的使用手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法包括两个实施方案。
在第一个实施方案中，所要的(αS，βR)对映体与拆分剂的盐结晶。
在第二个实施方案中，(αR，βS)对映体与拆分剂的盐结晶。
下面将详细描述这两个实施方案。
第一实施方案
本发明涉及一种使用手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][ 1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，其中(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与拆分剂的盐结晶。
本发明还涉及一种使用手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，其中(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与拆分剂的盐结晶，该方法包括：
a)6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物与所述的拆分剂在合适的溶剂中反应；
b)从a)中得到的反应混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与拆分剂形成的盐；
c)任选地将b)中得到的盐在合适的溶剂中重结晶或浆化；
d)从在b)或c)中得到的盐释放出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
因为(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物是一种优选的拆分剂，所以本发明还涉及一种利用(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，其中(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和拆分剂的盐结晶，该方法包括
a)6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物与(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物在合适的溶剂中反应；
b)从a)中得到的反应混合物中分离出所形成的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物盐；
c)任选地将b)中得到的盐在合适的溶剂中重结晶或浆化；
d)从b)或c)得到的盐不释放出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
因为(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和拆分剂的盐在上述方法中结晶，故可利用例如过滤将其从反应混合物中分离。
a)中的溶剂也可以是不同溶剂的混合物。在本发明的一项优选的实施方案中，a)中的合适溶剂是酮，酯，酮与合适的非质子极性溶剂的混合物，或酯与合适的非质子极性溶剂的混合物。优选该酮是丙酮或甲乙酮。酯优选是乙酸乙酯或乙酸丁酯，更优选是乙酸丁酯。在与酮的混合物中使用的非质子极性溶剂优选是二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。用来与酯(优选乙酸丁酯)混合的非质子极性溶剂优选是二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，最好是二甲基亚砜。优选a)中的溶剂是一种酮或酮与非质子极性溶剂的混合物。更优选a)中的溶剂是丙酮，或者a)中的溶剂是丙酮与二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺的混合物，特别是丙酮与二甲基亚砜的混合物。
在本发明的一项优选的实施方案中，按照a)中的混合物内存在的非对映体A和B之和计算，即，按照在a)中混合物内6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式之和计算，手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的数量，是从0.5至1.5当量，优选0.8至1.2当量，最优选为1当量。
在本发明的一项优选的实施方案中，在向a)中的反应混合物中加入手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物之前，先向反应混合物加入(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物的盐，特别是(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物盐的晶种。
在本发明的另一优选的实施方案中，在向a)中的反应混合物中加入手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物之后，向反应混合物加入(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物之盐，特别是(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物盐的晶种。
更优选的是，在向a)中的反应混合物中加入手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物之前和以后，向反应混合物加入(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物之盐，特别是(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物盐的晶种。
通过向a)中反应混合物加入手性盐的晶种，提高了所形成的固体的对映体过量和可过滤性。
(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物的盐的晶种，特别是(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物盐的晶种，可以由事先进行的利用手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物，作为拆分剂，从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，例如本发明的方法得到。
在本发明的一项优选的实施方案中，向6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物在合适溶剂中的溶液加入手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物。该溶剂优选是一种非质子极性溶剂，例如二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，更优选该非质子极性溶剂是二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，最优选是二甲基亚砜。
通过向a)中溶液形式的反应混合物加入手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物，提高了反应的效率和试剂的处理性能。
在一项优选的实施方案中，上述方法的a)中的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物是-种非对映体A占优势的混合物。
在本发明的一项优选的实施方案中，先将所得到的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物的盐，特别是(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物盐，进行重结晶和/或浆化，然后再从该手性盐中释放出所要的碱，以提高ee和化学纯度。重结晶或浆化在合适的溶剂中进行，例如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺/水混合物、二甲基亚砜/水混合物、二甲基亚砜/丙酮混合物、二甲基亚砜/醇混合物或N，N-二甲基甲酰胺/醇混合物。优选在丙酮中进行重结晶。
在本发明的一项优选的实施方案中，从(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物的盐，特别是从(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物盐中释放出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，是通过该盐在合适的溶剂中与合适的碱反应完成的。优选该溶剂是与水或盐水溶液不混溶的有机溶剂，例如甲苯或四氢呋喃。更优选该溶剂是甲苯。
在本发明的一项优选的实施方案中，用来从上述的盐中释放出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的碱是碳酸盐或磷酸盐。优选该碱是K2CO3，KHCO3，Na2CO3，NaHCO3，Na3PO4或Na2HPO4。更优选该碱是K2CO3。
为了提高纯度，得到的(αS，βR)对映体可以如后文所述，进一步在合适的溶剂如乙醇或甲苯中重结晶。
本发明还涉及(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物或其衍生物的盐，特别是(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物盐。
第二实施方案
正如前文已指出的，根据本发明，利用手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的另一方式是其中(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与拆分剂的盐结晶的方法。
因此，本发明还涉及一种利用4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，其中(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和拆分剂的盐结晶，该方法包括：
a)6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物与拆分剂在合适的溶剂中反应；
b)从a)中的反应混合物分离出(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和拆分剂形成的盐；
c)从反应混合物分离出形成的盐之后得到的残留母液中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
对于这一替代方法，(11bS)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物是优选的拆分剂，因此本发明还涉及利用(11bS)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，其中(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和该拆分剂的盐结晶，所述方法包括：
a)6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物与所述拆分剂在合适的溶剂中反应；
b)从a)中得到的反应混合物中分离出(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和所述拆分剂形成的盐；
c)从反应混合物分离出形成的盐之后得到的残留母液中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
在上述的替代方法中，a)中使用的溶剂以及拆分剂(特别是(11bS)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物)的数量的优选实施方案，与前文对第一实施方案所述的相近。因此，所有上述的a)中溶剂及拆分剂数量的优选的实施方案也适用于第二实施方案。
前面对第一实施方案所述的加晶种步骤也适用于第二实施方案，这意味着此替代方法的优选实施方案包括一种方法，其中向a)的反应混合物加入(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物的盐的晶种，特别是用(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bS)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][[1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物盐的晶种，进行加核析晶。该晶种可以在向反应混合物中加入拆分剂之前或之后加入，或者最好是之前和之后都加入，与对第一实施方案所述的相似。
(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物的盐的晶种，特别是(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bS)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物盐的晶种，可以由按照第二实施方案事先进行的方法得到。
对于第二实施方案，也优选向溶液形式的反应混合物中加入拆分剂。前文对第一实施方案所述的溶剂同样也可用于第二实施方案。
由此替代方法的优选的实施方案中，6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物是非对映体A。
因为(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物形成的盐，特别是(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bS)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物盐，结晶出来，故可将其用例如过滤法与反应混合物分离。
当使用非对映体A作为6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物时，所要的(αS，βR)对映体可以利用例如合适的溶剂萃取，从残留的母液中分离。合适的萃取溶剂的实例是甲苯和碱性水溶液，例如K2CO3水溶液，母液中残留量的拆分剂将留在碱性水层中，而所要的(αS，βR)对映体则存在于有机层内。在将有机层与水层用本领域技术人员熟知的方法分离之后，可以将该有机层浓缩至干，例如在真空下干燥，得到所要的(αS，βR)对映体。
或者是，可以用第一实施方案的方法将(αS，βR)对映体与残留母液分离。该母液实际上是立体异构形式的混合物，其中所要的(αS，βR)对映体与(αR，βS)对映体相比占压倒优势。
所得到的(αS，βR)对映体可以如后文所述，在合适的溶剂中进一步重结晶。
6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β
-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物的合成
6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物包括非对映体A，从中可以分离出所要的对映体(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，该混合物可以按照在WO 2004/011436中公开的方案制备，此文献并入本文作为参考。
或者是，6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物也可以通过3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂和(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮在合适的溶剂中，例如在非极性非质子溶剂例如醚，优选在四氢呋喃中反应制备，反应优选在低温下，例如低于0℃，更优选在-70至-80℃下进行，随后加入合适的酸，例如乙酸。
这样得到的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物，可以任选地用以下方式富集非对映体A：向反应混合物中加入按照本发明方法事先制备的或按照WO 2004/011436中所述方案得到的非对映体B作为晶种，以便促进非对映体B结晶，然后滤出该非对映体B。所得到的立体异构形式的混合物可任选地通过从合适的溶剂例如乙醇中结晶，进一步富集非对映体A。反应混合物中某一特定非对映体或对映体的富集(或纯化)意味着特定的非对映体或对映体的比例提高。
因此，本发明还涉及一种制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，该方法包括：
a)3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮在合适的溶剂，例如非质子非极性溶剂如醚中，优选在四氢呋喃中，于低温下，例如在低于0℃的温度下反应，随后加入合适的酸，例如乙酸；和
b)利用手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物，按照前面所述的方法，特别是第一实施方案的方法，从a)中得到的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
换言之，本发明还涉及从按照上述方法的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，其中该立体异构形式的混合物的制备方法如下：
a)3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮在合适的溶剂中，例如在非极性的非质子溶剂例如醚中，优选在四氢呋喃中反应，反应优选在低温下，例如低于0℃的温度下进行，随后加入合适的酸，例如乙酸。
本发明还涉及一种方法，包括
a)3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮在合适的溶剂中，例如在非极性非质子化溶剂如醚，优选在四氢呋喃中反应，反应优选在低温，例如在0℃以下的温度进行，随后加入合适的酸，例如乙酸；
b)通过从反应混合物中除去(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，富集(或纯化)a)中得到的反应混合物中的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物；
c)按照前文所述的方法，特别是第一实施方案的方法，利用手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物，从b)中得到的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
或者换言之，本发明还涉及从按照上述方法得到的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，其中该立体异构形式的混合物的制备方法如下：
a)3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮在合适的溶剂中，例如在非极性的非质子溶剂例如醚中，优选在四氢呋喃中反应，反应优选在低温，例如低于0℃下进行，随后加入合适的酸，例如乙酸；
b)通过从反应混合物中除去(αS，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αR，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，富集(纯化)a)中得到的混合物中的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物。
本发明还涉及一种方法，包括：
a)3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮在合适的溶剂中，例如在非极性的非质子溶剂如醚中，优选在四氢呋喃中反应，反应优选在低温下进行，例如在低于0℃下进行，随后加入合适的酸，例如乙酸；
b)通过从反应混合物中除去(αR，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αS，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，富集(或纯化)a)中得到的反应混合物中的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物；
c)使反应混合物中形成的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式在合适的溶剂中，例如在醇或醚/醇混合物中，优选在醇中结晶，其中醇优选是乙醇，醚优选是四氢呋喃；
d)按照前文所述的方法，特别是第一实施方案的方法，利用手性4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物，从c)中得到的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
或者换一种说法，本发明还涉及从按照上述方法的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，其中的立体异构形式的混合物由以下步骤得到：
a)3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮在合适的溶剂，例如非极性的非质子溶剂如醚，优选在四氢呋喃中反应，该反应优选在低温下，例如在低于0℃的温度下进行，随后加入合适的酸，例如乙酸；
b)通过从反应混合物中除去(αS，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αR，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，将a)中得到的混合物中的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物富集(纯化)；
c)在合适的溶剂中从b)中得到的反应混合物中结晶出所得到的立体异构形式的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
实验部分
A.6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β
-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式混合物的制备
步骤A
(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮盐酸盐(48.47g，183.8mmol)溶在水(157.5g)中，室温下搅拌5-10分钟。加入氢氧化钠(51.46g，386mmol)的30％水溶液，将反应混合物搅拌10-15分钟。加入甲苯(105g)，将该混合物搅拌10-15分钟，随后分离各层。向有机层中加水(100g)，继续搅拌10-15分钟，然后分离两层。将有机层于50-60℃下减压浓缩，得到98.2％的(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮。
步骤B
在N2气和20-25℃下，向四氢呋喃(74g)中加入二异丙基氨基化锂(92.4g，228mmol)在四氢呋喃、庚烷和乙苯中的25％溶液。将该溶液冷却至-70至-80℃，于90分钟(80-150分钟)内逐滴加入在四氢呋喃(74g)中的3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(57.4g，175mmol)。将反应混合物在-70至-80℃搅拌90分钟(80至150分钟)。
在-70℃至-80℃下，于90(80-150)分钟内向该反应混合物中逐滴加入(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮(45.7g，175mmol，按照步骤A制备)在四氢呋喃(74g)中的溶液。将反应混合物在-70至-80℃搅拌14小时(8至15小时)。
步骤C
将步骤B中得到的反应混合物于10至30分钟内加到乙酸(39g，438mmol)在四氢呋喃(39g)中的预冷(-10℃)溶液中。加完后15分钟，向该混合物中加入先前的制备过程中得到的非对映体B(0.05g，0.1mmol)晶种，将反应混合物在0至5℃下搅拌6小时(5至7小时)。于5至30分钟内逐滴加水(200g)，将反应混合物在0至5℃搅拌30至40分钟。滤出非对映体B，用四氢呋喃洗2次(每次用20g)。分离两层。有机母液层在50至55℃下减压浓缩。加入乙醇(250g)，将反应混合物在50至60℃下进一步减压浓缩。将该混合物在0.5至1.5小时内冷却至0℃(-5至5℃)，并在此温度下搅拌1至2小时，随后过滤。过滤残留物用乙醇洗2次(每次用50g)，得到的产物在80℃(75至85℃)下真空干燥。得到37.48g固体，其中含82.7％(w/w)非对映体A和7.7％(w/w)非对映体B。
B.使用(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4
-氧化物从立体异构形式的混合物中分离特定的对映体(αS，βR)-6
-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯
基-3-喹啉乙醇
将步骤C得到的固体(30.45g，50mmol，1当量)悬浮在温度为20至30℃的丙酮(193.3g)中。向此悬浮液中加入先前的制备过程中得到的(αS，βR)6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物盐进行加核析晶。将(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物(17.60g，50mmol，1当量)溶在40至50℃的二甲基亚砜(38.7g)中，通过漏斗将此溶液在5至15分钟内加到以上的丙酮悬浮液中。然后，反应混合物再次用先前制备过程中得到的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物盐(9mg，0.016mmol)进行加核析晶。将形成的悬浮液搅拌60分钟(45至75分钟)，随后加热回流。将该悬浮液回流搅拌60分钟(45至75分钟)，然后在30至60分钟内冷却至25℃(20至30℃)，在20至30℃下搅拌1小时。滤出形成的固体，用丙酮洗2次(每次用62.5g)。得到的残留物(59g)悬浮在丙酮(185.4g)中，将悬浮液加热回流，在回流下搅拌2小时(1.5至2.5小时)，随后在30至45分钟内冷却至25℃(20至30℃)，搅拌45至75分钟。滤出形成的固体，用丙酮(47g)洗，随后用甲苯(55g)洗。
将得到的固体(54.96g)悬浮在甲苯(40.3g)中，用10％的碳酸钾溶液(4.23g K2CO3在38.02g纯化水中)处理。将该混合物加热至80-85℃，分离出水层。
向有机层中加入碳酸钾溶液(0.4当量，1.23g K2CO3在11.07g纯化水中)。搅拌5至15分钟后，分离水层，有机层用纯化水(11.8g)在80至85℃下洗。
将有机层在55℃(50至60℃)减压浓缩。残留物在温度≥45至50℃下用乙醇(69g)处理，随后于0.5至1.5小时内冷却至0至5℃，在此温度下搅拌0.5至1小时。滤出形成的固体，用乙醇洗两次(每次18g)，70℃(65至75℃)下真空干燥。产率：39％重量(或者按所要的对映体计算为78％重量)的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(HPLC纯度：＞99.6％；对映体过量＞99.8％，m.p.182-184℃)。
纯度是用HPLC测定，使用YMC-Pack ODS-AQ(150×4.6mm，3μm)柱，流动相：流动相A：水/三氟乙酸(1000mL/1mL)；流动相B：乙腈/三氟乙酸(1000mL/0.8mL)；洗脱液梯度由75％A和25％B出发→10％A和90％B。
对映体过量用HPLC测定，使用Cyclobond I RSP(250×4.6mm)柱，流动相为用乙酸调节至pH 7的MeOH/水/乙酸铵(60mL/40mL/0.154g)。
将得到的产物(19.0g)悬浮于甲苯(10.96g)中，加热至90℃，将混合物趁热过滤，用甲苯(1.5g)洗滤器。将溶液冷却至70℃，逐滴加入乙醇(22.16g)。在加乙醇期间，产物开始结晶(可任选地加入几毫克(αS，βR)6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇)。在65℃下再逐滴加入乙醇(32.31g)，将悬浮液冷却至0℃，搅拌1小时。滤出残留物，用乙醇分两份(52g)洗。将得到的产物干燥(40-70℃)，得到17.07g(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
Claims (31)
1.一种利用式(1)的手性4一羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，该方法包括
a)6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物与所述拆分剂在合适的溶剂中反应；
b)从a)中得到的反应混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与所述拆分剂形成的结晶盐；
c)任选地将b)中得到的盐在合适的溶剂中重结晶或浆化；
d)从b)或c)中得到的盐释放出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，其中式(1)如下
其中
n是等于1或2的整数；
R1a和R1b各自独立地代表氢，卤素，任选被芳基取代的C1-12烷基，芳基，萘基，Si(苯基)3；C1-6烷氧基，蒽基，任选被芳基取代的C2-6炔基；
R2a和R2b各自独立地代表氢，卤素，任选被芳基取代的C1-12烷基，芳基，C2-12烯基，任选被苯基取代的C1-6烷氧基，硝基，羟基；
在4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的14位和15位上的R2a也可以合起来与该两个R2a取代基都连接的萘环一起形成13-甲基-12，13，14，15，16，17-六氢-11H-环戊二烯并[a]菲；
在4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的8位和9位上的R2b也可以合起来与该两个R2b取代基都连接的萘环一起形成13-甲基-12，13，14，15，16，17-六氢-11H-环戊二烯并[a]菲；
芳基是苯基或是被各自独立选自以下基团的一、二或三个取代基取代的苯基：C1-6烷基，多卤C1-6烷基，被苯基取代的C1-6烷氧基，任选被选自C1-6烷基或萘基的一、二或三个取代基取代的苯基，
其中a)中合适的溶剂是一种酮、酯、酮与非质子极性溶剂的混合物或者酯与非质子极性溶剂的混合物溶剂，
其中c)的重结晶或浆化步骤在丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺/水混合物、二甲基亚砜/水混合物、二甲基亚砜/丙酮混合物、二甲基亚砜/醇混合物或N，N-二甲基甲酰胺/醇混合物中进行。
2.权利要求1的一种方法，其中拆分剂是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物。
3.权利要求1或2的方法，其中a)中合适的溶剂是一种酮或酮与非质子极性溶剂的混合物。
4.权利要求3的一种方法，其中的酮是丙酮或甲乙酮，其中的非质子极性溶剂是二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
5.权利要求3的一种方法，其中溶剂是丙酮。
6.权利要求3的一种方法，其中溶剂是丙酮和二甲基亚砜的混合物。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中a)中的反应混合物在加入权利要求1或2所定义的拆分剂之前，先加入(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和拆分剂的盐的晶种。
8.权利要求1至6中任一项的方法，其中a)中的反应混合物在加入权利要求1或2所定义的拆分剂之后，再加入(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和拆分剂的盐的晶种。
9.权利要求1至6中任一项的方法，其中a)中的反应混合物在加入权利要求1或2所定义的拆分剂之前和之后，均加入(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与拆分剂的盐的晶种。
10.权利要求1至9中任一项的方法，其中拆分剂是加到6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物在合适的溶剂中的溶液里，其中的合适的溶剂是非质子极性溶剂。
11.权利要求10的一种方法，其中非质子极性溶剂是二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
12.权利要求11的一种方法，其中非质子极性溶剂是二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
13.权利要求12的一种方法，其中非质子极性溶剂是二甲基亚砜。
14.权利要求13的方法，其中重结晶或浆化在丙酮中进行。
15.权利要求1至14中任一项的方法，其中从d)中的盐释放出碱是通过该盐与合适的碱在合适的溶剂中反应实现的，其中的合适的溶剂是与水或盐水溶液不混溶的有机溶剂，其中的碱是碳酸盐或磷酸盐。
16.权利要求15的一种方法，其中的溶剂是甲苯或四氢呋喃。
17.权利要求16的一种方法，其中的溶剂是甲苯。
18.权利要求15至17中任一项的方法，其中的碱是K2CO3，KHCO3，Na2CO3，NaHCO3，Na3PO4或Na2HPO4。
19.权利要求18的一种方法，其中的碱是K2CO3。
20.权利要求1至19中任一项的方法，其中拆分剂的用量，按照a)中混合物内存在的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式之和计算，为0.5至1.5当量。
21.权利要求20的一种方法，其中拆分剂的用量，按照a)中混合物内存在的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式之和计算，为1当量。
22.权利要求1至21中任一项的方法，其中6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物是其中(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物占优势的一种混合物。
23.一种从权利要求1至22中任一项的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，其中该立体异构形式的混合物用以下方式得到
a)3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮在一种非极性非质子溶剂中反应，然后加入酸。
24.一种从权利要求23的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，其中该立体异构形式混合物用以下方式得到
a)3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮在一种非极性非质子溶剂中反应，然后加入酸；
b)通过从反应混合物中除去(αS，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αR，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，富集a)中得到的混合物中(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物。
25.权利要求24的一种方法，其中该立体异构形式的混合物用以下方式得到
a)3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二甲基氨基)-1′-乙基萘基甲酮在一种非极性非质子溶剂中反应，随后加入酸；
b)通过从反应混合物中除去(αS，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αR，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，富集a)中得到的反应混合物中的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物；和
c)在非极性非质子溶剂中从b)中得到的反应混合物结晶出所形成的立体异构形式的6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，
其中c)中的非极性非质子溶剂是醇或者醚/醇混合物。
26.权利要求25的一种方法，其中c)中的非极性非质子溶剂是一种醇。
27.权利要求25或26的一种方法，其中该醇是乙醇。
28.权利要求23至27中任一项的方法，其中的非极性非质子溶剂是一种醚。
29.权利要求28的一种方法，其中的醚是四氢呋喃。
30.权利要求23至29中任一项的方法，其中a)中的反应在低于0℃的温度下进行。
31.化学式为(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇*(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂
4-氧化物的一种盐。
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