CZ201534A3 - Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu - Google Patents
Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201534A3 CZ201534A3 CZ2015-34A CZ201534A CZ201534A3 CZ 201534 A3 CZ201534 A3 CZ 201534A3 CZ 201534 A CZ201534 A CZ 201534A CZ 201534 A3 CZ201534 A3 CZ 201534A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mixture
- rac
- benzoyl
- isolation
- bedaquilin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob provedení isolace a čištění bedaquilinu (1a) ze směsi stereoizomerů 6-bromo-2-methoxy-chinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naftyl)-1-fenyl-butan-2-olu značených I-rac, kde se jedná o směs stereoizomerů vzorců Ia, Ib a II-rac, kde se jedná o směs stereoizomerů vzorců IIa, IIb, s libovolným poměrem jednotlivých složek směsi vyznačující se tím, že je výše uvedená směs rozpuštěna společně s deriváty kyseliny N-benzoyl-L-asparagové vzorce IIIa, kde R1, R2 jsou nezávisle na sobě vodík, primární, sekundární nebo terciární C1-C4 alkyl, primární nebo sekundární amid; přičemž vždy alespoň jeden ze symbolů R1 nebo R2 znamená vodík, R3 může být C5-C12 aryl, C5-C12 heteroaryl s jedním nebo více heteroatomy, které mohou být dále substituovány halogenem, amino skupinou, karbonylem, karboxylem případně jeho funkčním derivátem, s výhodou fenylem, naftylem, tolylem, mesytylem, a vzniklá sůl je krystalizována z vhodného rozpouštědla, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda anebo jejich směsi.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu izolace pevné formy (lJ?,2S)-l-(6-Bromo-2-metoxychinolin-3-yl)-4~dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-olu vzorce (la), známého jako Bedaquilin.
BEDAQUILIN (la) známého jako bedaquilin. Bedaquilin je izolován ze směsi odpovídajících stereoizomerů (la (1 Á,2S)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3 -yl)-4-dimetylamino-2-( 1 -nafty 1)-1 -fenyl-butan-2-ol, Ib - (lS,2Á)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-ol, Ila - (lS,2S)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-nafty l)-l-fenyl—butan-2-ol, lib - (17?,27?)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-ol) nebo odpovídajícího racemátu I-rac (I-rac = směs isomerů la : Ib v poměru 1:1) pomocí krystalizace s V-benzoyl-Z-asparagovou kyselinou (vzorec III) nebo jejich derivátů jako chirálního krystalizačního činidla.
I-rac = Ia:Ib v poměru 1:1
II-rac = IIa:IIb v poměru 1:1
Bedaquilin je izolován ze směsi odpovídajících stereoizomerů pomocí krystalizace s deriváty kyseliny A-benzoyl-L-asparagové jako chirálního krystalizačního činidla.
O
X
HN R3 Ri°°C'^Ís?COOR2
Rl; R2 = je nezávisle na sobě vodík, primární, sekundární nebo terciární C1-C4 alkyl, primární nebo sekundární amid; přičemž vždy alespoň jeden ze symbolů Rl nebo R2 znamená vodík
R3 = může být C5-C12 aryl, C5-C12 heteroaryl s jedním nebo více heteroatómy, které mohou dále substituovány halogenem, amino skupinou, karbonylem, karboxylem případně jeho funkčním derivátem s výhodou, fenyl, naftyl, tolyl, mesytyl.
Dosavadní stav techniky (1 R,2S)-1 -(6-Bromo-2-metoxychinolin-3 -yl)-4-dimetylamino-2-( 1 -naftyl)-1 -fenyl-butan-2-ol, který je známý jako bedaquilin la (CAS no. 843663-66-1), patří do skupiny chinolinových derivátů, které lze použít jako mikrobiální inhibitory.
Molekula (6-Bromo-2-metoxychinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-ol má dvě chirální centra a jsou tedy známi její 4 stereoisomery la-b a Ila-b. Avšak jen (1R,2S) isomer (la) je možné požít jako mikrobiální inhibitor.
Příprava této molekuly a její využití v léčbě mikrobiálních chorob je popsána v patentu (WO 2004/011436). Zmíněný patent popisuje přípravu cílové sloučeniny ze směsi s ostatními třemi isomery přičemž bedaquilin byl isolován pomocí frakční krystalizace následované kolonovou chromatografii na chirální stacionární fázi.
Izolace bedaquilinu z racemické směsi pomocí krystalizace s chirálním činidlem ((/?)-(-)-1,1 Binaftyl-2.2'-diyl hydrogenfosfát) (IV) nebo jeho deriváty je popsána v patentu (WO 2006/125769).
(IV) °\<θ
P\ (R)-(-)-1,r-Binaftyl-2.2'-diyl hydrogenfosfát q/ OH
Odborná literatura taktéž popisuje asymetrickou syntézu bedaquilinu. Nicméně zmíněný postup představuje 12-ti stupňovou syntézu s celkovým výtěžkem 5% a tato syntéza tudíž není využitelná v průmyslovém měřítku (Y. Saga, R. Motoki, S. Makino, Y. Shimizu, M. Kanai, M. Shibasaki J Am.Chem. Soc. 2010, 132, 7905). Obdobná syntéza byla také popsána v patentu (JPN TK 2011/1096837 (2011, CAN 155:379672))
Biologická aktivita spolu s rolí bedaquilinu při léčbě nákaz spojených s resistentními kmeny mycobacterii je popsána v článku Future Medicinal (2011, 3(11), 1345-1360)
Z uvedeného vyplývá, že resoluce pomocí diastereomémích solí s chirálními kyselinami se jeví jako nej shodnější cesta průmyslové přípravy enantiomemě čistého bedaquilinu la.
Chirální čistotu produktu a výtěžek reakce ovlivňují reakční podmínky a volba chirálního činidla použitého při krystalizaci. Je zřejmé, že pro přípravu bedaquilinu s vysokým výtěžkem reakce, chemickou a chirální čistotou je nutné použít vhodné chirální látky a optimální podmínky reakce (krystalizace).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je izolace bedaquilinu ze směsi stereoisomerů I-rac popřípadě I-rac s příměsí II-rac, přičemž I-rac a II-rac jsou v libovolném poměru, s použitím kyseliny Nbenzoyl-Z-asparagové nebo jejich chirálních derivátů lila a způsoby jeho izolace. Izolace je provedena krystalizaci bedaquilinu s kyselinou 7V-benzoyl-Z-asparagovou III nebo vybraným chirálním derivátem A-benzoyl-Z-asparagové kyseliny lila ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel.
O
X
HN R3 RiOOC^^COOR2 lila
Rl; R2 = je nezávisle na sobě vodík, primární, sekundární nebo terciární C1-C4 alkyl, primární nebo sekundární amid; přičemž vždy alespoň jeden ze symbolů Rl nebo R2 znamená vodík.
R3 = může být C5-C12 aryl, C5-C12 heteroaryl s jedním nebo více heteroatómy, které mohou dále substituovány halogenem, amino skupinou, karbonylem, karboxylem případně jeho funkčním derivátem s výhodou, fenyl, naftyl, tolyl, mesytyl.
Ve zvláště výhodném provedení pak R1=R2 jsou vodík a R3 je fenyl:
N-benzoyl-L-asparagová kyselina (lil)
Nečekaně bylo zjištěno, že použité deriváty jV-benzoyl-L-asparagové kyseliny umožňují izolovat bedaquilin la ve vysokém výtěžku, s vysokou chemickou a diastereomemí čistotou. Popsané postupy izolace lze snadno převést do průmyslového měřítka a získat tak dostatečné množství bedaquilinu pro komerční využití.
Nespornou výhodou derivátů kyseliny V-benzoyl-Z-asparagové je možnost použití pouze 0,5 molámího ekvivalentu chirální kyseliny vzhledem k vstupní surovině I-rac. Co jez hlediska průmyslové výroby, její ekonomiky a ekologického aspektu významný inovativní prvek.
Další výhodou použití derivátů kyseliny jV-benzoyl-Z-asparagové je možnost isolace diastereomemí soli bedaquilinu přímo krystalisací se směsi všech čtyř isomerů (I-rac popřípadě I-rac s příměsí II-rac, přičemž I-rac a II-rac jsou v libovolném poměru) Navíc v případě že se při štěpení vychází ze směsi I-rac s příměsí II-rac, stačí použít 0,25 molámího ekvivalentu derivátů kyseliny JV-benzoyl-Á-asparagové vzhledem k obsahu I-rac.
Což bezesporu představuje z hlediska průmyslové výroby a její ekonomiky nezanedbatelnou výhodu.
Kyselina A-benzoyl-Z-asparagová III představuje z hlediska environmentálního dopadu na životní prostředí tzv. „green reagent“.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu je izolace pevné formy bedaquilinu la ze směsi odpovídajících stereoizomerů pomocí krystalizace s V-benzoyl-Z-asparagovou kyselinou a jejími chirálními deriváty lila jako krystalizaěního činidla a způsoby jejího provedení.
Krystalizací bedaquilinu s V-benzoyl-Z-asparagovou kyselinou a její chirálními deriváty lila je možné izolovat bedaquilin la v pevné formě ve vysokém výtěžku, s vysokou chemickou a enantiomemí čistotou.
Izolovaná pevná forma bedaquilinu la může mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálněchemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jeho izolace. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k izolaci bedaquilinu s použití derivátů V-benzoyl-Áasparagové kyseliny za různých podmínek s použitím řady běžných rozpouštědel nebo jejich směsí.
Popsané postupy izolace jsou vhodné pro izolaci bedaquilinu la v pevné formě o vysoké chemické a optické čistotě, lze je snadno převést do průmyslového měřítka a získat tak dostatečné množství bedaquilinu pro komerční využití.
Izolace bedaquilinu la, je prováděna pomocí krystalizace s JV-benzoyl-Á-asparagovou kyselinou nebo jejími chirálními deriváty lila jako krystalizační činidlo, ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda anebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, C5-C7 alkany, estery C1-C4 kyselin s primárními C1-C4 alkoholy, sekundárními C3-C6 alkoholy, cyklické ethery anebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědla jsou ethanol, izopropanol, acetonitril, tetrahydrofuran, 1,4dioxan, hexan, heptan anebo jejich směsi.
Výsledný produkt je vysrážen nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí — 30 °C do bodu varu rozpouštědla.
Příprava směsi stereoizomerů la-b Ila-b 6-Bromo-2-metoxy-3-chinolyl-4-dimetylamino-2-(lnaftyl)-l-fenyl-butan-2-olu a izolace racemické směsi I-rac je popsána v patentu (WO 2004/011436).
Bedaquilin la lze z racemické směsi izolovat v pevné formě pomocí chirální HPLC (WO 2004/011436) anebo s použitím (/?)-(-)-l,l'-Binaftyl-2.2'-diyl hydrogenfosfátu (WO 2006/125769). Bylo zjištěno, že k izolaci bedaquilinu lze s výhodou použít chirální deriváty vV-benzoyl-L-asparagové kyseliny jako chirálního krystalizačního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.
Nespornou výhodou derivátů kyseliny JV-benzoyl-Á-asparagové nebo jejích chirálních derivátů je možnost použití pouze 0,5 molámího ekvivalentu chirální kyseliny vzhledem k vstupní surovině I-rac. Co je z hlediska průmyslové výroby, její ekonomiky a ekologického aspektu významný inovativní prvek.
Další výhodou použití derivátů kyseliny JV-benzoyl-Z-asparagové nebo jejích chirálních derivátů je možnost isolace diastereomemí soli bedaquilinu přímo krystalisací se směsi všech čtyř isomerů (I-rac popřípadě I-rac s příměsí II-rac, přičemž I-rac a II-rac jsou v libovolném poměru) Navíc v případě že se při štěpení vychází ze směsi I-rac s příměsí IIrac, stačí použít 0,25 molámího ekvivalentu derivátů kyseliny 7V-benzoyl-Z-asparagové vzhledem k obsahu I-rac. Což bezesporu představuje z hlediska průmyslové výroby a její ekonomiky nezanedbatelnou výhodu.
Volnou bázi bedaquilinu la lze z dané soli uvolnit s použitím vhodné báze, např. bází uhličitanů, nebo fosfátů. S výhodou lze použít K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCCh, NasPCL nebo Na2HPO4. Jako příklad lze uvést extrakci volné báze s použitím toluenu a vodného roztoku K2CO3, kdy je po uvolnění báze v organické vrstvě, která může být oddělena a po jejím odpaření lze izolovat bedaquilin la jako pevnou látku.
Krystalická forma volné báze bedaquilinu la s bodem tání 118 °C je popsána v patentu (WO 2004/011436).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část
Vysoce účinná kapalinová chromatografie (HPLC)
Separace enantiomerů bedaquilinu a ověření optické čistoty produktů byly provedeny na koloně OJ-3R, 150x4,6 mm ID, 3 pm za použití mobilní fáze triethylaminový pufr pH 8 acetonitril (40+60) při průtoku 1 ml/min a teplotě separace 35 °C. Objem nástřiku analyzovaného vzorku, který byl rozpuštěn v methanolu na koncentraci 0,5 mg/ml, byl 5 pl. Bedaquilin byl detekován UV detekcí při 227 nm.
Příklady
Příklad 1
Příprava směsi stereoizomerů la-b Ila-b byla provedena adaptaci postupu popsaného v patentu WO 2004/011436.
Příklad 2
Příprava racemické směsi I-rac byla provedena adaptaci postupu popsaného v patentu WO 2004/011436.
Příklad 3
Izolace bedaquilinu la pomocí 0.5 ekv. kyseliny V-benzoyl-L-asparagové III v 1,4-dioxanu
300,5 mg (0,5414 mmol) I-rac bylo rozpuštěno ve 0,9 ml 1,4-dioxanu při 60 °C. Následně bylo přidáno 64,2 mg (0,2707 mmol) V-benzoyl-L-asparagové kyseliny III a směs byla míchána po dobu 15 minut při 60 °C. Čirý roztok byl v průběhu 60 minut ochlazen na 24 °C a dále míchán 2 hodiny. Lze použít také očkování roztoku připravenými krystalizačními očky. Vzniklé bílé krystaly byly odfiltrovány, promyty směsí dioxan/hexan (1:1 V:V, 2 x 0,3 ml) a sušeny ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (12 h), ěímž bylo získáno 165 mg (77 %) diastereomemí soli bedaquilinu la s V-benzoyl-L-asparagovou kyselinou III o chirální čistotě 95 %.
Příklad 4
Rekrystalizace diastereomemí soli Bedaquilinu la s kyselinou V-benzoyl-L-asparagovou III připravené v příkladu 3.
165 mg diastereomemí soli Bedaquilinu s kyselinou V-benzoyl-L-asparagovou o optické čistotě 95 % bylo rozpuštěno za horka v 1,1 ml 1,4-dioxánu. Po ochlazení roztoku na 24 °C se za stálého míchání v průběhu 2 h vyloučila pevná hmota, která byla zfiltrována, promyta směsí dioxan/hexan (1:1 V:V, 1 x 0,3 ml, 2 x 0,2 ml) a vysušena ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 16 hod. Výtěžek krystalizace 119 mg (72 %). Pevný podíl získaný filtrací obsahoval sůl bedaquilinu la s kyselinou V-benzoyl-L-asparagovou III o chirální čistotě 99 % ee
Příklad 5
Izolace bedaquilinu la pomocí 1 ekv. kyseliny V-benzoyl-L-asparagové III v 1,4-dioxanu 1,0 g (1,8 mmol) I-rac bylo rozpuštěno při 60 °C ve 0,9 ml 1,4-dioxanu obsahujícího 0,5 % vody. Následně bylo přidáno 427 mg (1,8 mmol) V-benzoyl-Z-asparagové kyseliny III a směs byla míchána po dobu 15 minut při 60 °C. Čirý roztok byl očkován diastereomemí solí la s III a nechán pozvolna chladnou. Po dosáhnutí 40 °C byl přidán hexan (1 mL), směs pozvolna ochlazena na 24 °C a dále míchána po dobu 2 hodin. Vzniklé bílé krystaly byly odfiltrovány, promyty směsí dioxan/hexan (1:1 V: V, 3 x 0,5 ml) a sušeny ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (12 h), čímž bylo získáno 662 mg (89 %) diastereomemí soli bedaquilinu la s /V-benzoyl-L-asparagovou kyselinou III o chirální čistotě 98 % ee.
Příklad 6
Rekrystalizace diastereomemí soli Bedaquilinu la s kyselinou M-benzoyl-Á-asparagovou III připravené v příkladu 5.
660 mg diastereomemí soli Bedaquilinu la s kyselinou V-benzoyl-Z-asparagovou III o optické čistotě 98 % ee bylo rozpuštěno za horka v 3,3 ml 1,4-dioxánu. Po ochlazení roztoku na 24 °C se za stálého míchání v průběhu 2 h vyloučila pevná hmota, která byla zfiltrována, promyta směsí dioxan/hexan (1:1 V\V, 1 x 0,5 ml, 2 x 0,4 ml) a vysušena ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 16 hod. Výtěžek krystalizace 527 mg (80%) soli bedaquilinu la s kyselinou V-benzoyl-L-asparagovou III o chirální čistotě 99,9 % ee.
Příklad 7
Isolace báze bedaquilinu la z jeho diastereomemí soli s kyselinou V-benzoyl-Á-asparagovou
135,6 mg (0,171 mmol) diastereomemí soli bedaquilinu la s kyselinou N-benzoyl-Á-esparagovou III o optické čistotě 99,9 % byla suspendována v 2 ml toluenu. Po přidaní 2 ml vodného roztoku uhličitanu draselného (70 mg, 0,500 mmol) a následném intenzivním míchání po dobu 15 minut, byla organická vrstva oddělena, vysušena nad NajSCL a zahuštěna za vakua. Získaný pevný podíl obsahoval bázi bedaquilinu (93 mg, 98 %) o chirální čistotě > 99,9 ee %.
Příklad 8
Izolace bedaquilinu la se změsi stereoisomerů I-rac : II-rac pomocí kyseliny V-benzoyl-L-asparagové III
100 mg (0,180 mmol) ekvimolámí směsi stereoizomerů I-rac, II-rac bylo rozpuštěno ve 0,6 ml 1,4-dioxanu při 60 °C. 10,6 mg (0,25 ekv. 0,045 mmol) V-benzoyl-L-asparagové kyseliny bylo přidáno k roztoku a mícháno 15 minut při 60 °C. Po ochlazení roztoku na 24 °C se za stálého míchání v průběhu 30 minut vyloučila pevná hmota, která byla zfiltrována a sušena ve vakuové sušárně 16 hod při 40 °C. (Lze použít také očkování roztoku připravenými krystalizačními očky). Výtěžek krystalizace 32 mg (23 %, 91 % přepočtenou pouze na sůl bedaquilinu s III). Pevný podíl získaný filtrací obsahoval sůl bedaquilinu la s JV-benzoyl-L«> asparagovou III kyselinou o chirální čistotě 86 %.
Příklad 9
Izolace bedaquilinu la se změsi stereoisomerů I-rac : II-rac pomocí kyseliny V-benzoyl-L-asparagové (III)
300 mg (0,54 mmol) ekvimolámí směsi stereoizomerů I-rac, II-rac bylo rozpuštěno při 60 °C ve 1,2 ml 1,4-dioxanu obsahujícího 0,5 % vody. 128 mg (0,54 mmol) V-benzoyl-L-asparagové III kyseliny bylo přidáno k roztoku a mícháno 15 minut při 60 °C. Čirý roztok byl očkován diastereomemí solí la s III a nechán pozvolna chladnou. Po dosáhnutí 40 °C byl přidán hexan (0,3 ml), směs pozvolna ochlazena na 24 °C a dále míchána po dobu 2 hodin. Vzniklé bílé krystaly byly odfiltrovány, promyty směsí dioxan/hexan (1:1 V-.V, 3 x 0,1 ml) a sušeny ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (12 h), čímž bylo získáno 57 mg (49 % přepočtenou pouze na sůl bedaquilinu s III) diastereomemí soli bedaquilinu la s vV-benzoyl-Z-asparagovou kyselinou III o chirální čistotě 99 % ee
Claims (9)
- Patentové nároky1. Způsob provedení isolace a čištění bedaquilinu (la) ze směsi stereoizomerů (6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-( 1 -naftyl)-1 -fenyl-butan-2-olu značených I-rac, přičemž se jedná o směs stereoizomerů vzorce la, Ib, II-rac přičemž se jedná o směs stereoizomerů vzorce Ha, lib,I-rac = Ia:IbII-rac = IIa:IIb s libovolným poměrem jednotlivých složek směsi vyznačující se tím, že je výše uvedená směs rozpuštěna společně s deriváty kyseliny N-benzoyl-L-asparagové lilaOXHN R3 Ri°OCx-£s?COOR2 (Bia)Rl; R2 = je nezávisle na sobě vodík, primární, sekundární nebo terciární C1-C4 alkyl, primární nebo sekundární amid; přičemž vždy alespoň jeden ze symbolů Rl nebo R2 znamená vodík.R3 = může být C5-C12 aryl, C5-C12 heteroaryl s jedním nebo více heteroatómy, které mohou dále substituovány halogenem, amino skupinou, karbonylem, karboxylem případně jeho funkčním derivátem s výhodou, fenyl, naftyl, tolyl, mesytyl, a vzniklá sůl je krystalizována z vhodného rozpouštědla nebo směsi, , kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda anebo jejich směsi.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se izolace ze směsi (1R,2S)- (1S,2R)(1S,2S)- (1R,2R) (la, Ib, Ha, lib; I-rac s příměsí II- rac), provede krystalizací soli s N-benzoyl-L-asparagovou kyselinou vzorce IIIA/-benzoyl-L
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se isolace provede ze směsi (la, Ib) (1R,2S)- a (lS,2R)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-olu.
- 4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že se isolace provede s 0,5 ekvivalentem kyseliny N-benzoyl-L-asparagové.
- 5. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že se isolace provede s 1 ekvivalentem kyseliny N-benzoyl-L-asparagové.
- 6. Způsob podle kteréhokoli předchozích nároků vyznačující se tím, že se isolace provede z rozpouštědla dioxan.
- 7. Způsob podle kteréhokoli předchozích nároků vyznačující se tím, že se isolace provede z rozpouštědla dioxan s přídavkem ko-solventu.
- 8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že ko-solvent je C5-C7 alkán nebo substituovaný benzén.
- 9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že ko-solvent je hexan, heptan, toluen nebo xylen, popřípadě jejich směs.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2015-34A CZ201534A3 (cs) | 2015-01-21 | 2015-01-21 | Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu |
PCT/CZ2016/000006 WO2016116076A1 (en) | 2015-01-21 | 2016-01-14 | New possibilities of chiral resolution of bedaquiline |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2015-34A CZ201534A3 (cs) | 2015-01-21 | 2015-01-21 | Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ201534A3 true CZ201534A3 (cs) | 2016-08-03 |
Family
ID=55345618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2015-34A CZ201534A3 (cs) | 2015-01-21 | 2015-01-21 | Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ201534A3 (cs) |
WO (1) | WO2016116076A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020161743A1 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of bedaquiline fumarate |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2301544T1 (sl) | 2002-07-25 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivati kinolina kot vmesne spojine za mikobakterijske inhibitorje |
CA2606675C (en) | 2005-05-25 | 2013-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for preparing (alpha s, beta r)-6-bromo-alpha-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-alpha-1-naphthalenyl-beta-phenyl-3-quinolineethanol |
-
2015
- 2015-01-21 CZ CZ2015-34A patent/CZ201534A3/cs unknown
-
2016
- 2016-01-14 WO PCT/CZ2016/000006 patent/WO2016116076A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016116076A1 (en) | 2016-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2987570C (en) | 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
UA123472C2 (uk) | N-[4-фтор-5-[[(2s,4s)-2-метил-4-[(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метокси]-1-піперидил]метил]тіазол-2-іл]ацетамід як інгібітор oga | |
CA2963321A1 (en) | Novel methyl-piperidine compounds useful for inhibiting microsomal prostaglandin e2 synthase-1 | |
JP6781806B2 (ja) | Creb結合タンパク質(cbp)の阻害 | |
KR20150138214A (ko) | (1s,4s,5s)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조 방법 | |
TW201725191A (zh) | 新穎方法及中間物 | |
WO2014186450A2 (en) | Highly potent inhibitors of porcupine | |
WO2017094026A1 (en) | 3-pyrimidinyl pyrrolo [2,3-b] pyridine as new anticancer agents and the process for the preparation thereof | |
JP2016164143A (ja) | Hcvの大環状プロテアーゼ阻害剤の製造のための方法及び中間体 | |
KR100337579B1 (ko) | 사람 면역결핍성 바이러스(hiv) 프로테아제 억제제를 제조하는 방법 | |
CZ201534A3 (cs) | Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu | |
KR100344478B1 (ko) | 에폭사이드로부터시스-1-아미노-2-알칸올을제조하는부분특이적방법 | |
EP3350173B1 (en) | Stereoselective process | |
KR101530924B1 (ko) | 타르타르산을 사용한 트리아진 유도체 거울상이성질체의 분리 | |
US11091436B2 (en) | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
CZ201535A3 (cs) | Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu | |
CZ303364B6 (cs) | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy | |
WO2016161996A1 (en) | A method of chiral resolution of the key intermediate of the synthesis of apremilast and its use for the preparation of pure apremilast | |
JP2010508334A (ja) | アミノベンゾシクロヘプテン誘導体、その調製方法及び治療におけるその使用 | |
KR102303635B1 (ko) | (1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법 | |
CZ304846B6 (cs) | Způsob přípravy APIXABANU | |
RU2780560C1 (ru) | Способ получения (1r,2s)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и его фармацевтически приемлемой соли | |
RU2339631C1 (ru) | Способ получения эзомепразола | |
EP3339300B1 (en) | Method for preparing thienyl alanine having optical activity | |
CN107602464B (zh) | 利用光学拆分制备双芳基喹啉类抗生素的方法 |