KR101534021B1 - (알파 ｓ, 베타 ｒ)-6-브로모-알파-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메톡시-알파-1-나프탈레닐-베타-페닐-3-퀴놀린에탄올의 제조 방법 - Google Patents
(알파 ｓ, 베타 ｒ)-6-브로모-알파-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메톡시-알파-1-나프탈레닐-베타-페닐-3-퀴놀린에탄올의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체 혼합물을 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체, 특히 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 분할제로 사용하여 광학 분리함으로써 상기 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체를 분할제 (resolution agent)로 사용하여 광학 분리함으로써 상기 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법에 관한 것이다.
6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 그의 입체이성질체는 WO 2004/011436에 미코박테리아 질병, 특히 병원성 미코박테리아, 예를 들어 결핵균 (Mycobacterium (M.) tuberculosis), 우형결핵균(M. bovis), 계형결핵균(M. avium) 및 미코박테리움 마리넘 (M. marinum)에 의해 유발되는 질병의 치료에 유용한 항미코박테리아제로 개시되었다.
에난티오머 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1- 나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올은 WO 2004/011436의 화합물 12 (또는 A1 에난티오머)에 대응하며, 미코박테리아 질병, 특히, 결핵을 치료하는데 바람직한 화합물이다. WO 2004/011436는 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 (A1 에난티오머) 및 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 (A2 에난티오머)의 라세미 혼합물에 대응하는 디아스테레오이성질체 A로부터 키랄 크로마토그래피에 의한 그의 분리를 기술한다.
개발 목적 및 판매를 위한 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 공급을 보장하기 위해, 대규모 상업적 규모로 수행될 수 있는 효과적인 합성 방법이 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 높은 수율 및 높은 에난티오머적 과량으로 제조 (분리)하고, 대규모 상업적 규모로 작업하기에 적합한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 광학 분리함으로써 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법에 관한 것이다.
몇개의 키랄 산을 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하기 위해 광학 분할제로서 시험하였다. (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 광학 분리는 수득한 키랄 염의 결정화가 발생하지 않거나, 또는 에난티오머적 과량이 없기 때문에, 간단하지 않다는 것이 발견되었다.
예기치않게, 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체를 분할제로 사용하는 경우, 키랄 염의 결정화가 키랄 염을 반응 혼합물로부터 분할 또는 분리시키는 것을 가능하게 하고, 높은 에난티오머적 과량이 달성되기 때문에 두개의 입체적으로 매우 저해되는 키랄 중심을 서로 인접하여 가진 화합물인 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 광학 분리가 성공적임이 발견되었다. 본 발명의 방법은 모든 4개의 에난티오머를 함유한 혼합물로부터 원하는 (αS, βR) 에난티오머를 분리할 수 있게 한다. 방법은 또한, 다른 프로세스 불순물로부터 원하는 (αS, βR) 에난티오머를 정제할 수 있게 한다.
용어 에난티오머적 과량 (e.e.)은 입체화학 분야에서 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다. F(+) 및 F(-)의 몰 또는 중량 분획으로 제공된 조성물을 가진 (+) 및 (-) 에난티오머의 혼합물에 대하여 (여기에서, F(+) + F(-) = 1), F(+)에 대한 에난티오머적 과량은 F(+) -F(-)으로, 에난티오머적 과량의 퍼센트는 100*[F(+) -F(-)]으로 정의된다.
따라서, 본 발명은 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체의 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하기 위한 분할제로서의 용도에 관한 것이다.
6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올은 하기 화학식의 화합물이고, 화학식에서 *로 나타낸 두개의 키랄 중심을 갖는다:
이는 4개의 입체이성질체, 즉, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, (αR, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αS, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올로 존재한다. 4개의 입체이성질체는 2개의 디아스테레오이성질체 형태, 즉, 이후 디아스테레오이성질체 A로 언급되는 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물, 및 이후 디아스테레오이성질체 B로 언급되는 (αR, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αS, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물로 존재할 수 있다.
따라서, 이전 또는 이후에서 언제든, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물에 대하여 참조되어야 하고, 이는 4개의 가능한 입체이성질체의 혼합물, 즉, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, (αR, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αS, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 의미한다. 바람직하게, 이것은 디아스테레오이성질체 A가 우세하게 존재하는 혼합물을 의미하고, 즉, 디아스테레오이성질체 A를 50% 이상, 특히 80% 이상, 또는 더욱 특히 85% 이상, 또는 90% 이상을 함유한 혼합물, 또는 디아스테레오이성질체 A를 의미한다. 디아스테레오이성질체 A는 B 디아스테레오이성질체가 실질적으로 없는 라세미 혼합물이다. 본원에서 실질적으로 없다는 것은 다른 디아스테레오이성질체를 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 더욱 바람직하게는 1% 미만으로 가지거나, 또는 본질적으로 순수한 것을 의미한다.
디아스테레오이성질체 A가 우세하게 존재하는 혼합물은 A 및 B 디아스테레오이성질체의 혼합물로부터 디아스테레오이성질체 B를 선택적으로 결정화하여 수득할 수 있다. 이는 A 및 B 디아스테레오이성질체의 혼합물에 디아스테레오이성질체 B를 시딩 (seeding)함으로서 디아스테레오이성질체 B의 결정화를 촉진시켜 달성될 수 있고, 이는 그 후, 혼합물로부터 예를 들어, 여과로 제거될 수 있으며, 디아스테레오이성질체 A가 우세한 혼합물을 얻게 된다.
디아스테레오이성질체 A (실질적으로 디아스테레오이성질체 B가 없음)는 A 및 B 디아스테레오이성질체의 혼합물로부터 컬럼 크로마토그래피 및 결정화에 의해 수득될 수 있다 (따라서, WO2004/011436, 실시예 B7을 참조한다).
이전 또는 이후에서 언제든 사용될 때, 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체는 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 의미하고, 여기에서, 나프틸 환의 하나 또는 두개 모두는 하나 이상의 치환체로 치환된다.
특히, 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체는 화학식 (I)의 키랄 화합물을 나타낸다:
상기식에서,
n은 1 또는 2의 정수이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소; 할로; 아릴로 임의로 치환된 C1 - 12알킬; 아릴; 나프틸; Si(페닐)3; C1 - 6알킬옥시; 안트라세닐; 아릴로 임의로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내며;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소; 할로; 아릴로 임의로 치환된 C1 - 12알킬; 아릴; C2 - 12알케닐; 페닐로 임의로 치환된 C1 - 6알킬옥시; 니트로; 하이드록시를 나타내고;
4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 위치 14 및 위치 15의 R2a는 또한 함께 R2a치환체 모두가 13-메틸-12,13,14,15,16,17-헥사하이드로-11H-사이클로펜타[a]페난트렌에 부착된 나프틸 환을 형성할 수 있고;
4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 위치 8 및 위치 9의 R2b는 또한 함께 R2b치환체 모두가 13-메틸-12,13,14,15,16,17-헥사하이드로-11H-사이클로펜타[a]페난트렌에 부착된 나프틸 환을 형성할 수 있으며;
아릴은 페닐; 또는 C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, 페닐로 치환된 C1 - 6알킬옥시, C1-6알킬 또는 나프틸에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 중요한 구체예는 하나 또는 가능하다면 그 이상의 이상의 하기 조건을 적용할 수 있는 화합물이고:
바람직하게 R1a 치환체는 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 위치 1 또는 2에 놓여진다.
바람직하게, R1b 치환체는 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 위치 6 또는 7에 놓여진다.
바람직하게, R2a 치환체는 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 위치 14 또는 15에 놓여진다.
바람직하게, R2b 치환체는 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 위치 8 또는 9에 놓여진다.
바람직하게, R2a 치환체는 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 위치 13 및 14에 놓여진다.
바람직하게, R2b 치환체는 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 위치 9 및 10에 놓여진다.
키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체 또는 화학식 (I)의 키랄 화합물은 하기를 포함한다:
(11bR)-4-하이드록시-2,6-비스[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]디나프토-[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-2,6-비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시디나프토- [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-9,14-디브로모-4-하이드록시-2,6-디페닐디나프토[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-4-하이드록시-2,6-비스(2',4',6'-트리메틸[1,1'-비페닐]-4-일)디나프토-[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-4-하이드록시-2,6-디-2-나프탈레닐디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-4-하이드록시-2,6-비스(트리페닐실릴)디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-2,6-비스(2,2",4,4",6,6"-헥사메틸[1,1':3',1"-터페닐]-5'-일)-4-하이드록시-디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-4-하이드록시-2,6-비스[4-(2-나프탈레닐)페닐]디나프토[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-4-하이드록시-2,6-비스(2,4,6-트리메틸페닐)디나프토[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-4-하이드록시-2,6-디페닐디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bS)-4-하이드록시-1,7,9,14-테트라옥틸디나프토[2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2]-디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bS)-4-하이드록시-1,7,9,14-테트라키스(2-페닐에틸)디나프토[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bS)-1,7,9,14-테트라키스(4-부틸페닐)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bS)-4-하이드록시-1,7,9,14-테트라페닐디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(4S,14β)-(14'β)-[4,4'-비에스트라-1,3,5,7,9-펜타엔]-3,3'-디올, 사이클릭 하이드로겐 포스페이트;
(4R,14β)-(14'β)-[4,4'-비에스트라-1,3,5,7,9-펜타엔]-3,3'-디올, 사이클릭 하이드로겐 포스페이트;
(11bR)-9,14-디브로모-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-4-하이드록시-2,6-비스([1,1':3',1"-터페닐]-5'-일)디나프토[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bS)-2,6-디-9-안트라세닐-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-2,6-디-9-안트라세닐-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-2,6-디에티닐-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-9,14-비스(2,6-디메틸페닐)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f- [1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-4-하이드록시-9,14-디옥틸디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(R)-9,14-디브로모-4-하이드록시-10,13-비스(페닐메톡시)디나프토[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2] 디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(S)-9,14-디브로모-4-하이드록시-10,13-비스(페닐메톡시)디나프토[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
4-하이드록시-10,13-비스(페닐메톡시)디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(S)-4-하이드록시-10,13-비스(페닐메톡시)디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(R)-4-하이드록시-10,13-디메톡시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(R)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀-10,13-디올 4-옥사이드;
(R)-4-하이드록시-10,13-비스(페닐메톡시)디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(R)-4-하이드록시-2,6-디메틸디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(S)-4-하이드록시-2,6-디메틸디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드;
(11bS)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드.
바람직하게, 분할제는 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 (11bS)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드이다.
가장 바람직하게, 분할제는 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드이다.
이전 또는 이후에 사용되었듯이, 기 또는 기의 일부로서 C1 - 6알킬은 1 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 정의하고; 기 또는 기의 일부로서 C1 - 12알킬은 1 ~ 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C1 - 6알킬에 정의된 기 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 정의하며; C2 - 12알케닐은 2 ~ 12개의 탄소 원자를 갖고, 이중 결합을 함유한 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 메틸렌옥틸 등을 정의하고; C2 - 6알키닐은 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖고, 삼중 결합을 함유한 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 정의한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 총칭한다. 이전 또는 이후에서 사용되었듯이, 기 또는 기의 일부로서 폴리할로C1 - 6알킬은 모노- 또는 폴리할로치환 C1 - 6알킬, 예를 들어, 하나 이상의 불소 원자를 가진 메틸, 예를 들어, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등으로 정의된다. 하나 이상의 할로겐 원자가 폴리할로C1 - 6알킬의 정의 내에서, 알킬기에 부착되는 경우, 그들은 같거나 또는 다를 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 형태 또는 용매 부가 형태로 사용될 수 있다. 이러한 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알콜레이트 등이다.
6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체를 분할제로 사용하여 광학 분리함으로써 상기 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 본 방법은 두개의 구체예를 포함한다.
제 1 구체예에서, 원하는 (αS, βR) 에난티오머의 염 및 분할제를 결정화한다.
제 2 구체예에서, (αR, βS) 에난티오머의 염 및 분할제를 결정화한다.
이들 두개의 구체예는 이후 더욱 상세히 기술될 것이다.
제 1
구체예
본 발명은 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체를 분할제로 사용하여 광학 분리함으로써 상기 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법에 관한 것이고, 여기에서 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 염 및 분할제를 결정화한다.
본 발명은 추가로, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체 혼합물을 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체를 분할제로 사용하여 광학 분리함으로써 상기 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법에 관한 것이고, 여기에서, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 염 및 분할제를 결정화하고, 상기 방법은 a) 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 적절한 용매중에서 분할제와 반응시키고; b) a)에서 수득한 반응 혼합물로부터 생성된 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 염 및 상기 분할제를 분리하며; c) b)에서 수득한 염을 적절한 용매중에서 임의로 재결정화하거나, 또는 슬러리화하고; d) b) 또는 c)에서 수득한 염으로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 유리시키는 것을 포함한다.
(11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드가 바람직한 분할제이기 때문에, 본 발명은 또한, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체 혼합물을 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 분할제로 사용하여 광학 분리함으로써 상기 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법에 관한 것이고, 여기에서, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 염 및 분할제를 결정화하며, 상기 방법은 a) 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드와 적절한 용매중에서 반응시키고; b) a)에서 수득한 반응 혼합물로부터 수득한 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 염을 분리하며; c) b)에서 얻은 염을 적절한 용매중에서 임의로 재결정화 또는 슬러리화하고; d) b) 또는 c)에서 얻은 염으로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 유리화하는 것을 포함한다.
(αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 염 및 분할제는 상술된 방법에서 결정화하고, 그것은 반응 혼합물로부터 인스턴트 여과 (instance filtration)로 분리될 수 있다.
a)의 용매는 또한, 다른 용매의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, a)의 적절한 용매는 케톤, 에스테르, 케톤과 비양성자성 극성 용매의 혼합물, 또는 에스테르와 비양성자성 극성 용매의 혼합물이다. 바람직하게 케톤이 아세톤 또는 메틸 에틸케톤이다. 바람직하게, 에스테르가 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트이고, 더욱 바람직하게는 부틸 아세테이트이다. 케톤과의 혼합물을 위한 비양성자성 극성 용매가 바람직하게 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈이다. 에스테르, 바람직하게 부틸 아세테이트와의 혼합물을 위한 비양성자성 극성 용매가 바람직하게 디메틸설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드이고, 바람직하게는 디메틸설폭시드이다. 바람직하게, a)의 용매가 케톤 또는 케톤과 비양성자성 극성 용매의 혼합물이다. 더욱 바람직하게, a)의 용매가 아세톤이거나, 또는 a)의 용매가 아세톤과 디메틸설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물이고, 특히 아세톤과 디메틸설폭시드의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체, 특히 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 양은 0.5 ~ 1.5 당량, 바람직하게는 0.8 ~ 1.2 당량의 범위이고, 가장 바람직하게는 1 당량이며, a)의 혼합물에 존재하는 디아스테레오이성질체 A 및 B의 합으로 계산되고, 즉, a)의 혼합물에 존재하는 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 합으로 계산된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, a)의 반응 혼합물이 반응 혼합물에 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체, 특히 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 첨가하기 전에 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체의 염의 시드 (seed)로, 특히, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bR)-4-하이드록시디나프토 [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 염의 시드로 시딩된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, a)의 반응 혼합물이 반응 혼합물에 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체, 특히 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 첨가한 후 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체의 염의 시드로, 특히, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bR)-4-하이드록시디나프토 [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 염의 시드로 시딩된다.
더욱 바람직하게, a)의 반응 혼합물은 반응 혼합물에 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] 디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체, 특히 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 첨가하기 전, 후 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사-포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체의 염의 시드로, 특히, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 염의 시드로 시딩된다.
키랄 염의 시드를 a)의 반응 혼합물에 첨가하여, 수득한 고체의 에난티오머적 과량 및 여과도가 향상된다.
(αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체의 염의 시드, 특히 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] 디옥사포스페핀 4-옥사이드 염의 시드가 예를 들어 본 발명의 프로세스 주제와 같이, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물로부터 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] 디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체, 특히 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 분할제로 사용하여 제조하는 이전에 수행된 방법으로부터 수득될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체, 특히 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드는 적절한 용매중의 용액으로서 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체 혼합물에 첨가된다. 상기 용매는 바람직하게 비양성자성 극성 용매, 예를 들어, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈이고, 더욱 바람직하게 비양성자성 극성 용매는 디메틸설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드이며, 가장 바람직하게 디메틸설폭시드이다.
키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체, 특히 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] 디옥사포스페핀 4-옥사이드를 a)의 반응 혼합물에 첨가함으로서, 반응의 효율 및 시약의 취급이 증가된다.
바람직한 구체예에서, 상기 기술된 방법의 a)에서 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체 혼합물은 디아스테레오이성질체 A가 우세하게 존재하는 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 키랄 4-하이드록시디나프토 [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체의 염, 특히 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] 디옥사포스페핀 4-옥사이드 염의 재결정화 및 또는 슬러리는 원하는 염기가 키랄 염으로부터 유리화되기 전에 수행되어 에난티오머적 과량 (ee) 및 화학적 순도를 증가시킨다. 재결정화 또는 슬러리는 적절한 용매, 예를 들어, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드/물 혼합물, 디메틸설폭시드/물 혼합물, 디메틸설폭시드/아세톤 혼합물, 디메틸설폭시드/알콜 혼합물 또는 N,N-디메틸포름아미드/알콜 혼합물에서 수행된다. 바람직하게, 재결정화는 아세톤중 수행된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올은 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 키랄 4-하이드록시디나프토 [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체의 염으로부터, 특히 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] 디옥사포스페핀 4-옥사이드 염으로부터, 염을 적절한 용매중에서 적절한 염기로 반응시켜 유리화된다. 바람직하게, 용매는 물 또는 수성 염 용액, 예를 들어, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란과 혼화되지 않는 유기 용매이다. 더욱 바람직하게, 용매는 톨루엔이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상술된 염으로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 유리화하는데 사용되는 염기가 카보네이트 염기 또는 포스페이트 염기이다.
바람직하게, 염기가 K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3, Na3PO4 또는 Na2HPO4이다. 더욱 바람직하게, 염기가 K2CO3이다.
순도를 증가시키기 위해, 수득한 (αS, βR) 에난티오머는 적절한 용매, 예를 들어, 이후 기술되듯이, 에탄올 또는 톨루엔중 추가적으로 재결정화될 수 있다.
본 발명은 또한, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체의 염, 특히 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 염에 관한 것이다.
제 2
구체예
상기에서 이미 나타내었듯이, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체 혼합물을 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체를 본 발명에 따른 분할제로 사용하여 광학 분리함으로써 상기 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 택일적인 방식은 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 염 및 분할제가 결정화하는 방법이다.
따라서, 본 발명은 또한, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체를 분할제로 사용하여 광학 분리함으로써 상기 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법에 관한 것이고, 여기에서 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 염 및 분할제는 결정화하고, 상기 방법은
a) 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 적절한 용매중에서 분할제와 반응시키고;
b) (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 염 및 상기 분할제를 a)에서 얻은 반응 혼합물로부터 분리하며;
c) 수득한 염을 반응 혼합물로부터 분리한 후 수득한 잔류 모액 (residual mother liquid)으로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 것을 포함한다.
이러한 택일적인 방법을 위해, (11bS)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드는 바람직한 분할제이고, 따라서, 본 발명은 또한, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체 혼합물을 (11bS)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 분할제로 사용하여 광학 분리함으로써 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법에 관한 것이고, 여기에서, (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 염 및 분할제를 결정화하고, 상기 방법은
a) 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 적절한 용매중에서 분할제와 반응시키고;
b) a)에서 수득한 반응 혼합물로부터 생성된 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 염 및 상기 분할제를 분리하며;
c) 수득한 염을 반응 혼합물로부터 분리한 후 수득한 잔류 모액으로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 것을 포함한다.
상술된 택일적인 방법에서, a)에서 사용되는 용매의 바람직한 구체예 및 분할제, 특히 (11bS)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 양은 제 1 구체예에 대하여 상술된 것에 필적한다. 따라서, a)의 용매에 대한 바람직한 구체예 및 분할제의 양에 대하여 기술된 상기 전체는 제 2 구체예에도 또한 적용된다.
또한, 제 1 구체예에 대하여 상술된 시딩 순서를 제 2 구체예에도 적용하고, 택일적인 방법의 바람직한 구체예가 a)의 반응 혼합물이 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체의 염의 시드로, 특히, (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bS)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] 디옥사포스페핀 4-옥사이드 염의 시드로 시딩되는 방법을 포함하는 것을 의미한다. 시드는 분할제를 반응 혼합물에 첨가하기 전, 분할제를 반응 혼합물에 첨가한 후, 또는 바람직하게 분할제를 반응 혼합물에 첨가하기 전 및 후에 첨가될 수 있고, 제 1 구체예에 기술된 것과 유사하다.
(αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체의 염의 시드, 특히 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bS)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] 디옥사포스페핀 4-옥사이드 염의 시드는 제 2 구체예에 따른, 이전에 수행된 방법으로부터 수득될 수 있다.
제 2 구체예에 대하여, 분할제를 반응 혼합물에 용액으로 첨가하는 것이 또한 바람직하다. 제 1 구체예에 대하여 상술된 동일한 용매가 또한 제 2 구체예에 사용될 수 있다.
택일적인 방법의 바람직한 구체예에서, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물은 디아스테레오이성질체 A이다.
(αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체의 형성된 염, 특히 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bS)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] 디옥사포스페핀 4-옥사이드 염을 결정화하고, 그것은 인스턴트 여과에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
디아스테레오이성질체 A를 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물로 사용할 때, 원하는 (αS, βR) 에난티오머는 잔류 모액으로부터, 예를 들어, 적절한 용매로의 추출로, 분리될 수 있다. 적절한 추출 용매의 예는 예를 들어, 톨루엔 및 알칼리성 수성 용액, 예를 들어, 수성 K2CO3 용액이다. 모액중 분할제의 잔류량은 알칼리성 수성층에서 유지되지만, 원하는 (αS, βR) 에난티오머는 유기층에 존재할 것이다. 유기층을 수성층으로부터 해당 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 기술을 사용하여 분리한 후, 상기 유기층을 농축시켜 예를 들어, 진공하에서, 건조시켜, 원하는 (αS, βR) 에난티오머를 수득할 수 있다.
택일적으로, (αS, βR) 에난티오머는 제 1 구체예의 방법을 적용함으로서, 잔류 모액으로부터 분리될 수 있다. 모액은 사실상, 원하는 (αS, βR) 에난티오머가 (αR, βS) 에난티오머에 비교해 우세한 입체이성질체의 혼합물이다.
수득한 (αS, βR) 에난티오머는 적절한 용매, 예를 들어, 이후 기술된 바와 같이 에탄올 또는 톨루엔에서 추가로 재결정화될 수 있다.
6-
브로모
-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-
메톡시
-α-1-
나프탈레닐
-β-
페닐
-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물의 합성
원하는 에난티오머 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올이 분리되는 디아스테레오이성질체 A를 포함하는 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물은 본원에 참조문헌으로 포함된 WO 2004/011436에 개시된 프로토콜에 따라 제조될 수 있다.
택일적으로, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물은 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 적절한 용매, 예를 들어, 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르, 바람직하게 테트라하이드로푸란중 리튬-디이소프로필아미드 및 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과 바람직하게 감소된 온도, 예를 들어 0 ℃ 이하, 더욱 바람직하게 -70 ~ -80 ℃의 온도에서 반응시킨 후, 적절한 산, 예를 들어, 아세트산을 첨가하여 제조될 수 있다.
디아스테레오이성질체 B의 결정화 후, 상기 디아스테레오이성질체 B를 여과를 촉진하기 위해, 이렇게 얻어진 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물은 반응 혼합물을 디아스테레오이성질체 B로 시딩하여 디아스테레오이성질체 A가 임의로 풍부하게 될 수 있고, 본 발명에 따른 이전의 제조 방법에서 수득되거나, 또는 WO 2004/011436에 기술된 프로토콜에 따라 수득될 수 있다. 수득한 입체이성질체의 혼합물은 적절한 용매, 예를 들어, 에탄올로부터 결정화함으로서, 임의로 추가적으로 디아스테레오이성질체 A가 풍부해지도록 될 수 있다. 특정한 디아스테레오이성질체 또는 에난티오머를 가진 반응 혼합물의 풍부화 (enrichment) (또는 정제화)는 특정한 디아스테레오이성질체 또는 에난티오머의 나머지에 대한 비율이 증가되는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명은 또한, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
a) 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 적절한 용매, 예를 들어, 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르, 바람직하게 테트라하이드로푸란중 리튬-디이소프로필아미드 및 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과, 바람직하게 감소된 온도에서, 예를 들어 0 ℃ 이하의 온도에서 반응시킨 후, 적절한 산, 예를 들어 아세트산과 반응시키고;
b) (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 상술된 방법, 특히 제 1 구체예에 따라, a)에서 얻은 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물로부터 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체, 특히 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 사용하여 분리하는 것을 포함한다.
또는, 바꾸어 말하면, 본 발명은 또한, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물로부터 상술된 방법에 따라 분리하는 방법에 관한 것이고, 여기에서, 입체이성질체의 혼합물은 a) 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 적절한 용매, 예를 들어, 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르, 바람직하게 테트라하이드로푸란중에서 리튬-디이소프로필아미드 및 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과 감소된 온도, 예를 들어 0 ℃이하의 온도에서 반응시키고, 적절한 산, 예를 들어, 아세트산을 첨가함으로서 수득된다.
본 발명은 또한,
a) 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 적절한 용매, 예를 들어, 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르, 바람직하게 테트라하이드로푸란중 리튬-디이소프로필아미드 및 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과 바람직하게 감소된 온도에서, 예를 들어, 0 ℃이하의 온도에서 반응시킨 후, 적절한 산, 예를 들어, 아세트산과 반응시키고;
b) 반응 혼합물로부터 (αR, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αS,βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물을 제거하여, a)에서 수득한 반응 혼합물을 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR,βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물이 풍부해지도록 하고 (또는 정제하고);
c) b)에서 수득한 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 상술된 방법, 특히 제 1 구체예에 따라, 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체, 특히 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 사용하여 분리하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또는 바꾸어 말하면, 본 발명은 또한, 상술된 방법에 따라, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법에 관한 것이고, 여기에서, 입체이성질체의 혼합물은
a) 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 적절한 용매, 예를 들어, 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르, 바람직하게 테트라하이드로푸란중 리튬-디이소프로필아미드 및 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과 바람직하게 감소된 온도에서, 예를 들어, 0 ℃ 이하의 온도에서 반응시킨 후, 적절한 산, 예를 들어, 아세트산을 첨가하고;
b) a)에서 수득한 혼합물을 반응 혼합물로부터 (αS, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물을 제거하여, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물이 풍부해지도록 하는 것 (또는 정제)에 의해 수득된다.
본 발명은 또한,
a) 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 적절한 용매, 예를 들어, 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르, 바람직하게 테트라하이드로푸란중 리튬-디이소프로필아미드 및 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과 바람직하게 감소된 온도에서, 예를 들어, 0 ℃ 이하의 온도에서 반응시킨 후, 적절한 산, 예를 들어, 아세트산을 첨가하고;
b) a)에서 수득한 반응 혼합물을 반응 혼합물로부터 (αR, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αS,βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물을 제거함으로서 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR,βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물이 풍부해지도록 하고 (또는 정제하고);
c) b)에서 수득한 반응 혼합물로부터 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 수득한 입체이성질체를 적절한 용매, 예를 들어, 알콜 또는 에테르/알콜 혼합물, 바람직하게 알콜중 결정화하고, 여기에서, 알콜은 바람직하게 에탄올이고, 에테르는 바람직하게 테트라하이드로푸란이며;
d) c)에서 수득한 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 상술된 방법, 특히 제 1 구체예에 따라, 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 또는 그의 유도체, 특히 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 사용하여 분리하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또는 바꾸어 말하면, 본 발명은 또한, 상술된 방법에 따라 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법에 관한 것이고, 여기에서, 입체이성질체의 혼합물은
a) 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 적절한 용매, 예를 들어, 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르, 바람직하게 테트라하이드로푸란중 리튬-디이소프로필아미드 및 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과 바람직하게 감소된 온도에서, 예를 들어, 0 ℃이하의 온도에서 반응시킨 후, 적절한 산, 예를 들어, 아세트산을 첨가하고;
b) a)에서 수득한 혼합물을 반응 혼합물로부터 (αS, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물을 제거하여, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물이 풍부해지도록 하고 (또는 정제하고);
c) b)에서 수득한 반응 혼합물로부터 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 수득한 입체이성질체를 적절한 용매중에서 결정화하는 것에 의해 얻는다.
실험부
A. 6-
브로모
-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-
메톡시
-α-1-
나프탈레닐
-β-
페
닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체 혼합물의 제조
단계 A
(3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤-HCl (48.47 g; 183.8 mmol)을 물 (157.5 g)에 용해시키고, 5 ~ 10분간 실온에서 교반하였다. 수산화나트륨 (51.46 g; 386 mmol)을 물중 30 % 용액으로 첨가하고, 반응 혼합물을 10 ~ 15분간 교반하 였다. 톨루엔 (105 g)을 첨가하고, 혼합물을 10 ~ 15분간 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기층에 물 (100 g)을 첨가하고, 10 ~ 15분간 계속 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기층을 진공중 50 ~ 60 ℃에서 농축시켜 98.2 %의 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤을 수득하였다.
단계 B
테트라하이드로푸란 (74 g)에 리튬 디이소프로필아미드 (92.4 g; 228 mmol)를 테트라하이드로푸란, 헵탄 및 에틸벤젠중 25% 용액으로 N2 분위기하에서 20 ~ 25℃에서 첨가하였다. 용액을 -70 ~ -80 ℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (74 g)중 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린 (57.4 g; 175 mmol)을 90분 (80 ~ 150분)간 적가하였다. 반응 혼합물을 90분 (80 ~ 150분)간 -70 ~ -80 ℃에서 교반하였다.
테트라하이드로푸란 (74 g)중 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤 (45.7 g; 175 mmol; 단계 A에 따라 제조)의 용액을 반응 혼합물에 90분간 (80-150 분) -70 ~ -80 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70 ~ -80 ℃에서 14시간 (8 ~ 15시간) 동안 교반하였다.
단계 C
단계 B에서 수득한 반응 혼합물을 미리 냉각시킨 (-10℃) 테트라하이드로푸란 (39 g)중 아세트산 (39 g; 438 mmol)의 용액에 10 ~ 30분간 첨가하였다. 반응 완료 15분 후, 혼합물을 이전 제조 방법에서 수득한 디아스테레오이성질체 B (0.05 g; 0.1 mmol)로 시드화하고, 반응 혼합물을 6시간 (5 ~ 7 시간)동안 0 ~ 5 ℃에서 교반하였다. 물 (200 g)을 5 ~ 30분간 적가하고, 반응 혼합물을 30 ~ 40분 동안 0 ~ 5 ℃에서 교반하였다. 디아스테레오이성질체 B를 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 두번 (각 세척 단계당 30g) 세척하였다. 두개의 층을 분리하였다. 유기 모층 (mother layer)를 진공중 50 ~ 55 ℃에서 농축하였다. 에탄올 (250 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공중 50 ~ 60 ℃에서 추가로 농축하였다. 혼합물을 0.5 ~ 1.5 시간 동안 0 ℃ (-5 ~ 5 ℃)로 냉각시키고, 1 ~ 2 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 그 후, 여과하였다. 여과 잔류물을 에탄올로 두번 (각 세척 단계당 50g) 세척하고, 수득한 생성물을 80 ℃ (75 ~ 85 ℃)에서 진공중 건조시켰다. 수율: 82.7 % (w/w)의 디아스테레오이성질체 A 및 7.7 % (w/w)의 디아스테레오이성질체 B를 함유한 고체 37.48 g.
B. (11
bR
)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드를 사용하여 입체이성질체로부터 특정
에난티오머
(αS, βR)-6-
브로모
-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-
메톡시
-α-1-
나프탈레닐
-β-
페닐
-3-퀴놀린에탄올의 분리
단계 C에서 수득한 고체 (30.45 g; 50 mmol; 1 eq.)를 아세톤 (193.3 g)에 20 ~ 30 ℃의 온도에서 현탁시켰다. 이 현탁액을 이전 제조 방법에서 수득한 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 염 (9 mg; 0.016 mmol)으로 시드화하였다. (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (17.60 g; 50 mmol; 1 eq.)를 디메틸설폭시드 (38.7 g)중에 40 ~ 50℃에서 용해시키고, 이 용액을 필터를 통해 상기 아세톤중 현탁액에 5 ~ 15분의 기간내에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 이전 제조 방법에서 수득한 (αS, βR) 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-(1-나프틸)-β-페닐-3-퀴놀린에탄올*(11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 염 (9 mg; 0.016 mmol)으로 다시 시드화하였다. 수득한 현탁액을 60분간 (45 ~ 75분) 교반한 후, 가열하여 환류하였다. 현탁액을 환류하에서 60분간 (45 ~ 75분) 교반한 후, 25 ℃ (20 ~ 30 ℃)로 30 ~ 60분간 냉각시키고, 1 ~ 2시간 동안 20 ~ 30 ℃에서 교반하였다. 수득한 고체를 여과시키고, 아세톤으로 두번 (각 세척 단계당 62.5g) 세척하였다. 수득한 잔류물 (59 g)을 아세톤 (185.4 g)중에 현탁화하고, 현탁액을 가열하여 환류시키고, 환 류하에서 2시간 (1.5 ~ 2.5 시간) 동안 교반한 후, 25 ℃ (20 ~ 30 ℃)로 30 ~ 45분간 냉각시키고, 45 ~ 75분간 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, 아세톤 (47 g)으로 세척한 후, 톨루엔 (55 g)으로 세척하였다.
수득한 고체 (54.96 g)를 톨루엔 (40.3 g)중에 현탁화하고, 10 % 탄산칼륨 용액 (정제수 38.02 g중 K2CO3 4.23 g)으로 처리하였다 (1.4 eq). 혼합물을 80 ~ 85 ℃로 가열하고, 수성층을 분리하였다.
유기층에 탄산칼륨 용액 (0.4 eq.) (정제수 11.07 g중 K2CO3 1.23 g)을 첨가하였다. 5 ~ 15분간 교반시킨 후, 수성층을 분리하고, 유기층을 정제수 (11.8 g)로 80 ~ 85 ℃로 세척하였다.
유기층을 55 ℃ (50 ~ 60 ℃)로 진공하에서 농축하였다.
잔류물을 에탄올 (69 g)로 온도 ≥ 45 ~ 50℃에서 처리하고, 그 후, 0.5 ~ 1.5 시간내에 0 ~ 5℃로 냉각시키고, 0.5 ~ 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, 에탄올 (각 세척 단계에서 18 g)로 두번 세척하고, 진공에서 70 ℃ (65 ~ 75 ℃)로 건조시켰다. 수율: (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 (HPLC 순도: > 99.6 %; 에난티오머적 과량 > 99.8 %, m.p. 182-184℃)을 39 중량% (또는, 원하는 에난티오머에 대하여 계산하여 78 중량%). 순도는 이동상: 이동상 A: 물/트리플루오로아세트산 (1000ml/1ml); 이동상 B; 아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (1000ml/0.8ml); 용리액 구배 75 % 및 B 25 %로 시작하여 → A 10 % 및 B 90 %를 사용하는 YMC-Pack ODS-AQ (150 × 4.6 mm, 3 μm) 컬럼을 사용하는 HPLC로 측정하였다.
에난티오머적 과량을 아세트산으로 pH 7로 조절한 이동상 : MeOH/물/ 암모늄 아세테이트 (60 ml/40 ml/0.154 g)를 사용하는 Cyclobond I RSP (250 × 4.6 mm) 컬럼을 사용하는 HPLC로 측정하였다.
수득한 생성물 (19.0 g)을 톨루엔 (10.96 g)중에 현탁화하고, 90 ℃로 가열하였다. 혼합물을 가열하면서 여과하고, 필터를 톨루엔 (1.5 g)으로 세척하였다. 용액을 70 ℃로 냉각시키고, 에탄올 (22.16 g)을 적가하였다. 에탄올 첨가 도중, 생성물이 결정화하기 시작하였다 (임의로, (αS, βR) 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-(1-나프틸)-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 수 mg을 첨가할 수 있음). 추가적인 에탄올 (32.31 g)을 65 ℃에서 적가하고, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 여과하고, 2부의 에탄올 (52 g)로 세척하였다. 수득한 생성물을 건조시키고 (40 ~ 70 ℃), (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 17.07 g을 수득하였다.
Claims (46)
- 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 화합물을 분할제로 사용하여 광학 분리함으로써 상기 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법.
- 제1항에 있어서, 키랄 4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 화합물이 화학식 (I)의 키랄 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서,n은 1 또는 2의 정수이고;R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소; 할로; 아릴로 치환되거나 비치환된 C1-12알킬; 아릴; 나프틸; Si(페닐)3; C1-6알킬옥시; 안트라세닐; 아릴로 치환되거나 비치환된 C2-6알키닐을 나타내며;R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소; 할로; 아릴로 치환되거나 비치환된 C1-12알킬; 아릴; C2-12알케닐; 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬옥시; 니트로; 하이드록실을 나타내고;4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 위치 14a 및 위치 15의 R2a는 또한 함께 취하여 상기 R2a치환체 양자 모두가 부착된 나프틸 환과 함께 13-메틸-12,13,14,15,16,17-헥사하이드로-11H-사이클로펜타[a]페난트렌을 형성할 수 있고;4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드의 위치 8 및 위치 9의 R2b는 또한 함께 취하여 상기 R2b치환체 양자 모두가 부착된 나프틸 환과 함께 13-메틸-12,13,14,15,16,17-헥사하이드로-11H-사이클로펜타[a]페난트렌을 형성할 수 있고;상기 아릴은 페닐 또는 치환된 페닐이고; 여기서 상기 치환된 페닐은 C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬; 페닐로 치환된 C1-6알킬옥시; C1-6알킬 또는 나프틸에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다. - 제1항에 있어서, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올과 분할제의 염이 결정화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서,a) 케톤; 및 케톤과 비양성자성 극성 용매의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택되는 용매 중에서 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 분할제와 반응시키는 단계;b) 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올과 상기 분할제의 생성된 염을 분리하는 단계;c) 단계 b)에서 수득한 염으로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 유리시키는 단계를 포함하며,상기 케톤이 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤이고;상기 비양성자성 극성 용매가 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 분할제가 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 분할제가 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 제4항에 있어서, 비양성자성 극성 용매가 디메틸설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 단계 a)의 용매가 아세톤인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 단계 a)의 용매가 아세톤과 디메틸설폭시드의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 단계 a)의 반응 혼합물에 분할제를 첨가하기 전에, 상기 반응 혼합물을 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올과 분할제의 염의 시드(seed)로 시드화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 단계 a)의 반응 혼합물에 분할제를 첨가한 후에, 상기 반응 혼합물을 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올과 분할제의 염의 시드로 시드화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 단계 a)의 반응 혼합물에 분할제를 첨가하기 전 및 후에, 상기 반응 혼합물을 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올과 분할제의 염의 시드로 시드화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 분할제가, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 비양성자성 극성 용매 중의 용액으로서, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 비양성자성 극성 용매가 디메틸설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 비양성자성 극성 용매가 디메틸설폭시드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 단계 b)에서 수득한 염을 아세톤; N,N-디메틸포름아미드; N,N-디메틸포름아미드와 물의 혼합물; 디메틸설폭시드와 물의 혼합물; 디메틸설폭시드와 아세톤의 혼합물; 디메틸설폭시드와 에탄올의 혼합물; 및 N,N-디메틸포름아미드와 에탄올의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택된 용매 중에서 재결정화하거나 또는 슬러리(slurry)하는 단계를 단계 b)와 단계 c) 사이에 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제17항에 있어서, 재결정화 또는 슬러리가 아세톤 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 단계 c)의 염으로부터 염기의 유리화가, 물 또는 수성 염 용액과 혼화되지 않는 유기 용매인 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란 중에서 상기 염을 카보네이트 염기 또는 포스페이트 염기로부터 선택되는 염기와 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제19항에 있어서, 용매가 톨루엔인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제19항에 있어서, 염기가 K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3, Na3PO4 또는 Na2HPO4인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제21항에 있어서, 염기가 K2CO3인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 분할제의 양이 단계 a)의 혼합물 중에 존재하는 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 총량에 대하여 계산된 경우, 0.5 내지 1.5 당량의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제23항에 있어서, 분할제의 양이 단계 a)의 혼합물 중에 존재하는 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 총량에 대하여 계산된 경우, 1 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항 내지 제6항 및 제8항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물이, (αS,βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR,βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물이 우세하게 존재하는 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올과 분할제의 염이 결정화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서,a) 케톤; 및 케톤과 비양성자성 극성 용매의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택되는 용매 중에서 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물을 분할제와 반응시키는 단계;b) 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물로부터 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올과 상기 분할제의 생성된 염을 분리하는 단계;c) 상기 반응 혼합물로부터 생성된 염을 분리한 후 수득한 잔류 모액 (residual mother liquid)으로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 단계를 포함하며,상기 케톤이 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤이고;상기 비양성자성 극성 용매가 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서, 분할제가 (11bS)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항에 있어서, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물이 (αS,βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR,βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항, 제8항 내지 제24항 및 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물이,a) 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 비극성 비양성자성 용매인 테트라하이드로푸란 중에서 리튬-디이소프로필아미드 및 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과 반응시킨 후 아세트산을 첨가하여 수득되는 것을 특징으로 하는,6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법.
- 제25항에 있어서, 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물이,a) 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 비극성 비양성자성 용매인 테트라하이드로푸란 중에서 리튬-디이소프로필아미드 및 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과 반응시킨 후 아세트산을 첨가하는 단계; 및b) 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물로부터 (αS, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물을 제거함으로써, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물이 풍부해지도록 하는 단계에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는,6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체의 혼합물로부터 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올을 분리하는 방법.
- 제31항에 있어서, 입체이성질체의 혼합물이,a) 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린을 비극성 비양성자성 용매인 테트라하이드로푸란 중에서 리튬-디이소프로필아미드 및 (3-디메틸아미노)-1'-프로피오나프톤과 반응시킨 후 아세트산을 첨가하는 단계;b) 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물로부터 (αS, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물을 제거함으로써, (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 라세미 혼합물이 풍부해지도록 하는 단계; 및c) 에탄올; 및 테트라하이드로푸란과 에탄올의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택되는 용매 중에서 단계 b)에서 수득한 반응 혼합물로부터 생성된 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올의 입체이성질체를 결정화하는 단계에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계 c)의 용매가 에탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
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- 제30항에 있어서, 단계 a)의 반응이 -80 내지 0 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제31항에 있어서, 단계 a)의 반응이 -80 내지 0 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계 a)의 반응이 -80 내지 0 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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- (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올과 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드와의염.
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| KR102303635B1 (ko) * | 2020-07-01 | 2021-09-17 | 동아에스티 주식회사 | (1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법 |
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