CN107602464B - 利用光学拆分制备双芳基喹啉类抗生素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用光学拆分制备双芳基喹啉类抗生素的方法，包括利用具有光学活性的二氧磷杂环己烷为拆分试剂，将光学纯的(αS，βR)‑6‑溴‑α‑[2‑(二甲氨基)乙基]‑2‑甲氧基‑α‑1‑萘基‑β‑苯基‑3‑喹啉乙醇从6‑溴‑α‑[2‑(二甲氨基)乙基]‑2‑甲氧基‑α‑1‑萘基‑β‑苯基‑3‑喹啉乙醇的立体异构体混合物中高产率、高光学纯度地分离出来。
Description
技术领域
本发明属于立体化学技术领域，更具体地说，涉及利用光学拆分制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。
背景技术
专利WO2004/011436A1公开了6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇及其立体异构体的形式和用途，其被用来作为抗结核药对抗分枝杆菌病，特别是那些致病性分枝杆菌，例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)，鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)，海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)。
异构体(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映于专利WO2004/011436A1中的化合物12(或者A1异构体)，其被称为贝达喹啉，前称为TMC207。其为一种新型的双芳基喹啉类抗生素，对结核分枝杆菌及一些非结核分枝杆菌有活性。其抑制ATP合成酶，通过阻断细菌细胞所需能量而发挥作用。贝达喹啉于2012年11月28日得到FDA批准，用于治疗具有多重抗药性的结核病，其为四十多年来对抗肺结核病的首例新药。
贝达喹啉的分子式为C32H31BrN2O2，分子量为555.50，结构式如下：
专利WO2004/011436A1提供了一种手性柱层析方法以从非对映异构体组A中分离异构体A1。非对映异构体组A即为(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(A1异构体)和(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(A2异构体)的外消旋混合物。
专利WO2006/125769A1提供了一种拆分A1异构体的方法，通过采用手性试剂4-羟基二萘并[2,1-d:1’,2’-f][1,2,3]二噁磷杂庚英-4-氧化物及其类似物作为拆分试剂来进行光学拆分，但是该方法具有较多缺点：例如，拆分过程复杂并且很难操作；其应用混合溶剂来实现分离并且该溶剂很难循环利用；此外，在析晶过程中不加入晶种的话，其分离出来的A1异构体只有80％的光学纯度。
发明内容
本发明人开发了一种产物的光学纯度高并且产率高的从6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体混合物中分离出光学纯(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的光学拆分方法，用一种具有光学活性的二氧磷杂环己烷类环磷酸化合物作为拆分试剂。利用所述方法分离出来的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇化合物的光学纯度至少可以达到98％的ee值，甚至至少达到99％的ee值，更甚至至少达到99.5％的ee值，而且在加入拆分剂的前、后均不需加入晶种，避免了晶种的制备工作，简化了析晶过程。
本发明的目的是提供一种利用光学拆分制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。
本发明的另一个目的是提供上述方法中的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与拆分试剂二氧磷杂环己烷形成的盐。
二氧磷杂环己烷是一种具有光学活性的环磷酸，其结构通式如下：
本发明人发现，在利用光学拆分的方法从6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体混合物中分离光学纯的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的过程中，利用具有上述结构的环磷酸作为拆分试剂，并在(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇析晶过程中加入拆分试剂时，能够从混合物中分离得到具有如上所述光学纯度的手性盐。
本发明的方法不仅能够实现从全部4种异构体的混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的光学纯化合物；并且该方法也能从其它过程杂质中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的光学纯化合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供了采用一种具有光学活性的环磷酸，通常称为二氧磷杂环己烷，为拆分试剂，来实现从6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体混合物中分离出光学纯的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。
在本发明的实施方案中，6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇具有如下的结构式(I)，如专利WO2004/011436A1中表述。
该结构式(I)中用*号标示出了手性中心的位置。其存在四种不同的立体异构体：(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，(αS，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，(αR，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。这四种立体异构体可以分为两组非对映异构体，分别为(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，称之为非对映异构体A组，以及(αS，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇和(αR，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，称之为非对映异构体B组。结构式如下：
Diastereomer A
Diastereomer B
在本发明实施方案中，涉及的为6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体的混合物，即全部4种可能存在的立体异构体混合物，分别为(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，(αS，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，(αR，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。在本发明中，混合物是指非对映异构体A组为主要成分的情况，包括非对映异构体A组占比50重量％以上，占比80重量％以上，占比85重量％以上，占比90重量％以上以及全部为非对映异构体A组。非对映异构体A组是外消旋的混合物，基本上不含有非对映异构体B组。本发明中的“基本上不含有”是指占比低于5重量％，优选地占比低于2重量％，更优选地占比低于1重量％或者进一步优选地，非对映异构体A为纯品。
对于非对映异构体A组为主要成分的含有非对映异构体A组和非对映异构体B组的混合物，基本上不含有非对映异构体B组的纯化的非对映异构体A组可以从混合物中采用专利WO2004/011436A1和WO2006/125769A1中的柱层析及结晶的方法得到。
在本发明的实施方案中，被用来作为拆分试剂的具有光学活性的环磷酸，通常称之为二氧磷杂环己烷，具有如下的结构通式(II)：
其中，R1和R2分别选自氢原子、卤素原子、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、硝基、亚甲二氧基、或者它们的组合。
在本发明的实施方案中，优选地，拆分试剂为具有光学活性的二氧磷杂环己烷，其化学式为(II)；其中R1和R2分别选自氢原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、3,4-亚甲二氧基、或者它们的组合。
在本发明的实施方案中，特别优选地，拆分试剂(II)选自：
(R)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-亚甲基二氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-亚甲基二氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-4-(2-乙氧基苯基)-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-4-(2-乙氧基苯基)-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(2-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(2-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(2,4-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(2,4-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(2,6-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(2,6-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；和
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
更优选的是，拆分试剂为(R)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物或(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物。
在本发明的实施方案中，化合物(II)也可以为水合物形式，或者其能形成的其它溶剂化物形式，例如水合物、醇化物等等。
这些拆分试剂是已知的化合物，都能被简便的制备，并且在碱性或酸性介质中均不易外消旋化，且易于拆分之后的回收(参见J.Org.Chem., 1985,104,4610)。
在本发明的一种实施方案中，本发明涉及的方法为，当(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与拆分试剂即具有光学活性的具有结构通式(II)的二氧磷杂环己烷且为(+)-对映体共结晶时，从6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，所述方法包括：
a)将6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与所述的拆分试剂(+)-对映体置于溶剂中反应；
b)从步骤a)的反应溶液中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与所述拆分试剂形成的固体；
c)将由步骤b)得到的固体在溶剂里打浆；
d)从由步骤c)得到的固体中释放出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
在本发明的实施方案中，当(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与所述的拆分试剂在上述所述的过程中结晶后，其可以从反应液里收集出来，例如过滤。
在本发明的实施方案中，上述步骤a)中所述的溶剂可以为不同的溶剂或不同溶剂的混合溶剂。优选地，所述溶剂为醇类、酮类、酯类、或者醇类与水的混合物。更优选地，所述溶剂为含有1-4个碳原子的醇。特别优选地，所述溶剂为乙醇。
在本发明的优选实施方案中，拆分试剂的当量是0.5至1.5倍的分子当量。优选的是，0.8至1.2倍分子当量。更优选的是，1.0的分子当量。其分子当量以步骤a)中所述的6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇所有立体异构体的当量之和计算。
在本发明的优选实施方案中，为了提高产物的光学纯度和化学纯度，在将(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇从盐中释放出来之前，将(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧 基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与所述拆分试剂形成的盐进行了打浆。打浆在合适的溶剂中进行，例如，醇类溶剂，优选的是乙醇。
在本发明的优选实施方案中，从上述盐中利用碱将(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇释放出，所用的碱为碳酸盐或磷酸盐；优选地，所述碱选自K2CO3，KHCO3，Na2CO3，NaHCO3，Na3PO4，或Na2HPO4。更优选地，所述碱为K2CO3或Na2CO3。所述碱可以以溶液的形式加入。
在本发明的优选实施方案中，释放出的(αS，βR)对映体可以通过分离得到，例如通过合适的溶剂进行萃取。例如合适的溶剂可以为甲苯或二烷基醚。
在本发明的另一种实施方案中，本发明涉及的方法还有，当(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与拆分试剂的(-)-对映体共结晶时，从6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，所述方法包括下列步骤：
a)将6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇立体异构体的混合物与拆分试剂(-)-对映体置于溶剂中反应；
b)(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与拆分试剂共结晶；
c)将结晶出的固体通过过滤去除，并且收集将母液中的溶剂蒸除后的残渣；
d)将从母液中得到的残渣用碱处理，再用溶剂萃取并分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
在本发明的优选实施方案中，6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体混合物为非对映异构体组A，基本上不含有非对映异构体组B。
在本发明的优选实施方案中，上述步骤a)中所述的溶剂同样可以为不 同的溶剂或不同溶剂的混合溶剂；优选地，所述溶剂为醇类、酮类、酯类、或者醇类与水的混合；更优选地，所述溶剂为含有1-4个碳原子的醇类；特别优选地，所述溶剂为乙醇。
在本发明的优选实施方案中，拆分试剂的当量是0.5至1.5倍的分子当量；优选的是，0.8至1.2的倍分子当量；更优选的是，1.0的分子当量。其分子当量以a)中所述的6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇所有立体异构体的当量之和计算。
在本发明的优选实施方案中，所述步骤d)中处理残渣用的碱为碳酸盐或磷酸盐；优选地，所述碱选自K2CO3，KHCO3，Na2CO3，NaHCO3，Na3PO4，或Na2HPO4。更优选地，所述碱为K2CO3或Na2CO3。碱可以以溶液的形式加入。
在本发明的优选实施方案中，所需的(αS，βR)对映体可以通过采用合适的溶剂从碱液中萃取得到。例如溶剂可以为甲苯或者二烷基醚。
作为一种任选地实施方案，为了增加纯度，通过上两种方法得到的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇可以进一步在合适的溶剂中进行重结晶，所选溶剂可以为如下文描述的乙醇或甲苯。
另一方面，本发明提供了用于制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体与光学活性拆分试剂式(II)反应形成的盐。
作为一种优选的实施方案，本发明提供了用于制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与光学活性拆分试剂式(II)(+)-对映体反应形成的盐。
作为一种优选的实施方案，本发明提供了用于制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与光学活性 拆分试剂式(II)(-)-对映体反应形成的盐。
具体实施方式
以下的实施例旨在说明而非限制本发明的范围。
6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇立体异构体的混合物的制备是参照专利文献CN200710104947.7及CN200680017475.5中公开的方案。
将3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(49.2g,150mmol,1eq))溶于80ml无水四氢呋喃，在氮气保护下，缓慢向其滴入约-78℃的二异丙基氨基锂(72.9g，180mmol，1.2eq)的四氢呋喃溶液，搅拌反应1-2小时。将(3-二甲氨基)-1’-乙基萘基甲酮(41g,180mmol,1.2eq)溶于80ml无水四氢呋喃，将其加入到前面的反应中，氮气保护下-78℃下反应14-20h。再将乙酸(22.5g,375mmol)溶于无水四氢呋喃(22.5ml)，加入反应液中，反应液加热至0℃， 加入200ml水，过滤，水洗，得到固体对映体B 8.5g，滤液分离出有机相，油相蒸干溶剂，往残留物加入100ml乙醇，冷却，过滤，乙醇洗涤，50℃真空干燥，得到28.4g A和B的混合物(84.4％A和4.6％B)。
实施例1
从异构体A组中使用(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映体。
在烧瓶中加入异构体A组(4.44g,8.0mmol)与乙醇(80mL)。氮气保护，室温下搅拌。加入固体(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(1.94g,8mmol,1eq.)，然后将混合溶液在油浴上加热回流，回流反应一小时。停止加热，搅拌下缓慢降至室温。过滤出析出物，用冷的乙醇(20mL)洗涤，于50℃下真空干燥两小时，得到2.68g白色固体盐(其光学纯度为99.26％ee，HPLC)。
将得到的白色固体加入乙醇(20mL)中，60℃下搅拌2小时，停止加热，搅拌下降至室温。过滤收集固体，用冷乙醇(10mL)洗涤固体，空气中干燥。
将得到的固体(2.51g)加入到甲苯(60mL)中，再加入10％的碳酸钾溶液(40mL)。将混合溶液加热至80-85℃，并在此温度下搅拌30分钟。溶液分两层，收集有机相。用5％的碳酸钾溶液(10mL)洗涤有机相，再用纯水(15mL)洗涤(所有的洗涤都在60℃下进行)。减压蒸除溶剂，得白色固体(1.69g,38％)，其光学纯度为100.00％ee(HPLC)。
实施例2
从异构体A组和异构体B组的混合物中利用(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映体。
在烧瓶中加入异构体A组(1.78g,3.2mmol)和异构体B组(0.44g,0.8mmol)及乙醇(30mL)，氮气保护，室温下搅拌。加入固体(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(0.97g,4mmol,1eq.)。在油浴下加热混合溶液至回流，回流反应1小时。停止加热，缓慢降至室温。过滤收集析出的固体，用冷的乙醇(10mL)洗涤。再在50℃下真空干燥2小时，得到1.26g白色固体。
将得到的白色固体(1.26g)加入甲苯(30mL)中，加入10％碳酸钾溶液(20mL)。将混合溶液加热至80-85℃，并在该温度下搅拌30分钟。溶液分层，分出有机相。有机相先后用5％碳酸钾溶液(10mL)和纯水(15mL)洗涤(所有洗涤在60℃下进行)。再减压蒸除溶剂，得到白色固体(0.79g,44％,以异构体A中的含量计算)，其光学纯度为99.18％ee(HPLC)。
实施例3
从异构体A组中使用(R)-(+)-4-(2-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映体。
在烧瓶中加入异构体A组(2.22g,4.0mmol)和乙醇(30mL)，氮气保护，室温下搅拌。加入固体(R)-(+)-4-(2-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(1.11g,4mmol,1eq.)，油浴加热至回流，回流反应1小时。停止加热，搅拌下缓慢冷却至室温。过滤收集析出的固体，用冷的乙醇(10mL)洗涤。再在50℃下真空干燥2小时，得到1.25g白色固体。
将得到的白色固体(1.25g)加入到甲苯中(30mL)，再加入10％的碳酸钾溶液(20mL)。将混合溶液加热至80-85℃，并在该温度下搅拌30分钟。溶液分层，收集有机相。有机相先后用5％的碳酸钾溶液(10mL)，纯水(15mL)洗涤(所有洗涤均在60℃下进行)。减压蒸除溶剂，得到白色固体(0.78g,35％)，其光学纯度为99.04％ee(HPLC)。
实施例4
从异构体A组中采用(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映体。
在烧瓶中加入异构体A组(2.22g,4.0mmol)和乙醇(30mL)，氮气保护，室温下搅拌。加入固体(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(1.09g,4mmol,1eq.)，将溶液在油浴下加热至回流，回流下反应1小时。停止加热，搅拌下缓慢冷却至室温。过滤收集析出的固体，用冷的乙醇(10mL)洗涤，再在50℃下真空干燥2小时。得到1.17g白色固体。
将得到的白色固体(1.17g)加入到甲苯(30mL)中，再加入10％的碳酸钾溶液(20mL)。将混合溶液加热至80-85℃，并在该温度下搅拌30分钟。溶液分层，收集有机相。有机相先后用5％碳酸钾溶液(10mL)，纯水(15mL)洗涤(所有洗涤均在60℃下进行)。分出有机相，减压蒸除溶剂，得到白色固体(0.73g,33％)，其光学纯度为99.20％ee(HPLC)。
实施例5
从异构体A组中采用(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映体。
在烧瓶中加入异构体A组(4.44g,8mmol)和乙醇(60mL)，氮气保护，室温下搅拌。加入固体(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(2.18g,8mmol,1eq.)，将溶液在油浴下加热至回流，回流下反应1小时。停止加热，搅拌下缓慢冷却至室温。过滤收集滤液。
将滤液浓缩至干，加入甲苯(30mL)中，再加入10％的碳酸钾溶液(20mL)。将混合溶液加热至80-85℃，并在该温度下搅拌30分钟。溶液分层，收集有机相。有机相先后用5％碳酸钾溶液(10mL)，纯水(15mL) 洗涤(所有洗涤均在60℃下进行)。分出有机相，减压蒸除溶剂，得到白色固体(0.73g,33％)，其光学纯度为99.08％ee(HPLC)。
实施例6
从异构体A组中使用(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映体。
在烧瓶中加入异构体A组(2.22g,4mmol)和乙醇(30mL)，氮气保护，室温下搅拌。加入固体(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(1.53g,6mmol,1.5eq.)，油浴加热至回流，回流反应1小时。停止加热，搅拌下缓慢冷却至室温。过滤收集析出的固体，用冷的乙醇(10mL)洗涤。再在50℃下真空干燥2小时，得到1.28g白色固体。
将得到的白色固体(1.28g)加入到甲苯中(30mL)，再加入10％的碳酸钾溶液(20mL)。将混合溶液加热至80-85℃，并在该温度下搅拌30分钟。溶液分层，收集有机相。有机相先后用5％的碳酸钾溶液(10mL)，纯水(15mL)洗涤(所有洗涤均在60℃下进行)。减压蒸除溶剂，得到白色固体(0.79g,36％)，其光学纯度为99.07％ee(HPLC)。
实施例7
从异构体A组中使用(R)-(+)-5,5-二甲基-4-(2-乙氧基苯基)-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映体。
在烧瓶中加入异构体A组(2.22g,4mmol)和丙酮(30mL)，氮气保护，室温下搅拌。加入固体(R)-(+)-5,5-二甲基-4-(2-乙氧基苯基)-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(0.57g,2mmol,0.5eq.)，油浴加热至回流，回流反应1小时。停止加热，搅拌下缓慢冷却至室温。过滤收集析出的固体，用冷的丙酮(10mL)洗涤。再在50℃下真空干燥2小时，得到1.22g 白色固体。
将得到的白色固体(1.22g)加入到甲苯中(30mL)，再加入10％的碳酸钠溶液(20mL)。将混合溶液加热至80-85℃，并在该温度下搅拌30分钟。溶液分层，收集有机相。有机相先后用5％的碳酸钠溶液(10mL)，纯水(15mL)洗涤(所有洗涤均在60℃下进行)。减压蒸除溶剂，得到白色固体(0.68g,31％)，其光学纯度为99.01％ee(HPLC)。
实施例8
从异构体A组中使用(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-亚甲基二氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映体。
在烧瓶中加入异构体A组(2.22g,4mmol)和乙酸乙酯(30mL)，氮气保护，室温下搅拌。加入固体(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-亚甲基二氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(1.14g,4mmol,1eq.)，油浴加热至回流，回流反应1小时。停止加热，搅拌下缓慢冷却至室温。过滤收集析出的固体，用冷的乙酸乙酯(10mL)洗涤。再在50℃下真空干燥2小时，得到1.25g白色固体。
将得到的白色固体(1.25g)加入到乙醚中(40mL)，再加入10％的碳酸钠溶液(20mL)。将混合溶液加热至80-85℃，并在该温度下搅拌30分钟。溶液分层，收集有机相。有机相先后用5％的碳酸钠溶液(10mL)，纯水(15mL)洗涤(所有洗涤均在60℃下进行)。减压蒸除溶剂，得到白色固体(0.71g,32％)，其光学纯度为99.03％ee(HPLC)。
实施例9
从异构体A组中采用(R)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映体。
在烧瓶中加入异构体A组(4.44g,8mmol)和乙醇(60mL)，氮气保护，室温下搅拌。加入固体(R)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(2.91g,12mmol,1.5eq.)，将溶液在油浴下加热至回流，回流下反应1小时。停止加热，搅拌下缓慢冷却至室温。过滤收集滤液。
将滤液浓缩至干，加入甲苯(60mL)中，再加入10％的碳酸钾溶液(40mL)。将混合溶液加热至80-85℃，并在该温度下搅拌30分钟。溶液分层，收集有机相。有机相先后用5％碳酸钾溶液(20mL)，纯水(30mL)洗涤(所有洗涤均在60℃下进行)。分出有机相，减压蒸除溶剂，得到白色固体(1.05g,36％)，其光学纯度为99.12％ee(HPLC)。
实施例10
从异构体A组中采用(S)-(-)-4-(2-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇对映体。
在烧瓶中加入异构体A组(4.44g,8mmol)和丙酮(40mL)，氮气保护，室温下搅拌。加入固体(S)-(-)-4-(2-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物(2.22g,8mmol,1eq.)，将溶液在油浴下加热至回流，回流下反应1小时。停止加热，搅拌下缓慢冷却至室温。过滤收集滤液。
将滤液浓缩至干，加入甲苯(40mL)中，再加入10％的碳酸钾溶液(25mL)。将混合溶液加热至80-85℃，并在该温度下搅拌30分钟。溶液分层，收集有机相。有机相先后用5％碳酸钾溶液(10mL)，纯水(20mL)洗涤(所有洗涤均在60℃下进行)。分出有机相，减压蒸除溶剂，得到白色固体(1.4g,32％)，其光学纯度为99.05％ee(HPLC)。
Claims (18)
1.一种利用光学拆分制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法，包括利用具有光学活性的二氧磷杂环己烷作为拆分试剂，从6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体混合物中光学拆分出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇；
其中，所述拆分试剂的结构式如式(II)所示：
其中，R1和R2分别选自氢原子、卤素原子、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、硝基、亚甲二氧基、或者它们的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述拆分试剂选自：
(R)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-亚甲基二氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-亚甲基二氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-4-(2-乙氧基苯基)-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-4-(2-乙氧基苯基)-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(2-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(2-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(2,4-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(2,4-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(2,6-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(2,6-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；和
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述拆分试剂为(R)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物或(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物。
4.根据权利要求1所述的方法，其包括如下步骤：
a)将6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体的混合物与拆分试剂(+)-对映体置于溶剂中反应；
b)分离出从步骤a)的反应溶液中析出的6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与所述拆分试剂(+)-对映体形成的盐；
c)将由步骤b)得到的盐在溶剂里打浆；
d)从由步骤c)得到的固体盐中释放出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其包括如下步骤：
a)将6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构体混合物与拆分试剂(-)-对映体置于溶剂中；
b)(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与拆分试剂(-)-对映体共结晶成盐；
c)将由步骤b)得到的盐过滤去除，并回收母液；
d)将从步骤c)回收的母液中的溶剂蒸除，得到残渣，将得到的残渣用碱处理，再用溶剂萃取并分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，步骤a)所述的溶剂为醇类、酮类、酯类、醇类与水的混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤a)所述溶剂为含有1-4个碳原子的醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤a)所述溶剂为乙醇。
9.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述拆分试剂的分子当量，以步骤a)中6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇所有立体异构体的当量之和计算，并且所述拆分试剂的当量是0.5至1.5倍的分子当量。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述拆分试剂的分子当量，以步骤a)中6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇所有立体异构体的当量之和计算，并且所述拆分试剂的当量是0.8至1.2倍的分子当量。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述拆分试剂的分子当量，以步骤a)中6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇所有立体异构体的当量之和计算，并且所述拆分试剂的当量是1.0倍的分子当量。
12.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤d)所述的从由步骤c)得到的固体盐中释放出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇是在溶剂里利用碱处理而完成的。
13.根据权利要求5或12所述的方法，其中，步骤d)所述的溶剂是指与水或盐溶液互不混溶的有机溶剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，步骤d)所述的溶剂为甲苯或二烷基醚。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，步骤d)所述的溶剂为甲苯。
16.用于制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与二氧磷杂环己烷(+)-对映体反应形成的盐；或(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与二氧磷杂环己烷(-)-对映体反应形成的盐；
其中，所述二氧磷杂环己烷(+)-对映体或二氧磷杂环己烷(-)-对映体的结构式如式(II)所示：
其中，R1和R2分别选自氢原子、卤素原子、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、硝基、亚甲二氧基、或者它们的组合。
17.根据权利要求16所述的用于制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与二氧磷杂环己烷(+)-对映体反应形成的盐；或(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与二氧磷杂环己烷(-)-对映体反应形成的盐，其中，所述二氧磷杂环己烷(+)-对映体选自：
(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-亚甲基二氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-4-(2-乙氧基苯基)-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(2-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(2,4-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-4-(2,6-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
和
(R)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
所述二氧磷杂环己烷(-)-对映体选自：
(R)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-亚甲基二氧基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-4-(2-乙氧基苯基)-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(R)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-甲基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(2-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(2,4-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-4-(2,6-二氯苯基)-5,5-二甲基-2-羟基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(2-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；和
(S)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物。
18.根据权利要求17所述的的用于制备(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与二氧磷杂环己烷(+)-对映体反应形成的盐；或(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇与二氧磷杂环己烷(-)-对映体反应形成的盐，其中，所述氧磷杂环己烷(-)-对映体为(R)-(-)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物；所述二氧磷杂环己烷(+)-对映体或(S)-(+)-5,5-二甲基-2-羟基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物。
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-
2016
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