PT1888604E - Processo para preparar (alfa s, beta r)-6-bromo-alfa-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil-beta-fenil- 3-quinolinoetanol - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAR (ALFA S, BETA R)—6—BROMO—ALFA—[2— (DIMETILAMINO)ETIL]—2—ΜΕΤΟΧΙ—ALFA—1—NAFTALENIL— BETA—FENIL—3—QUINOLINOETANOL" A presente invenção relaciona-se com um processo para isolar (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol por resolução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou seus derivados como agente de resolução. 0 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e as suas formas estereoisoméricas são revelados em WO 2004/011436 como agentes anti-micobacterianos úteis para o tratamento de doenças micobacterianas, particularmente aquelas doenças causadas por micobactérias patogénicas tais como Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M. avium e M. marinum. O enantiómero (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol corresponde ao composto 12 (ou ao enantiómero Al) de WO 2004/011436 e é um composto preferido para tratar doenças micobacterianas, em particular tuberculose. A WO 2004/011436 descreve o seu isolamento a partir do diastereoisómero A, que corresponde à mistura racémica de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino) etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol 2 (enantiómero Al) e (aR, PS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino) etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol (enantiómero A2) por cromatografia quiral. A WO 2004/060889 descreve ácidos 2-pirrolidino carboxilicos substituídos com 5-tiazole e a utilização de dihidrogenofosfato de (R)—(—)— 1,1'-binaftil-2,2'-diilo como agente de resolução na via sintética.
Jacques J. e Fouquey C., Tetrahidron Letters n° 48, p. 4617-4620, 1971 descreve os ácidos binaftilfosfóricos ciclicos enantioméricos como agentes de resolução.
Tamai Y. et al., Síntese, Georg Thieme Verlag Stuttgart, DE, p. 222-223, 1990, descreve um método prático para a resolução dos isómeros óticos de 2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftaleno.
Imhof R. et al., J. Med. Chem., vol. 27, n° 2, p. 165-175, 1984, descreve a utilização de ácidos binaftilfosfóricos na resolução de 7-fenilquinolizidinas.
Periasamy M., Aldrichimica Acta, vol. 35, n° 3, p. 89-101, 2002 descreve novos métodos de resolver diois racémicos e aminoálcoois.
De modo a assegurar o fornecimento de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol para propósitos de desenvolvimento e vendas, é requerido um processo de síntese eficiente que pode ser levado a cabo numa escala grande, comercial.
Consequentemente, é um objetivo da presente invenção providenciar um processo para a preparação (isolamento) de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- 3 naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol com um elevado rendimento e um elevado excesso enantiomérico e que é adequado para operar numa escala grande, comercial. A presente invenção relaciona-se com um processo para isolar (aS, PR)-6-bromo-a-[2(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a- 1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol por resolução ótica.
Foram testados vários ácidos quirais como agente de resolução ótica para resolução de (aS, PR)6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol. Descobriu-se que a resolução ótica de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol não é direta uma vez que quer a cristalização do sal quiral resultante não ocorreu ou não existiu excesso enantiomérico.
Inesperadamente descobriu-se que quando se utiliza o 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'f][1,3,2] dioxafosfepina quiral ou um seu derivado como agente de resolução, a resolução ótica de (aS, PR)-6-bromo-a[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol, que é um composto com dois centros quirais altamente impedidos estereoquimicamente perto um do outro, foi bem-sucedida uma vez que ocorreu a cristalização de sal quiral tornando possível o isolamento ou a separação do sal 4 quiral a partir da mistura reacional, e uma vez que pôde ser conseguido um elevado excesso enantiomérico. O processo da presente invenção torna possível isolar o enantiómero desejado (aS, PR) a partir de uma mistura contendo todos os 4 enantiómeros. O processo também torna possível purificar o desejado enantiómero (aS, PR) a partir de outras impurezas do processo. 0 termo excesso enantiomérico (e.e.) é bem conhecido da pessoa perita em estereoquímica. Para uma mistura de enantiómeros ( + ) e (-) , com composição dada como a fração molar ou em peso de F( + ) e F(-) (em que F( + ) + F(-) = 1), o excesso enantiomérico para F(+) é definido como F(+) —F(-), e a percentagem de excesso enantiomérico como 100* [F(+) — F (-) ] .
Consequentemente, a presente invenção relaciona-se com um processo para isolar (aS, PR)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol por resolução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto-[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado como agente de resolução, o referido processo compreendendo a) reagir uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol com o referido agente de resolução num solvente adequado; b) separar o sal cristalizado resultante de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p- 5 fenil-3-quinolinoetanol e o referido agente de resolução da mistura reacional obtida no item a); c) opcionalmente recristalizar ou formar uma pasta do sal obtido no item b) num solvente adequado; d) libertar o (aS, PR)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol do sal obtido no item b) ou c). 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-fenil-3-quinolinoetanol é um composto de fórmula
e possui dois centros quirais indicados por * na fórmula. Existe como 4 formas estereoisoméricas, i.e. (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-fenil-3-quinolinoetanol, (aR, (βΞ)- 6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol, (aR, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e (aS, PS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naf talenil-p-fenil-3-quinolinoetanol. As 4 formas estereoisoméricas podem estar presentes sob a forma de 2 diastereoisómeros, i.e. uma mistura racémica de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-fenil-3-quinolinoetanol e (aS, PR)-6-bromo-a-2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3- 6 quinolinoetanol, daqui em diante referido como o diastereoisómero A, e uma mistura racémica de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-fenil-3-quinolinoetanol e (aS, βΞ)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol, daqui em diante referido como diastereoisómero B.
Assim, sempre que aqui anteriormente ou daqui em diante, seja feita referência a uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol, significa uma mistura das 4 formas estereoisoméricas possíveis, i.e. (aS, βΚ)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naf talenil^-fenil-3-quinolinoetanol, (aR, βΞ)-6-bromo-a-2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol, (aR, βΒ)-6-bromo--a-2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol e (aS, β S)-6-bromo--a-2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naf talenil^-fenil-3-quinolinoetanol. Preferencialmente, significa uma mistura em que o diastereoisómero A está predominantemente presente, i.e. uma mistura contendo mais de 50 %, em particular 80 % ou more, mais em particular 85 % ou mais, ou 90 % ou mais de diastereoisómero A ou significa o diastereoisómero A. O diastereoisómero A é a mistura racémica que está substancialmente isenta do diastereoisómero B. Substancialmente isenta neste contexto significa associada a menos do que 5 %, preferencialmente inferior a 2 %, mais preferencialmente inferior a 1 % do outro diastereoisómero ou que é essencialmente pura. 7 A mistura em que o diastereoisómero A está predominantemente presente pode ser obtida através da cristalização seletiva do diastereoisómero B a partir de uma mistura dos diastereoisómeros A e B. Isto pode ser conseguido através de semear a mistura dos diastereoisómeros A e B com o diastereoisómero B promovendo assim a cristalização do diastereoisómero B, que pode subsequentemente ser removido da mistura, por exemplo através de filtração, resultando numa mistura em que o diastereoisómero A está predominantemente presente. 0 diastereoisómero A (substancialmente isento do diastereoisómero B) pode ser obtido a partir da mistura dos diastereoisómeros A e B por cromatografia em coluna e cristalização (consequentemente é feita referência a WO 2004/011436, Exemplo B7).
Sempre que utilizado aqui anteriormente ou daqui em diante, o 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado significa o 4-óxido de 4hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-1][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou o 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral em que um ou ambos dos anéis naftilo estão substituidos com um ou mais substituintes.
Em particular, o 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado representa um composto quiral de fórmula (I)
(I) 8 em que n é um inteiro igual a 1 ou 2;
Ria e Rib cada um independentemente representa hidrogénio; halogeno; Ci_i2alquilo opcionalmente substituído com arilo; arilo; naftilo; Si(fenil)3; Ci_6alquiloxi; antracenilo; C2-6alcinilo opcionalmente substituído com arilo; R2a e R2b cada um independentemente representa hidrogénio; halogeno; Ci_i2alquilo opcionalmente substituído com arilo; arilo; C2-i2alcenilo; Ci-6alquiloxi opcionalmente substituído com fenilo; nitro; hidroxi; R2a na posição 14 e na posição 15 do 4-óxido de 4- hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina poderão também ser tomados conjuntamente para formar conjuntamente com o anel naftilo ao qual ambos os substituintes R2a estão ligados 13-metil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-llH- ciclopenta[a]fenantreno; R2b na posição 8 e na posição 9 do 4-óxido de 4- hidroxidinafto[2,1-d:1',2'f][1,3,2]dioxafosfepina poderão também ser tomados conjuntamente para formar conjuntamente com o anel naftilo ao qual ambos os substituintes R2b estão ligados 13-metil-12,13, 14, 15, 16, 17-hexahidro-llfí- ciclopenta[a]fenantreno; arilo é fenilo ou fenilo substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado independentemente a partir de Ci_6alquilo, polihalogenoCi-6alquilo, Ci_6alquiloxi substituído com fenilo, fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de Ci-6alquilo ou naftilo.
As concretizações interessantes dos compostos de fórmula (I) são compostos em que uma ou em que possivelmente mais que uma das seguintes condições são aplicadas: 9
Preferencialmente o substituinte Ria é colocado na posição 1 ou 2 do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1', 2 '-f] [ 1,3,2]dioxafosfepina.
Preferencialmente, o substituinte Rib é colocado na posição 6 ou 7 do 4-óxido de 4-hidroxidinafto [2,1-d:1'r 2'- f][1,3,2]dioxafosfepina.
Preferencialmente, o substituinte R2a é colocado na posição 14 ou 15 do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:12'-f] [1,3,2]dioxafosfepina.
Preferencialmente, o substituinte R2b é colocado na posição 8 ou 9 do 4-óxido 4-hidroxidinafto[2,1-d:1', 2 ' - f] [ 1,3,2]dioxafosfepina.
Preferencialmente, o substituinte R2a é colocado na posição 13 e 14 do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'- f][1,3,2]dioxafosfepina.
Preferencialmente, o substituinte R2b é colocado na posição 9 e 10 do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,i-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina. O 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'- f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado ou os compostos quirais de fórmula (I) compreendem: 4-óxido de (llbR)-4-hidroxi-2,6-bis[2,4,6-tris(1- metiletil)fenil]dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-2,6-bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-hidroxidinafto[2,l-d:l',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-9,14-dibromo-4-hidroxi-2,6-difenildinafto[2,1-d:1' ,2'-f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-4-hidroxi-2,6-bis(2',4',6'-trimetil[ 1,1'- bifenil]-4-il)dinafto[2,l-d:l',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-4-hidroxi-2,6-di-2-naftalenildinafto[2,1-d: l',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina; 10 4-óxido de (llbR)-4-hidroxi-2,6-bis(trifenilsilil)dinafto[2,1-d:1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-2,6-bis(2,2",4,4",6,6"-hexametil[1,1':3',1"-terfenil]-5'-il)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1', 2 ' -f] [1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-4-hidroxi-2,6-bis[4-(2- naftalenil)fenil]dinafto-[2,1-d:1', 2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-4-hidroxi-2,6-bis(2,4,6-trimetilfenil)dinafto-[2,1-d:1', 2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-4-hidroxi-2,6-difenildinafto[2,1-d:1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbS)-4-hidroxi-l,7,9,14-tetraoctildinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-dioxafosfepina; 4-óxido de (llbS)-4-hidroxi-l, 7,9,14-tetraquis(2- feniletil)dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbS)-1,7,9,14-tetraquis(4-butilfenil)-4- hidroxidinafto[2,1-d: 1',2'—f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbS)-4-hidroxi-l,7,9,14-tetrafenildinafto-[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-dioxafosfepina;
Hidrogenofosfato de (4S,14β)-(14’β)-[4,4'-biestra- 1,3,5,7,9-pentaeno]-3,3'-diol ciclico;
Hidrogenofosfato de (4Η,14β)-(14'β)-[4,4'-Μ63^3-1,3,5,7,9-pentaeno]-3,3'-diol ciclico; 4-óxido de (llbR)-9,14-dibromo-4-hidroxidinafto[2,1-d:1', 2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-4-hidroxi-2,6-bis([1,1':3',l"-terfenil]-5'-il)dinafto[2,1-d:1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbS)-2,6-di-9-antracenil-4-hidroxidinafto[2,1-d: 1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-2,6-di-9-antracenil-4-hidroxidinafto-[2,l-d:1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-2,6-dietinil-4-hidroxidinafto[2, l-d:l',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina; 11 4-óxido de (llbR)-9,14-bis(2,6-dimetilfenil)-4- hidroxidinafto[2,l-d:l',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-4-hidroxi-9,14-dioctildinafto[2,l-d:l',2'- f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (R)-9,14-dibromo-4-hidroxi-10,13- bis(fenilmetoxi)dinafto[2,l-d:l',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (S)-9,14-dibromo-4-hidroxi-10,13- bis(fenilmetoxi)dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de 4-hidroxi-10,13-bis(fenilmetoxi)dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (S)-4-hidroxi-10,13-bis(fenilmetoxi)dinafto[2,1- d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (R)-4-hidroxi-10,13-dimetoxidinafto[2,1-d:1',2'- f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (R)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1', 2 f][l,3,2]dioxafosfepina-10,13-diol; 4-óxido de (R)-4-hidroxi-10,13-bis(fenilmetoxi)dinafto[2,1- d:1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (R)-4-hidroxi-2,6-dimetildinafto[2,l-d:l,,2'- f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (S)-4-hidroxi-2,6-dimetildinafto[2,1-d:1',2 f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1', 2'- f][1,3,2]dioxafosfepina; 4-óxido de (llbS)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1', 2'- f] [1,3,2]dioxafosfepina.
Preferencialmente, o agente de resolução é o 4-óxido de (1lbR)-4-hidroxidinafto[2,l-d:l',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina ou o 4-óxido de (llbS)-4-hidroxidinafto-[2,1-d:1',2'- f] [ 1,3,2]dioxafosfepina.
Mais preferencialmente, o agente de resolução é o 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto-[2,1-d:1' , 2'-f ] [1,3,2]dioxafosfepina. 12
Como utilizado aqui anteriormente ou daqui em diante Ci_ 6alquilo como um qrupo ou parte de grupo define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada possuindo desde 1 até 6 átomos de carbono tais como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo e semelhantes; Ci-i2alquilo como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada possuindo desde 1 até 12 átomos de carbono tais como definido para Ci-6alquilo e heptilo, octilo, nonilo, decilo e semelhantes; C2-i2alcenilo define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada possuindo desde 2 até 12 átomos de carbono contendo uma ligação dupla tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, metilenooctilo e semelhantes; C2-6alcinilo define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada possuindo desde 2 até 6 átomos de carbono contendo uma ligação tripla tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo e semelhantes. 0 termo halogeno é genérico para fluoro, cloro, bromo e iodo. Como utilizado aqui anteriormente ou daqui em diante, polihalogenoCi_6alquilo como um grupo ou parte de um grupo é definido como mono- ou polihalogenosubstituido Ci_6alquilo, por exemplo metilo com um ou mais átomos de fluoro, por exemplo, difluorometilo ou trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo e semelhantes. No caso de estarem ligados mais do que um átomo de halogéneo a um grupo alquilo na definição de polihalogenoCi-6alquilo, poderão ser o mesmo ou diferentes. 0 composto de fórmula (I) poderá também ser utilizado na forma de hidrato ou na forma de adição de solvente cujo 13 composto de fórmula (I) é capaz de formar. Exemplos de tais formas são e.g. hidratos, alcoolatos e semelhantes. 0 presente processo to isolar (aS, βϊΐ)-6-bromo-a- [2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol por resolução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:l',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado como agente de resolução compreende duas concretizações. Numa primeira concretização, o sal do enantiómero (aS, βϊΐ) desejado e o agente de resolução cristaliza.
Numa segunda concretização, o sal do enantiómero (aR, βε) e o agente de resolução cristaliza.
Estas duas concretizações serão descritas daqui em diante com mais detalhe.
Primeira concretização A invenção relaciona-se com um processo para isolar (aS, βΚ)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol por resolução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado como agente de resolução, em que o sal de (aS, βΚ)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naf talenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol e o agente de resolução cristaliza. 14 A presente invenção relaciona-se adicionalmente com um processo para isolar (aS, βϊΐ)-6-bromo-a- [2-(dimetilamino) etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-fenil-3-quinolinoetanol por resolução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado como agente de resolução, em que o sal de (aS, βί^)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino) etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol e o agente de resolução cristaliza, o referido processo compreendendo a) fazer reagir uma mistura de formas estereoisoméricas de (aS, βΚ)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol com o referido agente de resolução num solvente apropriado; b) separar o sal resultante de (aS, βΚ)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol e o referido agente de resolução a partir da mistura reacional obtida no item a); c) opcionalmente recristalizar ou formar uma pasta do sal obtido no item b) num solvente apropriado; d) libertar (aS, βί*)-6-bromo-a- [2-(dimetilamino) etil] -2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol a partir do sal obtido no item b) ou c).
Uma vez que o 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d: 1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina é um agente de resolução preferido, a presente invenção também se relaciona com um processo para isolar (aS, βΚ)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3- 15 quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol por resolução ótica com o 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina como agente de resolução, em que o sal de (aS, βϊ1)-6-bromo-a- [2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e o agente de resolução cristaliza, o referido processo compreendendo a) fazer reagir uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil- β-fenil-3-quinolinoetanol com 4-óxido de (llbR)-4- hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina num solvente apropriado; b) separar o sal resultante de (aS, βR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto [2,1-d:1', 2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina a partir da mistura reacional obtida no item a); c) opcionalmente recristalizar ou formar uma pasta do sal obtido no item b) num solvente apropriado; d) libertar (aS, βR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol a partir do sal obtido no item b) ou c).
Como o sal de (aS, βR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol e o agente de resolução cristaliza nos processos acima descritos, pode ser separado a partir da mistura reacional através de por exemplo filtração. 16 0 solvente no item a) poderá também ser uma mistura de diferentes solventes. Numa concretização preferida da presente invenção o solvente apropriado no item a) é uma cetona, um éster, uma mistura de uma cetona com um solvente polar aprótico, ou uma mistura de um éster com um solvente polar aprótico. Preferencialmente a cetona é acetona ou metiletilcetona. Preferencialmente, o éster é acetato de etilo ou acetato de butilo, mais preferencialmente acetato de butilo. 0 solvente polar aprótico para a mistura com a cetona é preferencialmente dimetilsulfóxido, N,N-dimetilf ormamida, N, iV-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona. 0 solvente polar aprótico para a mistura com o éster, preferencialmente acetato de butilo, é preferencialmente dimetilsulfóxido ou N, N-dimetilformamida, preferencialmente dimetilsulfóxido. Preferencialmente, o solvente no item a) é uma cetona ou uma mistura de uma cetona com um solvente polar aprótico. Mais preferencialmente, o solvente no item a) é acetona, ou o solvente no item a) é uma mistura de acetona com dimetilsulfóxido ou N, N-dimetilformamida, em particular uma mistura de acetona e dimetilsulfóxido.
Numa concretização preferida da presente invenção, a quantidade de 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular o 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d: 1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina, varia desde 0,5 até 1,5 equivalentes, preferencialmente desde 0,8 a 1,2 equivalentes, mais preferencialmente é 1 equivalente, calculado na soma dos diastereoisómeros A e B presentes na mistura no item a), i.e. calculado na soma de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2(dimetilamino)etil]-2- 17 metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol presentes na mistura no item a).
Numa concretização preferida da presente invenção, a mistura reacional no item a) é semeada com sementes do sal de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular com sementes de sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, antes da adição de 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado em particular 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2, ld:1', 2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, à mistura reacional.
Noutra concretização preferida da presente invenção, a mistura reacional no item a) é semeada com sementes do sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e 4-óxido de 4- hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular com sementes de sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, após adição do 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular de 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1', 2'- f][1,3,2]dioxafosfepina, à mistura reacional.
Mais preferencialmente, a mistura reacional no item a) é semeada com sementes do sal de (aS, PR)-6-bromo-a- [2- 18 (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular com sementes de sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1', 2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina, antes e depois da adição de 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] dioxafosfepina, à mistura reacional.
Pela adição de sementes do sal quiral à mistura reacional no item a) , são melhorados o excesso enantiómerico e a capacidade de filtração do sólido resultante.
As sementes do sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino) etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular as sementes do sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto [2,1— d: 1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina, podem ser obtidas a partir de processos previamente realizados para a preparação de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naf talenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol pela utilização de 4-óxido de 4- hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto [2,1-d:1' , 2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina, como o 19 agente de resolução, tal como o tema do processo da presente invenção.
Numa concretização preferida da presente invenção o 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular o 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1' , 2'- f][1,3,2]dioxafosfepina, é adicionado à mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol como uma solução num solvente apropriado. 0 referido solvente é preferencialmente um solvente polar aprótico, tal como por exemplo dimetilsulfóxido, N, IV-dimetilf ormamida, N,N-dimetilacetamida ou iV-metilpirrolidona, mais preferencialmente o solvente polar aprótico é dimetilsulfóxido ou N,N-dimetilformamida, mais preferido é dimetilsulfóxido.
Através da adição de 4-óxido de 4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1', 2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina, à uma mistura reacional no item a) como uma solução, é aumentada a eficiência da reação e do manuseamento dos reagentes.
Numa concretização preferida, a mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol no item a) dos processos descritos acima é uma mistura em que o diastereoisómero A está predominantemente presente.
Numa concretização preferida da presente invenção, a recristalização ou a formação de uma pasta do sal obtido de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- 20 naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e 4-óxido de 4- hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular do sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, é realizada antes da base desejada ser libertada a partir do sal quiral, para aumentar o e.e. e a pureza química. A recristalização ou formação de uma pasta é realizada num solvente apropriado, tal como por exemplo acetona, N,N-dimetilf ormamida, uma mistura N, iV-dimetilf ormamida/áqua, uma mistura dimetilsulfóxido/água, uma mistura dimetilsulfóxido/acetona, uma mistura dimetilsulf óxido/álcool ou uma mistura N, IV-dimetilf ormamida /álcool. Preferencialmente, a recristalização é realizada em acetona.
Numa concretização preferida da presente invenção, (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol é libertado a partir do sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular a partir do sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, por reação do sal num solvente apropriado com uma base apropriada. Preferencialmente, o solvente é um solvente orgânico, que é imiscível com água ou soluções aquosas do sal, tal como por exemplo tolueno ou tetrahidrofurano. Mais preferencialmente, o solvente é tolueno. 21
Numa concretização preferida da presente invenção a base utilizada para libertar o (aS, βϊΐ)-6-bromo-a- [2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol a partir do sal acima descrito é uma base de carbonato ou uma base de fosfato.
Preferencialmente, a base é K2CO3, KHCO3, Na2CC>3, NaHCCb, Na3P04 ou Na2HP04. Mais preferencialmente, a base é K2C03.
De modo a aumentar a pureza, o enantiómero (aS, βϊΐ) obtido pode ser recristalizado adicionalmente num solvente apropriado, por exemplo etanol ou tolueno, como é descrito daqui em diante. A presente invenção também se relaciona com o sal de (aS, βϊΐ) -6-bromo-a- [2- (dimetilamino) etil] -2-metoxi-a-l-naf talenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol e 4-óxido de 4- hidroxidinafto[2,1-d:1' , 2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular com o sal de (aS, βΚ)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4- hidroxidinafto[2,l-d:l',2'-f][l,3,2]dioxafosfepina.
Segunda concretização
Como foi já indicado aqui anteriormente, uma forma alternativa de isolar o (aS, βΚ)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol por resolução ótica com o 4-óxido de 4-hidroxidinafto [2,1-d: 1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado como agente de resolução de acordo com a presente invenção 22 é um processo em que o sal de (aS, PR)-6-bromo-a- [2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e o agente de resolução cristaliza.
Por conseguinte, a presente invenção também se relaciona com um processo para isolar o (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol por resolução ótica com o 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d: 1' ,2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado como agente de resolução, em que o sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e o agente de resolução cristaliza, o referido processo compreendendo a) fazer reagir uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol com o referido agente de resolução num solvente apropriado; b) separar o sal resultante de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e o referido agente de resolução a partir de uma mistura reacional obtida no item a); c) isolar o (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir do liquido mãe residual obtido após a separação do sal resultante a partir da mistura reacional. um
Para este processo alternativo, 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina é 23 agente de resolução preferido e por conseguinte a presente invenção também se relaciona com um processo para isolar o (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol por resolução ótica com o 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,l-d:l',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina como agente de resolução, em que o sal de (aS, pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e o agente de resolução cristaliza, o referido processo compreendendo a) fazer reagir uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol com o referido agente de resolução num solvente apropriado; b) separar o sal resultante de (aS, PR)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e o referido agente de resolução a partir de uma mistura reacional obtida no item a); c) isolar o (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir do liquido mãe residual obtido após separação do sal resultante a partir da mistura reacional.
Nos processos alternativos descritos acima, as concretizações preferidas do solvente utilizado no item a) e a quantidade de agente de resolução, em particular de 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'- f] [ 1,3,2]dioxafosfepina, são comparáveis com o que é descrito aqui anteriormente para a primeira concretização. 24
Assim, todas as concretizações preferidas descritas acima para o solvente no item a) e a quantidade do agente de resolução, também se aplicam na segunda concretização.
Também o procedimento de semear descrito aqui anteriormente para a primeira concretização se aplica para a segunda concretização, significando que as concretizações preferidas do processo alternativo abrange um processo em que a mistura reacional no item a) é semeada com sementes do sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e 4-óxido de 4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular com sementes de sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,l-d:l',2'- f] [1,3,2]dioxafosfepina. As sementes podem ser adicionadas antes da adição do agente de resolução à mistura reacional, após adição do agente de resolução à mistura reacional ou preferencialmente antes e depois da adição do agente de resolução à mistura reacional, em analogia com o que é descrito para a primeira concretização.
As sementes do sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e 4-óxido de 4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular as sementes de sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto [2,1— d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, podem ser obtidas a partir de processos previamente realizados de acordo com a segunda concretização. 25
Para a segunda concretização, é também preferido adicionar o agente de resolução à mistura reacional como uma solução. Os mesmos solventes como descritos aqui anteriormente para a primeira concretização podem também ser utilizados para a segunda concretização.
Numa concretização preferida do processo alternativo, a mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol é o diastereoisómero A.
Como o sal formado de (aS, PR)-6-bromo-a- [2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e 4-óxido de 4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular o sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto [2,1— d: 1',2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina cristaliza, pode ser separado a partir da mistura reacional através por exemplo de filtração.
Quando se utiliza o diastereoisómero A como a mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino) etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol, o enantiómero (aS, PR) desejado pode ser isolado a partir do liquido mãe residual através por exemplo de extração com um solvente apropriado. Um exemplo de um solvente de extração apropriado é por exemplo tolueno e uma solução aquosa alcalina, e.g. uma solução aquosa de K2CO3. A quantidade residual de agente de resolução no liquido mãe será retida na fase aquosa alcalina, enquanto que o enantiómero (aS, 26 pR) desejado estará presente na fase orgânica. Após a separação da fase orgânica da fase aquosa utilizando técnicas bem conhecidas da pessoa perita, a referida fase orgânica pode ser concentrada até à secura, por exemplo sob vácuo, resultando no enantiómero (aS, PR) desejado.
Alternativamente, o enantiómero (aS, PR) pode ser isolado a partir do liquido mãe residual por aplicação do processo da primeira concretização. O liquido mãe é de facto uma mistura de formas estereoisoméricas em que o enantiómero (aS, PR) desejado está predominantemente presente comparado com enantiómero (aR, PS) . O enantiómero (aS, PR) obtido pode ser recristalizado adicionalmente num solvente apropriado, e.g. etanol ou tolueno, como descrito aqui anteriormente. Síntese de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-g-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol
Uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol incluindo o diastereoisómero A a partir do qual é para ser isolado o enantiómero (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol desejado, pode ser preparada de acordo com o protocolo revelado em WO 2004/011436, que é aqui incorporado por citação.
Alternativamente, uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- 27 naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol pode também ser preparada pela reação de 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropilamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona num solvente apropriado, tal como por exemplo um solvente apoiar aprótico tal como um éter, preferencialmente tetrahidrofurano, preferencialmente à temperatura reduzida, tal como uma temperatura inferior a 0 °C, mais preferencialmente a —70 até —80 °C, seguido pela adição de um ácido apropriado, tal como por exemplo o ácido acético. A mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol assim obtida pode opcionalmente ser enriquecida com o diastereoisómero A semeando-se a mistura reacional com o diastereoisómero B, obtido nos processos de preparação prévios de acordo com a presente invenção ou obtido de acordo com o protocolo descrito em WO 2004/011436, de modo a promover a cristalização do diastereoisómero B seguido pela remoção por filtração do referido diastereoisómero B. A mistura de formas estereoisoméricas resultante pode opcionalmente adicionalmente ser enriquecida com o diastereoisómero A por cristalização a partir de um solvente apropriado, tal como por exemplo etanol. O enriquecimento (ou a purificação) de uma mistura reacional com um diastereoisómero ou enantiómero especifico significa que é aumentada a razão daquele diastereoisómero ou enantiómero especifico para outro.
Assim, a presente invenção também se relaciona com um processo para preparar o (aS, pR)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol, compreendendo o referido processo 28 a) fazer reagir 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropilamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'- propionaftona num solvente apropriado, tal como por exemplo um solvente aprótico apoiar tal como um éter, preferencialmente tetrahidrofurano, preferencialmente à temperatura reduzida, tal como inferior a 0 °C, seguido pela adição de um ácido apropriado, tal como por exemplo ácido acético; e b) isolar o (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]- 2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol a partir da mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol obtida no item a) pela utilização de 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular o 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f] [1,3,2] dioxafosfepina, de acordo com os processos como descrito aqui anteriormente, em particular a primeira concretização.
Ou, por outras palavras, a presente invenção também se relaciona com um processo para isolar o (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol de acordo com processos aqui anteriormente descritos, em que a mistura de formas estereoisoméricas é obtida por a) fazer reagir a 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropilamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona num solvente apropriado, tal como por exemplo um solvente apoiar aprótico tal como um éter, 29 preferencialmente tetrahidrofurano, preferencialmente à temperatura reduzida, tal como uma temperatura inferior a 0 °C, seguida pela adição de um ácido apropriado, tal como por exemplo ácido acético. A presente invenção também se relaciona com um processo compreendendo a) fazer reagir a 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropilamida de litio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona num solvente apropriado, tal como por exemplo um solvente apoiar aprótico tal como um éter, preferencialmente tetrahidrofurano, preferencialmente à temperatura reduzida, tal como uma temperatura inferior a 0 °C, seguida pela adição de um ácido apropriado, tal como por exemplo ácido acético; b) enriquecer (ou purificar) a mistura reacional obtida no item a) com a mistura racémica de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e (aR, PS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol, através da remoção da mistura racémica de (aR, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naf talenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e (aS, PS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol, a partir da mistura reacional; c) isolar o (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]- 2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir da mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol obtidas no item b) pela utilização de 4-óxido de 4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f] [1,3,2] dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular o 30 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto [2,1 —d:l',2' — f ] [1,3,2] dioxafosfepina, de acordo com processos descritos aqui anteriormente, em particular a primeira concretização.
Ou, em outras palavras, a presente invenção também se relaciona com um processo para isolar o (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol de acordo com processos descritos aqui anteriormente, em que a mistura de formas estereoisoméricas é obtida por a) fazer reagir 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropilamida de litio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona num solvente apropriado, tal como por exemplo um solvente apoiar aprótico tal como um éter, preferencialmente tetrahidrofurano, preferencialmente à temperatura reduzida, tal como uma temperatura inferior a 0 °C, seguido pela adição de um ácido apropriado, tal como por exemplo ácido acético; b) enriquecer (ou purificar) a mistura reacional obtida no item a) com a mistura racémica de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-fenil-3-quinolinoetanol e (aR, ps)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol, através da remoção da mistura racémica de (aS, PS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naf talenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol e (aR, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol, a partir da mistura reacional. 31 A presente invenção também se relaciona com um processo compreendendo a) fazer reagir 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropilamida de litio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona num solvente apropriado, tal como por exemplo um solvente apoiar aprótico tal como um éter, preferencialmente tetrahidrofurano, preferencialmente à temperatura reduzida, tal como uma temperatura inferior a 0 °C, seguido pela adição de um ácido apropriado, tal como por exemplo ácido acético; b) enriquecer (ou purificar) a mistura reacional obtida no item a) com a mistura racémica de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-fenil-3-quinolinoetanol e (aR, βΞ)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol, pela remoção da mistura racémica de (aR, βR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naf talenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol e (aS, βΞ)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol, a partir da mistura reacional; c) cristalizar as formas estereoisoméricas resultantes de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naf talenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura reacional obtida no item b) num solvente apropriado, tal como por exemplo um álcool ou uma mistura éter/álcool, preferencialmente um álcool, em que o álcool é preferencialmente etanol e o éter é preferencialmente tetrahidrofurano; d) isolar (aS, βR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2- metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol a partir da mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2- 32 (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol obtido no item c) pela utilização de 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1', 2'- f][1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado, em particular 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina, de acordo com processos aqui anteriormente descritos, em particular a primeira concretização.
Ou, em outras palavras, a presente invenção também se relaciona com um processo para isolar o (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol de acordo com os processos descritos aqui anteriormente, em que a mistura de formas estereoisoméricas é obtida através de a) fazer reagir 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropilamida de litio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona num solvente apropriado, tal como por exemplo um solvente apoiar aprótico tal como um éter, preferencialmente tetrahidrofurano, preferencialmente à temperatura reduzida, tal como uma temperatura inferior a 0 °C, seguida pela adição de um ácido apropriado, tal como por exemplo ácido acético; b) enriquecer (ou purificar) a mistura obtida no item a) com a mistura racémica de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e (aR, βΞ)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol, pela remoção da mistura racémica de (aS, PS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- 33 33 naftalenil [2-(dimeti quinolinoe c) cr de naftalenil reacional -β-fenil-3-quinolinoetanol e (aR, PR)-6-bromo-a-lamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-tanol, a partir da mistura reacional; e istalizar as formas estereoisoméricas resultantes 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l--β-fenil-3-quinolinoetanol a partir da mistura obtida no item b) num solvente apropriado. 34
PARTE EXPERIMENTAL A. Preparação de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-g-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-3-fenil-3-quinolinoetanol.
Passo A
(3-dimetilamino)-1'-propionaftona-HCl (48,47 g; 183,8 iranol) foi dissolvida em água (157,5 g) e agitada durante 5 a 10 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado hidróxido de sódio (51,46 g; 386 mmol) como uma solução a 30 % em água e a mistura reacional foi agitada durante 10 a 15 minutos. Foi adicionado tolueno (105 g) e a mistura foi agitada durante 10 a 15 minutos seguida de separação das fases. À fase orgânica, foi adicionada água (100 g) e a agitação foi continuada durante 10 a 15 minutos, seguida de separação das fases. A fase orgânica foi concentrada em vácuo de 50 até 60 °C, originando 98,2 % de (3-dimetilamino)-1'-propionaftona.
Passo B
A tetrahidrofurano (74 g) foi adicionada diisopropilamida de litio (92,4 g; 228 mmol) como uma solução a 25 % em tetrahidrofurano, heptano e etilbenzeno sob atmosfera de N2 35 de 20 a 25 °C. A solução foi arrefecida de —70 até —80 °C e foi adicionada 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina (57,4 g; 175 mmol) em tetrahidrofurano (74 g) gota a gota durante 90 minutos (80 a 150 minutos). A mistura reacional foi agitada durante 90 minutos (80 - 150 minutos) de —70 a —80 °C.
Um solução de (3-dimetilamino)-1'-propionaftona (45,7 g; 175 mmol; preparada de acordo com o passo A) em tetrahidrofurano (74 g) foi adicionada gota a gota a uma mistura reacional durante 90 minutos (80-150 minutos) de — 70 a —80 °C. A mistura reacional foi agitada de —70 a —80 °C durante 14 horas (8 a 15 horas).
Passo C
A mistura reacional obtida no Passo B foi adicionada a uma solução pré-arrefecida (-10 °C) de ácido acético (39 g; 438 mmol) em tetrahidrofurano (39 g) durante 10 a 30 minutos. 15 minutos após completada a adição, a mistura foi semeada com o diastereoisómero B (0,05 g; 0 1 mmol) obtido a partir de processos de preparação prévios e a mistura reacional foi agitada durante 6 horas (5 a 7 horas) de 0 a 5 °C. Foi adicionada água gota a gota (200 g) durante 5 a 30 minutos e a mistura reacional foi agitada durante 30 a 40 minutos de 0 a 5 °C. O diastereoisómero B foi removido por filtração e lavado duas vezes com tetrahidrofurano (30 g para cada passo de lavagem). As duas fases foram separadas. A fase orgânica mãe foi concentrada em vácuo de 50 a 55 °C. Foi adicionado etanol (250 g) e a mistura reacional foi 36 concentrada adicionalmente em vácuo de 50 a 60 °C. A mistura foi arrefecida durante 0,5 a 1,5 horas a 0 °C (-5 a 5 °C) e agitada durante 1 a 2 horas a esta temperatura seguida de filtração. O resíduo filtrado foi lavado duas vezes com etanol (50 g para cada passo de lavagem) e o produto obtido foi seco a 80 °C (75 a 85 °C) em vácuo. Rendimento: 37,48 g de um sólido contendo 82,7% (p/p) do diastereoisómero A e 7,7% (p/p) de diastereoisómero B. B. Isolamento do enantiómero específico de (aS, PR)-6-bromo-g-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir duma mistura de formas estereoisoméricas pela utilização de 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,l-d:l',2'-f][l,3,2]dioxafosfepina O sólido obtido no passo C (30,45 g; 50 mmol; 1 eq.) foi suspenso em acetona (193,3 g) a uma temperatura de 20 a 30 °C. Esta suspensão foi semeada com o sal de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,ld:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (9 mg; 0,016 mmol) obtido a partir de processos de preparação precedentes. Foi dissolvido 4-óxido de (llbR)-4- hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (17,60 g; 50 mmol; 1 eg.) em dimetilsulfóxido (38,7 g) de 40 a 50 °C e esta solução foi adicionada através de um filtro à suspensão acima em acetona durante um período de tempo de 5 a 15 minutos. Seguidamente, a mistura reacional foi semeada novamente com o sal de (aS, PR)-6-bromo-a- [2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto [2,1-d:l',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina (9 mg; 0,016 mmol) obtido a partir de processos de preparação anteriores. 37 A suspensão resultante foi agitada durante 60 minutos (45 a 75 minutos), seguido de aquecimento até ao refluxo. A suspensão foi agitada durante 60 minutos (45 a 75 minutos) sob refluxo, seguido de arrefecimento até 25 °C (20 a 30 °C) em 30 a 60 minutos e agitação durante 1 a 2 horas de 20 a 30 °C. O sólido resultante foi removido por filtração e lavado duas vezes com acetona (62,5 g para cada passo de lavagem) . O residuo resultante (59 g) foi suspenso em acetona (185,4 g) e a suspensão foi aquecida até ao refluxo e agitada sob refluxo durante 2 horas (1,5 a 2,5 horas) seguido por arrefecimento até 25 °C (20 a 30 °C) durante 30 a 45 minutos e agitação durante 45 a 75 minutos. O sólido resultante foi removido por filtração e lavado com acetona (47 g) seguido de lavagem com tolueno (55 g). O sólido obtido (54,96 g) foi suspenso em tolueno (40,3 g) e tratado (1,4 eq.) com uma solução de carbonato de potássio a 10 % (4,23 g de K2CO3 em 38,02 g de água purificada). A mistura foi aquecida até 80 - 85 °C e a fase aquosa foi separada. À fase orgânica foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (0,4 eq.) (1,23 g de K2CO3 em 11,07 g de água purificada) . Após agitação durante 5 a 15 minutos, a fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com água purificada (11,8 g) de 80 a 85 °C. A fase orgânica foi concentrada a 55 °C (50 a 60 °C) sob vácuo. resultante foi O residuo foi tratado com etanol (69 g) a uma temperatura > 45 até 50 °C seguido de arrefecimento durante 0,5 a 1,5 horas de 0 a 5 °C e agitação durante 0,5 a 1 hora a esta temperatura. O sólido resultante foi removido por 38 filtração, lavado duas vezes com etanol (18 g para cada passo de lavagem) e seco em ’ vácuo a 70 °C (65 a 75 °C) . Rendimento: 39 % em peso (ou 78 : o em peso calculado com base no enantiómero desej ado ) de (aS, βR) - -6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol (pureza por HPLC: > 99,6 %; excesso enantiomérico > 99,8 %, p.f. 182 - 184 °C). A pureza foi determinada por HPLC utilizando uma coluna YMC-Pack ODS-AQ (150 x 4,6 mm, 3 pm) utilizando como Fase móvel: Fase móvel A: água/ácido trifluoroacético (1000 mL/1 mL); Fase móvel B; acetonitrilo/ácido trifluoroacético (1000 mL/0,8 mL)/ gradiente de eluente partindo 75 % de A e 25 % de B -> 10 % de A e 90 % de B. O excesso enantiomérico foi determinado por HPLC utilizando uma coluna Cyclobond I RSP (250 x 4, 6 mm) utilizando como fase móvel: MeOH/Água/Acetato de amónio (60 mL/40 mL/0,154 g) ajustado a pH 7 com ácido acético. 0 produto obtido (19,0 g) foi suspenso em tolueno (10,96 g) e aquecido até 90 °C. A mistura foi filtrada a quente e o filtro foi lavado com tolueno (1,5 g). A solução foi arrefecida até 70 °C e foi adicionado etanol gota a gota (22,16 g) . Durante a adição de etanol, o produto começou a cristalizar (opcionalmente poderão ser adicionados alguns, poucos mg de (aS, βϊΐ)-6-bromo-a- [2-(dimetilamino) etil] -2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol) . Foi adicionado etanol gota a gota adicionalmente (32,31 g) a 65 °C e a suspensão foi arrefecida até 0 °C e agitada durante 1 hora. O residuo foi removido por filtração e lavado com etanol em 2 partes (52 g) . O produto resultante foi seco (40 a 70 °C), originando 17,07 g de (aS, βΚ)-6-bromo-a-[2- 39 (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol.
Lisboa, 18 de Maio de 2012
Claims (39)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para isolar (βΞ,β]3)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-(3-ίβηί1-β-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-fenil-3-quinolinoetanol por resolução ótica com 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,l-d:l',2'f] [1,3,2]dioxafosfepina quiral ou um seu derivado como agente de resolução, o referido processo compreendendo a) reagir uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]2-metoxi-a-l-naftalenil-β-fenil-3-quinolinoetanol com o referido agente de resolução num solvente adequado; b) separar o sal cristalizado resultante de (aS, β]3) -6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol e o referido agente de resolução da mistura reacional obtida no item a); c) opcionalmente recristalizar ou formar uma pasta do sal obtido no item b) num solvente adequado; d) libertar o (aS, βΚ)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol do sal obtido no item b) ou c).
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1 em que o 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'- f] [1,3,2 ] dioxafosfepina quiral ou um seu derivado é um composto quiral de fórmula (I) 2 2 (R2b)i
(R2a: em que n é um inteiro igual a 1 ou 2; Ria e Rib cada um independentemente representa hidrogénio; halogeno; Ci-i2alquilo opcionalmente substituído com arilo; arilo; naftilo; Si(fenil)3/ Ci-6alquiloxi; antracenilo; C2-6alcinilo opcionalmente substituído com arilo; R2a e R2b cada um independentemente representa hidrogénio; halogeno; Ci-i2alquilo opcionalmente substituído com arilo; arilo; C2-i2alcenilo; Ci-6alquiloxi opcionalmente substituído com fenilo; nitro; hidroxi; R2a na posição 14 e na posição 15 do 4-óxido de 4- hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina poderão também ser tomados conjuntamente para formar conjuntamente com o anel naftilo ao qual ambos os substituintes R2a estão ligados 13-metil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-llH- ciclopenta[a]fenantreno; R2b na posição 8 e na posição 9 do 4-óxido de 4- hidroxidinafto[2,1-d:1',2'f][1,3,2]dioxafosfepina poderão também ser tomados conjuntamente para formar conjuntamente com o anel naftilo ao qual ambos os substituintes R2b estão ligados 13-metil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-llíí- ciclopenta[a]fenantreno; arilo é fenilo ou fenilo substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente a partir de Ci-6alquilo, polihalogenoCi-6alquilo, Ci_6alquiloxi substituído com fenilo, fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de Ci_6alquilo ou naftilo. 3
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1 em que o agente de resolução é 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto [2,1—d:l',2f] [1,3,2]dioxafosfepina.
4. Um processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em que o solvente adequado no item a) é uma cetona, um éster, uma mistura de uma cetona com um solvente polar aprótico, ou uma mistura de um éster com um solvente polar aprótico.
5. Um processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em que o solvente adequado no item a) é uma cetona ou uma mistura de uma cetona com um solvente polar aprótico.
6. Um processo de acordo com a reivindicação 5 em que a cetona é acetona ou metiletilcetona e em que o solvente polar aprótico é dimetilsulfóxido ou N,N-dimetilformamida.
7. Um processo de acordo com a reivindicação 5 em que o solvente adequado é acetona.
8. Um processo de acordo com a reivindicação 5 em que o solvente adequado é uma mistura de acetona e dimetilsulfóxido.
9. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em que a mistura reacional no item a) com sementes do sal de (aS, PR)-6-bromo-a- [2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol e o agente de resolução como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 antes da adição do agente de resolução à mistura reacional.
10. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em que a mistura reacional no item a) 4 com sementes do sal de (aS, PR)-6-bromo-a- [2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e o agente de resolução como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 após a adição do agente de resolução à mistura reacional.
11. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em que a mistura reacional no item a) com sementes do sal de (aS, PR)-6-bromo-a- [2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e o agente de resolução como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 antes ou após a adição do agente de resolução à mistura reacional.
12. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 em que o agente de resolução é adicionado à mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol como uma solução num solvente adequado.
13. Um processo de acordo com a reivindicação 12 em que o solvente adequado é um solvente polar aprótico.
14. Um processo de acordo com a reivindicação 13 em que o solvente aprótico polar é dimetilsulfóxido, N,N- dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida ou N- metilpirrolidona.
15. Um processo de acordo com a reivindicação 14 em que o solvente polar aprótico é dimetilsulfóxido ou N,N-dime t i1fo rmami da. 5
16. Um processo de acordo com a reivindicação 15 em que o solvente polar aprótico é dimetilsulfóxido.
17. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 q 16 em que o passo de recristalização ou de formação de pasta no item c) é realizado em acetona, N, IV-dimetilf ormamida, uma mistura de N, IV-dimetilf ormamida /água, uma mistura de dimetilsulfóxido/água, uma mistura de dimetilsulfóxido/ acetona, uma mistura de dimetilsulfóxido /álcool ou uma mistura de N, IV-dimetilf ormamida/ álcool.
18. Um processo de acordo com a reivindicação 17 em que a recristalização ou de formação de pasta é realizada em acetona.
19. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 em que a libertação da base a partir do sal no item d) é realizada através da reação do sal num solvente adequado com uma base adequada.
20. Um processo de acordo com a reivindicação 19 em que o solvente adequado é um solvente orgânico que é imiscivel com água ou soluções aquosas de sal.
21. Um processo de acordo com a reivindicação 19 em que o solvente é tolueno ou tetrahidrofurano.
22. Um processo de acordo com a reivindicação 21 em que o solvente é tolueno.
23. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22 em que a base é uma base de carbonato ou uma base de fosfato. 6
24. Um processo de acordo com a reivindicação 23 em que a base é K2C03, KHC03, Na2C03, NaHC03, Na3P04 ou Na2HP04.
25. Um processo de acordo com a reivindicação 24 em que a base é K2C03.
26. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25 em que a quantidade do agente de resolução varia desde 0,5 até 1,5 equivalentes calculada como a soma das formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol presente na mistura no item a).
27. Um processo de acordo com a reivindicação 25 em que a quantidade do agente de resolução é 1 equivalente calculado como a soma das formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol presente na mistura no item a).
28. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 em que a mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol é uma mistura em que a mistura racémica de (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e (aR,PS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino) etil]-2-metoxi-p-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol está predominantemente presente.
29. Um processo para isolar (aS,PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-p-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas 7 estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 em que a mistura das formas estereoisoméricas é obtida através de a) fazer reagir 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropilamida de lítio e (3-dimetilamino)-1'- propionaftona num solvente adequado, seguido por adição de um ácido adequado.
30. Um processo para isolamento de (aS,PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol de acordo com a reivindicação 28 em que a mistura das formas estereoisoméricas é obtida através de a) fazer reagir 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropilamida de litio e (3-dimetilamino)-1'-propionaftona num solvente adequado, seguido de adição de um ácido adequado; b) enriquecer a mistura obtida no item a) com a mistura racémica de (aS,PR)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e (aR,PS)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol, através da remoção da mistura racémica de (aS,PS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naf talenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e (aR,PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol a partir da mistura reacional.
31. Um processo de acordo com a reivindicação 30 em que a mistura das formas estereoisoméricas é obtida através de a) fazer reagir 3-benzil-6-bromo-2-metoxiquinolina com diisopropilamida de litio e (3-dimetilamino)-1'- propionaftona num solvente adequado, seguido de adição de um ácido adequado; b) enriquecer a mistura obtida no item a) com a mistura racémica de (aS, βϊΐ)-6-bromo-a- [2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol e (aR,βε)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolinoetanol, através da remoção da mistura racémica de (aS,βΞ)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol e (aR,βΚ)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil^-fenil-3-quinolinoetanol a partir da mistura reacional; e c) cristalizar as formas estereoisoméricas resultantes de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l- naftalenil-β-ίenil-3-quinolinoetanol a partir da mistura reacional obtida no item b) num solvente adequado.
32. Um processo de acordo com a reivindicação 31 em que o solvente adequado no item c) é um álcool ou uma mistura de éter/álcool.
33. Um processo de acordo com a reivindicação 31 em que o solvente adequado no item c) é um álcool.
34. Um processo de acordo com a reivindicação 32 ou 33 em que o álcool é etanol. 9
35. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34 em que o solvente adequado no item a) é um solvente apoiar aprótico.
36. Um processo de acordo com a reivindicação 35 em que o solvente apoiar aprótico é um éter.
37. Um processo de acordo com a reivindicação 36 em que o éter é tetrahidrofurano.
38. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 37 em que a reação no item a) é realizada a uma temperatura inferior a 0 °C.
39. Um sal possuindo a fórmula seguinte (aS,PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-l-naftalenil-p-fenil-3-quinolineetanol * 4-óxido de (llbR)-4-hidroxidinafto[2,1-d: 1' ,2'-f] [1,3,2]dioxafosfepina. Lisboa, 18 de Maio de 2012
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