CN107848978B - 一种分离贝达喹啉非对映异构体a的方法 - Google Patents
一种分离贝达喹啉非对映异构体a的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107848978B CN107848978B CN201580081471.2A CN201580081471A CN107848978B CN 107848978 B CN107848978 B CN 107848978B CN 201580081471 A CN201580081471 A CN 201580081471A CN 107848978 B CN107848978 B CN 107848978B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diastereoisomer
- aqueous solution
- acid aqueous
- bedaquiline
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- UOXDGEUQIKPEPE-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-naphthalen-1-ylpropan-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)CN(C)C)=CC=CC2=C1 UOXDGEUQIKPEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WMFHVNYOCKTDMX-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-bromo-2-methoxyquinoline Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1CC1=CC=CC=C1 WMFHVNYOCKTDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 23
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 8
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- HXCGUCZXPFBNRD-DNLMCPORSA-N Nodakenin Chemical compound CC(C)([C@@H]1OC2=CC=3OC(=O)C=CC=3C=C2C1)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HXCGUCZXPFBNRD-DNLMCPORSA-N 0.000 description 2
- HXCGUCZXPFBNRD-QVYYAULWSA-N Nodakenin Natural products O(C(C)(C)[C@@H]1Oc2c(cc3c(OC(=O)C=C3)c2)C1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HXCGUCZXPFBNRD-QVYYAULWSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- HXCGUCZXPFBNRD-UHFFFAOYSA-N nodakenine Natural products C1C2=CC=3C=CC(=O)OC=3C=C2OC1C(C)(C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HXCGUCZXPFBNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 229940124976 antitubercular drug Drugs 0.000 description 1
- ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N bedaquiline fumarate Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- GYPZFDNQZCSGND-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrate Chemical compound O.CCC(O)=O GYPZFDNQZCSGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229940048026 sirturo Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种分离贝达喹啉非对映异构体A的方法,包括如下步骤:(1)向含有非对映异构体A和B的贝达喹啉反应液中,加入反相溶剂,析出非对映异构体B;(2)除去步骤(1)析出的非对映异构体B,得到非对映异构体A。本发明的分离方法,操作简便、方法稳定;比传统的柱层析法分离纯化更有工业化价值;可克服由于贝达喹啉的制备反应条件苛刻,转化率难以保证,进而导致转化率低时产物量少而难以对其进行纯化分离的技术问题;可轻易地去除原料残留,收率高、非对映异构体A的纯度也高,有利于拆分,经进一步拆分可制备得到合格的贝达喹啉终产物,纯度≥99.0%,其中非对映异构体杂质≤0.1%。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域,更具体地说,涉及一种贝达喹啉非对映异构体A的分离方法。
背景技术
贝达喹啉(Bedaquiline)是一种抗结核病药,其结构式如1所示:
贝达喹啉的化学名为(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇,是美国强生公司开发的首款抑制分枝杆菌三磷酸腺苷(ATP)合成酶的药物,于2012年12月在美国首次上市,用于治疗成人耐多药性结核病,其商品名为Sirturo。贝达喹啉对结核分枝杆菌的ATP合成酶显示出很强的选择性,其全新作用机制,使其与其他抗结核药物不存在交叉耐药性,这将大大降低结核杆菌的抗药性。在巨噬细胞内显示出良好的对抗多药耐药结核病菌的活性,提示它具有缩短治疗时间的作用。
贝达喹啉的合成方法已有文献报道,具体合成路线如下:
在专利WO2004011436中提到用柱层析法分离纯化粗品,但该方法不利于工业化;另外,在专利WO2006125769实施例部分步骤C中有公开分离纯化贝达喹啉非对映异构体A的方法。但尽管该专利披露的分离纯化方法所得到的非对映异构体A的纯度为82%,实际上只有反应转化率大于80%以上,才有可能达到。实际研究发现,由于制备贝达喹啉的反应条件控制较难,反应对水分、温度、滴料速度的控制条件苛刻,反应不稳定,不能保证转化率每批次都达到80%以上,通常转化率在60-80%之间时,该方法所得到的非对映异构体B与非对映异构体A的比例在1∶1-1∶3之间,对下一步的手性拆分有影响;甚至有时转化率还会低至50%左右。当转化率低至50%时,由于反应液中产物的量较少,如使用专利WO2006125769的方法,几乎不能纯化分离产物,即使利用该专利披露的纯化方法对产物进行了分离纯化,其最终所得到的非对映异构体A的纯度也很低。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供一种操作简便、方法稳定的分离贝达喹啉非对映异构体A的方法。不论制备贝达喹啉的反应转化率高低,该方法均可使贝达喹啉非对映异构体B与所需的非对映异构体A的比例在1∶8-1∶23之间,从而保证所需的非对映异构体A纯度和收率较高,利于下步手性拆分,成功实现对贝达喹啉非对映异构体A的分离。
本发明采用以下技术方案予以实现:
本发明提供一种分离贝达喹啉非对映异构体A的方法,包括如下步骤:
(1)向含有非对映异构体A和B的贝达喹啉反应液中,加入反相溶剂,析出非对映异构体B;
将步骤(1)析出的非对映异构体B除去,得到非对映异构体A;
其中,
优选地,所述步骤(1)中,所述反相溶剂为与所述贝达喹啉反应液的溶剂互溶的有机溶剂。
优选地,所述反相溶剂为非极性或者弱极性溶剂。
进一步优选地,所述反相溶剂为C5-C16烷烃、或者C4-C8醚溶剂、或者C5-C16烷烃与C4-C8醚溶剂的混合物。
优选地,所述C5-C16烷烃为正庚烷或者正己烷;所述C4-C8醚溶剂为异丙醚、石油醚或者甲基叔丁基醚。
优选地,所述C5-C16烷烃为正庚烷;所述C4-C8醚溶剂为异丙醚。
优选地,所述贝达喹啉反应液的溶剂为四氢呋喃;所述贝达喹啉反应液是反应原料在四氢呋喃中与二异丙基胺基锂(LDA)反应得到。
优选地,所述步骤(1)中,所述反应原料是3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉和3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮。
优选地,所述步骤(1)中,先向所述贝达喹啉反应液中加入弱酸水溶液,除去残留原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮,之后再加入反相溶剂。
优选地,所述步骤(1)中,所述贝达喹啉反应液加入所述反相溶剂析出非对映异构体B后,进一步进行冰水浴步骤,进一步析出非对映异构体B;所述冰水浴步骤在0-5℃下进行。
优选地,所述步骤(2)中,向除去所述步骤(1)析出的非对映异构体B之后的溶液中,加入弱酸水溶液,除去残留原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮;然后加入强酸水溶液,除去残留原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉,得到非对映异构体A。
优选地,所述步骤(2)中,加入强酸水溶液除去原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉之后,用碱性溶液调至碱性,并加入与非对映异构体A互溶、与水不互溶的有机溶剂提取,浓缩,即得非对映异构体A;优选地,所述碱性溶液为氨水或者氢氧化钠,所述与非对映异构体A互溶、与水不互溶的有机溶剂为甲苯或者二氯甲烷。
优选地,所述非对映异构体A的纯度至少为88%;进一步优选地,所述纯度为88-96%。
优选地,所述反相溶剂与所述贝达喹啉反应液的溶剂的体积比为1∶10-10∶1;优选地,该体积比为1∶5-5∶1;进一步优选地,该体积比为1∶2-2∶1。
优选地,所述弱酸水溶液的百分比浓度为10%-60%,所述强酸水溶液的百分比浓度为5%-40%;进一步优选地,所述弱酸水溶液的百分比浓度为30%-50%,所述强酸水溶液的百分比浓度为15%-25%。
优选地,所述弱酸水溶液为甲酸水溶液、醋酸水溶液、或者丙酸水溶液;所述强酸水溶液为磺酸水溶液、盐酸水溶液、硫酸水溶液、或者磷酸水溶液。
优选地,所述弱酸水溶液为醋酸水溶液;所述强酸水溶液为盐酸水溶液。
相对于现有技术,本发明的优点在于:
首先,本发明所采用的分离方法比柱层析法分离纯化更有工业化价值;
其次,经过研究发现,由于制备贝达喹啉的反应对水分、温度、滴料速度的控制条件苛刻,并不能保证转化率达到80%以上,通常转化率在60-80%之间,有时还会低至50%左右,所以采用WO2006125769专利文献实施例部分步骤C披露的方法所得到的非对映异构体B与非对映异构体A的比例一般在1∶1-1∶3之间,当反应转化率较低时,由于反应液中产物的量较少,如使用专利WO2006125769的方法,几乎不能纯化分离产物,即使利用该专利披露的纯化方法对产物进行了分离纯化,其最终所得到的非对映异构体A的纯度也很低。然而本发明通过在贝达喹啉反应液中加入反相溶剂,使不需要的非对映异构体B从贝达喹啉消旋体中析出,不论制备贝达喹啉的反应转化率高低,均可使贝达喹啉非对映异构体B与所需的非对映异构体A的比例在1∶8-1∶23之间,从而保证所需的非对映异构体A具有较高纯度和收率,利于下步手性拆分。
更进一步地,本发明通过在贝达喹啉反应液中加入反相溶剂,除去贝达喹啉非对映异构体B后,再通过酸洗去除原料,从而达到进一步纯化的目的,比专利WO2006125769实施例部分步骤C中采用的乙醇打浆纯化方法更有优势,一方面避免了产物残留在打浆母液中造成损失;另一方面当制备贝达喹啉反应的转化率不好时,导致反应终点总有原料残留,如用乙醇打浆方法纯化,残留的原料对打浆收率影响很大,而用本发明方法纯化,当转化率不好时,残留的原料可以很容易去除,故收率更高,比乙醇打浆方法更有优势。最后通过本发明方法分离得到的非对映异构体A,经进一步拆分可制备得到合格的贝达喹啉终产物,纯度≥99.0%,其中非对映异构体杂质≤0.1%。故本发明在实际应用中比现有技术更有应用价值,并且操作简便、方法稳定。
可采用现有技术的方法对本发明方法分离得到的非对映异构体A拆分,进一步得到所需构型的贝达喹啉。
本发明的有益效果在于:
1.本发明的分离方法,比传统的柱层析法分离纯化更有工业化价值;
2.本发明的分离方法,可克服由于贝达喹啉的制备反应条件苛刻,转化率难以保证,进而导致转化率低时产物量少而难以对其进行纯化分离的技术问题;通过向反应体系中加入反相溶剂,使不需要的非对映异构体B从贝达喹啉消旋体中析出,不论制备贝达喹啉的反应转化率高低,均可以保证贝达喹啉非对映异构体B与所需的非对映异构体A的比例在1∶8-1∶23之间,从而保证所需的非对映异构体A具有较高纯度和收率,利于下步手性拆分;
3.本发明的分离方法,可轻易地去除原料残留,收率高、非对映异构体A的纯度也高,有利于拆分,经进一步拆分可制备得到合格的贝达喹啉终产物,纯度≥99.0%,其中非对映异构体杂质≤0.1%。
4.本发明的分离方法,操作简便、方法稳定。
具体实施方式
实施例1
反应原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(10g)与3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮(10g),在四氢呋喃(80ml)中与LDA(20g)反应,一步反应得到消旋的贝达喹啉反应液。经HPLC分析得该反应的转化率为56%。反应结束淬灭后,往反应液中加正庚烷(40ml),冰水浴0℃下析出不需要的非对映异构体B,过滤,去除非对映异构体B。所得滤液用50%的醋酸水溶液洗涤有机层,去除原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮,加15%的盐酸水溶液至有机层中搅拌,使产物成盐在水层中析出。过滤,滤液分层,此时产物转移至水层,原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉留在有机层中,弃去有机层。将所滤得的产物成盐固体与滤液分层所得的水层合并,用氨水调至碱性,加甲苯萃取游离,再将有机层水洗至中性,减压浓缩有机层,得产物非对映异构体A(4.9g),纯度89%。
参照专利WO2006125769的方法,对得到的非对映异构体A进行拆分得到所需要的贝达喹啉,具体方法如下所述:
向得到的贝达喹啉的非对映异构体A(4.9g)中加入丙酮(40ml)、DMSO(4.9ml)、R-联萘酚磷酸酯(2.62g)后,加热回流2小时,冷却,析出拆分盐;室温下过滤,用丙酮洗滤饼,50-60℃真空干燥得拆分盐(2.07g);
将拆分盐(2.07g)、甲苯(37ml)、碳酸钾(1.51g)与水(13ml)混合,加热至90℃搅拌至全溶;趁热分层,有机层用10%碳酸钾水溶液(5ml)洗1次,此时有机层TLC监控;用纯化水洗至pH为中性(20ml×3次);有机层减压浓缩得无色油状物(1.5g);加甲苯(1ml)加热全溶,加乙醇(12ml)室温搅拌0.5h析出固体,冰水浴搅拌1h,过滤,用乙醇洗滤饼,50-60℃真空干燥得贝达喹啉(1.07g),其HPLC纯度>99%。。
实施例2
原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(10g)与3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮(10g),在四氢呋喃(80ml)中与LDA(20g)反应,一步反应得到消旋的贝达喹啉反应液。经HPLC分析得该反应的转化率为65%。反应结束淬灭后,往反应液中加异丙醚(160ml),冰水浴5℃下析出不需要的非对映异构体B,过滤,去除非对映异构体B。所得滤液用10%的甲酸水溶液洗涤有机层,去除原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮,加5%的硫酸水溶液至有机层中搅拌,使产物成盐在水层中析出。过滤、滤液分层,此时产物转移至水层,原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉留在有机层中,弃去有机层。将所滤得的产物成盐固体与滤液分层所得的水层合并,用氢氧化钠调至弱碱性,加二氯甲烷萃取游离,再将有机层水洗至中性,减压浓缩有机层,得产物非对映异构体A(5.7g),纯度92%。
参照专利WO2006125769的方法,对得到的非对映异构体A进行拆分得到所需要的贝达喹啉,具体方法如下所述:
向得到的贝达喹啉的非对映异构体A(5.7g)中加入丙酮(45ml)、DMSO(5.7ml)、R-联萘酚磷酸酯(3.04g)后,加热回流2小时,冷却,析出拆分盐;室温下过滤,用丙酮洗滤饼,50-60℃真空干燥得拆分盐(2.6g);
将拆分盐(2.41g)、甲苯(39ml)、碳酸钾(1.58g)和水(14ml)混合,加热至90℃搅拌至全溶;趁热分层,有机层用10%碳酸钾水溶液(5ml)洗1次,用纯化水洗至pH为中性(20ml×3次);有机层减压浓缩得无色油状物(1.6g);加甲苯(1ml)加热全溶,加乙醇(12ml)室温搅拌0.5h析出固体,冰水浴搅拌1h,过滤,用乙醇洗滤饼,50-60℃真空干燥得贝达喹啉(1.19g),其HPLC纯度>99%。
实施例3
原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(10g)与3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮(10g),在四氢呋喃(80ml)中与LDA(20g)反应,一步反应得到消旋的贝达喹啉反应液。经HPLC分析得该反应的转化率为75%。反应结束淬灭后,往反应液中加异丙醚(400ml),冰水浴2℃下析出不需要的非对映异构体B,过滤,去除非对映异构体B。所得滤液用60%的丙酸水溶液洗涤有机层,去除原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮,加40%的甲磺酸水溶液至有机层中搅拌,使产物成盐在水层中析出。过滤,滤液分层,此时产物转移至水层,原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉留在有机层中,弃去有机层。将所滤得的产物成盐固体与滤液分层所得的水层合并,用氢氧化钠调至弱碱性,加二氯甲烷萃取游离,再将有机层水洗至中性,减压浓缩有机层,得产物非对映异构体A(6.0g),纯度94%。
参照专利WO2006125769的方法,对得到的非对映异构体A进行拆分得到所需要的贝达喹啉,具体方法如下所述:
向得到的贝达喹啉的非对映异构体A(6.0g)中加入丙酮(48ml)、DMSO(6.0ml)、R-联萘酚磷酸酯(3.09g)后,加热回流2小时,冷却,析出拆分盐;室温下过滤,用丙酮洗滤饼,50-60℃真空干燥得拆分盐(2.59g);
将拆分盐(2.59g)、甲苯(40ml)、碳酸钾(1.60g)和水(14ml)混合,加热至90℃搅拌至全溶;趁热分层,有机层用10%碳酸钾水溶液(5ml)洗1次,用纯化水洗至pH为中性(20ml×3次);有机层减压浓缩得无色油状物(1.7g);加甲苯(1ml)加热全溶,加乙醇(12ml)室温搅拌0.5h析出固体,冰水浴搅拌1h,过滤,用乙醇洗滤饼,50-60℃真空干燥得贝达喹啉(1.20g),其HPLC纯度>99%。
实施例4
原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(10g)与3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮(10g),在四氢呋喃(80ml)中与LDA(20g)反应,一步反应得到消旋的贝达喹啉反应液。经HPLC分析得该反应的转化率为70%。反应结束淬灭后,往反应液中加石油醚(16ml),冰水浴3℃下析出不需要的非对映异构体B,过滤,去除非对映异构体B。所得滤液用30%的醋酸水溶液洗涤有机层,去除原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮,加25%的磷酸水溶液至有机层中搅拌,使产物成盐在水层中析出。过滤,滤液分层,此时产物转移至水层,原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉留在有机层中,弃去有机层。将所滤得的产物成盐固体与滤液分层所得的水层合并,用氢氧化钠调至弱碱性,加二氯甲烷萃取游离,再将有机层水洗至中性,减压浓缩有机层,得产物非对映异构体A(5.72g),纯度88%。
参照专利WO2006125769的方法,对得到的非对映异构体A进行拆分得到所需要的贝达喹啉,具体方法如下所述:
向得到的贝达喹啉的非对映异构体A(5.72g)中加入丙酮(45ml)、DMSO(5.7ml)、R-联萘酚磷酸酯(3.04g)后,加热回流2小时,冷却,析出拆分盐;室温下过滤,用丙酮洗滤饼,50-60℃真空干燥得拆分盐(2.43g);
将拆分盐(2.43g)、甲苯(40ml)、碳酸钾(1.60g)和水(14ml)混合,加热至90℃搅拌至全溶;趁热分层,有机层用10%碳酸钾水溶液(5ml)洗1次,用纯化水洗至pH为中性(20ml×3次);有机层减压浓缩得无色油状物(1.5g);加甲苯(1ml)加热全溶,加乙醇(12ml)室温搅拌0.5h析出固体,冰水浴搅拌1h,过滤,用乙醇洗滤饼,50-60℃真空干燥得贝达喹啉(1.16g),其HPLC纯度>99%。
实施例5
原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(10g)与3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮(10g),在四氢呋喃(80ml)中与LDA(20g)反应,一步反应得到消旋的贝达喹啉反应液。经HPLC分析得该反应的转化率为80%。反应结束淬灭后,往反应液中加正己烷(80ml),冰水浴1℃下析出不需要的非对映异构体B,过滤,去除非对映异构体B。所得滤液用40%的醋酸水溶液洗涤有机层,去除原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮,加20%的盐酸水溶液至有机层中搅拌,使产物成盐在水层中析出。过滤,滤液分层,此时产物转移至水层,原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉留在有机层中,弃去有机层。将所滤得的产物成盐固体与滤液分层所得的水层合并,用氢氧化钠调至弱碱性,加二氯甲烷萃取游离,再将有机层水洗至中性,减压浓缩有机层,得产物非对映异构体A(6.1g),纯度96%。
参照专利WO2006125769的方法,对得到的非对映异构体A进行拆分得到所需要的贝达喹啉,具体方法如下所述:
向得到的贝达喹啉的非对映异构体A(6.1g)中加入丙酮(48ml)、DMSO(6.1ml)、R-联萘酚磷酸酯(3.09g)后,加热回流2小时,冷却,析出拆分盐;室温下过滤,用丙酮洗滤饼,50-60℃真空干燥得拆分盐(2.69g);
将拆分盐(2.69g)、甲苯(40ml)、碳酸钾(1.60g)和水(14ml)混合,加热至90℃搅拌至全溶;趁热分层,有机层用10%碳酸钾水溶液(5ml)洗1次,用纯化水洗至pH为中性(20ml×3次);有机层减压浓缩得无色油状物(1.8g);加甲苯(1ml)加热全溶,加乙醇(12ml)室温搅拌0.5h析出固体,冰水浴搅拌1h,过滤,用乙醇洗滤饼,50-60℃真空干燥得贝达喹啉(1.28g),其HPLC纯度>99%。
Claims (21)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述C5-C16烷烃为正庚烷或者正己烷,所述C4-C8醚溶剂为异丙醚或者甲基叔丁基醚。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述C5-C16烷烃为正庚烷,所述C4-C8醚溶剂为异丙醚。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述贝达喹啉反应液的溶剂为四氢呋喃;所述贝达喹啉反应液是反应原料在四氢呋喃中与二异丙基胺基锂反应得到。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中,所述反应原料是3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉和3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中,先向所述贝达喹啉反应液中加入弱酸水溶液,除去残留原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮,之后再加入反相溶剂;其中,所述弱酸水溶液为甲酸水溶液、醋酸水溶液、或者丙酸水溶液。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中,加入所述反相溶剂析出非对映异构体B后,进一步进行冰水浴步骤,进一步析出非对映异构体B;所述冰水浴步骤在0-5℃下进行。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)为:除去步骤(1)析出的非对映异构体B,在除去非对映异构体B之后的溶液中,加入弱酸水溶液,除去残留原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮;然后加入强酸水溶液,除去残留原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉,得到非对映异构体A;其中,所述弱酸水溶液为甲酸水溶液、醋酸水溶液、或者丙酸水溶液,所述强酸水溶液为磺酸水溶液、盐酸水溶液、硫酸水溶液、或者磷酸水溶液。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述非对映异构体A的纯度至少为88%。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述非对映异构体A的纯度为88-96%。
11.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述反相溶剂与所述贝达喹啉反应液的溶剂的体积比为1:10-10:1。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,所述体积比为1:5-5:1。
13.根据权利要求12所述的方法,其特征在于,所述体积比为1:2-2:1。
14.根据权利要求6或8所述的方法,其特征在于,所述弱酸水溶液的百分比浓度为10%-60%。
15.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,所述弱酸水溶液的百分比浓度为30%-50%。
16.根据权利要求6或8所述的方法,其特征在于,所述弱酸水溶液为醋酸水溶液。
17.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述强酸水溶液的百分比浓度为5%-40%。
18.根据权利要求17所述的方法,其特征在于,所述强酸水溶液的百分比浓度为15%-25%。
19.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述强酸水溶液为盐酸水溶液。
20.根据权利要求8、17-19中任一项所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中加入所述强酸水溶液除去原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉之后,用碱性溶液调至碱性,并加入与非对映异构体A互溶、与水不互溶的有机溶剂提取,浓缩,得非对映异构体A。
21.根据权利要求20所述的方法,其特征在于,所述碱性溶液为氨水或者氢氧化钠溶液;所述与非对映异构体A互溶、与水不互溶的有机溶剂为甲苯或者二氯甲烷。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2015/085075 WO2017015793A1 (zh) | 2015-07-24 | 2015-07-24 | 一种分离贝达喹啉非对映异构体a的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107848978A CN107848978A (zh) | 2018-03-27 |
CN107848978B true CN107848978B (zh) | 2021-04-02 |
Family
ID=57883925
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580081471.2A Active CN107848978B (zh) | 2015-07-24 | 2015-07-24 | 一种分离贝达喹啉非对映异构体a的方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107848978B (zh) |
WO (1) | WO2017015793A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109422679B (zh) * | 2017-08-30 | 2021-06-25 | 武汉武药科技有限公司 | 一种贝达喹啉的纯化及稳定晶型的制备方法 |
CN107857727B (zh) * | 2017-10-26 | 2019-10-18 | 江苏天和制药有限公司 | 一种(1r,2s)和(1s,2r)-贝达喹啉的制备方法 |
KR102303635B1 (ko) * | 2020-07-01 | 2021-09-17 | 동아에스티 주식회사 | (1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
WO2006125769A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for preparing (alpha s, beta r)-6-bromo-alpha-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-alpha-1-naphthalenyl-beta-phenyl-3-quinolineethanol |
-
2015
- 2015-07-24 WO PCT/CN2015/085075 patent/WO2017015793A1/zh active Application Filing
- 2015-07-24 CN CN201580081471.2A patent/CN107848978B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
WO2006125769A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for preparing (alpha s, beta r)-6-bromo-alpha-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-alpha-1-naphthalenyl-beta-phenyl-3-quinolineethanol |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107848978A (zh) | 2018-03-27 |
WO2017015793A1 (zh) | 2017-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7057819B2 (ja) | 高純度タウリン及び塩の調製方法、及びシステム | |
AU2019304278B2 (en) | Process for purification of tetrahydrocannabinolic- and cannabidiolic acid from plant material extract | |
CN107848978B (zh) | 一种分离贝达喹啉非对映异构体a的方法 | |
WO2000031014A8 (en) | Process of purifying and producing high purity aromatic polycarboxylic acids and derivatives thereof | |
CN102964408A (zh) | 一种从橘红中提取柚皮苷的方法 | |
CN113004320A (zh) | 一种肌醇生产时可降低解吸剂用量的方法 | |
CN109134287B (zh) | 一种甜菜碱或甜菜碱盐酸盐生产中副产氯化钠的提纯方法 | |
CN109553645B (zh) | 一种提取发酵溶液中低含量红霉素a的方法 | |
CN112300071B (zh) | 一种高纯度磷酸氯喹的合成方法 | |
CN103483301A (zh) | 一种曲酸发酵液的分离纯化工艺 | |
CN106279197B (zh) | 异山梨醇反应溶液的纯化及结晶工艺 | |
CN110078728B (zh) | 一种阿维巴坦中间体、制备方法及其应用 | |
CN101885494B (zh) | 橡胶硫化促进剂生产废水中盐的纯化工艺 | |
CN103319548A (zh) | 一种蔗糖-6-乙酸酯的提纯方法 | |
CN103044323A (zh) | 一种柳氮磺吡啶的纯化方法 | |
CN107129456B (zh) | 一种从发酵液中提取l-色氨酸的生产工艺 | |
CN114933588A (zh) | 雷贝拉唑钠粗品的精制方法 | |
CN113527402B (zh) | 一种从橄榄叶中同时提取橄榄苦甙、山楂酸和齐墩果酸的方法 | |
CN107162910B (zh) | 从鱼油中制备高纯度epa-ee的方法 | |
CN100509757C (zh) | 15n-l-精氨酸的分离提纯方法 | |
DE102005060316A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Methionin | |
CN111732503A (zh) | 一种从苹果酸钙溶液中提取生产苹果酸的方法 | |
CN116621793B (zh) | 一种处理糖精钠结晶母液的方法 | |
CN111747958B (zh) | 一种从非洲马铃果中分离多种活性成分的方法 | |
CN101648911B (zh) | 一种4-硝基-3,5-二甲基吡啶-n-氧化物的提纯方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |