CN101648911B - 一种4-硝基-3,5-二甲基吡啶-n-氧化物的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的一种提纯方法，该方法是将3，5-二甲基吡啶-N-氧化物进行硝化反应后，得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物反应液，再向反应液中加入碱，调节pH值至4～6，固体析出，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼后萃取滤液，分层后，减压蒸馏有机相得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物粗品，再对粗品进行无水甲醇的洗涤，过滤，最后用石油醚重结晶。本发明所得产品纯度高，提纯方法简单，宜于工业上应用。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的提纯方法。
背景技术
4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物固体是重要的有机合成原料，尤其作为医药中间体，其纯度要求很高。吡啶环上引入N-氧化物基团可提高其硝化的反应能力，同时改变硝基进攻的方向。由于N-氧化物吡啶分子中氧的负电荷通过共轭效应有相当大部分返回吡啶环中，形成p-π共轭，因此被活化，硝基主要上在N-氧吡啶环的2-位和4-位，从而形成副产，所以硝化反应后得到的粗品产物中含有一定量的3，5-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶-N-氧化物、2，4-二硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物等杂质，会影响其后续反应步骤的收率及产品纯度。
在现有的生产过程中，是以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化和硝化反应后制备得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物，通常4-硝基-3，5-二甲基-N-氧化物由二氯甲烷直接萃取后，减压脱除二氯甲烷，产物在石油醚中重结晶或者直接进行下步反应，不进行提纯。在石油醚中进行重结晶副产二硝基不能有效脱除；不进行提纯处理，达不到制药行业要求的中间体的纯度的。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的提纯方法。
本发明的目的是通过以下方案实施的：
一种4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的提纯方法，该方法是以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化和硝化反应后制备得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物，其特征在于向硝化反应得到的4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物反应液中加入碱，调节PH值至4～6，固体析出，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼后萃取滤液，分层后，减压蒸馏有机相得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物粗品，再采用无水甲醇对粗品进行洗涤、过滤。
上述步骤中采用无水甲醇洗涤，过滤后可以再用石油醚重结晶。所述的有机溶剂优选为：二氯甲烷、甲苯或氯仿。
本发明是通过硝化反应后中和废酸直至有固体析出，过滤，用有机溶剂，(0二氯甲烷、甲苯以及氯仿，减压蒸馏回收有机溶剂；得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物固体粗品；对该产物粗品进行有机溶剂洗涤得纯品。
上述硝化反应步骤可以是将3，5-二甲基吡啶-N-氧化物加热到40℃～110℃时，滴加硝化剂进行硝化，反应过夜。所述的硝化剂为硝酸与硫酸的混合酸、硝酸与有机溶剂的混合物或硝酸与醋酸酐的混合物，所用的有机溶剂为硝基苯或甲苯。
本发明采用的提纯方法主要是对得到的4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物固体粗品选择无水甲醇进行洗涤，脱除其中杂质。所选的无水甲醇易于脱除且不影响下步反应，不带进新的物质。
下面列举选取合适有机溶剂进行洗涤的一些对比实验结果：
| 有机溶剂 | 提纯后产物的纯度(HPLC) |
| 苯 | 96.32％ |
| 甲苯 | 95.61％ |
| 石油醚 | 94.53％ |
| 无水甲醇 | 99.47％ |
| 丙酮 | 96.75％ |
| 异丙醇 | 97.12％ |
本发明的有益效果：通过不同溶剂的筛选，得到无水甲醇可以是产品纯度高至99.47％，分离提纯方法简单，减少脱除溶剂时所产生的环境污染，宜于工业生产应用。
具体实施方式
通过实施例可以进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：
在500ml四口烧瓶中加入70ml的3，5-二甲基吡啶(浓度为96.9％)，进行加热升温至50℃，按照滴加方式加入重量百分比浓度为30％H2O2，分两次加入，首先加入55.5g的30％H2O2，控制加料速度0.1～0.2ml/秒，在3小时内加完，然后加热溶液，温度达到80℃时，保温反应3小时；然后降温至50℃，再加入33.3g 30％H2O2在1个小时内加完，加热溶液，温度达到100℃时，保温反应5小时，经HPLC检测反应结束，并计算此时氧化反应收率为95.21％，故对反应溶液进行减压蒸馏脱水，脱除75ml水后，加热至溶液温度达到70℃时，进行硝化反应，滴加硝化剂(硝酸与硫酸的混酸，V/V＝1.2∶1)220ml，滴加完硝化剂后，使得溶液温度达到90℃并保温反应过夜。再向反应液中加入碱，调节PH值至5，固体析出，过滤，并用甲苯洗涤滤饼，萃取滤液，分层后，减压蒸馏有机相得到95g4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物粗品，再对粗品用150ml无水甲醇洗涤2次，过滤，最后用石油醚重结晶得87.21g淡黄色4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物纯品，经HPLC分析：纯度为99.47％。
实施例2：4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法同实施例1，向所得的4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物反应液中加入碱，调节PH值至4，固体析出，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，采用二氯甲烷萃取滤液，分层后，减压蒸馏有机相得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物粗品。将95.9g粗品4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物，用150ml无水甲醇洗涤2次，过滤，得86g淡黄色4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物纯品，经HPLC分析：纯度为99.29％。
实施例3
4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法同实施例1，向所得的4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物反应液中加入碱，调节PH值至6，固体析出，过滤，并用氯仿洗涤滤饼，采用氯仿萃取滤液，分层后，减压蒸馏有机相得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物粗品。将95.3g粗品4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物，用150ml无水甲醇洗涤2次，过滤，最后用石油醚重结晶得83.1g淡黄色4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物纯品，经HPLC检测分析：纯度为99.36％。
对比例：
4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法同实施例1，向所得的4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物反应液中加入碱，调节PH值至6，固体析出，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，萃取滤液，分层后，减压蒸馏有机相得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物粗品，将95.3g粗品4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物，用石油醚重结晶得固体为94.6g产物，经HPLC检测分析：纯度为94.32％。由此可见石油醚不能脱除大量的二硝基副产。
Claims (3)
1.一种4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的提纯方法，该方法是以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化和硝化反应后制备得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物，其特征在于向硝化反应得到的4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物反应液中加入碱，调节pH值至4～6，固体析出，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼后萃取滤液，分层后，减压蒸馏有机相得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物粗品，再采用无水甲醇对粗品进行洗涤、过滤。
2.根据权利要求1所述的4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的提纯方法，其特征在于采用无水甲醇洗涤、过滤后用石油醚重结晶。
3.根据权利要求1所述4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的提纯方法，其特征在于所选有机溶剂为：二氯甲烷、甲苯或氯仿。
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