CN107848978A - 一种分离贝达喹啉非对映异构体a的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种分离贝达喹啉非对映异构体A的方法，包括如下步骤：(1)向含有非对映异构体A和B的贝达喹啉反应液中，加入反相溶剂，析出非对映异构体B；(2)除去步骤(1)析出的非对映异构体B，得到非对映异构体A。本发明的分离方法，操作简便、方法稳定；比传统的柱层析法分离纯化更有工业化价值；可克服由于贝达喹啉的制备反应条件苛刻，转化率难以保证，进而导致转化率低时产物量少而难以对其进行纯化分离的技术问题；可轻易地去除原料残留，收率高、非对映异构体A的纯度也高，有利于拆分，经进一步拆分可制备得到合格的贝达喹啉终产物，纯度≥99.0％，其中非对映异构体杂质≤0.1％。
Description
本发明涉及药物领域，更具体地说，涉及一种贝达喹啉非对映异构体A的分离方法。
贝达喹啉(Bedaquiline)是一种抗结核病药，其结构式如1所示：
贝达喹啉的化学名为(1R，2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇，是美国强生公司开发的首款抑制分枝杆菌三磷酸腺苷(ATP)合成酶的药物，于2012年12月在美国首次上市，用于治疗成人耐多药性结核病，其商品名为Sirturo。贝达喹啉对结核分枝杆菌的ATP合成酶显示出很强的选择性，其全新作用机制，使其与其他抗结核药物不存在交叉耐药性，这将大大降低结核杆菌的抗药性。在巨噬细胞内显示出良好的对抗多药耐药结核病菌的活性，提示它具有缩短治疗时间的作用。
贝达喹啉的合成方法已有文献报道，具体合成路线如下：
在专利WO2004011436中提到用柱层析法分离纯化粗品，但该方法不利于工业化；另外，在专利WO2006125769实施例部分步骤C中有公开分离纯化贝达喹啉非对映异构体A的方法。但尽管该专利披露的分离纯化方法所得到的非对映异构体A的纯度为82％，实际上只有反应转化率大于80％以上，才有可能达到。实际研究发现，由于制备贝达喹啉的反应条件控制较难，反应对水分、温度、滴料速度的控制条件苛刻，反应不稳定，不能保证转化率每批次都达到80％以上，通常转化率在60-80％之间时，该方法所得到的非对映异构体B与非对映异构体A的比例在1∶1-1∶3之间，对下一步的手性拆分有影响；甚至有时转化率还会低至50％左右。当转化率低至50％时，由于反应液中产物的量较少，如使用专利WO2006125769的方法，几乎不能纯化分离产物，即使利用该专利披露的纯化方法对产物进行了分离纯化，其最终所得到的非对映异构体A的纯度也很低。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种操作简便、方法稳定的分离贝达喹啉非对映异构体A的方法。不论制备贝达喹啉的反应转化率高低，该方法均可使贝达喹啉非对映异构体B与所需的非对映异构体A
的比例在1∶8-1∶23之间，从而保证所需的非对映异构体A纯度和收率较高，利于下步手性拆分，成功实现对贝达喹啉非对映异构体A的分离。
本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供一种分离贝达喹啉非对映异构体A的方法，包括如下步骤：
(1)向含有非对映异构体A和B的贝达喹啉反应液中，加入反相溶剂，析出非对映异构体B；
将步骤(1)析出的非对映异构体B除去，得到非对映异构体A；
其中，
所述非对映异构体A为：
所述非对映异构体B为：
优选地，所述步骤(1)中，所述反相溶剂为与所述贝达喹啉反应液的溶剂互溶的有机溶剂。
优选地，所述反相溶剂为非极性或者弱极性溶剂。
进一步优选地，所述反相溶剂为C5-C16烷烃、或者C4-C8醚溶剂、或者C5-C16烷烃与C4-C8醚溶剂的混合物。
优选地，所述C5-C16烷烃为正庚烷或者正己烷；所述C4-C8醚溶剂为异丙醚、石油醚或者甲基叔丁基醚。
优选地，所述C5-C16烷烃为正庚烷；所述C4-C8醚溶剂为异丙醚。
优选地，所述贝达喹啉反应液的溶剂为四氢呋喃；所述贝达喹啉反应液是反应原料在四氢呋喃中与二异丙基胺基锂(LDA)反应得到。
优选地，所述步骤(1)中，所述反应原料是3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉和3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮。
优选地，所述步骤(1)中，先向所述贝达喹啉反应液中加入弱酸水溶液，除去残留原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮，之后再加入反相溶剂。
优选地，所述步骤(1)中，所述贝达喹啉反应液加入所述反相溶剂析出非对映异构体B后，进一步进行冰水浴步骤，进一步析出非对映异构体B；所述冰水浴步骤在0-5℃下进行。
优选地，所述步骤(2)中，向除去所述步骤(1)析出的非对映异构体B之后的溶液中，加入弱酸水溶液，除去残留原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮；然后加入强酸水溶液，除去残留原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉，得到非对映异构体A。
优选地，所述步骤(2)中，加入强酸水溶液除去原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉之后，用碱性溶液调至碱性，并加入与非对映异构体A互溶、与水不互溶的有机溶剂提取，浓缩，即得非对映异构体A；优选地，所述碱性溶液为氨水或者氢氧化钠，所述与非对映异构体A互溶、与水不互溶的有机溶剂为甲苯或者二氯甲烷。
优选地，所述非对映异构体A的纯度至少为88％；进一步优选地，所述纯度为88-96％。
优选地，所述反相溶剂与所述贝达喹啉反应液的溶剂的体积比为1∶10-10∶1；优选地，该体积比为1∶5-5∶1；进一步优选地，该体积比为1∶2-2∶1。
优选地，所述弱酸水溶液的百分比浓度为10％-60％，所述强酸水溶液的百分比浓度为5％-40％；进一步优选地，所述弱酸水溶液的百分比浓度为30％-50％，所述强酸水溶液的百分比浓度为15％-25％。
优选地，所述弱酸水溶液为甲酸水溶液、醋酸水溶液、或者丙酸水溶液；所述强酸水溶液为磺酸水溶液、盐酸水溶液、硫酸水溶液、或者磷酸水溶液。
优选地，所述弱酸水溶液为醋酸水溶液；所述强酸水溶液为盐酸水溶液。
相对于现有技术，本发明的优点在于：
首先，本发明所采用的分离方法比柱层析法分离纯化更有工业化价值；
其次，经过研究发现，由于制备贝达喹啉的反应对水分、温度、滴料速度的控制条件苛刻，并不能保证转化率达到80％以上，通常转化率在60-80％之间，有时还会低至50％左右，所以采用WO2006125769专利文献实施例部分步骤C披露的方法所得到的非对映异构体B与非对映异构体A的比例一般在1∶1-1∶3之间，当反应转化率较低时，由于反应液中产物的量较少，如使用专利WO2006125769的方法，几乎不能纯化分离产物，即使利用该专利披露的纯化方法对产物进行了分离纯化，其最终所得到的非对映异构体A的纯度也很低。然而本发明通过在贝达喹啉反应液中加入反相溶剂，使不需要的非对映异构体B从贝达喹啉消旋体中析出，不论制备贝达喹啉的反应转化率高低，均可使贝达喹啉非对映异构体B与所需的非对映异构体A的比例在1∶8-1∶23之间，从而保证所需的非对映异构体A具有较高纯度和收率，利于下步手性拆分。
更进一步地，本发明通过在贝达喹啉反应液中加入反相溶剂，除去贝达喹啉非对映异构体B后，再通过酸洗去除原料，从而达到进一步纯化的目的，比专利WO2006125769实施例部分步骤C中采用的乙醇打浆纯化方法更有优势，一方面避免了产物残留在打浆母液中造成损失；另一方面当制备贝达喹啉反应的转化率不好时，导致反应终点总有原料残留，如用乙醇打浆方法纯化，残留的原料对打浆收率影响很大，而用本发明方法纯化，当转化率不好时，残留的原料可以很容易去除，故收率更高，比乙醇打浆方法更有优势。最后通过本发明方法分离得到的非对映异构体A，经进一步拆分可制备得到合格的贝达喹啉终产物，纯度≥99.0％，其中非对映异构体杂质≤0.1％。故本发明在实际应用中比现有技术更有应用价值，并且操作简便、方法稳定。
可采用现有技术的方法对本发明方法分离得到的非对映异构体A拆分，进一步得到所需构型的贝达喹啉。
本发明的有益效果在于：
1.本发明的分离方法，比传统的柱层析法分离纯化更有工业化价值；
2.本发明的分离方法，可克服由于贝达喹啉的制备反应条件苛刻，转化率难以保证，进而导致转化率低时产物量少而难以对其进行纯化分离的技术问题；通过向反应体系中加入反相溶剂，使不需要的非对映异构体B从贝达喹啉消旋体中析出，不论制备贝达喹啉的反应转化率高低，均可以保证贝达喹啉非对映异构体B与所需的非对映异构体A的比例在1∶8-1∶23之间，从而保证所需的非对映异构体A具有较高纯度和收率，利于下步手性拆分；
3.本发明的分离方法，可轻易地去除原料残留，收率高、非对映异构体A的纯度也高，有利于拆分，经进一步拆分可制备得到合格的贝达喹啉终产物，纯度≥99.0％，其中非对映异构体杂质≤0.1％。
4.本发明的分离方法，操作简便、方法稳定。
实施例1
反应原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(10g)与3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮(10g)，在四氢呋喃(80ml)中与LDA(20g)反应，一步反应得到消旋的贝达喹啉反应液。经HPLC分析得该反应的转化率为56％。反应结束淬灭后，往反应液中加正庚烷(40ml)，冰水浴0℃下析出不需要的非对映异构体B，过滤，去除非对映异构体B。所得滤液用50％的醋酸水溶液洗涤有机层，去除原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮，加15％的盐酸水溶液至有机层中搅拌，使产物成盐在水层中析出。过滤，滤液分层，此时产物转移至水层，原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉留在有机层中，弃去有机层。将所滤得的产物成盐固体与滤液分层所得的水层合并，用氨水调至碱性，加甲苯萃取游离，再将有机层水洗至中性，减压浓缩有机层，得产物非对映异构体A(4.9g)，纯度89％。
参照专利WO2006125769的方法，对得到的非对映异构体A进行拆分得到所需要的贝达喹啉，具体方法如下所述：
向得到的贝达喹啉的非对映异构体A(4.9g)中加入丙酮(40ml)、DMSO(4.9ml)、R-联萘酚磷酸酯(2.62g)后，加热回流2小时，冷却，析出拆分盐；室温下过滤，用丙酮洗滤饼，50-60℃真空干燥得拆分盐(2.07g)；
将拆分盐(2.07g)、甲苯(37ml)、碳酸钾(1.51g)与水(13ml)混合，加热至90℃搅拌至全溶；趁热分层，有机层用10％碳酸钾水溶液(5ml)洗1次，此时有机层TLC监控；用纯化水洗至pH为中性(20ml×3次)；有机层减压浓缩得无色油状物(1.5g)；加甲苯(1ml)加热全溶，加乙醇(12ml)室温搅拌0.5h析出固体，冰水浴搅拌1h，过滤，用乙醇洗滤饼，50-60℃真空干燥得贝达喹啉(1.07g)，其HPLC纯度＞99％。。
实施例2
原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(10g)与3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮(10g)，在四氢呋喃(80ml)中与LDA(20g)反应，一步反应得到消旋的贝达喹啉反应液。经HPLC分析得该反应的转化率为65％。反应结束淬灭后，往反应液中加异丙醚(160ml)，冰水浴5℃下析出不需要的非对映异构体B，过滤，去除非对映异构体B。所得滤液用10％的甲酸水溶液洗涤有机层，去除原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮，加5％的硫酸水溶液至有机层中搅拌，使产物成盐在水层中析出。过滤、滤液分层，此时产物转移至水层，原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉留在有机层中，弃去有机层。将所滤得的产物成盐固体与滤液分层所得的水层合并，用氢氧化钠调至弱碱性，加二氯甲烷萃取游离，再将有机层水洗至中性，减压浓缩有机层，得产物非对映异构体A(5.7g)，纯度92％。
参照专利WO2006125769的方法，对得到的非对映异构体A进行拆分得到所需要的贝达喹啉，具体方法如下所述：
向得到的贝达喹啉的非对映异构体A(5.7g)中加入丙酮(45ml)、DMSO(5.7ml)、R-联萘酚磷酸酯(3.04g)后，加热回流2小时，冷却，析出拆分盐；室温下过滤，用丙酮洗滤饼，50-60℃真空干燥得拆分盐(2.6g)；
将拆分盐(2.41g)、甲苯(39ml)、碳酸钾(1.58g)和水(14ml)混合，加热至90℃搅拌至全溶；趁热分层，有机层用10％碳酸钾水溶液(5ml)洗1次，用纯化水洗至pH为中性(20ml×3次)；有机层减压浓缩得无色油状物(1.6g)；加甲苯(1ml)加热全溶，加乙醇(12ml)室温搅拌0.5h析出固体，冰水浴搅拌1h，过滤，用乙醇洗滤饼，50-60℃真空干燥得贝达喹啉(1.19g)，其HPLC纯度＞99％。
实施例3
原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(10g)与3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮(10g)，在四氢呋喃(80ml)中与LDA(20g)反应，一步反应得到消旋的贝达喹啉反应液。经HPLC分析得该反应的转化率为75％。反应结束淬灭后，往反应液中加异丙醚(400ml)，冰水浴2℃下析出不需要的非对映异构体B，过滤，去除非对映异构体B。所得滤液用60％的丙酸水溶液洗涤有机层，去除原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮，加40％的甲磺酸水溶液至有机层中搅拌，使产物成盐在水层中析出。过滤，滤液分层，此时产物转移至水层，原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉留在有机层中，弃去有机层。将所滤得的产物成盐固体与滤液分层所得的水层合并，用氢氧化钠调至弱碱性，加二氯甲烷萃取游离，再将有机层水洗至中性，减压浓缩有机层，得产物非对映异构体A(6.0g)，纯度94％。
参照专利WO2006125769的方法，对得到的非对映异构体A进行拆分得到所需要的贝达喹啉，具体方法如下所述：
向得到的贝达喹啉的非对映异构体A(6.0g)中加入丙酮(48ml)、DMSO(6.0ml)、R-联萘酚磷酸酯(3.09g)后，加热回流2小时，冷却，析出拆分盐；室温下过滤，用丙酮洗滤饼，50-60℃真空干燥得拆分盐(2.59g)；
将拆分盐(2.59g)、甲苯(40ml)、碳酸钾(1.60g)和水(14ml)混合，加热至90℃搅拌至全溶；趁热分层，有机层用10％碳酸钾水溶液(5ml)洗1次，用纯化水洗至pH为中性(20ml×3次)；有机层减压浓缩得无色油状物(1.7g)；加甲苯(1ml)加热全溶，加乙醇(12ml)室温搅拌0.5h
析出固体，冰水浴搅拌1h，过滤，用乙醇洗滤饼，50-60℃真空干燥得贝达喹啉(1.20g)，其HPLC纯度＞99％。
实施例4
原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(10g)与3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮(10g)，在四氢呋喃(80ml)中与LDA(20g)反应，一步反应得到消旋的贝达喹啉反应液。经HPLC分析得该反应的转化率为70％。反应结束淬灭后，往反应液中加石油醚(16ml)，冰水浴3℃下析出不需要的非对映异构体B，过滤，去除非对映异构体B。所得滤液用30％的醋酸水溶液洗涤有机层，去除原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮，加25％的磷酸水溶液至有机层中搅拌，使产物成盐在水层中析出。过滤，滤液分层，此时产物转移至水层，原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉留在有机层中，弃去有机层。将所滤得的产物成盐固体与滤液分层所得的水层合并，用氢氧化钠调至弱碱性，加二氯甲烷萃取游离，再将有机层水洗至中性，减压浓缩有机层，得产物非对映异构体A(5.72g)，纯度88％。
参照专利WO2006125769的方法，对得到的非对映异构体A进行拆分得到所需要的贝达喹啉，具体方法如下所述：
向得到的贝达喹啉的非对映异构体A(5.72g)中加入丙酮(45ml)、DMSO(5.7ml)、R-联萘酚磷酸酯(3.04g)后，加热回流2小时，冷却，析出拆分盐；室温下过滤，用丙酮洗滤饼，50-60℃真空干燥得拆分盐(2.43g)；
将拆分盐(2.43g)、甲苯(40ml)、碳酸钾(1.60g)和水(14ml)混合，加热至90℃搅拌至全溶；趁热分层，有机层用10％碳酸钾水溶液(5ml)洗1次，用纯化水洗至pH为中性(20ml×3次)；有机层减压浓缩得无色油状物(1.5g)；加甲苯(1ml)加热全溶，加乙醇(12ml)室温搅拌0.5h析出固体，冰水浴搅拌1h，过滤，用乙醇洗滤饼，50-60℃真空干燥得贝达喹啉(1.16g)，其HPLC纯度＞99％。
实施例5
原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(10g)与3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮(10g)，在四氢呋喃(80ml)中与LDA(20g)反应，一步反应得到消旋的贝达喹啉反应液。经HPLC分析得该反应的转化率为80％。反应结束淬灭后，往反应液中加正己烷(80ml)，冰水浴1℃下析出不需要的非对映异构体B，过滤，去除非对映异构体B。所得滤液用40％的醋酸水溶液洗涤有机层，去除原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮，加20％的盐酸水溶液至有机层中搅拌，使产物成盐在水层中析出。过滤，滤液分层，此时产物转移至水层，原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉留在有机层中，弃去有机层。将所滤得的产物成盐固体与滤液分层所得的水层合并，用氢氧化钠调至弱碱性，加二氯甲烷萃取游离，再将有机层水洗至中性，减压浓缩有机层，得产物非对映异构体A(6.1g)，纯度96％。
参照专利WO2006125769的方法，对得到的非对映异构体A进行拆分得到所需要的贝达喹啉，具体方法如下所述：
向得到的贝达喹啉的非对映异构体A(6.1g)中加入丙酮(48ml)、DMSO(6.1ml)、R-联萘酚磷酸酯(3.09g)后，加热回流2小时，冷却，析出拆分盐；室温下过滤，用丙酮洗滤饼，50-60℃真空干燥得拆分盐(2.69g)；
将拆分盐(2.69g)、甲苯(40ml)、碳酸钾(1.60g)和水(14ml)混合，加热至90℃搅拌至全溶；趁热分层，有机层用10％碳酸钾水溶液(5ml)洗1次，用纯化水洗至pH为中性(20ml×3次)；有机层减压浓缩得无色油状物(1.8g)；加甲苯(1ml)加热全溶，加乙醇(12ml)室温搅拌0.5h析出固体，冰水浴搅拌1h，过滤，用乙醇洗滤饼，50-60℃真空干燥得贝达喹啉(1.28g)，其HPLC纯度＞99％。
Claims (12)
- 一种分离贝达喹啉非对映异构体A的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)向含有非对映异构体A和B的贝达喹啉反应液中，加入反相溶剂，析出非对映异构体B；(2)除去步骤(1)析出的非对映异构体B，得到非对映异构体A；其中，所述非对映异构体A为：所述非对映异构体B为：
- 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述反相溶剂为与所述贝达喹啉反应液的溶剂互溶的有机溶剂；优选地，所述反相溶剂为非极性或者弱极性溶剂；进一步优选地，所述反相溶剂为C5-C16烷烃、或者C4-C8醚溶剂、或者C5-C16烷烃与C4-C8醚溶剂的混合物。
- 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述C3-C10烷烃为正庚烷或者正己烷，所述C4-C8醚溶剂为异丙醚或者甲基叔丁基醚；优选地，所述C3-C10烷烃为正庚烷，所述C4-C8醚溶剂为异丙醚。
- 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述贝达喹啉反应液的溶剂为四氢呋喃；所述贝达喹啉反应液是反应原料在四氢呋喃中与二异丙基胺基锂反应得到。
- 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所 述反应原料是3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉和3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮。
- 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，先向所述贝达喹啉反应液中加入弱酸水溶液，除去残留原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮，之后再加入反相溶剂。
- 根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，加入所述反相溶剂析出非对映异构体B后，进一步进行冰水浴步骤，进一步析出非对映异构体B；所述冰水浴步骤在0-5℃下进行。
- 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)为：除去步骤(1)析出的非对映异构体B，在除去非对映异构体B之后的溶液中，加入弱酸水溶液，除去残留原料3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮；然后加入强酸水溶液，除去残留原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉，得到非对映异构体A。
- 根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述非对映异构体A的纯度至少为88％；优选地，所述纯度为88-96％。
- 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反相溶剂与所述贝达喹啉反应液的溶剂的体积比为1∶10-10∶1；优选地，该体积比为1∶5-5∶1；进一步优选地，该体积比为1∶2-2∶1。
- 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述弱酸水溶液的百分比浓度为10％-60％，所述强酸水溶液的百分比浓度为5％-40％；优选地，所述弱酸水溶液的百分比浓度为30％-50％，所述强酸水溶液的百分比浓度为15％-25％。
- 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述弱酸水溶液为甲酸水溶液、醋酸水溶液、或者丙酸水溶液，优选地，所述弱酸水溶液为醋酸水溶液；所述强酸水溶液为磺酸水溶液、盐酸水溶液、硫酸水溶液、或者磷酸水溶液，优选地，所述强酸水溶液为盐酸水溶液。
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