CN114736118B - 一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法 - Google Patents
一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114736118B CN114736118B CN202210449310.6A CN202210449310A CN114736118B CN 114736118 B CN114736118 B CN 114736118B CN 202210449310 A CN202210449310 A CN 202210449310A CN 114736118 B CN114736118 B CN 114736118B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mandelic acid
- acid
- solution
- vanilla
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- CGQCWMIAEPEHNQ-UHFFFAOYSA-N Vanillylmandelic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)=O)=CC=C1O CGQCWMIAEPEHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims abstract description 144
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims abstract description 123
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 123
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 claims abstract description 92
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 claims abstract description 92
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 claims abstract description 92
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 26
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 19
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 abstract description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 7
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- CGQCWMIAEPEHNQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC([C@H](O)C(O)=O)=CC=C1O CGQCWMIAEPEHNQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GRNCTJVYPJXPAY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyphenol;sodium Chemical compound [Na].COC1=CC=CC=C1O GRNCTJVYPJXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- OMNGOGILVBLKAS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O.COC1=CC=CC=C1O OMNGOGILVBLKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3,4, 5-trimethoxy benzyl ammonia pyrimidine Chemical compound 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000010826 pharmaceutical waste Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- SOEVVANXSDKPIY-UHFFFAOYSA-M sodium glyoxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=O SOEVVANXSDKPIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
- C07C51/44—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation by distillation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及精细化学品制备技术领域，公开了一种3‑甲氧基‑4‑羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法，包括分离除杂、萃取结晶和重结晶阶段；其中采用酸化后共沸蒸馏的方式去除愈创木酚，以降温结晶形成硫酸钠盐的方式去除合成液中的钠盐；而后进一步酸化溶液，便于3‑甲氧基‑4‑羟基扁桃酸(香草扁桃酸)与其他扁桃酸具有不同的解离度而分离，获得纯度高于99.5％的香草扁桃酸产品，与现有乙醛酸法合成的香草扁桃酸纯度较低相比，本方案显著提升香草扁桃酸产品的品质，充分满足市场需求。
Description
技术领域
本发明涉及精细化学品制备技术领域，具体涉及一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法。
背景技术
3-甲氧基-4-羟基扁桃酸，又称香草扁桃酸或3-甲氧基-4-羟基苯乙醇酸，是制备磺胺增效剂3，4，5-三甲氧基苄氨嘧啶(TMP)和合成香兰素的重要中间体，而香兰素作为广谱型香原料、矫味剂或定香剂，广泛用于食品、日化、烟草等行业中，需求量巨大，这也导致3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的巨大需求量。
乙醛酸法因其具有工艺简单、操作简便等优点，目前仍是制备3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的主流工艺路线。而采用乙醛酸法制备3-甲氧基-4-羟基扁桃酸存在的核心问题在于产物的选择性产出及反应混合物中产物的分离纯化。乙醛酸法除了产生香草扁桃酸缩合物外，还会形成副产物如邻对位扁桃酸、邻位扁桃酸等，为了抑制副产物生成，现有技术常添加过量的愈创木酚；但因副产物中邻对位扁桃酸、邻位扁桃酸同产物一样具有强的亲水性，且性质相似，使得分离得到的产品结晶中香草扁桃酸纯度较低，从而降低市售产品的质量，目前市售产品品质大多在98.0％～98.5％。而产品中各种杂质(愈创木酚、钠盐、邻对位扁桃酸和邻位扁桃酸等)均对香草扁桃酸的使用及后期氧化制备得到的香兰素和香兰素的分离带来困扰；也普遍成为香草扁桃酸的制备、乙基香兰素的合成及相关医药合成应用领域主要的技术难题。因此，如何从扁桃酸合成液中分离得到高纯度的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸可弥补现有技术的不足，对改善市场中3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品质量以及3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的相关应用均具有非常重要的价值与意义。
发明内容
本发明意在提供一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法，以解决现有技术中缺乏从扁桃酸合成液中分离得到高纯度3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的方法的技术问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法，包括分离除杂、萃取结晶和重结晶阶段；所述分离除杂包括共沸蒸馏对愈创木酚的分离以及降温结晶对钠盐的分离；所述萃取结晶包括酸化萃取对其他扁桃酸的去除。
本方案的原理及优点是：
1、与现有技术中将扁桃酸合成液进行酸化萃取去除愈创木酚不同，本发明技术方案利用扁桃酸合成液中杂质(愈创木酚)与产物3-甲氧基-4-羟基扁桃酸(香草扁桃酸)的沸点不同，通过杂质与水共沸得到水和愈创木酚混合馏分，将未反应完的愈创木酚通过共沸得以与产物(香草扁桃酸)分离。在此过程中，未添加新的杂质(萃取溶剂)，使得分离得到的愈创木酚纯度更高，可直接进一步作为生产扁桃酸合成液的原料使用，简化愈创木酚的回收工艺，从而提升生产效率。
2、与现有技术生产获得的产品为产物(香草扁桃酸)和副产物(主要为邻对位扁桃酸和邻位扁桃酸)的混合物不同，本发明技术方案将扁桃酸合成液酸化处理，使得产物与副产物因解离度不同而分离，从而将香草扁桃酸从多种扁桃酸的合成液中分离纯化出来，得到高纯度的香草扁桃酸产品，有效避免出现现有技术中因副产物混在香草扁桃酸产品中而降低香草扁桃酸纯度，从而影响香草扁桃酸使用的情况；尤其在对杂质控制相对严格的医药行业，副产物随香草扁桃酸一起参与反应，形成不具备药效的杂质，将严重影响医药产品药效，甚至因不被获准使用而浪费大量生产原料。
3、本发明技术方案在去除愈创木酚和副产物(邻对位扁桃酸和邻位扁桃酸)的同时，将溶液中的水和无机钠盐分步回收利用，降低了废水排放量及废水中的污染物含量，且无机钠盐进一步处理转化为经济产物，显著提升经济效益，真正达到经济效益与环保效益双赢。
4、本方案通过萃取结晶和重结晶两步结晶操作，显著提升产品中香草扁桃酸的含量，申请人研究表明，本发明技术方案获得的产品中香草扁桃酸的含量达到99.5％以上，显著提升乙醛酸法生产香草扁桃酸的产品纯度，提升产品质量，进一步提升以香草扁桃酸为原料生产的相关产品的质量。
优选的，主要包括如下步骤：
(一)除杂阶段
S1：向扁桃酸合成液中加入酸后蒸馏，得到馏分Ⅰ及溶液Ⅰ，所述馏分Ⅰ为愈创木酚和水的混合物；
S2：将S1所得溶液Ⅰ进行降温结晶，离心过滤获得固体Ⅰ及溶液Ⅱ，所述固体Ⅰ为钠盐；
(二)萃取结晶阶段
S3：向S2所得的溶液Ⅱ中加入酸，随后采用溶剂I进行萃取，获得萃取相Ⅲ；
S4：将S3所得萃取相Ⅲ进行蒸馏，获得馏分Ⅱ和溶液Ⅳ；
S5：将S4所得溶液Ⅳ进行降温结晶，离心过滤得到固体Ⅱ；
(三)重结晶阶段
S6：将S5所得固体Ⅱ以溶剂II溶解后进行重结晶，获得固体Ⅲ，固体Ⅲ经离心、过滤和干燥，获得纯化产物3-甲氧基-4-羟基扁桃酸。
采用上述方案，便于充分去除扁桃酸合成液中的愈创木酚、钠盐及其他扁桃酸，获得纯度大于99.5％的香草扁桃酸产品，显著提升香草扁桃酸产品的品质。
优选的，在S1和S3中，酸为无机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸或硝酸中的任意一种。采用上述方案，均能实现对溶液pH的调节，达到操作步骤的pH条件，具体为S1中主要达到愈创木酚与产物的蒸馏分离条件；S3中需要达到香草扁桃酸与邻对位扁桃酸、邻位扁桃酸解离的pH条件；同时采用无机酸不会对后续香草扁桃酸的分离引入新的有机杂质，便于产品的分离和纯化。
优选的，在S1和S3中，所述无机酸为硫酸。采用上述方案，S1中酸化所得硫酸钠溶解度曲线变化更大，使钠盐更易与产物分离，便于S2中固体析出，充分去除香草扁桃酸溶液中的杂质。
优选的，在S1中，加入酸调节溶液的pH至7～10，蒸馏温度为50～70℃，蒸馏压力为1.5～3kPa。愈创木酚在该pH下由愈创木酚钠部分或完全解离成愈创木酚，便于愈创木酚与水共沸而与产物充分分离。
优选的，在S2中，所述结晶温度为12～18℃；在S5和S6中，结晶温度为0～15℃。采用上述方案，便于溶液中产物的析出，S2中析出产物为硫酸钠；同时S2溶液中香草扁桃酸的溶解度较高，从而保证在析出硫酸钠的同时，减少香草扁桃酸的析出；而在S5和S6中，溶液pH进一步降低，使得香草扁桃酸因酸析效应而结晶析出，尤其是在0～5℃时，香草扁桃酸的结晶率最高，达到99.5％。
优选的，在S3中，加入酸调节溶液的pH至1～3；溶剂I为乙酸乙酯、甲苯或二甲苯中的任意一种，所述溶剂I的添加量为溶液Ⅱ体积的1～3倍。采用上述pH，一方面可使香草扁桃酸、邻对位扁桃酸、邻位扁桃酸从羟基羧酸钠盐转化为羟基酸，便于萃取分离；另一方面，香草扁桃酸在此pH条件下具有比邻对位扁桃酸、邻位扁桃酸更高的解离度，便于香草扁桃酸的萃取分离；另外，上述萃取溶剂均能将溶液中的香草扁桃酸进行萃取，尤其是乙酸乙酯，因香草扁桃酸在乙酸乙酯溶液中具有更优的溶解度，使得其对香草扁桃酸具有更优的萃取效率及选择性，尤其当乙酸乙酯与溶液Ⅱ的体积比为2～3时萃取效果最佳。
优选的，在S4中，所述蒸馏温度条件为30～40℃，蒸馏压力为1.5～5kPa；所述溶剂I的蒸馏量为S2中添加量的20～60％。采用上述方案，萃取溶剂与香草扁桃酸进行蒸馏分离，尤其是当蒸馏温度为75～80℃时，有效避免回收溶剂时产物转化为其他物质；而采用上述方案中的萃取溶剂蒸馏量，有效增加香草扁桃酸在溶液中的溶解量，提高结晶收率，便于香草扁桃酸在蒸馏预热中结晶，降低蒸馏能源损耗。
优选的，在S6中，溶剂II为乙酸乙酯、甲苯、二甲苯或水中的任意一种或多种混合物。S5所得固体Ⅱ为香草扁桃酸粗品，采用上述方案，便于香草扁桃酸粗品完全溶解，从而提升香草扁桃酸纯化效果；而选择水对香草扁桃酸进行溶解时成本更低，同时也利用邻对位扁桃酸与香草扁桃酸在水中溶解度的差异将杂质邻对位扁桃酸进行分离。
优选的，在S6中，固体Ⅲ的干燥为减压干燥，减压干燥的压力为-96～-98kPa，温度为25～60℃。采用上述方案，便于香草扁桃酸的充分干燥且避免干燥过程中出现氧化变质引发的变色问题，其干燥温度从25℃开始，以5～15℃/小时升温速率进行升温干燥，控制干燥温度25～60℃得到3-甲氧基-4-羟基扁桃酸(香草扁桃酸)产品，所得产品收率高于92％，产品中香草扁桃酸的含量高于99.5％，显著提升产品质量。
附图说明
图1为本发明实施例的工艺流程图。
图2为纯化前扁桃酸合成液与纯化后香草扁桃酸的液相色谱对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，下述实施方式所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段；所用的实验方法均为常规方法；所用的材料、试剂等，均可从商业途径得到。
乙醛酸法既可用于制备香兰素，也可用于制备生产香兰素的中间体香草扁桃酸(3-甲氧基-4-羟基扁桃酸)，过程中会产生较多副产物(邻对位扁桃酸和邻位扁桃酸)，而为了抑制副产物的形成会加入过量的愈创木酚(邻甲氧基苯酚)，使得在获得的产物中含有部分愈创木酚、钠盐、邻对位扁桃酸和邻位扁桃酸等，严重影响产品香草扁桃酸后续的使用。
本方案采用的扁桃酸合成液为乙醛酸钠与愈创木酚钠发生亲电取代反应后获得的，其中扁桃酸合成液中各组分的含量如下：香草扁桃酸4wt％～10wt％，愈创木酚0.5wt％～2.5wt％，邻对位扁桃酸0.2wt％～1.5wt％，邻位扁桃酸0.1wt％～1wt％。
本方案以实施例1为例，说明分离香草扁桃酸方法中的除杂阶段的具体工序；实施例1～10、对比例1～2在除杂阶段处理扁桃酸合成液、处理条件及结果上的差异如下表1所示。
实施例1
一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法，主要对以上扁桃酸合成液中的愈创木酚和香草扁桃酸进行分离、纯化，获得高纯度香草扁桃酸，充分弥补现有技术制备的香草扁桃纯度不高的不足。
本方案分三个阶段对扁桃酸合成液进行处理：
(一)除杂阶段
按如下步骤分离除去扁桃酸合成液中的愈创木酚和钠盐：
S1：取香草扁桃酸含量为6.28％的扁桃酸合成液5000g，加入装有搅拌装置的玻璃反应釜中，然后缓慢加入10wt％的硫酸调节pH至8(可选pH范围为7～10)，调节真空度为1.5～3kPa，在55℃(可选温度范围为50～70℃)下减压蒸馏1h，得到馏分Ⅰ及溶液Ⅰ，馏分Ⅰ为愈创木酚和水的混合物，经分离得到愈创木酚和水，愈创木酚回收率为99.43％；
其中，愈创木酚的回收率按如下公式计算：
愈创木酚回收率＝回收愈创木酚量/(扁桃酸合成液重量*合成液中愈创木酚含量)*100％
S2：将S1所得溶液Ⅰ进行搅拌降温，降温过程有白色固体析出，降温至12℃(可选温度范围为12～18℃)，离心，得到溶液Ⅱ及固体Ⅰ，固体Ⅰ为硫酸钠固体，硫酸钠的回收率为88.4％；
表1实施例1～10、对比例1～2在处理的扁桃酸合成液、处理条件及结果上的差异
实验结果表明，采用本方案的除杂流程和除杂过程中的具体参数对扁桃酸合成液进行除杂分离，具有显著的技术效果，如实施例1-10中愈创木酚回收率均高于98.93％，溶液Ⅱ中香草扁桃酸液相含量均高于98.2％。而在除杂分离效果均较好的情况下，合成液的pH、愈创木酚的解离温度和用于调节合成液pH的无机酸种类的改变则显著降低合成液的除杂效果。
具体的，合成液的pH通过影响愈创木酚的解离程度而影响其与产品的分离程度，最终影响产品品质，如对比例1中，当愈创木酚解离pH超过10时，愈创木酚的回收率显著降低，同时溶液Ⅱ中香草扁桃酸液相含量也对应降低。而愈创木酚的蒸馏温度也对溶液Ⅱ中香草扁桃酸液相含量影响较大，主要是蒸馏温度过高，溶液中香草扁桃酸可能会发生氧化反应，溶液中香草扁桃酸含量降低以及氧化反应的产物含量增加将直接降低溶液Ⅱ中香草扁桃酸液相含量，从而降低产品的品质，也造成了香草扁桃酸的浪费。
而当减压蒸馏压力、减压蒸馏温度和钠盐析出温度在范围内时，采用同一种无机酸调节合成液的pH使得愈创木酚回收率、钠盐回收率以及溶液Ⅱ中香草扁桃酸液相含量则维持在比较稳定的范围，如实施例1-3中采用硫酸调节合成液的pH，愈创木酚回收率、钠盐回收率以及溶液Ⅱ中香草扁桃酸液相含量均比较稳定，且维持在较高水平(实施例1-3中愈创木酚回收率高于99.25％、钠盐回收率高于88.2％、溶液Ⅱ中香草扁桃酸液相含量高于98.2％)。且使用硫酸调节合成液pH比使用其他无机酸(硝酸或盐酸)调节合成液的pH时钠盐的回收率更高，因各种无机酸与钠离子形成的钠盐在溶解度上差异较大(实施例9和实施例10中钠盐的回收率均小于85％)，其中硫酸钠更易析出，从而提升钠盐的回收率，提升产品品质。
溶液Ⅱ为分离去除了愈创木酚和钠盐的溶液，主要包含香草扁桃酸、邻对位扁桃酸和邻位扁桃酸等有机物，将上述实施例1分离获得的溶液Ⅱ继续用于后续萃取结晶阶段和重结晶阶段。
本方案以实施例11为例，说明溶液Ⅱ中香草扁桃酸的萃取结晶阶段、重结晶阶段的具体步骤。实施例11～19，对比例3～7处理溶液Ⅱ时，在处理条件及结果上的差异如下表2所示。
(二)萃取结晶阶段
S3：向S2所得的溶液Ⅱ中加入10wt％的硫酸调节pH至3(二次酸化，可选pH范围为1～3)，随后采用与溶液Ⅱ1倍体积(可选范围为1～3倍)的乙酸乙酯对香草扁桃酸进行萃取，获得上层萃取相Ⅲ；
S4：将S3所得萃取相Ⅲ在压力2kPa(可选压力范围为1.5～5kPa)、温度为35(可选温度范围为30～40℃)条件下进行减压蒸馏，回收乙酸乙酯，当回收的乙酸乙酯量为投入量的20％(可选回收溶剂量为投入量的20％～60％)时停止蒸馏，获得乙酸乙酯和溶液Ⅳ；
S5：将S4所得溶液Ⅳ进行搅拌降温，降温过程有白色至粉色固体析出，降温至0℃(可选温度范围为0～15℃)，离心，得到固体Ⅱ，固体Ⅱ为香草扁桃酸粗品；
(三)重结晶阶段
S6：将S5所得香草扁桃酸粗品重新加入玻璃反应釜中，再加入与粗品等重量的水，于45～55℃加热溶解后，再降温至0℃(可选温度范围为0～15℃)，离心过滤，得到香草扁桃酸湿品。随后湿品在-96～-98kPa、25℃条件下，以5℃/h的升温速率(可选升温范围为5～15℃/h)至60℃，干燥12h，得到香草扁桃酸产品，所得产品收率为93.71％，产品中香草扁桃酸的含量为99.62％。
表2实施例11～19，对比例3～7在处理的溶液Ⅱ、处理条件及结果上的差异
实验结果表明，本方案中采用乙酸乙酯、甲苯或二甲苯中的任意一种均能对香草扁桃酸进行萃取，且效果差异不大，故只选择一种萃取剂(具体选择乙酸乙酯)对香草扁桃酸进行萃取以说明本方案对香草扁桃酸分离及获得高纯度产物的影响。本方案中增加萃取剂的用量有助于提升香草扁桃酸的产品纯度，尤其当乙酸乙酯与溶液Ⅱ的体积比为2～3时萃取效果最佳。
此外，采用本方案的结晶和重结晶过程及过程中的具体参数对混杂了不同种类扁桃酸的溶液进行香草扁桃酸的分离、纯化，具有显著的技术效果，如实施例11～19中香草扁桃酸收率均高于92.47％，香草扁桃酸纯度均高于99.15％。而在香草扁桃酸的分离效果均较好的情况下，二次酸化的pH、减压蒸馏压力、减压蒸馏温度和干燥升温增速的改变则会降低产品中香草扁桃酸纯度。具体的，当二次酸化pH超过3时，会影响其他扁桃酸的解离程度，使得产品中含有部分其他扁桃酸，从而影响产品中香草扁桃酸的收率及纯度；如对比例4中，因二次酸化pH为4，高于扁桃酸的最优解离pH(最优解离pH为1～3)，使得香草扁桃酸的收率只有91.95％，且产品中香草扁桃酸的纯度只有97.28％，显著低于实施例11～13所得产品中香草扁桃酸的收率(大于等于93.58％)及纯度(大于等于99.51％)。
另外，萃取溶剂的蒸馏回收量过多或过少均会影响香草扁桃酸产品的质量，具体为：当萃取溶剂的蒸馏回收量过少时(如对比例7)，结晶溶液中萃取剂含量过高，产物浓度降低，超饱和量减少，进而降低香草扁桃酸析出的相对含量，从而降低香草扁桃酸的回收率(对比例7中香草扁桃酸收率只有88.62％)；而当萃取溶剂的蒸馏回收量过大时(如对比例6)，杂质浓度也会增高，析出和通过溶剂带入产品的杂质量更多，从而影响产品质量，降低产品质品质(对比例6所得产品中香草扁桃酸纯度仅为96.38％)。
最后，而在最佳减压蒸馏压力、减压蒸馏温度和干燥升温增速之外的参数取值均是主要影响香草扁桃酸的纯度，其原因为过高的蒸馏温度、干燥温度都会导致香草扁桃酸的进一步氧化，使得香草扁桃酸产品发生质变，从而导致产品的品质下降。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
Claims (7)
1.一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法，其特征在于：包括分离除杂、萃取结晶和重结晶阶段；所述分离除杂包括共沸蒸馏对愈创木酚的分离以及降温结晶对钠盐的分离；所述萃取结晶包括酸化萃取对其他扁桃酸的去除；包括如下步骤：
(一)除杂阶段
S1：向扁桃酸合成液中加入酸后蒸馏，得到馏分Ⅰ及溶液Ⅰ，所述馏分Ⅰ为愈创木酚和水的混合物；
S2：将S1所得溶液Ⅰ进行降温结晶，离心过滤获得固体Ⅰ及溶液Ⅱ，所述固体Ⅰ为钠盐；
(二)萃取结晶阶段
S3：向S2所得的溶液Ⅱ中加入酸，随后采用溶剂I进行萃取，获得萃取相Ⅲ；
S4：将S3所得萃取相Ⅲ进行蒸馏，获得馏分Ⅱ和溶液Ⅳ；
S5：将S4所得溶液Ⅳ进行降温结晶，离心过滤得到固体Ⅱ；
(三)重结晶阶段
S6：将S5所得固体Ⅱ以溶剂II溶解后进行重结晶，获得固体Ⅲ，固体Ⅲ经离心、过滤和干燥，获得纯化产物3-甲氧基-4-羟基扁桃酸；
扁桃酸合成液中各组分的含量如下：香草扁桃酸4wt％～10wt％，愈创木酚0.5wt％～2.5wt％，邻对位扁桃酸0.2wt％～1.5wt％，邻位扁桃酸0.1wt％～1wt％；
在S1和S3中，酸为无机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸或硝酸中的任意一种；
在S1中，加入酸调节溶液的pH至7～10，蒸馏温度为50～70℃，蒸馏压力为1.5～3kPa；
在S3中，加入酸调节溶液的pH至1～3；溶剂I为乙酸乙酯、甲苯或二甲苯中的一种；
在S4中，所述蒸馏温度为30～40℃，蒸馏压力为1.5～5kPa。
2.根据权利要求1所述的一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法，其特征在于：在S1和S3中，所述无机酸为硫酸。
3.根据权利要求2所述的一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法，其特征在于：在S2中，所述结晶温度为12～18℃；在S5和S6中，结晶温度为0～15℃。
4.根据权利要求3所述的一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法，其特征在于：在S3中，所述溶剂I的添加量为溶液Ⅱ体积的1～3倍。
5.根据权利要求4所述的一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法，其特征在于：在S4中，所述溶剂I的蒸馏量为S3中添加量的20～60％。
6.根据权利要求5所述的一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法，其特征在于：在S6中，溶剂II为乙酸乙酯、甲苯、二甲苯或水中的任意一种或多种混合物。
7.根据权利要求6所述的一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法，其特征在于：在S6中，固体Ⅲ的干燥采用减压干燥，减压干燥的压力为-96～-98kPa，温度为25～60℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210449310.6A CN114736118B (zh) | 2022-04-26 | 2022-04-26 | 一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210449310.6A CN114736118B (zh) | 2022-04-26 | 2022-04-26 | 一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114736118A CN114736118A (zh) | 2022-07-12 |
| CN114736118B true CN114736118B (zh) | 2023-05-09 |
Family
ID=82283589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210449310.6A Active CN114736118B (zh) | 2022-04-26 | 2022-04-26 | 一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114736118B (zh) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1981000404A1 (en) * | 1979-08-09 | 1981-02-19 | Beecham Group Ltd | Process for the isolation of a solid salt of p-hydroxy-mandelic acid;some salts of p-hydroxymandelic acid |
| FR2993882B1 (fr) * | 2012-07-26 | 2014-08-15 | Rhodia Operations | Procede de preparation d'alkoxyhydroxybenzaldehyde sensiblement exempte d'alkyl-alkoxyhydroxybenzaldehyde |
| CN105862070B (zh) * | 2016-04-11 | 2018-02-23 | 广州大有精细化工厂 | 利用双极膜电渗析制备3‑甲氧基‑4‑羟基扁桃酸或3‑乙氧基‑4‑羟基扁桃酸的方法 |
| CN110483275A (zh) * | 2019-08-29 | 2019-11-22 | 上海应用技术大学 | 一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的高选择性合成方法 |
-
2022
- 2022-04-26 CN CN202210449310.6A patent/CN114736118B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114736118A (zh) | 2022-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108658858B (zh) | 一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法 | |
| JP6207522B2 (ja) | 液−液抽出によるバニリンの精製方法 | |
| CN109956983B (zh) | 三氯蔗糖-6-乙酯的提取方法 | |
| CN109574869B (zh) | 一种磷酸奥司他韦的制备方法 | |
| CN114736118B (zh) | 一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法 | |
| JP5052234B2 (ja) | コハク酸の製造方法 | |
| JP3110459B2 (ja) | ｐ−アミノフェノール組成物の精製及びＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールへの直接転化 | |
| US8252922B2 (en) | Method for crystallizing sucralose | |
| CN110563699A (zh) | 一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法 | |
| EP1682497A1 (en) | Process for purifying mesotrione | |
| JP2012020970A (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法 | |
| CN112661727B (zh) | 一种7-(2,2,2-三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯化方法 | |
| CN112661719B (zh) | 一种氨噻肟酸的清洁制备工艺 | |
| JPS6339831A (ja) | ジヒドロキシナフタレンの精製方法 | |
| CN115010599B (zh) | 一种水杨酸钠酸化物料分离精制水杨酸的方法 | |
| CN113773223B (zh) | 沉淀法提纯2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚的方法 | |
| CN111217711B (zh) | 分离纯化n-(4-乙烯基苄基)-n,n-二甲基胺的方法 | |
| CN117924223A (zh) | 一种从d-泛解酸内酯生产废液中同时回收新戊二醇和d-泛解酸内酯的方法 | |
| CN108069971B (zh) | 一种普拉曲沙中间体的精制方法 | |
| WO2023178538A1 (zh) | 一种纯化左乙拉西坦中间体的方法 | |
| CN117865788A (zh) | 一种l-苹果酸的生产工艺 | |
| CN115772136A (zh) | 一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法 | |
| CN116178291A (zh) | 乙基己基三嗪酮产品及其制备方法 | |
| CN118063508A (zh) | 一种三苯基氧膦的回收方法 | |
| CN116693588A (zh) | 一种从鱼油残液中提取高纯度胆固醇的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 401220 No.2, Huanan No.1 Branch Road, Yanjia chemical industry park, Changshou District, Chongqing Patentee after: Chongqing Xinxin Xiangrong Fine Chemical Co.,Ltd. Address before: 401220 No.2, Huanan No.1 Branch Road, Yanjia chemical industry park, Changshou District, Chongqing Patentee before: CHONGQING THRIVE CHEMICAL Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |