CN108239056B - 一种从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学工程领域，具体公开了一种从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法。通过对美伐他汀结晶母液进行沉淀与陶瓷膜超滤去除大量杂质，大大提高了萃取液的质量，采用较低温度进行催化环化，减少了在环化过程中生产的杂质，提高了美伐他汀的质量。本方法回收的美伐他汀含量在98.0％以上，单一杂质的最大含量＜0.3％，一般在0.15％左右，总杂质在1.2％左右，产品质量符合合格美伐他汀的质量标准(含量>97.0％,单一杂质的最大含量＜0.6％,总杂质＜3.0％)，回收的收率高，约为60％；回收生产条件对设备的要求不高，适于工业化连续生产。

Description

一种从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法

技术领域

本发明涉及化学工程领域，具体地说，涉及从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法。

背景技术

美伐他汀为3～羟基3～甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG～CoA还原酶)的竞争性抑制剂，HMG～CoA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，可逆性地抑制HMG～CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。不仅如此，美伐他汀的衍生物普伐他汀在降低胆固醇方面有更强的药性，可以通过美伐他汀某个特定碳基的羟基化，将其生物发酵成为普伐他汀，因而美伐他汀被作为生产普伐他汀的原料。

目前，常用的生产美伐他汀的主要方法有：

1、通过对美伐他汀发酵液进行酸化、絮凝等预处理，使美伐他汀保留在菌丝体内，通过过滤获得含美伐他汀的菌渣；利用有机溶媒对菌渣进行萃取，获得萃取液，对萃取液进行浓缩、结晶、分离得美伐他汀粗品和结晶母液；对粗品进行重结晶得美伐他汀成品。

2、通过对美伐他汀发酵液进行碱性水解处理，使菌丝壁破坏，美伐他汀水解为开环的美伐酸结构，转变为水溶性，进入水相；通过过滤，收集滤液，对滤液进行酸化沉淀处理，过滤收集沉淀物；利用有机溶媒对沉淀进行萃取，获得萃取液，对萃取液进行浓缩、结晶、分离得美伐他汀粗品和结晶母液；对粗品进行重结晶得美伐他汀成品。

3、通过对美伐他汀发酵液的碱或酸的处理方式后，所得的含有美伐他汀有机溶媒，进行一次或数次硅胶层析、树脂层析，通过一定的溶媒进行洗脱，取含有的美伐他汀的部分，浓缩结晶得美伐他汀粗品；对粗品进行重结晶得美伐他汀成品。

以上几种美伐他汀提取工艺中，均有大量的美伐他汀粗品结晶母液及一次甚至数次的精制母液产生，据不完全统计，每生产1000kg美伐他汀成品，就会有约5m³结晶母液产生，美伐他汀含量在30000μg/mL以上。而通过对结晶母液进行简单的二次浓缩结晶，只能回收极少部分美伐他汀。因此目前的提取工艺将结晶母液作为生产废弃物处理掉，达不到有效回收的目的，提取收率低下。如果能够对美伐他汀结晶母液中的美伐他汀进行有效回收，就能显著提高提取效率，大大降低美伐他汀的生产成本。

在目前的关于美伐他汀的生产工艺的专利文献中，均未涉及到从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法。其它科技文献中，仅已知两篇对美伐他汀母液回收工艺的探讨性报道。

如黄扬文等公开了一种通过浓缩结晶、甲苯溶解、碱洗、再结晶的方法实现对美伐他汀二次精制母液进行回收(广州化工，3012年3月)。该方法仅对美伐他汀结晶母液中二次精制母液进行回收处理，最终得到含量仅为70％美伐他汀回收粉，回收率约为60％。对进一步的精制工艺未进行探讨，不能确定最终的回收成品质量，能否达到合格的美伐他汀的质量要求，还不能应用于工业化的试生产。而对美伐他汀结晶母液中大部分的粗品结晶母液及一次精制母液无法得到有效处理，故该方法对美伐他汀整体收率的提高有限，同时，该方法中使用了大量的甲苯，对职工的危害较大，不利于劳动保护。

再如石磊等公开了通过水解开环转水相，再通过D317树脂柱，然后用不同浓度的乙醇溶液非连续性洗脱树脂柱，洗脱液经萃取后浓缩，再缩合闭环结晶的美伐他汀母液的回收方法。该方法通过一系列处理后，可得到含量仅为75％美伐他汀回收粉，回收率约为66.5％，但同样没有对进一步的精制工艺进行探讨，不能确定最终的回收成品质量能否达到合格的美伐他汀的质量要求，还不能应用于工业化的试生产。不仅如此，该方法在回收过程中使用了大孔树脂、大量的乙醇等混合有机溶媒，回收过程中溶媒消耗高，回收套用难度大，层析生产周期长，安全环保压力大。

因此，亟需研发一种对所有美伐他汀结晶母液回收美伐他汀的方法，并使得到美伐他汀回收产品可以达到合格的美伐他汀的质量要求，能应用于工业化试生产。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法。

本发明所述的“美伐他汀结晶母液”是将美伐他汀发酵液经过一系列的处理后采用有机溶剂结晶处理后得到的结晶母液。这种结晶处理可以是本领域通常采用的方法。

为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

一种从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法，包括如下步骤：

1)将美伐他汀结晶母液进行浓缩，去除其中的有机溶剂，得到浓缩液；

2)将步骤1)所得浓缩液进行碱性水解，使其中的美伐他汀发生开环反应，得到含有溶于水的离子态美伐酸盐的水解液；

3)向步骤2)所得水解液中加入沉淀剂，使其中的胶体杂质发生沉淀，超滤收集滤液；

4)调节步骤3)所得滤液的pH至3～5，使滤液中溶于水的离子态美伐酸盐转化为不溶于水的分子态美伐酸而析出；

5)对步骤4)所得酸液进行有机溶剂萃取，得到萃取液；

6)将步骤5)所得萃取液进行环化反应；

7)将步骤6)环化后的萃取液浓缩、结晶，从而得到美伐他汀。

本发明将美伐他汀结晶母液通过水解，并通过具有选择性的沉淀与陶瓷膜过滤去除大量杂质。利用沉淀剂(如大分子的聚合氯化铝)的桥联聚合作用，将水解液中的蛋白质、核酸、脂质体及其偶合物等大分子的胶体杂质通过聚合沉淀过滤除去，而将可溶于水的美伐酸盐(如美伐酸钠盐)保留在水相。利用超滤截留大量的沉淀步骤未除去的水溶性大分子杂质与大量的色素，达到进一步分离纯化，以利于后续步骤的提取回收。

以上方法中，若无沉淀除杂，首先水解液中的蛋白质、核酸、脂质体及其偶合物等大分子的胶体杂质无法去除，直接影响回收产品的质量，达不到合格美伐他汀的质量标准；且对后续步骤溶媒结晶收率影响较大，从而导致回收率偏低。

进一步地，步骤1)中，将美伐他汀结晶母液在70～80℃条件下进行减压浓缩。

为尽量去除有机溶剂，优选在进行第一次减压浓缩后，加入美伐他汀结晶母液体积40～60％的水，再进行第二次减压浓缩。

进一步地，步骤2)中，向所述浓缩液中加入碱溶液，使所得水解液的总体积为所述美伐他汀结晶母液体积的2.0～3.0倍，并使所述水解液的pH值为8.0～10.0，优选pH8.5～9.5，而后在70～80℃条件下反应1.5～2.5小时。所述碱溶液优选为浓度2～4％(w/v)的氢氧化钠水溶液。

进一步地，所述沉淀剂选自聚合氯化铝、聚合硫酸铁、聚合硫酸铝铁中的一种或几种。优选为聚合氯化铝，更优选为浓度为2～5％(W/W)的聚合氯化铝水溶液，其添加量为美伐他汀结晶母液体积的20～40％(V/V)。

进一步地，为了提高过滤效果，还向所述水解液中加入助滤剂，所述助滤剂为选自珍珠岩粉或硅藻土。优选为硅藻土，更优选的是，硅藻土的添加量为美伐他汀结晶母液体积的10～15％(g/L)。

作为优选，步骤3)中，使用孔径为2～50nm的无机陶瓷膜进行超滤。更为优选，陶瓷膜孔径为15～30nm，膜材质为无机膜。

若将陶瓷膜过滤，换用常规的板框压滤，仅仅能够将析出的沉淀去除，而其中的大量的沉淀步骤未除去的水溶性大分子杂质与大量的色素依然存在，无法达到进一步纯化的目的，直接影响回收产品的质量，甚至达不到合格美伐他汀的质量标准。

进一步地，在步骤4)中，使用盐酸调节滤液的pH至3～5，优选3.5～4.0。更为优选地，所用盐酸的浓度为5～6mol/L。

进一步地，步骤5)中，所述有机溶剂为非极性有机溶剂，选自醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲苯等一种或几种。优选为醋酸丁酯和/或乙酸乙酯。

进一步地，步骤6)中，将所述萃取液进行初步浓缩至约30000～80000μg/mL，然后在温度为70～90℃的条件下回流2.0～2.5小时。

进一步地，步骤7)中，优选在温度为70～90℃的条件下进行减压浓缩。

结晶分离的优选温度为小于20℃。

进一步优选地，本发明所述方法还包括步骤8)：将步骤7)所得到的美伐他汀结晶粗品进行重结晶，干燥得美伐他汀成品。

作为优选，选择乙醇、醋酸丁酯、乙酸乙酯或甲苯作为重结晶的溶剂，结晶分离温度为小于20℃。

进一步优选95％以上的乙醇作为重结晶的溶剂。

本发明涉及到的原料或试剂均为普通市售产品。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，得到具体实施方式。

本发明的有益效果在于：

通过改进，本发明适用于美伐他汀生产过程中所有结晶母液的回收，且首次从美伐他汀结晶母液中提取出符合企业内控质量要求的美伐他汀产品，并且将美伐他汀生产的提取收率提高了8～10个百分点，大大降低了美伐他汀的生产成本。通过对美伐他汀结晶母液的沉淀与陶瓷膜过滤去除大量杂质，大大提高了萃取液的质量，采用较低温度进行催化环化，减少了在环化过程中生产的杂质，提高了美伐他汀的质量。本方法回收的美伐他汀含量在98.0％以上，单一杂质的最大含量＜0.3％，一般在0.15％左右，总杂质在1.2％左右，产品质量符合合格美伐他汀的质量标准(含量>97.0％,单一杂质的最大含量＜0.6％,总杂质＜3.0％)，回收的收率高，约为60％；回收生产条件对设备的要求不高，适于工业化连续生产。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

取美伐他汀结晶母液1.3L，其中的美伐他汀单位31238μg/mL，于70～80℃减压浓缩至550mL，加520mL水继续浓缩至无有机溶媒蒸出，得浓缩液600mL；向其中加780mL 2％的NaOH水溶液，加水使体积为2.6L，于70～80℃的水浴搅拌水解2.5小时，pH为8.5；当物料温度降到30℃，加130g硅藻土助滤剂，开启机械搅拌，滴加260mL2％的聚合氯化铝的水溶液，加完继续搅拌2小时，陶瓷膜超滤过滤，并用pH8.5的水3000mL顶洗，共得滤液4900mL；

先用5mol/L盐酸调pH3.0，再用5.0L醋酸丁酯分两次对酸液进行萃取，一次用3.0L，二次用2.0L，萃取温度30℃，搅拌萃取时间1小时，分离并合并萃取液，得到4850mL萃取液，于70～80℃减压浓缩至450mL后，搅拌下于70℃的水浴中回流环化2.5小时，冷却到50℃，加690mL去离子水搅拌洗涤30分钟，分离弃去洗涤废水，加入0.1g活性炭，过滤，将环化后的萃取过滤液于70～80℃水浴中减压浓度至体积180mL，搅拌降温结晶，温度13℃时，分离，得美伐他汀潮晶35g，

向潮晶中加入105mL 95％乙醇，于70℃热溶，加入0.1g活性炭，用0.5微米的全纸板过滤，缓慢降温到13℃结晶，保温3小时，分离得潮晶28g，减压干燥得美伐他汀成品24.5g。

美伐他汀含量98.7％，单一杂质的最大含量0.13％，总杂质1.1％，回收收率：59.5％。

实施例2

取美伐他汀结晶母液1.3L，其中的美伐他汀单位31586μg/mL，于70～80℃减压浓缩至600mL，加780mL水继续浓缩至无有机溶媒蒸出，得浓缩液580mL；向其中加650mL 4％的NaOH水溶液，加水使体积为3.9L，于70～75℃的水浴搅拌水解2.5小时，pH为9.5；当物料温度降到30℃，加195g硅藻土助滤剂，开启机械搅拌，滴加520mL 5％的聚合氯化铝的水溶液，加完继续搅拌2小时，陶瓷膜超滤过滤，并用pH9.5的水3000mL顶洗，共得滤液6200mL；

先用5mol/L盐酸调pH4.0，再用5.0L醋酸丁酯分两次对酸液进行萃取，一次用3.0L，二次用2.0L，萃取温度30℃，搅拌萃取时间1小时，分离并合并萃取液，得到4900mL萃取液；于70～80℃减压浓缩至420mL后，搅拌下于90℃的水浴中回流环化2小时，冷却到50℃，加690mL去离子水搅拌洗涤30分钟，分离弃去洗涤废水，加入0.1g活性炭，过滤，将环化后的萃取过滤液于70～80℃水浴中减压浓度至体积170mL，搅拌降温结晶，温度13℃时，分离，得美伐他汀潮晶36g。

向潮晶中加入96mL 95％乙醇，于70℃热溶，加入0.1g活性炭，用0.5微米的全纸板过滤，缓慢降温到13℃结晶，保温3小时，分离得潮晶29g，减压干燥得美伐他汀成品25g。

美伐他汀含量98.9％，单一杂质的最大含量0.12％，总杂质1.0％，回收收率：60.9％。

实施例3

本实施例与实施例2的区别在于：将美伐他汀结晶母液于70～80℃减压浓缩至600mL，无加水二次浓缩步骤。

后续步骤同实施例1。

最终得到美伐他汀成品22.3g。

美伐他汀含量97.8％，单一杂质的最大含量0.27％，总杂质1.9％，回收收率：54.2％。

实施例4

本实施例与实施例2的区别在于：将醋酸丁酯替换为甲苯。

后续步骤同实施例2。

最终得到美伐他汀成品23.1g。

美伐他汀含量98.3％，单一杂质的最大含量0.24％，总杂质1.6％，回收收率：56.3％。

实施例5

本实施例与实施例2的区别在于：将硅藻土替换为珍珠岩粉。

后续步骤同实施例2。

最终得到美伐他汀成品22.8g。

美伐他汀含量98.0％，单一杂质的最大含量0.27％，总杂质1.7％，回收收率：55.5％。

实施例6

本实施例与实施例2的区别在于：用5mol/L盐酸调pH5.0。

后续步骤同实施例2。

最终得到美伐他汀成品24.8g。

美伐他汀含量98.6％，单一杂质的最大含量0.14％，总杂质1.1％，回收收率：60.4％。

实施例7

本实施例与实施例2的区别在于：将520mL 5％的聚合氯化铝的水溶液替换为550mL 4％的聚合硫酸铁的水溶液。

其他步骤同实施例2。

最终得到美伐他汀成品24.5g。

美伐他汀含量98.7％，单一杂质的最大含量0.15％，总杂质1.0％，回收收率：59.7％。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将美伐他汀结晶母液进行浓缩，去除其中的有机溶剂，得到浓缩液；

2)将步骤1)所得浓缩液进行碱性水解，使其中的美伐他汀发生开环反应，得到含有溶于水的离子态美伐酸盐的水解液；

3)向步骤2)所得水解液中加入沉淀剂，利用所述沉淀剂的桥联聚合作用使其中的胶体杂质发生聚合沉淀，采用无机陶瓷膜进行超滤，收集滤液；所述沉淀剂选自聚合氯化铝、聚合硫酸铁、聚合硫酸铝铁中的一种或几种；

4)调节步骤3)所得滤液的pH至3～5，使滤液中溶于水的离子态美伐酸盐转化为不溶于水的分子态美伐酸而析出；

5)对步骤4)所得酸液进行有机溶剂萃取，得到萃取液；

6)将步骤5)所得萃取液进行环化反应；

7)将步骤6)环化后的萃取液浓缩、结晶，从而得到美伐他汀。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，将美伐他汀结晶母液在70～80℃条件下进行减压浓缩。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述减压浓缩分两次进行，第一次减压浓缩后，加入美伐他汀结晶母液体积40～60％的水，再进行第二次减压浓缩。

4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中，向所述浓缩液中加入碱溶液，使所得水解液的总体积为所述美伐他汀结晶母液体积的2.0～3.0倍，并使所述水解液的pH值为8.0～10.0，在70～80℃条件下反应1.5～2.5小时。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述的沉淀剂为浓度为2～5％w/w的聚合氯化铝水溶液，添加量为美伐他汀结晶母液体积的20～40％v/v。

6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，步骤3)中，水解液中还加入助滤剂，所述助滤剂为硅藻土，添加量为美伐他汀结晶母液体积的10～15％w/v。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤3)中，使用孔径为2～50nm的无机陶瓷膜进行超滤。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6)中，将所述萃取液进行初步浓缩至约30000～80000μg/mL，然后在温度为70～90℃的条件下回流2.0～2.5小时。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤7)中，将萃取液在70～90℃的条件下进行减压浓缩，在小于20℃的条件下进行结晶分离。

10.根据权利要求1～3或7～9任一项所述的方法，其特征在于，还包括步骤8)：将步骤7)所得到的美伐他汀结晶粗品进行重结晶，干燥得美伐他汀成品。