CZ201533A3 - Způsob izolace směsi enantiomerů - Google Patents

Způsob izolace směsi enantiomerů Download PDF

Info

Publication number
CZ201533A3
CZ201533A3 CZ2015-33A CZ201533A CZ201533A3 CZ 201533 A3 CZ201533 A3 CZ 201533A3 CZ 201533 A CZ201533 A CZ 201533A CZ 201533 A3 CZ201533 A3 CZ 201533A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mixture
acid
enantiomers
process according
optical isomers
Prior art date
Application number
CZ2015-33A
Other languages
English (en)
Inventor
Petr Lustig
tefko Martin Ĺ
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-33A priority Critical patent/CZ201533A3/cs
Priority to PCT/CZ2016/000005 priority patent/WO2016116075A1/en
Publication of CZ201533A3 publication Critical patent/CZ201533A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20Oxygen atoms
    • C07D215/22Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00Separation of optically-active compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Způsob izolace optických izomerů E1 a E2 tvořících enantiomerní směs, ze směsi čtyř optických izomerů E1, E2, E3, E4, přičemž se z roztoku oddělí nejprve enantiomerní směs E3 a E4 a následně se v matečných louzích isoluje směs E1 a E2 ve formě báze, kde E1 je (1R,2S)-1-(6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-1-yl)-1-fenylbutan-2-olu E2 (1S,2R)-enantiomer téže látky, E3 a R4 jsou (1R,2R) resp. (1S,2S) enantiomery.

Description

Oblast techniky
Způsob izolace optických izomerů El a E2 tvořících enantiomemí směs, ze směsi čtyř optických izomerů El, E2, E3, E4, přičemž se z roztoku oddělí nejprve enantiomemí směs E3 a E4 a následně se v matečných louzích isoluje směs El a E2 ve formě báze
Dosavadní stav techniky
-(6-brom-2-methoxychinolin-3 -yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-1 -y 1)-1 -fenylbutan-2-ol vzorec I
je látkou se dvěma optickými centry a existují jeho čtyři optické isomery. Lze tedy rozlišit (1S,2S); (1R,2R); (1S,2R) a (1R,2S) isomer l-(6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4(dimethylamino)-2-(naftalen-1 -y 1) -1 -fenylbutan-2-olu.
Z jiného hlediska lze tuto směs označit jako směs dvou racemátů lišících se svými fyzikálními vlastnostmi. Lze tedy definovat E I racemická směs (1R,2S) a (1S,2R) enantiomerů, které lze označit El a E2 a E II racemická směs (1R,2R) a (1S,2S) enantiomerů E3 a E4. Tato značení jsou dále využívána v celém popisu vynálezu.
Základní patent WO 2004/011436 uvádí enantiomer (aS,pR)-6-brom-a-[2(dimethylamino)ethyl]-2- methoxy-a-l-naftalenyl-P-fenyl-3-chinolineethanol (El) jako látku používanou k léčbě mykobakteriálních obtíží, zvláště pro léčení obtíží způsobených patogenními mykobakteriemi Mycobakterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M.avium a M. marinum.
V základním patentu WO 2004/011436 se provádí izolace enantiomeru El ze směsi diastereomeru El, pomocí chirální chromatografíe.
V prvním oddílu popisu vynálezu v procesním patentu EP 1888604 B1 se izolace optických izomerů provádí krystalizačně, což je výhodnější metoda pro přípravu (aS,pR)-6-brom-a-[2(dimethylamino)ethyl]-2- methoxy-a-l-naftalenyl-p-fenyl-3-chinolineethanolu (El) ve větším výrobním měřítku ve srovnání s metodou chirální chromatografíe.
Směs čtyř optických izomerů se připraví stejným postupem, jaký uvádí základní patent. Získaná reakční směs je složena z dvou racemických směsí.
Izolace El ze směsi optických izomerů se provádí v patentu EP 1888604 B1 dělením s chirální sloučeninou 4-hydroxydinafto[2,l-d:r,2'-f][l,3,2]dioxafosfepin 4-oxidu nebo jejími deriváty.
Postup tohoto dělení zahrnuje reakci směsi obsahující stereoizomery (6-brom-2methoxychinolin-3 -yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-1 -y 1)-1 -fenylbutan-2-olu se zmíněným chirálním dělícím činidlem ve vhodném rozpouštědle. Následuje oddělení vyloučené soli a její rekrystalizace nebo vymíchání ve vhodném rozpouštědle. Na závěr se z této soli uvolní báze (6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-l-yl)-l-fenylbutan-2olu.
Z mnoha derivátů chirální sloučeniny 4-hydroxydinafto[2,l-d:l',2'-f][l)3)2]dioxafosfepin 4oxidu je jako nejvýhodnější uveden (llbR)-4-hydroxydinafto[2,l-d:l',2'f][l,3,2]dioxafosfepin 4-oxid.
Jako nejvhodnější rozpouštědlo pro dělení (aS,pR)-6-brom-a-[2-(dimethylamino)ethyl]-2methoxy-a-l-naftalenyl-p-fenyl-3-chinolineethanolu ze směsi optických izomerů je uvedena směs acetonu a dimethylsulfoxidu.
Jeden molámí ekvivalent derivátu 4-hydroxydinafto[2,l-d:r,2'-f][l,3,2]dioxafosfepin 4oxidu je uveden v patentu jako nejvhodnější množství k dělení stereoizomeru (aS,pR)-6brom-a-[2-(dimethylamino)ethyl]-2- metho xy-a-l-naftalenyl-P-fenyl-3-chinolineethanolu.
Pro dobré vyloučení soli jev patentu uvedeno očkování reakční směsi solí (aS,PR)-6-brom-a[2-(dimethylamino)ethyl]-2- methoxy-a-l-naftalenyl-P-fenyl-3-chinolineethanol*(llbR)-4hydroxydinafto[2,l-d:r,2'-f][l,3,2]dioxafosfepin 4-oxidu.
Očkování touto solí je možné provádět před i po přidání chirální sloučeniny 4hydroxydinafto[2,l-d:r,2'-f][l,3,2]dioxafosfepin 4-oxidu.
Chirální sloučenina 4-hydroxydinafto[2,l-d:l',2'-f][l,3,2]dioxafosfepin 4-oxidu se přidává k směsi stereoizomerů (6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-lyl)-l-fenylbutan-2-olu ve formě roztoku vdipolámím aprotickém rozpouštědle, nejlépe v dimethylsulfoxidu.
Zlepšení optické a chemické kvality solí (aS,pR)-6-brom-a-[2-(dimethylamino)ethyl]-2methoxy-a-1 -naftalenyl-P-fenyl-3-chinolineethanol*4-hydroxydinafto[2,1 -d: 1 ',2 f][l,3,2]dioxafosfepin 4-oxidu se provádí její rekrystalizací nebo jejím vymícháním jako suspenze a to v acetonu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo směsi N,N-dimethylformamidu s vodou nebo alkoholem, dimethylsulfoxidu nebo jeho směsi s vodou nebo alkoholem. Nej vhodnější z uvedených rozpouštědel nebo jejich směsí je aceton.
Uvolnění báze (6-brom-2-methoxychinolin-3 -yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-1 -y 1) -1 fenylbutan-2-olu ze soli s 4-hydroxydinafto[2,l-d:r,2'-f][l,3,2]dioxafosfepin 4-oxidem se podle procesního patentu provádí reakcí soli s vhodnou bází ve vhodném organickém rozpouštědle. Jako organické rozpouštědlo lze použít toluen nebo tetrahydrofuran, vhodnější je toluen. Vhodné báze jsou uhličitany (sodný nebo draselný), hydrogenuhličitany (sodný nebo draselný), fosforečnan a hydrogenfosforečnan sodný. Uhličitan draselný je uveden jako vhodnější.
Zvýšení čistoty báze (aS,pR)-6-brom-a-[2-(dimethylamino)ethyl]-2- methoxy-a-l-naftalenylP-fenyl-3-chinolineethanolu lze dosáhnout její krystalizací z vhodného rozpouštědla, například z toluenu nebo ethanolu.
Druhý oddíl popisu vynálezu uvádí alternativní izolaci El dělením po reakci s (llbS)-4hydroxydinafto[2,l-d:l',2'-f][l,3,2]dioxafosfepin 4-oxidem. El se získá z matečného louhu po oddělení vyloučené sraženiny E2 stereoizomeru. Postup alternativní izolace je analogický s postupem uvedeným v prvním oddíle popisu vynálezu.
Dokument se také týká procesu izolace (aS,pR)-6-brom-a-[2-(dimethylamino)ethyl]-2methoxy-a-l-naftalenyl-P-fenyl-3-chinolineethanolu (El) kdy se výchozí směs čtyř stereoizomerů
6-brom-a-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-a-l-naftalenyl-P-fenyl-3-chinolineethanolu připraví reakcí 3-benzyl-6-bromo-2-methoxychinolinu a (3-dimethylamino)-l'-propionaftonu za přítomnosti lithium diisopropylamidu při teplotě -70°C až -80 °C v tetrahydrofuranu.
K reakční směsi se přidá při snížené teplotě (méně než 0 °C) vhodná kyselina, například kyseliny octová. (aR,3S) stereoizomer se izoluje ze směsi stereoizomerů pomocí chirální sloučeniny 4-hydroxydinafto[2,l-d:l',2'-f][l,3,2]dioxafosfepin 4-oxid nebo jejich derivátů (postup viz. první oddíl dokumentu).
V tomto postupu bylo také využito obohacení směsi, to znamená zvýšení obsahu racemické směsi (aS,pR)-6-brom-a-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-a-l-naftalenyl-P-fenyl-3chinolineethanolu a (aR,pS)-6-brom-a-[2-(dimethylamino)ethyl]-2- methoxy-a-l-naftalenylP-fenyl-3-chinolineethanolu odstraněním racemické směsi (aR,PR)-6-brom-a-[2(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-a-l-naftalenyl-P-fenyl-3-chinolineethanolu a (aS,pS)-6brom-a-[2-(dimethylamino)ethyl]-2- methoxy-α-1 -naftalenyl-P-fenyl-3-chinolineethanolu.
Jako výchozí směs tohoto obohacovacího kroku se použije reakční směs, ke které byla přidána vhodná kyselina (například kyselina octová)
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob izolace směsi enantiomerů E I (lR,2S)-l-(6-brom-2methoxychinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-l-yl)-l-fenylbutan-2-ol (El) a (1S,2R)1 -(6-brom-2-methoxychinolin-3 -yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-1 -yl)-1 -fenylbutan-2-ol (E2) ze směsi EI a EII, tedy čtyř optických izomerů (El ;E2;E3 a E4), který spočívá v tom, že se ze směsi nejprve vydělí enantiomery E3 a E4 a matečné louhy se dále zpracují, tak aby z nich byly isolovány enantiomery El a E2.
Ve výhodném provedení je takto získaný racemát El a E2 převeden na soli s organickou nebo anorganickou kyselinou. K takovému převedení je možno použít kyseliny: chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosofrečnou, L-vinnou DL-vinnou, D-vinnou, kyseliny citrónovou, nebo šťavelovou. Tyto soli jsou po vyčištění účinkem anorganické báze převedeny zpět na bázi El aE2.
Podrobný popis vynálezu
Připraví se směs obsahující čtyři optických izomerů, přičemž syntéza se provádí stejným postupem jaký uvádí základní patent WO 2004/011436 nebo EP 1888604 Bl, reakcí
3-benzyl-6-bromo-2-methoxychinolinu a (3-dimethylamino)-1'-propionaftonu za přítomnosti lithium diisopropylamidu. při teplotě -60°C až -80 °C v rozpouštědle zvoleném z cyklického etheru, nejlépe v tetrahydrofuranu.
Izolace enantiomemí směs látek El a E2 (E I) v bazické formě ze směsi čtyř optických izomerů se provede odkry stalo váním enantiomemí dvojice látek E3 a E4 (E II) ve vhodném rozpouštědle. Vyloučená sraženina E II se oddělí filtrací, přičemž v matečném louhu zůstane směs enantiomerů El a E2, jejichž obsah je výrazně vyšší než obsah enantiomerů E3 a E4.
Další obohacení obsahu enantiomerů El a E2 vzhledem k obsahu enantiomerů E3 a E4 se provede po zahuštění matečného louhu krystalizací ve vhodném rozpouštědle. Takto lze získat produkt ve formě bazické, který obsahuje směs enantiomerů E3 a E4 s jejich obsahem nižším než 3 %. Chemickou a optickou čistotu takto získaného produktu lze zvýšit jeho rekrystalizací z vhodného rozpouštědla. Pod pojmem vhodné rozpouštědlo jev tomto popisu vynálezu chápáno takové rozpouštědlo, které umožní vyloučení alespoň jednoho krystalu požadované tuhé fáze; tedy směs E3 a E4 v prvém kroku, El a E2 po zahuštění matečných louhů v druhém kroku a konečně El a E2 vyšší čistoty ve třetím kroku.
Směs čtyř optických izomerů El; E2; E3 a E4 se připraví reakcí 3-benzyl-6-bromo-2methoxychinolinu a (3-dimethy lamino)-1'-propionaftonu za přítomnosti lithium diisopropylamidu. při teplotě -60°C až -80 °C v rozpouštědle zvoleném z cyklického etheru, nejlépe v tetrahydrofuranu. Po přidáním vody k reakční směsi se oddělí organická vrstva, která obsahuje čtyři optické izomery, (lR,2S)-l-(6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4(dimethylamino)-2-(naftalen-1 -y 1)-1 -fenylbutan-2-ol (El), (1 S,2R)-1 -(6-brom-2methoxychinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-1 -yl)-1 -fenylbutan-2-ol (E2), (1 R,2R)1 -(6-brom-2-methoxychinolin-3 -yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-1 -yl)-1 -fenylbutan-2-ol (E3) a (lS,2S)-l-(6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-l-yl)-lfenylbutan-2-ol (E4).
Tato organická vrstva se částečně zahustí a krystalizací při laboratorní teplotě se vyloučí sraženina, obsahující enantiomemí směs E II ve vysokém obsahu vzhledem k obsahu enantiomemí směsi E I. Obsah enantiomerní směsi E I se pohybuje v rozmezí 5-20 %. Obsah enantiomemí směsi E I se stanoví metodou kapalinové chromatografie.
Vyloučená směs E II se oddělí filtrací a matečný louh se dále zahustí. Krystalizací při teplotě 5 až 10 °C se vyloučí druhý podíl enantiomemí směsi E II. Ten se odfiltruje a matečný louh obsahuje enantiomemí směs EI ve vysokém obsahu vzhledem k obsahu enantiomemí směsi E II. Obsah enantiomerní směsi E II se pohybuje v rozmezí 5-25 %. Obsah enantiomemí směsi EII se stanoví metodou kapalinové chromatografie.
Matečný louh obohacený o enantiomemí směs EI se zahustí a přidá se vhodné rozpouštědlo. Rozpouštědlo může být alkohol Ci až C4, ester, dipolámím aprotické nebo cyklický ether. Nej vhodnější jsou methan- l-ol, isopropylacetát, acetonitril nebo 2-methyltetrahydro furan. Přidáním rozpouštědla se vyloučí sraženina, která se odfiltruje. Získá se produkt s nízkým obsahem enantiomemí směsi E II a zároveň se zvýší chemická kvalita zmíněného produktu neboť tento postup odstraňuje některé vedlejší produkty reakce a obsah některých výrazně snižuje. Dalšího zvýšení chemické čistoty lze dosáhnout rekrystalizací surového izolátu. K rekrystalizaci lze zvolit alkoholy, estery a cyklické ethery a jejich směsi. Výhodná rozpouštědla jsou propan-l-ol, propan-2-ol, ethylacetát, isopropylacetát,
2-methylterahydrofuran.
Matečný louh získaný odfiltrováním vyloučené enantiomemí směsi E II lze také zpracovat následujícím způsobem.
Tento vynález se také vztahuje k postupu izolace enantiomemí směsi E I (El, E2) ve vysoké chemické a optické čistotě pomocí tvorby solí jednotlivých optických izomerů.
Směs všech čtyř optických izomerů El; E2; E3 a E4 se opět připraví reakcí 3-benzyl-6bromo-2-methoxychinolinu a (3-dimethylamino)-1 '-propionaftonu za přítomnosti lithium diisopropylamidu. při teplotě -60°C až -80 °C v rozpouštědle zvoleném z cyklického ether, nejlépe v tetrahydrofuranu. Po přidání vody k reakční směsi se oddělí organická vrstva, která obsahuje čtyři, výše zmíněné, optické izomery.
Tato organická vrstva se zahustí a krystalizací při laboratorní teplotě se vyloučí sraženina enantiomemí směsi EII, která se oddělí filtrací.
Matečný louh obsahuje roztok enantiomerů E I v rozpouštědle použitém jako reakční prostředí zvoleném z cyklických etherů, nejlépe 2-methyltetrahydrofuranu nebo tetrahydrofuranu.
Obsah enantiomemí směsi E II v získaném matečném louhu se pohybuje obvykle v rozmezí až 25 %. Obsah látek se stanovuje metodou kapalinové chromatografie.
K tomuto roztoku enantiomerů E I se přidá anorganická nebo organická kyselina rozpuštěná ve vodě nebo vhodném organickém rozpouštědle. Výhodné organické rozpouštědlo je ethanol, acetonitrilu tetrahydrofuran nebo 2-methyltetrahydrofuran.
K tvorbě soli enantiomerů El a E2 lze použít kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu-L-vinnou, kyselinu-DL-vinnou, kyselinu-D-vinnou, kyselinu citrónovou a kyselinu šťavelovou.
Takto připravená sůl obsahuje velmi malé množství soli enantiomerů E II, obvykle menší než 1 %.
Rekrystalizací soli enantiomerů E I ve vhodném rozpouštědle se získá produkt s obsahem směsi enantiomerů EII nižším než 0,15 %.
Příklad vhodného rozpouštědla je alkohol Ci až C4, isopropylacetát, ethylmethylketon, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran
Obsah enantiomerů EII v krystalované látce se stanoví metodou kapalinové chromatografie. Ze soli enantiomerů El a E2 se uvolní báze extrakcí vhodným organickým rozpouštědlem a vodným roztokem anorganické báze.
K extrakci lze například použít 2-methyltetrahydrofuran nebo toluen a vodný roztok anorganický uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů.
Nej vhodnější se jeví 2-methyltetrahydrofuran a uhličitan sodný.
Takto vyčištěnou bázi směsi enantiomerů E I lze použít pro přípravu (1R,2S) Bedaquilinu v kvalitě vyhovující farmaceutickým účelům. Optický izomer (1R,2S) Bedaquilinu se vyloučí jako pevná látka po krystalizaci enantiomerů Els vhodnou chirální kyselinou ve vhodném rozpouštědle. Rekrystalizací ve vhodném rozpouštědle se získá produkt ve vyhovující čistotě chemické i optické. K rekrystalizací lze zvolit alkoholy, cyklické ethery a dipolámí aprotická rozpouštědla a jejich směsi.
/
Experimentální část (A)
Příprava směsi enantiomerů (6-brom-2-methoxychínolin-3-yl)-4-(,dimethylamino)-2(naftalen-1 -ylj-1 -fenylbutan-2-olu
V aparatuře pod inertní atmosférou se k tetrahydrofuranu (20 ml), ochlazenému na -50 až -60 °C, přidá roztok lithium diisopropylamidu (0,05 mol), jako 2 molámí roztok ve směsi tetrahydrofuran, heptan, ethylbenzen. Směs se ochladí na -65 až -75 °C a přidá se k ní roztok
3-benzyl-6-bromo-2-methoxychinolinu (0,0314 mol) v tetrahydrofuranu (17 ml) během 10 až 20 minut. Tato směs se míchá při teplotě -65 až -70 °C po dobu 30 až 60 minut. Pak se k této směsi přidá roztok (3-dimethylamino)-1'-propionaftonu (0,0352 mol) v tetrahydrofuranu (17 ml) během 15 až 30 minut. Reakční směs se míchá při teplotě -65 až -70 °C po dobu 30 až 150 minut. Po této době se k reakční směsi pomalu přikapává voda (100 ml). Ke směsi se přidá 2-methyltetrahydrofuran (35 ml) a se směs míchá 30 minut. Utvořená organická vrstva se oddělí. Přidá se další 2-methyltetrahydrofuran (45 ml), organická vrstva se protřepe roztokem chloridu sodného a oddělí.
(B)
Izolace směsi enantiomerů (1R.2S) -l-(6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-
2-(naftalen-l-yD-l-fenvlbutan-2-ol (El) a (lS,2R)-l-(6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4(dimethylamino)-2-(naftalen-1 -yl)-1 -fenylbutan-2-ol (E2) (1)
Organická vrstva získaná postupem podle (A) se částečně zahustí a směs se ponechá krystalovat při laboratorní teplotě po dobu 17 hodin a sraženina se odsaje a promyje 2methyltetrahydrofuranem.
Získá se pevná látka o složení 80 % enantiomerů E3+E4,0,5 % enantiomerů E1+E2 Matečný louh se dále zahustí a ponechá krystalovat při 5 až 10 °C. Vyloučí se sraženina, která se odsaje.
Získá se pevná látka o složení 76 % enantiomerů E3+E4, 5 % enantiomerů E1+E2
Matečný louh se zahustí a přidá se isopropylacetát. Vyloučená sraženina se odsaje a promyje rozpouštědlem.
Získá produkt o složení 7 % enantiomerů E3+E4, 85 % enantiomerů E1+E2
Výtěžek: 6,5 g (37,3 %) (2)
Organická vrstva získaná postupem podle (A) se zahustí, přidá se acetonitril (100 ml) a směs se uvede do varu. Utvoří se suspenze pevné látky, která se odsaje za horka.
Odfiltrovaná pevná látka se promyje acetonitrilem a vysuší. Její složení: 85 % enantiomerů E3+E4, 1,2 % enantiomerů E1+E2
Z matečného louhu se po ochlazení na laboratorní teplotu vyloučí sraženina, která se odsaje a promyje rozpouštědlem.
Získá se produkt o složení 6 % enantiomerů E3+E4, 82 % enantiomerů E1+E2
Výtěžek: 2,1 g (12 %)
Druhý matečný louh se zahustí, přidá se k němu směs ethanol - heptan 1:1 (20 ml) a směs se míchá při laboratorní teplotě. Vyloučená sraženina se odsaje a promyje rozpouštědlem.
Získá se produkt o složení 17 % enantiomerů E3+E4, 71 % enantiomerů E1+E2 Výtěžek: 0,9 g (5 %)
Příprava solí enantiomerů (1R.2S) -l-(6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2(naftalen-1 -yl)-1 -fenylbutan-2-ol (E1) a í 1 S,2R)-1 -(6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4(dimethylamino)-2-(naftalen-1 -yl)-1 -fenylbutan-2-ol (Έ2)
K přípravě solí enantiomerů se použije organická vrstva získaná postupem podle (A).
Ta se zpracuje postupem podle B1 nebo B2.
Pro přípravu solí se použije produkt obohacený o enantiomery El a E2
Obecný postup přípravy solí enantiomerů El a E2
Obohacený produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu při teplotě 40-50 °C. K roztoku se po ochlazení na 30 °C přidá roztok kyseliny. Vyloučená sraženina se míchá při laboratorní teplotě po dobu 2-3 hodin. Sraženina se odsaje, promyje a vysuší.
Pokud se sraženina nevyloučí při laboratorní teplotě, směs se ochladí na teplotu nižší než 0 °C.
Příprava hydrochloridu enantiomerů El + E2
6,4 g výchozí báze (obsah enantiomerů E3 + E4: 24 %) se rozpustí v tetrahydrofuranu (45 ml) za varu. K roztoku ochlazenému na 30 °C se přidá 1 ekvivalent 1,25 M chlorovodíku v ethanolu. Směs se míchá při laboratorní teplotě 2 hodiny a vyloučená sraženina se odsaje. Po promytí tetrahydrofuranem se sraženina vysuší.
Výtěžek: 5,0 g (73,3 %)
HPLC: 97 % obsah enantiomerů El + E2, 1,9 % obsah enantiomerů E3 + E4
Příprava šťavelanu enantiomerů El + E2
220 mg výchozí báze (obsah enantiomerů E3 + E4: 17 %) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1,5 ml) za varu. Ke směsi se přidá roztok dihydrátu kyseliny šťavelové (1 ekvivalent) vmethanolu. Roztok se ochladí na -10 °C a vyloučená sraženina se odsaje. Po promytí tetrahydrofuranem se sraženina vysuší.
Výtěžek: 160 g (59 %)
HPLC: 95 % obsah enantiomerů El + E2, 0,8 % obsah enantiomerů E3 + E4

Claims (12)

  1. Patentové nároky
    1. Způsob izolace optických izomerů El a E2 tvořících enantiomemí směs, ze směsi čtyř optických izomerů El, E2, E3, E4 vyznačující se tím, že se z roztoku oddělí nejprve enantiomemí směs E3 a E4 a následně se v matečných louzích isoluje směs El a E2 ve formě báze, kde El je (lR,2S)-l-(6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-l-yl)- l-fenylbutan-2-olu E2 (lS,2R)-enantiomer téže látky, E3 a E4 jsou (1R,2R) resp. (1 S,2S) enantiomery.
  2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je směs El a E2 ve formě báze dále převedena na soli, v této formě čištěna a následně převedena zpět na bázi.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se izomery E3 a E4 oddělí z roztoku čtyř optických izomerů v cyklickém etheru.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že cyklické ethery jsou zvoleny z tetrahydrofuranu nebo 2-methylterahydrofuranu nebo směsi obou zmíněných cyklických etherů.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se z matečného louhu získaného oddělením izomerů E3 a E4 po přidání dalšího rozpouštědla oddělí pevné báze izomerů El a E2 v jejich směsi.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se další rozpouštědlo zvolí z esterů zvolených z isopropylacetátu, ethylacetátu nebo alkoholů methanol, uhlovodíků C6-C8, acetonitrilu nebo jejich směsí.
  7. 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že se oddělení provádí při teplotě -15 až +20 °C.
  8. 8. Způsob přípravy sole izomerů El a E2 podle nároku 2 vyznačující se tím, že se směs Ela E2 báze převádí na soli v tetrahydrofuranu nebo 2-methyltetrahydrofuranu nebo v jejich směsi přidáním anorganické nebo organické kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle.
  9. 9. Způsob přípravy podle nároku 8 vyznačující se tím, že anorganická nebo organická kyselina jsou zvoleny z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromo vodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosofrečné, kyseliy L-vinné, kyseliny DL-vinné, kyseliny D-vinné, kyseliny citrónové, kyseliny šťavelové.
  10. 10. Způsob přípravy podle nároku 9 vyznačující se tím, že se příprava sole izomerů El a E2 provádí při teplotě -15 až +20 °C.
  11. 11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že se ze směsi solí optických izomerů El a E2 uvolní báze za použití organického rozpouštědla zvoleného z2MeTHF, toluenu, ethylmethylketonu, isobutylmethylketonu, butan-1-olu a báze zvolené z anorganických uhličitanů, hydrogenuhličitanů, hydroxidů, fosforečnanů, hydrogenfosforečnanů a dihydrogenfosforečnanů
  12. 12. Sůl vzorce B*HA, kdy B je směs optických izomerů El a E2 kde El je (lR,2S)-l-(6brom-2-methoxychinolin-3 -yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-1 -yl)-1 -fenylbutan-2-olu a E2 (lS,2R)-enantiomer téže látky a HA je kyselina zvolená z HC1, HBr, H2SO4, H3PO4, L-vinné, DL-vinné, D-vinné, citrónové..
    Anotace
    Název: Způsob izolace směsi enantiomerů
    Způsob izolace optických izomerů El a E2 tvořících enantiomemí směs, ze směsi čtyř optických izomerů El, E2, E3, E4, přičemž se z roztoku oddělí nejprve enantiomemí směs E3 a E4 a následně se v matečných louzích isoluje směs El a E2 ve formě báze, kde El je (lR,2S)-l-(6-brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naftalen-l-yl)- l-fenylbutan-2-olu E2 (lS,2R)-enantiomer téže látky, E3 a E4 jsou (1R,2R) resp. (1S,2S) enantiomery.
CZ2015-33A 2015-01-21 2015-01-21 Způsob izolace směsi enantiomerů CZ201533A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-33A CZ201533A3 (cs) 2015-01-21 2015-01-21 Způsob izolace směsi enantiomerů
PCT/CZ2016/000005 WO2016116075A1 (en) 2015-01-21 2016-01-13 Method of isolation of a mixture of enantiomers of 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalen-1-yl)-1-phenylbutan-2-ol

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-33A CZ201533A3 (cs) 2015-01-21 2015-01-21 Způsob izolace směsi enantiomerů

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ201533A3 true CZ201533A3 (cs) 2016-08-03

Family

ID=55345617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-33A CZ201533A3 (cs) 2015-01-21 2015-01-21 Způsob izolace směsi enantiomerů

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ201533A3 (cs)
WO (1) WO2016116075A1 (cs)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20120190B1 (hr) 2002-07-25 2017-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati kvinolina i njihova upotreba kao inhibitora mikobakterija
ME01445B (me) 2005-05-25 2013-12-20 Janssen Pharmaceutica Nv PROCES ZA PRIPREMU (ALFA S, BETA R)-6-BROMO-ALFA-[2-(DIMETILAMINO)ETIL]-2-METOKSI-ALF A-l-NAFTALENIL-BETA-FENIL-3-KINOLINETANOLA

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016116075A1 (en) 2016-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3077404B1 (en) Purification of tenofovir alafenamide and its intermediates
JP7030208B2 (ja) O,o’-二置換酒石酸エナンチオマーの添加によるラセミ体ニコチンのエナンチオマー分離
JP4377219B2 (ja) R−及びs−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びs−もしくはr−シタロプラムを製造する方法
JP6917892B2 (ja) プラジカンテル及びその前駆体の製造方法
JP2008545675A (ja) (アルファs,ベータr)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールの製造方法
KR102479201B1 (ko) (1r,3r)- 및 (1s,3s)-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 제조 방법
JP5503546B2 (ja) 4,5−ジメトキシ−1−(メチルアミノメチル)−ベンゾシクロブタンの分離
US20100280077A1 (en) Process for Preparation of Stable Amorphous R-Lansoprazole
RU2337096C2 (ru) Способ получения стереоизомера гликопиррония r,r (или s,s)-конфигурации
EA033826B1 (ru) Производные фториндола в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора m1
JP2009541291A (ja) 結晶塩酸デュロキセチン
US8362042B2 (en) Stable R(+)-lansoprazole amine salt and a process for preparing the same
JP4257573B2 (ja) R(+)α−リポ酸の製造方法
CZ201533A3 (cs) Způsob izolace směsi enantiomerů
EP3230258B1 (en) Process for the preparation of (1s,2r)-milnacipran
WO1996035682A1 (fr) Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan
US11091436B2 (en) Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters
KR102303635B1 (ko) (1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법
JP2008143786A (ja) 光学分割方法
WO2016151990A1 (en) 5-substituted-5-hydroxy-5-aryl-3-oxo-pentanoate derivatives and their enantiopure forms
JP2022553028A (ja) クロシホスの工業的分割方法
CA1204060A (fr) Compositions a effet therapeutique renfermant, a titre de principe actif, au moins un derive de p- acylaminophenol
NO175251B (no) Fremgangsmåte for racematspalting av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre
HU196160B (en) Process for separating optical izomers of raceme 1-/4-chlor-phenil/-2-methil-buteryc acid by /+/-2-benzil-amin-butanole
JPH111453A (ja) シス−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸の光学活性体の製造方法