ES2477190T3

ES2477190T3 - Procedimiento de reciclaje para aumentar el rendimiento de una reacción de Grignard en la preparación de derivados alcaloides opiáceos

Info

Publication number: ES2477190T3
Application number: ES09789383.8T
Authority: ES
Inventors: Dennis J. Kalota
Original assignee: Mallinckrodt Inc; Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt Inc; Mallinckrodt LLC
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2014-07-16
Anticipated expiration: 2029-09-29
Also published as: US8232398B2; EP2342208B1; CA2738066C; PL2342208T3; CA2738066A1; EP2342208A1; US20100081815A1; WO2010039221A1

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II), comprendiendo el procedimiento (a) formar una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente que comprende un disolvente aprótico y, opcionalmente, también un disolvente orgánico, un compuesto que comprende la Fórmula (I) y R9MgX1, de manera que se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (II) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) que no ha reaccionado, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: en donde: R1, R8, R9 y R10 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrocarbilo; R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno e hidrocarbilo; R4 y R5 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, halógeno, {-}SR10 y {-}OR10; R6 y R7 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector e hidrocarbilo; X es un heteroátomo; y X1 es un átomo de halógeno, (b) (i) enfriar bruscamente la mezcla de reacción de la etapa (a) con un agente de enfriamiento brusco, (ii) cristalizar el compuesto que comprende la Fórmula (II) separando la mayor parte del sistema disolvente para formar una mezcla de reacción concentrada y añadir un alcano; (c) filtrar la mezcla de reacción concentrada de la etapa (b) para separar cristales de Fórmula (II) y formar un filtrado que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (II); y (d) reciclar, combinando el filtrado de la etapa (c) con la mezcla de reacción de la etapa (a), y repetir las etapas (b) y (c).

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento de reciclaje para aumentar el rendimiento de una reacción de Grignard en la preparación de derivados alcaloides opiáceos.

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CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere, en general, a procedimientos para la síntesis de alcaloides opiáceos. En particular, la presente invención proporciona procedimientos para aumentar el rendimiento de alcaloides opiáceos mediante la introducción de al menos una etapa de reciclaje. 10

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La tebaína es un alcaloide opiáceo. Aunque la tebaína no se utiliza terapéuticamente por sí misma, se puede convertir industrialmente en una diversidad de alcaloides opiáceos terapéuticamente importantes que incluyen 15 oxicodona, oximorfona, nalbufina, naloxona, naltrexona, diprenorfina, buprenorfina y etorfina. Buprenorfina, por ejemplo, es un derivado de tebaína con potente analgesia, aproximadamente veinticinco a cuarenta veces tan potente como la morfina, y está indicado para el tratamiento de dolor crónico moderado a severo o para la analgesia pre-operatoria. Buprenorfina también se utiliza para tratar la adicción a los opiáceos.

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Buprenorfina se prepara generalmente a través de una vía sintética que comienza con tebaína u oripavina experimentando una reacción de cicloadición, que es seguida por una reacción de hidrogenación. La cetona resultante, 1-[(5α,7α)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3,6-dimetoxi-17-metil-6,14-etenomorfinan-7-il]-etanona, se somete a una reacción de adición en la que un grupo butilo terciario se añade al grupo acetilo C7 para producir α-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3,6-dimetoxi-α,17-dimetil-6,14-etenomorfinan-7-metanol. Esta reacción de adición 25 es ineficaz, porque algo del producto que se forma se convierte de nuevo en el material de partida, que luego se desecha durante el proceso de tratamiento subsiguiente. Dado que esta reacción de adición es una etapa inicial en la síntesis de buprenorfina y el rendimiento de esta etapa es bajo, contribuye significativamente en el bajo rendimiento global del proceso de síntesis de buprenorfina. Por lo tanto, existe una necesidad de un procedimiento que aumente el rendimiento de esta etapa de adición en la síntesis de buprenorfina y alcaloides opiáceos 30 relacionados.

El documento WO 2007/081506 A1, en las páginas 6 y 7 y en el Ejemplo 5, describe en general la preparación de compuesto V a partir de compuesto IV a través de una reacción de Grignard, como sigue:

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Las páginas 6 y 7 describen realizar la reacción de Grignard en tolueno anhidro, enfriar bruscamente la reacción, separar capas orgánicas y acuosas y concentrar la capa orgánica para proporcionar un residuo oleoso que se purifica para proporcionar el compuesto de Fórmula V hasta aproximadamente 93% de pureza. No enseña un agente de enfriamiento brusco, la cristalización de Fórmula V, la filtración del concentrado o el reciclaje del filtrado. El Ejemplo 5 en la página 12 describe un esquema de reacción similar al de las páginas 6 y 7, pero describe, 40 además, un enfriamiento brusco con cloruro de amonio. El Ejemplo 5 no proporciona cristalización alguna. En su lugar, un residuo oleoso concentrado se disuelve en acetato de etilo y se carga con gel de sílice. El disolvente se evaporó, dejando gel de sílice cargado que luego se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea en gel de sílice.

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SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un procedimiento para aumentar el rendimiento del producto de reacción de adición. En particular, el procedimiento comprende reciclar un filtrado producido durante el aislamiento del producto de reacción de adición que comprende material de partida que no ha reaccionado. El filtrado se recicla 5 combinándolo con una mezcla de reacción de adición subsiguiente.

Por consiguiente, un aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II). El procedimiento comprende

(a) formar una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente que comprende un disolvente 10 aprótico y, opcionalmente, también un disolvente orgánico, un compuesto que comprende la Fórmula (I) y R9MgX1, de manera que se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (II) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) que no ha reaccionado, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

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en donde:

R1, R8, R9 y R10 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrocarbilo;

R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno e hidrocarbilo;

R4 y R5 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, halógeno, {-}SR10 y {-}OR10; 20

R6 y R7 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector e hidrocarbilo;

X es un heteroátomo; y

X1 es un átomo de halógeno,

(b) (i) enfriar bruscamente la mezcla de reacción de la etapa (a) con un agente de enfriamiento brusco, (ii) 25 separando la mayor parte del sistema disolvente para formar una mezcla de reacción concentrada y añadir un alcano;

(c) filtrar la mezcla de reacción concentrada de la etapa (b) para separar cristales de Fórmula (II) y formar un filtrado que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (II); y 30

(d) reciclar, combinando el filtrado de la etapa (c) con la mezcla de reacción de la etapa (a), y repetir las etapas (b) y (c).

Otro aspecto de la invención abarca un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIa). El procedimiento comprende 35

(a) formar una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente que comprende un disolvente aprótico y, opcionalmente, también un disolvente orgánico, un compuesto que comprende la Fórmula (Ia) y butilo terciario-MgX1, de manera que se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (IIa) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) que no ha reaccionado, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: 40

en donde:

X1 es un átomo de halógeno;

(b) (i) enfriar bruscamente la mezcla de reacción de la etapa (a) con un agente de enfriamiento brusco, (ii) cristalizar el compuesto que comprende la Fórmula (IIa) separando la mayor parte del sistema disolvente 5 para formar una mezcla de reacción concentrada y añadir un alcano;

(c) filtrar la mezcla de reacción concentrada de la etapa (b) para separar cristales de Fórmula (IIa) y formar un filtrado que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (IIa); y

(d) reciclar, combinando el filtrado de la etapa (c) con la mezcla de reacción de la etapa (a), y repetir las etapas 10 (b) y (c).

Aspectos e iteraciones adicionales de la invención se describen con más detalle a continuación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA 15

La presente invención proporciona procedimientos para aumentar el rendimiento de alcaloides opiáceos. En particular, el procedimiento comprende reciclar la cetona que no ha reaccionado a partir de la reacción de adición a reacciones de adición posteriores. El aislamiento del producto de reacción de adición por filtración produce un filtrado que comprende pequeñas cantidades del producto de reacción de adición y la cetona que no ha reaccionado. 20 Se ha descubierto, y se demuestra en los ejemplos, que reciclar el filtrado al combinarlo con una mezcla de reacción de adición subsiguiente que comprende cetona virgen aumenta el rendimiento del producto de adición en por lo menos 20% en comparación con cuando no se realiza etapa de reciclaje alguna, basado en cetona virgen cargada.

Se proporciona en esta memoria, por lo tanto, un procedimiento de reciclaje para aumentar el rendimiento de un 25 compuesto que comprende la Fórmula (II) durante la síntesis de alcaloides opiáceos. El procedimiento comprende formar una mezcla de reacción que comprende un compuesto que comprende la Fórmula (I) y un reactivo de haluro de magnesio (es decir, R9MgX1). En la mezcla de reacción se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (II) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) que no ha reaccionado. La reacción que produce el compuesto que comprende la Fórmula 30 (II) se conoce generalmente como una reacción de Grignard. El procedimiento comprende, además, enfriar bruscamente el producto de reacción y filtrar el producto de reacción para formar un filtrado que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (II). El procedimiento comprende, además, reciclar el filtrado mediante la combinación del filtrado con una nueva mezcla de reacción, y repetir el proceso, de manera que aumenta el rendimiento del compuesto que comprende la Fórmula 35 (II). Para fines de ilustración, el siguiente esquema de reacción ilustra la producción del compuesto que comprende la Fórmula (II) de acuerdo con un aspecto de la invención:

en donde:

R4 y R5 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, halógeno, 5 {-}SR10 y {-}OR10;

X es un heteroátomo; y

X1 es un átomo de halógeno, 10

En una forma de realización del procedimiento, R1, R6, R7 y R8 son alquilo, R9 es un alquilo o arilo, y X es oxígeno. En una iteración de esta forma de realización, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno. En otra forma de realización, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno. En una iteración de esta forma de realización, X es oxígeno. En aún otra forma de realización, R1, R6, R7 y R8 son metilo. En una iteración de esta forma de realización, X es oxígeno. En una iteración adicional de 15 esta forma de realización, R9 es butilo terciario. En todavía otra realización, R9 es un alquilo, y X1 es cloruro o bromuro.

En una forma de realización ejemplar, el compuesto que comprende la Fórmula (II) es el compuesto que comprende la Fórmula (IIa): 20

(a) Mezcla de reacción

El procedimiento comienza con la formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto que comprende la Fórmula (I) con un reactivo que comprende un haluro de magnesio en un sistema disolvente que 25 comprende un disolvente aprótico. Para uso en esta invención es adecuada una diversidad de compuestos que comprenden la Fórmula (I). En una forma de realización del procedimiento, para el compuesto que comprende la Fórmula (I) R1, R6, R7 y R8 son alquilo y X es oxígeno. En una iteración de esta forma de realización R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno. En otra forma de realización R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno. En una iteración de esta forma de realización X es oxígeno. En aún otra forma de realización, R1, R6, R7 y R8 son metilo. En una iteración de esta 30

forma de realización X es oxígeno.

En una forma de realización ilustrativa del procedimiento, el compuesto que comprende la Fórmula (I) es el compuesto que comprende la Fórmula (Ia):

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La mezcla de reacción también incluye un reactivo de haluro de magnesio (es decir, R9MgX1). Reactivos de este tipo son también conocidos como reactivos de Grignard. En general, R9 es un hidrocarbilo y X1 es un halógeno. Preferiblemente, X1 puede ser cloruro o bromuro. En una forma de realización, R9 puede ser un alquilo o arilo. En una forma de realización preferida, R9 puede ser un alquilo. El alquilo puede tener aproximadamente 12 carbonos o 10 menos, o más preferiblemente, aproximadamente 6 carbonos o menos. Grupos R9 preferidos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, n-amilo, ciclohexilo y similares. En una forma de realización preferida, R9 puede ser butilo terciario. En una realización ilustrativa, el reactivo de Grignard puede ser cloruro de butilo terciario-magnesio. La relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) o (Ia) al reactivo de Grignard puede variar y variará. Típicamente, la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) o (Ia) al reactivo de Grignard puede 15 oscilar entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:5. En algunas realizaciones, la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) o (Ia) al reactivo de Grignard puede ser 1:1,0, 1:1,5, 1:2,0, 1:2,5, 1:3,0, 1:3,5, 1: 4,0, 1:4,5 o 1:5,0. En una realización preferida, la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) o (Ia) al reactivo de Grignard puede oscilar entre aproximadamente 1:2,5 y aproximadamente 1:3,5.

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La mezcla de reacción, tal como se detalla en esta memoria, también incluye un sistema disolvente que comprende un disolvente aprótico. Para uso en la reacción del procedimiento de la invención es apropiada una diversidad de disolventes apróticos. Ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen dietoximetano, éter dietílico, sulfóxido de dimetilo (DMSO), 1,2-dimetoxietano (DME), dimetoximetano, bis(2-metoxietil)éter, hexametilfosforamida, cloruro de metileno, nitrobenceno, nitrometano, sulfolano, tetrahidrofurano (THF), 2-metil-25 tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el disolvente aprótico puede ser éter dietílico o tetrahidrofurano. En general, el sistema disolvente puede comprender también un disolvente orgánico. Disolventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a benceno, t-butil-metiléter, clorobenceno, clorometano, ciclohexano, diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, fluorobenceno, heptano, hexano, tolueno y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el disolvente orgánico puede ser tolueno o heptano. Preferiblemente, el disolvente 30 orgánico puede ser tolueno o heptano. En una realización ilustrativa, por lo tanto, el sistema disolvente puede comprender tetrahidrofurano y tolueno. En otra forma de realización ilustrativa, el sistema disolvente puede comprender tolueno, heptano y tetrahidrofurano. La relación ponderal del sistema disolvente al compuesto que comprende la Fórmula (I) o (Ia) puede variar. En general, la relación ponderal del sistema disolvente al compuesto que comprende la Fórmula (I) o (Ia) puede oscilar entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 30:1. En una 35 forma de realización preferida, la relación ponderal del sistema disolvente al compuesto que comprende la Fórmula (I) o (Ia) puede oscilar entre aproximadamente 7:1 y aproximadamente 15:1. En algunas formas de realización preferidas, la relación ponderal del sistema disolvente al compuesto que comprende la Fórmula (I) o (Ia) puede ser de aproximadamente 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1 , 13:1, 14:1 o 15:1.

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(b) Condiciones de la reacción

La temperatura de la reacción del procedimiento puede variar y variará. En general, la reacción se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre aproximadamente 15ºC y aproximadamente 100ºC. En determinadas formas de realización, la temperatura de la reacción puede ser de aproximadamente 15º, 20º, 25º, 30º, 35º, 40º, 45º, 50º, 55º, 45 60º, 65º, 70º, 75º, 80º, 85º, 90º, 95º o 100ºC. La reacción se lleva a cabo típicamente bajo una atmósfera inerte (es decir, nitrógeno, helio o argón). Adicionalmente, la reacción se realiza preferiblemente a presión ambiente.

Típicamente, se deja que la reacción transcurra durante un período de tiempo suficiente hasta que la reacción se

haya completado. En este contexto, una "reacción completada" significa generalmente que la mezcla de reacción contiene una cantidad disminuida de manera significativa del compuesto que comprende la Fórmula (I) o (Ia) y una cantidad aumentada de manera significativa del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) en comparación con las cantidades de cada uno presentes al comienzo de la reacción. Típicamente, se deja que la reacción proceda durante aproximadamente una a dos horas, o más preferiblemente, de aproximadamente 1,5 horas. 5

(c) Enfriamiento brusco y filtración del producto de reacción

Tras completarse la reacción, se añade un agente de enfriamiento brusco a la mezcla de reacción para enfriar bruscamente el producto de reacción y el reactivo de Grignard que no ha reaccionado. Un agente de de enfriamiento 10 brusco preferido es cloruro de amonio acuoso, aunque pueden utilizarse otros agentes de de enfriamiento brusco conocidos por los expertos en la técnica, incluidos acetato de etilo acuoso, cloruro de sodio acuoso o disoluciones de ácido clorhídrico acuosas. En general, la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) al agente de enfriamiento brusco puede oscilar entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:12. En una forma de realización preferida, la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) al agente de enfriamiento 15 brusco puede oscilar entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:7. En una determinada forma de realización preferida, la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) al agente de enfriamiento brusco puede ser de aproximadamente 1:2, 1:2,5, 1:3, 1:3,5, 1:4, 1:4,5, 1:5, 1:5,5, 1:6, 1:6,5 o 1:7.

Típicamente, el compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) se aísla mediante la separación de la mayor parte 20 del sistema disolvente para formar una mezcla de reacción concentrada, y la adición de un alcano a la mezcla de reacción concentrada para facilitar la cristalización del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa). El sistema disolvente puede separarse por destilación. Típicamente, puede separarse al menos aproximadamente 50% del sistema disolvente. En una forma de realización puede separarse al menos aproximadamente 80% del sistema disolvente. En una forma de realización preferida, puede separarse al menos aproximadamente 90% del sistema 25 disolvente. La mezcla de reacción concentrada se puede calentar a una temperatura que oscila entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 120ºC antes de la adición del alcano. En una forma de realización preferida, la mezcla concentrada se puede calentar a una temperatura que oscila entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 100ºC, o más preferiblemente entre aproximadamente 90º-98ºC antes de la adición del alcano.

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El alcano que se añade a la mezcla de reacción concentrada puede ser lineal, ramificado o cíclico. En una realización preferida, el alcano puede comprender de aproximadamente 4 a aproximadamente 20 carbonos, o más preferiblemente, de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 carbonos. En una realización ilustrativa, el alcano puede ser heptano o ciclohexano. En general, la relación ponderal del alcano al compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) puede oscilar entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 10:1. En una realización preferida, 35 la relación ponderal del alcano al compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) puede oscilar entre aproximadamente 4:1 y aproximadamente 6:1. En alguna forma de realización preferida, la relación ponderal del alcano al compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) puede ser de aproximadamente 4,0:1, 4,5:1, 5,0:1, 5,5:1 o 6,0:1.

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Típicamente, la mezcla de reacción concentrada que comprende el alcano se deja enfriar, en donde cristaliza el compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa). En algunas formas de realización, la mezcla de reacción concentrada que comprende el alcano se puede enfriar a una temperatura de menos de aproximadamente 20ºC. En una realización ilustrativa, la mezcla de reacción concentrada que comprende el alcano se puede enfriar a aproximadamente 15ºC. La temperatura fría se puede mantener durante un período de tiempo que oscila entre 45 aproximadamente cinco minutos a más de aproximadamente diez horas. En una forma de realización preferida, la temperatura fría se puede mantener durante aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 60 minutos.

El compuesto cristalizado que comprende la Fórmula (II) o (IIa) puede ser separado de la mezcla de reacción por filtración. Los expertos en la técnica están familiarizados con los procesos de filtración adecuados. La filtración de la 50 mezcla de reacción también forma un filtrado, que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) o (Ia) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa). Típicamente, la cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) o (Ia) en el filtrado puede oscilar entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 6% en peso, o más preferiblemente de aproximadamente 3% en peso, y la cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) en el filtrado puede oscilar entre aproximadamente 2% en peso y 55 aproximadamente 10% en peso, o más preferiblemente de aproximadamente 5% en peso.

(d) Etapa de reciclaje

El filtrado que comprende cantidades del producto y el material de partida que no ha reaccionado se recicla al 60 combinarlo con una nueva mezcla de reacción, repitiendo la reacción, aislando el compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) y formando un filtrado, como se detalló anteriormente. La etapa de reciclaje se puede realizar una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces. El rendimiento medio del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa)

aumenta con cada una de las etapas de reciclaje. En general, el rendimiento del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) es mayor que aproximadamente 70% cuando se llevan a cabo dos etapas de reciclaje. Típicamente, cuando no se realiza etapa de reciclaje alguna, el rendimiento del compuesto que comprende la Fórmula (IIa) oscila entre aproximadamente 45% y aproximadamente 55%. Sin embargo, cuando se realizan cuatro etapas de reciclaje, el rendimiento del compuesto que comprende la Fórmula (IIa) aumenta típicamente en al menos 5 aproximadamente 20% en comparación con cuando no se realiza etapa de reciclaje alguna.

Adicionalmente, el intervalo de temperaturas al que cristaliza el compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) a partir de la mezcla de reacción concentrada que comprende el alcano se estrecha y/o disminuye con cada etapa de reciclaje. Por ejemplo, en una reacción de adición virgen (es decir, sin filtrado reciclado) la temperatura a la que 10 cristaliza el compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) oscila entre aproximadamente 15ºC y aproximadamente 60ºC. Después de cuatro etapas de reciclaje, la temperatura a la que cristaliza el compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) oscila entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 55ºC. Sin estar ligados a ninguna teoría particular, se cree que el intervalo de temperaturas estrechado y menor al que cristaliza el compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) es debido a los aumentos en los niveles de impurezas. 15

El compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa), preparado por el procedimiento de la presente invención puede ser un producto final por sí mismo, o se puede derivatizar adicionalmente en una o más etapas para proporcionar compuestos intermedios o productos finales adicionales. Como un ejemplo, el grupo N-metilo del compuesto que comprende la Fórmula (IIa) puede ser reemplazado por un grupo nitrilo para formar 3-O-metil-N-ciano-buprenorfina, 20 que puede someterse a reacciones adicionales para formar buprenorfina.

El compuesto que comprende cualquiera de las Fórmulas (I) o (II) puede tener una actividad óptica (-) o (+) con respecto a la rotación de la luz polarizada, en función de si el material de partida utilizado esta en la forma opiácea (-) o (+). Más específicamente, cada uno de los centros quirales puede tener un una configuración R o S. Para fines 25 de ilustración, los átomos del anillo de un compuesto de morfinano se numeran como se esquematiza a continuación:

Los compuestos descritos en esta memoria pueden tener al menos seis centros quirales, a saber los carbonos C5, 30 C6, C7, C9, C13 y C14. En general, C5 y C6 tienen cada uno una configuración R, pero la configuración de C7, C9, C13 y C14 puede variar. La configuración de C7, C9, C13 y C14, respectivamente, puede ser RRSS, RSRR, SRSS o SSRR, a condición de que los carbonos C15 y C16 estén ambos en la cara alfa o en la cara beta de la molécula.

La invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos descritos en 35 esta memoria. Sales ilustrativas incluyen, sin limitación hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, metanosulfonato, acetato, formiato, ácido tartárico, maleico, málico, citrato, isocitrato, succinato, lactato, gluconato, glucuronato, piruvato, oxalato, fumarato, propionato, aspartato, glutamato, benzoato, fluoruro de metilo, cloruro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de metilo y similares.

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DEFINICIONES

El término "acilo", tal como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de otro grupo, designa el resto formado por la separación del grupo hidroxi del grupo COOH de un ácido carboxílico orgánico, p. ej. RC(O)-, en donde R es R1, R1O-, R1R2N o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo o 45 hidrocarbilo sustituido.

El término "aciloxi", tal como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de otro grupo, designa un grupo acilo tal como se describió anteriormente, unido a través de un enlace oxígeno (O), p. ej., RC(O)O-, en donde R es como se

define en relación con el término "acilo.

El término "alquilo", tal como se utiliza en esta memoria, describe grupos que son preferiblemente alquilo inferior que contiene de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares. 5

El término "alquenilo", tal como se utiliza en esta memoria, describe grupos que son preferiblemente alquenilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares. 10

El término "alquinilo", tal como se utiliza en esta memoria, describe grupos que son preferiblemente alquinilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo, y similares.

15

El término "aromático", tal como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de otro grupo, designa grupos aromáticos homocíclicos o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromáticos son preferiblemente grupos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen de 6 a 14 átomos en la porción del anillo. El término "aromático" incluye los grupos "arilo" y “heteroarilo" que se definen a continuación.

20

El término "arilo" o "Ar", tal como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de otro grupo, designa grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferiblemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la parte del anillo tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son el arilo más preferido

25

Los términos "halógeno" o "halo", tal como se utilizan en esta memoria, solos o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo.

El término "heteroátomo" debe significar átomos distintos de carbono e hidrógeno.

30

Los términos "heterociclo" o "heterocíclico", tal como se utilizan en esta memoria, solos o como parte de otro grupo, designan grupos aromáticos o no aromáticos totalmente saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada uno de los anillos. El grupo heterocíclico tiene preferiblemente 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Grupos heterocíclicos ilustrativos incluyen 35 compuestos heteroaromáticos como se describe a continuación. Sustituyentes ilustrativos incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

El término "heteroarilo", tal como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de otro grupo, designa grupos 40 aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada uno de los anillos. El grupo heteroarilo tiene preferiblemente 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula a través de un carbono. Heteroarilos ilustrativos incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, 45 bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo , purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Sustituyentes ilustrativos incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

50

Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo", tal como se utilizan en esta memoria, describen compuestos o radicales orgánicos que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos también incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarbonados alifáticos o cíclicos tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique lo contrario, estos restos comprenden preferiblemente de 1 a 20 átomos de carbono. 55

La expresión "grupo protector", tal como se utiliza en esta memoria, designa un grupo capaz de proteger un oxígeno que, después de la reacción para la cual se emplea protección, se puede separar sin alterar el resto de la molécula. Grupos protectores ilustrativos incluyen éteres (p. ej. alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr), p-metoxibencilo (PMB), p-metoxifenilo (PMP)), acetales (p. ej. metoximetilo (MOM), β-metoxietoximetilo (MEM), tetrahidropiranilo (THP), etoxi-60 etilo (EE), metiltiometilo (MTM), 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM)), ésteres (p. ej., benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo), silil-éteres (p. ej. trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-

butildifenilsililo (TBDPS) y similares. Una diversidad de grupos protectores y la síntesis de los mismos se puede encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

Cuando se introducen elementos de la presente invención o la o las formas de realización preferidas de los mismos, los artículos "un", "una", "el", “la” y "dicho" pretenden dar a entender que hay uno o más de los elementos. Las 5 expresiones "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivas y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.

Habiendo descrito la invención en detalle, resultará evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas. 10

EJEMPLOS

Se incluyen los siguientes ejemplos para mostrar formas de realización preferidas de la invención. Se debe apreciar por parte de los expertos en la técnica que las técnicas descritas en los siguientes ejemplos representan técnicas 15 descubiertas por autores de la invención para funcionar bien en la práctica de la invención. Los expertos en la técnica deben, sin embargo, a la luz de la presente descripción, apreciar que pueden hacerse muchos cambios en las formas de realización específicas que se describen y todavía puede obtenerse un resultado parecido o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención, por lo tanto, toda la materia que se presenta se debe interpretarse como ilustrativa y no en un sentido limitativo. 20

Ejemplo 1: Lote Virgen de Reacción de Adición de Grignard

Se preparó una carga de cetona disolviendo 87,11 g (0,2273 moles) de la cetona (es decir, el compuesto (Ia); 1-[(5α,7α)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3,6-dimetoxi-17-metil-6,14-etenomorfinan-7-il]-etanona) en 266,4 g de tolueno, y se 25 apartó la disolución de cetona. Un matraz con camisa de 2 L estaba equipado con un agitador mecánico, un condensador, un receptor y una lumbrera de adición sellada con un tabique. Después de purgar el matraz con nitrógeno, se formó una mezcla de Grignard mediante la adición al matraz de 614,1 g de tolueno y 415,2 g de una disolución al 19,22% en peso de cloruro de terc.-butilmagnesio (79,81 g, 0,6828 moles) en tetrahidrofurano (THF). La mezcla de Grignard se concentró destilando en la parte de cabeza 438,5 g (42,6% de la carga total) de destilado 30 a presión atmosférica a una temperatura final del aceite del recipiente de 103ºC. La composición de la disolución de Grignard era 79,81 g de terc.-BuMgCl, 142,4 g de THF y 339,7 g de tolueno. El concentrado en el matraz se enfrió a 60ºC. El condensador y el receptor fueron reemplazados por un embudo de adición, y la disolución de cetona se añadió al concentrado de Grignard a lo largo de un período de 31 minutos. Después, la mezcla se agitó durante 90 minutos adicionales. La concentración de THF en la mezcla de disolvente de THF/tolueno era de 29,5% en peso 35 antes de que se añadiera la disolución de cetona y 19,0% en peso después de añadir la disolución de cetona.

Tras completarse el periodo de reacción, la mezcla se enfrió a 6ºC. Después, se añadieron 367,7 g de una disolución al 20,26% en peso de NH4Cl (1,392 moles) en agua a lo largo de un período de 33 minutos. Después se añadieron 439,4 g de agua, seguido de 87,20 g de ácido clorhídrico concentrado, lo que proporcionó un pH de 3,73. 40 La mezcla se agitó vigorosamente hasta que se disolvieron todos los sólidos. Luego se añadieron 89,68 g de hidróxido de amonio concentrado, lo que proporcionó un pH de 8,77. Toda la mezcla se filtró en vacío a través de papel de filtro Whatman Qualitative nº 1. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron en una capa acuosa de 1026,1 g inferior y una capa orgánica de 827,5 g superior. La capa acuosa se transfirió de nuevo al matraz de 2 L y se añadieron 120,8 g de tolueno. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 45 minutos. La mezcla se filtró en vacío y las capas se separaron en una capa acuosa de 1001,6 g inferior y en una capa orgánica de 119,7 g superior. Las dos capas orgánicas se reunieron en el matraz de 2 L y se añadieron 81,44 g de agua. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se separó en una capa acuosa de 177,2 g inferior y en una capa orgánica de 920,95 g superior, que contenía los alcaloides. 50

El matraz de 2 L estaba equipado con una cabeza de destilación de corto recorrido, un condensador y un receptor sumergido en agua con hielo. La capa orgánica de 920,95 g se transfirió al matraz. La disolución se concentró por destilación en vacío a 22 pulgadas (559 mm) de Hg de vacío a una temperatura de cabeza de 75ºC y una temperatura del aceite del recipiente de 87ºC. Aproximadamente se recogieron 760,5 g (82,5% de la carga) de 55 destilado. La cabeza de destilación fue reemplazada por un embudo de adición, que fue cargado con 431,4 g de heptano. El aceite del recipiente se calentó a 95ºC y el heptano se añadió a lo largo de un período de 69 minutos. La disolución se enfrió. El producto de adición (es decir, el compuesto (IIa); α-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3,6-dimetoxi-α,17-dimetil-6,14-etenomorfinan-7-metanol) cristalizó a una temperatura de 56ºC. La mezcla se enfrió a 15ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 h. La mezcla se filtró en vacío para dar 65,27 g de torta húmeda y 60 395,96 g de filtrado. La torta húmeda se secó en un horno de vacío (22 pulgadas (559 mm) de Hg de vacío) a 65º durante 13,5 h para proporcionar 56,17 g. El secado adicional a 80ºC durante 30 minutos proporcionó 55,27 g de producto de adición aislado. Un análisis por HPLC del producto aislado encontró 98,95% en peso del producto de

adición (IIa) y 2,72% en peso de la cetona (Ia). El rendimiento del producto de adición fue de aproximadamente 55%. El filtrado contenía 4,09% en peso del producto de adición y 2,90% en peso de la cetona.

Ejemplo 2: Reciclaje del Filtrado en Reacciones de Adición de Grignard Subsiguientes

5

Se investigó un proceso de reciclaje para determinar si el reciclaje del filtrado de cristalización a un nuevo proceso de adición aumentaría el rendimiento aislado global del producto de adición (IIa). El reactor con camisa de 2 L estaba equipado con un agitador mecánico, un termómetro, una configuración de destilación de corto recorrido y un receptor. A continuación se añadieron 395,96 g de filtrado (del Ejemplo 1) y 528,58 g de tolueno. La disolución se agitó moderadamente y se aplicó un vacío de 22 pulgadas (559 mm) de Hg. La disolución se concentró, 10 produciéndose la destilación a temperaturas del recipiente entre 69ºC y 84ºC. Se recogieron aproximadamente 847,71 g de destilado, dejando 76,83 g de aceite del recipiente. El análisis por HPLC encontró que el concentrado contenía 15,8% en peso de cetona y 29,5% en peso de producto de adición. El concentrado se utilizó en otra reacción de adición. Para esto, se añadieron al concentrado 234,27 g de tolueno y 76,61 g de cetona virgen. El recipiente de intercambio de disolvente se aclaró con tolueno, que se añadió a esta disolución haciendo un total de 15 377,71 g de disolución de cetona. El análisis por HPLC de esta disolución encontró 23,52% en peso de la cetona y 5,77% en peso del producto de adición. Por lo tanto, el 12% de la carga de cetona era de reciclaje y el 88% era cetona virgen. La disolución de cetona se apartó. Se configuró un reactor con camisa de 2 L para el intercambio de disolvente de Grignard y se estableció una atmósfera de nitrógeno inerte. Al matraz de 2 L se añadieron 631,11 g de tolueno y 444,71 g de una disolución de 19,22% en peso de terc.-BuMgCl en THF. La disolución se concentró por 20 destilación a presión atmosférica a una temperatura del aceite del recipiente de 103ºC, lo que proporcionó 517,07 g de destilado.La disolución de Grignard en el matraz se enfrió a 60º y se añadieron 365,0 g de la disolución de cetona preparada previamente a lo largo de un período de 63 minutos. La mezcla se agitó durante 90 minutos adicionales.La mezcla de reacción se enfrió a 8ºC y después se enfrió bruscamente con 386,59 g de una disolución al 20,26% en peso de cloruro de amonio en agua. A continuación se añadieron 473,02 g de agua desionizada y 25 92,74 g de ácido clorhídrico concentrado, lo que proporcionó un pH de 3,92. La mezcla se agitó enérgicamente hasta que se disolvió la mayoría de los sólidos. A continuación se añadieron 100 g de hidróxido de amonio concentrado, para ajustar el pH de la mezcla a 8,79. La mezcla se filtró en vacío y el filtrado se transfirió a un embudo de separación. Las capas se separaron en una capa acuosa de 1107,5 g inferior y una capa orgánica de 775,44 g superior, que contenía el producto. La capa de agua se transfirió de nuevo al matraz de 2 L y se añadieron 30 113,8 g de tolueno. La mezcla se agitó vigorosamente y después las capas se separaron en una capa acuosa de 199,9 g inferior y una capa orgánica de 98,99 g superior. Las dos capas orgánicas se reunieron en el matraz de 2 L y se añadieron 88,35 g de agua desionizada. La mezcla se agitó enérgicamente durante 30 minutos. Las capas se separaron en una capa acuosa de 88,77 g inferior y una capa orgánica de 852,13 g superior.La capa orgánica reunida se transfirió al matraz de 2 L y la disolución se concentró por destilación en vacío a 22 pulgadas (559 mm) 35 de Hg de vacío, a temperaturas del aceite del recipiente de 45-88ºC, y las temperaturas de la cabeza de hasta 78ºC. Se obtuvieron aproximadamente 662,7 g de destilado.Los sólidos que se formaron se disolvieron mediante la adición de 3,77 g de tolueno. La disolución se calentó a 95ºC, y se añadieron 434,1 g de heptano a lo largo de 52 minutos. La disolución se enfrió a 15ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 65 minutos. La cristalización se produjo a 43ºC. La mezcla se filtró en vacío proporcionando 424,43 g de filtrado y 117,24 g de torta húmeda. La torta húmeda 40 se secó en un horno de vacío a 20 pulgadas (508 mm) de Hg de vacío y 80ºC durante 65 h, lo que proporcionó 71,87 g del producto de adición. El ensayo fue de 94,88% en peso del producto de adición y 4,52% en peso de la cetona. El análisis del filtrado encontró 5,56% en peso del producto de adición y 3,03% en peso de la cetona. Este procedimiento se repitió para todos los lotes de reciclaje. La Tabla 1 presenta los parámetros de reacción para el lote virgen y cuatro operaciones de reciclaje. 45

Tabla 1. Parámetros de la Reacción de Grignard

Operación: Cetona Virgen g (moles) Cetona Reciclada, Moles Producto de Adición Reciclado, moles t-BuMgCl, g (moles) Relación molar t-BuMgCl/ cetona THF en Tolueno, % en peso Conversión en Producto de Adición, % Temp. del cristal (ºC)

Lote Virgen: 87,11 (0,2273) 79,81 (0,6828) 3,00 12,81 79,30 56

1er Reciclaje: 76,61 (0,1999) 0,02998 0,03667 85,47 (0,7313) 3,18 12,82 82,88 43

2º Reciclaje: 72,33 (0,1887) 0,04966 0,08625 88,35 (0,7559) 3,17 12,82 67,65 44

3er Reciclaje: 73,11 (0,1908) 0,03490 0,06574 89,11 (0,7623) 3,38 22,86 70,52 28

4º Reciclaje: 78,1 (0,2038) 0,0326 0,05595 92,55 (0,7919) 3,35 15,26 76,82 48

a% = 100 * (moles totales del producto de adición en la mezcla de reacción)/((moles de cetona virgen + moles de

cetona reciclada + moles de producto de adición reciclado).

Se encontró que eran óptimas cuatro operaciones de reciclaje - los niveles de subproductos aumentaba a niveles inaceptables después de la cuarta operación de reciclaje. Estos datos revelan que cuatro reciclajes de los filtrados aumentaron el rendimiento de producto de adición aislado de 55% a más de 72%. Dicho de otra manera, el reciclaje 5 de los filtrados aumentó el rendimiento absoluto en un 17% con respecto a los lotes vírgenes, y aumentó el rendimiento un 31% con respecto a los lotes vírgenes.

Tabla 2 presenta los rendimientos y el balance de materiales de los procesos de reciclaje.

10

Tabla 2. Resumen de las Operaciones de reciclaje

Operación: Cetona Virgen, g Producto aislado Producto de Adición Aislado, % rendimientoa Ensayo, % en peso Balance de Materiales, %b

Total, g: Producto de Adición, g Cetona, g

Lote Virgen: 87,11 55,92 55,33 1,52 55,1 98,95 86,17

1er Reciclaje: 76,61 71,87 68,19 3,25 77,24 94,88 93,73

2º Reciclaje: 72,33 68,25 64,00 3,56 76,78 93,78 91,68

3er Reciclaje: 73,11 74,63 65,77 1,686 78,06 88,13 83,84

4º Reciclaje: 78,10 77,44 70,60 2,168 78,44 91,17 90,84

Total: 387,26 348,11 323,89 12,18 72,58 85,69

a El rendimiento aislado se basa en la cantidad de cetona virgen que fue cargada. Las cantidades de los alcaloides en el reciclaje no están incluidas en el cálculo del rendimiento. Rendimiento aislado, % = 100 * (producto de adición 15 aislado, gramos)/441,6)/(cetona virgen, gramos)/383,2).

b Balance de Materiales, % = 100 * ((323,89 + 28,17)/441,60) / ((12,18 + 14,18) / 383,21) / (387,26 / 383,21)

La Tabla 3 resume los parámetros de reacción de reacciones adicionales de adición de Grignard,

Tabla 3 Parámetros de la Reacción

Operación: Cetona Virgen, g (moles) Cetona reciclada, Moles Producto de Adición reciclado, moles t-BuMgCl, g (moles) Relación molar t-BuMgCl/ cetona Temp. de Reacción, ºC Tiempo de Reacción, h THF en tolueno, % en peso Conversión en Producto de Adición, %

4: 23,45 (0,0612) 34,99 (0,2994) 4,89 100 1,5 100 13,40

5: 14,28 (0,0373) 13,33 (0,1140) 3,06 103 1,0 26 57,43

6: 14,64 (0,0382) 11,17 (0,0956) 2,50 97 1,0 18,7 65,20

7: 11,47 (0,0299) 0,0044 0,006685 12,30 (0,1052) 3,06 93 1,0 21,6 74,93

8: 14,25 (0,0372) 13,21 (0,1130) 3,04 95 1,5 24,2 72,87

9: 14,22 (0,0371) 0,00276 0,00756 19,27 (0,1649) 4,14 95 2,0 12,5 66,48

10: 14,58 (0,0381) 0,003473 0,006651 19,79 (0,1693) 4,08 93 1,5 13,8 67,88

11: 14,32 (0,0374) 0,001884 0,004494 19,97 (0,1692) 4,31 96 1,5 16,14 72,63

12: 14,55 (0,0380) 0,007278 0,01668 20,50 (0,1754) 3,88 95 1,5 15,97 78,35

13: 13,90 (0,0363) 12,69 (0,1086) 2,99 95 1,75 16,00 69,78

14: 13,48 (0,0352) 12,03 (0,1029) 2,92 85 2,5 20,00 70,93

15: 13,67 (0,0357) 13,52 (0,1157) 3,24 50 1,5 21,43 71,00

16: 30,581 (0,0798) 27,23 (0,2330) 2,92 90 1,0 17,84 66,90

17: 19,13 (0,0499 17,4 (0,1489) 2,98 20 2,0 100 9,85

18: 14,47 (0,0378) 13,40 (0,1146) 3,04 15 1,0 9,48 62,70

19: 14,93 (0,0390) 13,63 (0,1166) 2,99 50 2,0 5,82 63,16

20: 14,56 (0,0380) 13,49 (0,1154) 3,04 50 2,0 51,4 44,03

21: 49,43 (0,1290) 50,25 (0,4300) 3,33 60 1,5 19,97 73,20

22: 70,48 (0,1839) 70,93 (0,6069) 3,30 74 1,1 16,65 71,30

23: 91,31 (0,2383) 72,86 (0,6233) 2,62 60 1,1 13,95 65,55

24: 90,13 (0,2352) 76,55 (0,6550) 2,78 60 1,5 17,22 75,87

1 Cetona no aislada.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II), comprendiendo el procedimiento

(a) formar una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente que comprende un disolvente 5 aprótico y, opcionalmente, también un disolvente orgánico, un compuesto que comprende la Fórmula (I) y R9MgX1, de manera que se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (II) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) que no ha reaccionado, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

10

en donde:

R1, R8, R9 y R10 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrocarbilo;

R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno e hidrocarbilo;

R4 y R5 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, halógeno, {-}SR10 y {-}OR10; 15

R6 y R7 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector e hidrocarbilo;

X es un heteroátomo; y

X1 es un átomo de halógeno,

(b) (i) enfriar bruscamente la mezcla de reacción de la etapa (a) con un agente de enfriamiento brusco, (ii) 20 cristalizar el compuesto que comprende la Fórmula (II) separando la mayor parte del sistema disolvente para formar una mezcla de reacción concentrada y añadir un alcano;

(c) filtrar la mezcla de reacción concentrada de la etapa (b) para separar cristales de Fórmula (II) y formar un filtrado que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (II); y 25

(d) reciclar, combinando el filtrado de la etapa (c) con la mezcla de reacción de la etapa (a), y repetir las etapas (b) y (c).
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que X es oxígeno, R1, R6, R7 y R8 son alquilo; y R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo. 30
3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, en el que R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno.
4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R9 es un alquilo.

35
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIa), comprendiendo el procedimiento

(a) formar una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente que comprende un disolvente aprótico y, opcionalmente, también un disolvente orgánico, un compuesto que comprende la Fórmula (Ia) y butil terciario-MgX1, de manera que se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción 40 que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (IIa) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) que no ha reaccionado, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

en donde:

X1 es un átomo de halógeno;

(b) (i) enfriar bruscamente la mezcla de reacción de la etapa (a) con un agente de enfriamiento brusco, (ii) cristalizar el compuesto que comprende la Fórmula (IIa) separando la mayor parte del sistema disolvente 5 para formar una mezcla de reacción concentrada y añadir un alcano;

(c) filtrar la mezcla de reacción concentrada de la etapa (b) para separar cristales de Fórmula (IIa) y formar un filtrado que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (IIa); y

(d) reciclar, combinando el filtrado de la etapa (c) con la mezcla de reacción de la etapa (a), y repetir las etapas 10 (b) y (c).
6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X1 es cloruro o bromuro.
7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa (d) se repite hasta cuatro veces. 15
8. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 5, en el que la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) a R9MgX es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, o la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) a butilo terciario-MgX1 es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, la etapa (a) se realiza a una temperatura de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 100ºC y en presencia de un sistema disolvente que 20 comprende un disolvente aprótico; la reacción de la etapa (b) se enfría hasta una temperatura menor que aproximadamente 20ºC; y la etapa (d) se repite hasta cuatro veces.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que R9 es un alquilo o alquilo sustituido; X1 es cloruro o bromuro; y el sistema disolvente comprende tolueno y tetrahidrofurano. 25
10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) cristaliza en la etapa (b) a medida que se enfría la mezcla de reacción.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la temperatura de cristalización es de aproximadamente 15ºC 30 a aproximadamente 60ºC la primera vez que se realiza la etapa (b).
12. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la temperatura de cristalización es de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 55ºC la cuarta vez que se realiza la etapa (b).

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13. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que repetir cuatro veces la etapa (d) aumenta el rendimiento del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (IIa) en al menos un 20%, comparado con cuando no se realiza etapa de reciclaje (d) alguna.
14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la actividad óptica del compuesto que 40 comprende la fórmula (I), (Ia), (IIa) o (II) se selecciona del grupo que consiste en (+), (-) y combinaciones de los mismos; la configuración de cada uno de C5 y C6 es R; y la configuración de C7, C9, C13 y C14, respectivamente, se selecciona del grupo que consiste en RRSS, RSRR, SRSS y SSRR, a condición de que los carbonos C15 y C16 estén ambos en la cara alfa o en la cara beta de la molécula.