CN101563323B

CN101563323B - 螺-哌啶衍生物

Info

Publication number: CN101563323B
Application number: CN2007800467055A
Authority: CN
Inventors: C·比桑茨; C·格兰德绍伯; R·马斯埃德里; H·拉特尼; M·罗格斯-艾温斯; P·施奈德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-12-22
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2027-12-13
Also published as: US20080167333A1; CA2674518A1; US20080280898A1; US20080161304A1; US7495008B2; EP2125726B1; NO20092264L; EP2125726A1; AU2007338116A1; TW200833696A; RU2009123134A; WO2008077811A1; BRPI0720845A2; CN101563323A; PE20081486A1; US7501432B2; US7678806B2; ATE517866T1; AU2007338116B2; JP2010513385A

Abstract

本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的螺-哌啶衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗焦虑和抑郁障碍以及其它疾病。具体地讲，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R¹至R⁵、R⁵’、X、Y和A如说明书中所定义。

Description

螺-哌啶衍生物

本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的螺-哌啶衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗焦虑和抑郁性障碍以及其它疾病。

具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物：

其中

X是O并且Y是CH₂，或者

X是O并且Y是C＝O，或者

X是C＝O并且Y是NR⁶，或者

X-Y是CH＝CH，或者

X-Y是CH₂-CH₂，或者

X是C＝O并且Y是O，或者

X是CH₂并且Y是NR⁶，或者

X是CH₂并且Y是O；

A选自

R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地是

氢，

卤素，

C_1-6-烷基，其任选地被OH取代，

卤代-C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，其任选地被OH取代，或者

卤代-C_1-6-烷氧基；

R⁵和R⁵’彼此独立地是氢或甲基；

R⁶是氢或C_1-6-烷基；

R⁷是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，或者

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NR^aR^b；

R⁸是氢，

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^cR^d，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，

苄基，其任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，或者

苯基，其任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代；

R⁹是氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

R¹⁰是氢、卤素、C^1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基或-O-C_2-10-链烯基；

R¹¹是氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

或者R¹⁰和R¹¹结合在一起形成具有苯并部分的环，其中

-R¹⁰-R¹¹-是-O-(CH₂)_n-O-，其中n是1或2；

R¹²是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^gR^h，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NRⁱR^j，

-O-苄基，其任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，

硝基，

卤素，

氰基，

C_1-6-烷氧基，

卤代-C_1-6-烷氧基，

卤代-C_1-6-烷基，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，

苯基，其任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，

-(C_1-3-亚烷基)-R^m，

其中R^m是苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基或3至6元环烷基，

其各自任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，或

-NRⁿR^o；

或者R¹¹和R¹²结合在一起形成具有苯并部分的环，其中

-R¹¹-R¹²-是-O-(CH₂)_n-C(O)-，

-C(O)-(CH₂)_n-O-，或者

-O-(CH₂)_n-O-，其中n是1或2；

R^a、R^b、Rⁱ和R^j彼此独立地是

氢，

C_1-6-烷基，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^kR^l，

其中R^k和R^l彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

或者R^a和R^b、或Rⁱ和R^j与它们所结合的氮一起形成一个包含一或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

R^c、R^d、R^g、R^h、Rⁿ和R^o彼此独立地是

氢，

C_1-6-烷基，

-C(O)R^e或-S(O)₂R^e

其中R^e选自

氢，

C_1-6-烷基，和

或者R^c和R^d、或Rⁿ和R^o与它们所结合的氮一起形成一个包含一或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

R^f选自

氢，

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基；或者

苯基，其任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代。

式(I)的化合物可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或类似的方法来制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。起始材料可商业获得或者可以用与下面给出方法类似的方法、本文所引用的参考资料中或实施例中所述的方法或现有技术中已知的方法来制备。

式(I)的化合物具有药学活性，特别是它们是V1a受体活性的调节剂。更具体地讲，所述化合物是V1a受体的拮抗剂。

升压素是一种主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。已知三种升压素受体，其都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其在肾中调节水排泄并介导升压素的抗利尿作用。

在外周，升压素以神经激素的形式起作用，刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。在脑中，升压素以神经调节剂的形式起作用，在应激过程中其在扁桃体中的水平升高(Ebner，K.，C.T.Wotjak等人，(2002)。“强迫游泳触发扁桃体内升压素释放来调节大鼠的应激应对策略(Forced swimmingtriggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-copingstrategies in rats)”Eur J Neurosci 15(2)：384-8)。V1a受体广泛表达在脑中，特别是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，所述区域在焦虑的调节中起重要作用。实际上，V1a剔除小鼠在十字迷宫、开场试验和光-暗箱中表现出焦虑行为减少(Bielsky，I.F.，S.B.Hu等人，(2003)“升压素V1a受体剔除小鼠社会认识的显著缺损和焦虑样行为的减少(Profound Impairment inSocial Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in VasopressinV1a Receptor Knockout Mice)”Neuropsychopharmacology)。在间隔(septum)中用反义寡核苷酸注射使V1a受体下调也造成焦虑行为减少(Landgraf，R.，R.Gerstberger等人，(1995)。“向间隔中使用V1升压素受体反义寡脱氧核苷酸减少大鼠的升压素结合、社会辨别能力和与焦虑相关的行为(V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septumreduces vasopressin binding，social discrimination abilities，andanxiety-related behavior in rats)”Regul Pept 59(2)：229-39)。

V1a受体通过在孤束核中中枢调节血压和心率也在脑中介导升压素的心血管作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999)“内源性升压素调节对运动的心血管响应(Endogenous vasopressin modulates the cardiovascularresponses to exercise)”Ann N Y Acad Sci 897：198-211)。在外周，其诱导血管平滑肌的收缩，V1a受体的长期抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven，R.，I.Lankhuizen等人，(2002)“长期升压素V(1A)而不是V(2)受体的拮抗预防慢性梗塞大鼠的心力衰竭(Chronic vasopressinV(1A)but not V(2)receptor antagonism prevents heart failure inchronically infarcted rats)”Eur J Pharmacol 449(1-2)：135-41)。

因此，本发明的目的是提供作为V1a受体调节剂、特别是作为V1a受体拮抗剂起作用的化合物。该类拮抗剂可在痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的情况中作为治疗剂。本发明优选的适应症是治疗焦虑和抑郁性障碍。

在本说明书中，单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指支链或直链的单价饱和烃基。术语“C_1-6-烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、同分异构的戊基等。C_1-6-烷基的一个优选亚组是C_1-4-烷基，即具有1-4个碳原子。

在本发明中，术语“亚烷基”是指直链或支链的饱和二价烃基。具体地讲，“C_1-6-亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、正-亚丙基、2-甲基亚丙基等。

在本说明书中，术语“烷氧基”和“C_1-6-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是上面定义的烷基或C_1-6-烷基。烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基等。C_1-6-烷氧基的一个优选亚组以及更优选的烷氧基是甲氧基和/或乙氧基。

在本说明书中，术语“烷硫基”和“C_1-6-烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是上面定义的烷基或C_1-6-烷基。

术语“C_1-6-羟基烷基”或“被OH取代的C_1-6-烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被羟基代替的上面定义的C_1-6-烷基。

术语“C_1-6-氰基烷基”或“被CN取代的C_1-6-烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被CN基团代替的上面定义的C_1-6-烷基。

术语“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，优选氟、氯和溴。

术语“卤代-C_1-6-烷基”与“C_1-6-卤代烷基”或“被卤素取代的C_1-6-烷基”是同义词，表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子(优选氟或氯，最优选氟)代替的上面定义的C_1-6-烷基。卤代-C_1-6-烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基以及本文下面实施例中具体举例说明的那些。其中优选的卤代-C_1-6-烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基。

术语“卤代-C_1-6-烷氧基”与“C_1-6-卤代烷氧基”或“被卤素取代的C_1-6-烷氧基”是同义词，表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子(优选氟或氯，最优选氟)代替的上面定义的C_1-6-烷氧基。其中优选的卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或-乙氧基。

单独或组合的术语“C_2-12-链烯基”表示包含至少一个双键的2至12个碳原子的直链或支链烃基。C_2-12-链烯基的一个优选亚组是C_2-6-链烯基。优选的链烯基的实例有乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基以及本文下面实施例中具体举例说明的那些。

术语“5或6元杂芳基”是指含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子作为环成员、其余环原子是碳原子的5或6个环原子的单价芳族环。除非另有具体说明，否则5或6元杂芳基可任选地被1、2、3或4个取代基取代，其中各取代基可独立地选自羟基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、卤素、氰基、硝基、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、C_1-6-烷氧基羰基、氨基、C_1-6-烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。优选的取代基有卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基、羟基或氰基。杂芳基部分的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，它们均如本文所述的那样任选地被取代。

术语“杂环烷基”是指由一个具有3至7个、优选4至6个原子作为环成员的环组成的单价饱和环，在所述环成员中包含1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其余成员是碳原子。除非另有具体说明，否则3至7元杂环烷基可任选地被1、2、3或4个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、卤素、氰基、硝基、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、C_1-6-烷氧基羰基、氨基、C_1-6-烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。优选的取代基是卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基、羟基或氰基。杂环部分的实例包括但不限于氧杂环丙基、硫杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基(oxazidinyl)、异噁唑烷基(isoxazidinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉或四氢吡喃基，它们均如本文所述的那样任选地被取代。

在定义“R^a和R^b、R^c和R^d、Rⁱ和R^j或Rⁿ和R^o与它们所结合的氮一起形成一个包含一或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环”中，术语“杂环”是指上面给出含义的杂环烷基或杂芳基，其可如上所述的那样任选地被取代。“杂环”优选地可任选被1、2或3个选自卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基的取代基取代。优选的杂环是任选取代的哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、哌啶和吡咯烷。

术语“一个或多个”取代基优选地是指每个环1、2或3个取代基。

术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。

本发明还包括本发明化合物的单个的光学异构体及其外消旋和非外消旋混合物。

具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物：

其中

X是O并且Y是CH₂，或者

X是O并且Y是C＝O，或者

X是C＝O并且Y是NR⁶，或者

X-Y是CH＝CH，或者

X-Y是CH₂-CH₂，或者

X是C＝O并且Y是O，或者

X是CH₂并且Y是NR⁶，或者

X是CH₂并且Y是O；

A选自

R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地是

氢，

卤素，

C_1-6-烷基，其任选地被OH取代，

卤代-C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，其任选地被OH取代，或者

卤代-C_1-6-烷氧基；

R⁵和R⁵’彼此独立地是氢或甲基；

R⁶是氢或C_1-6-烷基；

R⁷是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，或者

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NR^aR^b；

R⁸是氢，

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^cR^d，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，

R⁹是氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

R¹⁰是氢、卤素、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基或-O-C_2-10-链烯基；

R¹¹是氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

或者R¹⁰和R¹¹结合在一起形成具有苯并部分的环，其中

-R¹⁰-R¹¹-是-O-(CH₂)_n-O-，其中n是1或2；

R¹²是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^gR^h，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NRⁱR^j，

硝基，

卤素，

氰基，

C_1-6-烷氧基，

卤代-C_1-6-烷氧基，

卤代-C_1-6-烷基，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，

-(C_1-3-亚烷基)-R^m，

-NRⁿR^o；

或者R¹¹和R¹²结合在一起形成具有苯并部分的环，其中

-R¹¹-R¹²-是-O-(CH₂)_n-C(O)-，

-C(O)-(CH₂)_n-O-，或者

-O-(CH₂)_n-O-，其中n是1或2；

R^a、R^b、Rⁱ和R^j彼此独立地是

氢，

C_1-6-烷基，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^kR^l，

其中R^k和R^l彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

R^c、R^d、R^g、R^h、Rⁿ和R^o彼此独立地是

氢，

C_1-6-烷基，

-C(O)R^e或-S(O)₂R^e

其中R^e选自

氢，

C_1-6-烷基，和

R^f选自

氢，

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基；或者

或其可药用盐。

在本发明的某些实施方案中，R^a和R^b、R^c和R^d、Rⁱ和R^j或Rⁿ和R^o与它们所结合的氮一起可形成哌嗪、4-(C_1-6-烷基)-哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉、哌啶或吡咯烷。

在本发明的某些实施方案中，R^a和R^b、R^c和R^d、Rⁱ和R^j或Rⁿ和R^o与它们所结合的氮一起可形成4-甲基哌嗪或吗啉，特别是吗啉。

在本发明的某些实施方案中，其中R^m是5至6元杂芳基，优选的杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、吡唑、噁唑和异噁唑。所有这些残基均如本文所述的那样任选地被取代。

在本发明的某些实施方案中，其中R^m是4至6元杂环烷基，优选的杂环烷基选自吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢吡喃、哌啶、吗啉和哌嗪。所有这些残基均如本文所述的那样任选地被取代。

在本发明的某些实施方案中，

R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地是

氢，

卤素，或者

C_1-6-烷氧基，其任选地被OH取代。

在本发明的某些实施方案中，R¹是氢；R²是氢或C_1-6-烷氧基；R³是氢、卤素或C_1-6-烷氧基，其任选地被OH取代；R⁴是氢。

在本发明的某些实施方案中，R¹至R⁴均是氢。

在某些实施方案中，R¹至R⁴之一是卤素并且其它的是氢。

在某些实施方案中，R¹至R⁴之一是任选地被OH取代的C_1-6-烷氧基，优选甲氧基或-O(CH₂)₂OH，并且其它的是氢。

在本发明的某些实施方案中，R⁵和R⁵’均是氢，在本发明的另一个实施方案中，R⁵和R⁵’均是甲基，在本发明的另一个实施方案中，R⁵是氢且R⁵’是甲基。

在本发明的某些实施方案中，R⁵是氢，R⁵’是甲基，X是O并且Y是C＝O。

在本发明的某些实施方案中，R⁶是氢或C_1-6-烷基、优选氢。

在本发明的某些实施方案中，

R⁷是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，或者

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NR^aR^b，

其中R^a和R^b彼此独立地是氢或C_1-6-烷基。

优选地，R⁷是氢。

在本发明的某些实施方案中，

R⁸是氢，

C_1-6-烷基，或者

C_1-6-烷氧基，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^cR^d，

其中R^c和R^d彼此独立地是

氢，

-C(O)R^e或-S(O)₂R^e

其中R^e选自

氢，

C_1-6-烷基，或者

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，

其中R^f是

氢，

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，或者

苯基，其任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代；苄基，其任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，或者

优选地，R⁸是氢；C_1-6-烷基，优选甲基；或C_1-6-烷氧基，优选甲氧基或-O-异丙基。

在本发明的某些实施方案中，R⁹是氢、卤素或C_1-6-烷氧基。优选地，R⁹是氢或C_1-6-烷氧基。

在本发明的某些实施方案中，R⁹是氢；卤素，优选氟、氯或溴；C_1-6-烷基，优选甲基；C_1-6-烷氧基，优选甲氧基或-O-异丙基；卤代-C_1-6-烷氧基，优选三氟甲氧基；或-O-C_2-10-链烯基，优选烯丙基。

在本发明的某些实施方案中，R¹⁰是氢；卤素，优选溴或氯；C_1-6-烷基，优选甲基；或C_1-6-烷氧基，优选甲氧基。

在本发明的某些实施方案中，R¹¹是氢；卤素，优选溴或氯；C_1-6-烷基，优选甲基；或C_1-6-烷氧基，优选甲氧基。更优选地，R¹¹是氢。

在本发明的某些实施方案中

R¹²是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^gR^h，其中R^g和R^h彼此独立地是

氢，

C_1-6-烷基，

-C(O)R^e或-S(O)₂R^e，其中R^e选自

氢，

C_1-6-烷基，和

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NRⁱR^j，其中Rⁱ和R^j彼此独立地是氢，

C_1-6-烷基，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^kR^l，

其中R^k和R^l彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

或者Rⁱ和R^j与它们所结合的氮一起形成一个包含一或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

硝基，

卤素，

氰基，

C_1-6-烷氧基，

卤代-C_1-6-烷氧基，

卤代-C_1-6-烷基，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，其中R^f是

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，或者

-(C_1-3-亚烷基)-R^m，

其各自任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，或者

-NRⁿR^o，

其中Rⁿ和R^o彼此独立地是

氢，

C_1-6-烷基，

或者Rⁿ和R^o与它们所结合的氮一起形成一个包含一或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环。

在本发明的某些实施方案中，

R¹²是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，

C_1-6-烷氧基，或者

-NRⁿR^o，

其中Rⁿ和R^o彼此独立地是

氢，

C_1-6-烷基，

或者Rⁿ和R^o与它们所结合的氮一起形成一个包含一或两个选自氮、氧的杂原子的5或6元杂环。

在本发明的某些实施方案中，即与本文所述的任何实施方案组合，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²不同时为氢。

在本发明的某些实施方案中，X是O并且Y是CH₂，A选自(a)、(b)、(c)、(d)和(e)；并且R¹至R⁵和R⁷至R¹²如上所定义。

在本发明的某些实施方案中，X是O并且Y是C＝O，A是(f)或(g)，并且R¹至R⁵和R⁷至R¹²如上所定义。

在本发明的某些实施方案中，X是C＝O并且Y是NR⁶，A是(f)，并且R¹至R¹²如上所定义。

在本发明的某些实施方案中，X-Y是CH＝CH，A是(f)或(g)，并且R¹至R⁵和R⁷至R¹²如上所定义。

优选的X和Y是：

X是O并且Y是CH₂，或者

X是O并且Y是C＝O，或

X是C＝O并且Y是NR⁶，或者

X-Y是CH＝CH，或者

X-Y是CH₂-CH₂。

优选的本发明化合物是：

1′-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

1′-[(7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

1′-[(3-异丙氧基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

1′-[(5-甲氧基-2，3-二氢-1-苯并噻吩-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

1′-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-1，3-苯并噻唑-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

1′-[(5-溴-7-乙基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

1′-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

1′-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

1′-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

(1RS，3′SR)-3′-甲基-1′-[(3-甲基-1H-茚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，

6-甲氧基-1′-[(3-甲基-1H-茚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，

5-甲氧基-1′-[(3-甲基-1H-茚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，

1′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，

6-甲氧基-1′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，

6-(2-羟基乙氧基)-1′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，

5-溴-1′-[(3-甲基-1H-茚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮，

1′-[(3-甲基-1H-茚-2-基)羰基]螺[茚-1，4′-哌啶]，或者

1′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基羰基)螺[茚-1，4′-哌啶]。

本发明还包括用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物。

本发明还包括包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物的药物组合物，该药物组合物可用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍。该药物组合物可进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明进一步包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物在制备用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的药物中的用途。

在一个实施方案中，本发明的通式(I)化合物可以按照包括以下步骤的方法来制备：使式(II)的化合物

与式III的羧酸反应

其中R¹至R⁵’、X、Y和A如上所定义。

将在下面和在实施例中更详细地描述通式(I)化合物的合成。

通用流程图A

式(I)的化合物可以通过式(II)的螺哌啶衍生物和羧酸A-CO₂H(III)之间的酰胺偶联来制备，其中A如上所定义。可以用本领域已知的常规试剂和方案来进行该酰胺偶联。式(II)的螺哌啶衍生物和羧酸(III)可商业获得或者可容易地用下文所述的操作或用本领域已知的方法由可商业获得的物质来制备。下文用通用操作I对通用流程图A进一步进行了说明。

通用操作I：酰胺偶联：

向0.1M搅拌中的羧酸衍生物的CH₂Cl₂溶液中加入EDC(1.3eq)、HOBt(1.3eq)、Et₃N(1.3eq)和螺哌啶衍生物(1eq)。将混合物在室温下搅拌过夜然后倒在水上并用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。经快速色谱或制备型HPLC得到标题化合物。

本发明的化合物显示V1a活性，该活性可按照如下描述进行测定：

V1a活性

材料&方法：

通过RT-PCR由总人肝RNA克隆人V1a受体。在进行测序以确证扩增序列的特征后，将编码序列在表达载体中亚克隆。为了证明本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。由用表达载体短暂转染并按照以下方案在20升发酵罐中生长的HEK293细胞制备细胞膜。

将50g细胞重新混悬于30ml新制备的冰冷的裂解缓冲液(50mMHEPES，1mM EDTA，10mM MgCl₂，调至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全合剂(Roche Diagnostics))中。用Polytron匀化1分钟，以80％强度在冰上超声2分钟(Vibracell超声仪)，超声2次。将制备物在500g下于4℃离心20分钟，弃去沉淀物，将上清液在43’000g下于4℃离心1小时(19’000rpm)。将沉淀物重新混悬于12.5ml裂解缓冲液+12.5ml 20％蔗糖中，用Polytron匀化1-2分钟。用Bradford法测定蛋白浓度，将等分试样储存在-80℃下备用。为了进行结合研究，将60mg硅酸钇SPA小珠(Amersham)与膜的等分试样在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl₂，10mM MgCl₂)中混合15分钟。然后向96孔板的各孔中加入50ul小珠/膜混合物，然后加入50ul 4nM 3H-升压素(AmericanRadiolabeled Chemicals)。为了测量总结合，向各孔中加入100ul结合缓冲液，对于非特异性结合而言，加入100ul 8.4mM冷升压素，对于化合物试验而言，加入100ul位于2％DMSO中的各化合物的系列稀释物。将板在室温下孵育1小时，在1000g下离心1分钟，在Packard Top-Count上进行计数。从各孔中减去非特异性结合计数，根据被设定为100％的最大特异性结合将数据归一化。为了计算IC₅₀，用非线性回归模型(XLfit)拟合曲线，用Cheng-Prussoff方程计算Ki。

实施例	pKi(hV1a)
		1	7.6
2	7.3
		4	7.2
6	7.3
		9	7.5
10	7.2
		14	6.7

式(I)、(Ia)至(Ig)化合物以及其可药用的酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以被口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也可以直肠(例如以栓剂的形式)、胃肠外(例如以注射溶液的形式)施用。

可以使用用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的药学上惰性的无机或有机赋形剂对式(I)、(Ia)至(Ig)化合物及其可药用的酸加成盐进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的这类赋形剂。

用于软明胶胶囊剂的适宜赋形剂例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射液的适宜赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的适宜赋形剂例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、遮蔽剂或抗氧化剂。它们也可含有其它有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化，并且当然将与各特定情况中的个体需求相适应。一般而言，在口服施用的情况中，每个人约10至1000mg通式(I)化合物的日剂量应是适宜的，但当需要时，也可以超出上面的上限。

用下面的实施例对本发明进行非限制性说明。所有温度都是以摄氏度为单位给出的。

实施例A

用常规方式制备以下组成的片剂：

mg/片剂

活性物质 5

乳糖 45

玉米淀粉 15

微晶纤维素 34

硬脂酸镁 1

片重 100

实施例B

制备以下组成的胶囊剂：

mg/胶囊

活性物质 10

乳糖 155

玉米淀粉 30

滑石粉 5

胶囊填充重量 200

将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物重新放回混合器中，向其中加入滑石粉并充分混合。用机器将该混合物填充到硬明胶胶囊中。

实施例C

制备以下组成的栓剂：

mg/栓剂

活性物质 15

栓剂质量 1285

共计 1300

将栓剂物料在一个玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。然后，向其中加入细粉状活性物质并搅拌，直至其完全分散。将混合物倒入适宜大小的栓剂模具中，使其冷却；然后将栓剂从模具中取出，单独包装在蜡纸或金属箔中。

下面进一步对式(I)化合物的合成进行举例说明：

实施例

实施例1

1′-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

根据通用操作I的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](记载于J.Org.Chem.1976，41，2628)，

-酸：苯并[b]噻吩-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：350.2(M+H⁺).

实施例2

1′-[(7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

根据通用操作I的酰胺偶联：

-酸：7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：380.1(M+H⁺)。

实施例3

1′-[(3-异丙氧基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

根据通用操作I的酰胺偶联：

-酸：3-异丙氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(记载于J.Med.Chem.1992，35，958)，ES-MS m/e(％)：408.2(M+H⁺).

实施例4

1′-[(5-甲氧基-2，3-二氢-1-苯并噻吩-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

根据通用操作I的酰胺偶联：

-酸：5-甲氧基-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸

ES-MS m/e(％)：381.0(M+H⁺)。

5-甲氧基-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸

通过用已知的方法还原由可商业获得的5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸制备5-甲氧基-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-2-甲酸。其中一个例子是Mg/MeOH。

实施例5

1′-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-1，3-苯并噻唑-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

根据通用操作I的酰胺偶联：

-酸：4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(记载于专利WO2003045385)ES-MS m/e(％)：466.6(M+H⁺)。

实施例6

1′-[(5-溴-7-乙基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

根据通用操作I的酰胺偶联：

-酸：5-溴-7-乙基-苯并呋喃-2-甲酸

ES-MS m/e(％)：442.0(M+H⁺)。

实施例7

1′-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

根据通用操作I的酰胺偶联：

-酸：1H-苯并咪唑-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：334.2(M+H⁺)。

实施例8

1′-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

根据通用操作I的酰胺偶联：

-酸：5-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：348.1(M+H⁺)。

实施例9

1′-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

根据通用操作I的酰胺偶联：

-酸：5-氯-1H-苯并咪唑-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：368.0(M+H⁺)。

实施例10

(1RS，3′SR)-3′-甲基-1′-[(3-甲基-1H-茚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

根据通用操作I的酰胺偶联：

-胺：(1RS，3′SR)-3′-甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(按照WO9929696制备)

-酸：3-甲基-1H-茚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：374.5(M+H⁺)。

实施例11

6-甲氧基-1′-[(3-甲基-1H-茚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

根据通用操作I的酰胺偶联：

-胺：6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(按照EP 722941制备)

-酸：3-甲基-1H-茚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：390.5(M+H⁺)。

实施例12

5-甲氧基-1′-[(3-甲基-1H-茚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

根据通用操作I的酰胺偶联：

-胺：5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(记载于EP 722941)

-酸：3-甲基-1H-茚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：390.5(M+H⁺)。

实施例13

1′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

根据通用操作I的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(其制备记载于Organic ProcessResearch&Development(2006)，10(4)，822-828.)

-酸：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：348.4(M+H⁺)。

实施例14

6-甲氧基-1′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

根据通用操作I的酰胺偶联：

-胺：6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(其制备记载于EP722941)

-酸：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：378.4(M+H⁺)。

实施例15

6-(2-羟基乙氧基)-1′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

根据通用操作I的酰胺偶联：

-胺：6-(2-羟基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(其制备记载于EP 722941)

-酸：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：408.4(M+H⁺)。

6-(2-羟基乙氧基)-1′-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

N-甲基化的内酯中间体的制备：

向取代的邻-溴苯甲酸(10.9g，50mmo1)的无水THF(200ml)溶液中在-78℃下滴加(3小时)正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(100mmol)并将形成的溶液在同一温度下继续搅拌2小时。在同一温度下在30分钟内加入新蒸馏的N-甲基4-哌啶酮(7.91g，70mmol)在无水己烷(25ml)中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌，最后加入乙醚(200ml)和水(300ml)中。将碱性(水)层用乙醚萃取(5X 100ml)，将水层用浓盐酸酸化(pH 2-3)并用乙醚萃取。将水溶液煮沸1小时，然后冷却至0-5℃并用冷的氢氧化钠水溶液调至碱性(pH 9-10)。将冷的溶液迅速用氯仿萃取(5X 200ml)。将合并的氯仿萃取物用水洗涤，干燥，浓缩得到浅黄色固体，将其用中性氧化铝纯化，用30-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱得到1.75g(15％)白色固体状的N-甲基化的内酯。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.68-1.75(m，2H)，2.18-2.19(m，1H)，2.38(s，3H)，2.44-2.52(m，2H)，2.68-2.84(m，2H)，2.84-2.85(m，1H)，7.02-7.05(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.84-7.87(m，1H)；FIA-MS：236(M+1)。

氰基-哌啶中间体的制备：

向以上得到的N-甲基化的内酯(1.17g，5mmol)的无水氯仿(10ml)溶液中加入溴化氰(60mnol)并将形成的溶液回流36小时。将反应混合物用5％HCl(5ml)萃取，然后用水(2.5ml)萃取。将氯仿溶液干燥(无水MgSO₄)并浓缩得到浅黄色固体，将其进行硅胶色谱，用1％MeOH-CH₂Cl₂洗脱得到858mg(70％)所需的氰基-哌啶，为白色固体。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.72-1.76(m，2H)，2.22-2.30(m，1H)，3.48-3.60(m，4H)，7.09-7.11(m，1H)，7.11-7.28(m，1H)，7.89-7.92(m，1H)；IR(KBr)：3492，3043，2216，1760，1602，1478cm^-1。

6-(2-羟基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮的制备：

将以上得到的氰基-哌啶(1.23g，5mmol)与乙二醇(5ml)和氢氧化钠(0.82g，20.5mmol)一起在130℃下加热15-20分钟。通过高真空蒸馏除去大部分乙二醇。将残余的反应混合物用水稀释并反复地用氯仿萃取。将合并的有机萃取液干燥并浓缩得到半固体状物质，将其用Al₂O₃柱纯化，用含有NH₃(水溶液)的5-7％MeOH-CH₂Cl₂洗脱得到789mg(60％)6-(2-羟基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，为浅黄色固体。¹H-NMR(d₆-DMSO，400MHz)：δ1.47-1.50(m，2H)，2.03-2.10(m，2H0，2.79-2.85(m，2H)，2.95-2.97(m，2H)，3.73-3.76(m，2H)，4.12-4.14(m，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)；¹³C-NMR(d₆-DMSO，100MHz)：δ35.9，42.3，59.3，70.4，84.6，106.4，116.6，117.0，126.8，156.9，163.9，168.5；FIA-MS：264.3(M+1)。

实施例16

5-溴-1′-[(3-甲基-1H-茚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

根据通用操作I的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按照以下描述制备)

-酸：3-甲基-1H-茚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：437.4(M+H⁺)。

5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

1，5-二氯-3-甲基-3-氮杂戊烷盐酸盐3：

将甲酸(10.0g；0.2mol)和37％甲醛(20ml)在装有回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中混合。加入1，5-二氯-3-氮杂戊烷盐酸盐(17.0g；0.1mol)并将溶液在磁力搅拌下在100℃加热。3小时后将温度升至120℃加热20分钟，最后将其冷却至室温并真空蒸除溶剂，以定量收率得到白色固体状的3。¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ3.0(s，3H)；3.45(br s，2H)；3.62(br s，2H)；4.07(br s，4H)。

1，2-苯并-8-甲基-3，8-二氮杂螺[4，5]癸-4-酮5：

将羟吲哚4(6.25g，47mmol)的THF(500ml)溶液冷却至-78℃并在氮气氛下向其中滴加六甲基二硅胺烷基钠(43g，235mmol)的THF(300ml)溶液。在-78℃搅拌45分钟后，加入固体状的N-甲基二(2-氯甲基)胺盐酸盐(9g，47mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后室温搅拌24小时。用H₂O(90ml)终止反应后，将反应混合物用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取。将有机萃取液用盐水(25ml)洗涤，干燥并真空除去溶剂。经硅胶色谱(5-50％MeOH/CH₂Cl₂，梯度洗脱)得到6g(57％)固体状的5。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ1.84(m，2H)；2.51(m，2H)；2.62(s，3H)；3.02(m，2H)；3.37(m，2H)；6.82(d，1H，J＝7.68Hz)；6.94(t，1H，J＝7.58Hz)；7.12(t，1H，J＝7.7Hz)；7.26(d，1H，J＝9Hz)；9.27(br s，1H)。

5-溴-1，2-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′甲基6：

将1，2-苯并-8-甲基-3，8-二氮杂螺[4，5]癸-4-酮(6.3g，29.1mmol)在CH₃CN(100ml)和MeOH(5ml)中的溶液冷却至-5℃并在搅拌下缓慢加入NBS(7.8g，44mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3.5小时。真空除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化(2-20％MeOH/CH₂Cl₂)得到固体状的6。将固体化合物溶于乙酸乙酯(600ml)并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)。真空蒸除溶剂得到4.2g(47％)的6。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.9和8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，2.93(m，2H)，2.67(m，2H)，2.41(s，3H)，1.86(m，4H)。

5-溴-1，2-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-氰基7：

将5-溴-1，2-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲基6(4.6g，15.6mmol)溶于氯仿(700ml)并用CNBr(22g，209.5mmol)在室温下处理。将混合物加热回流24小时。将反应混合物冷却，用二氯甲烷(300ml)稀释并用10％K₂CO₃水溶液(2x 100ml)洗涤。将混合物干燥(Na₂SO₄)并浓缩后，将残余物通过硅胶色谱纯化(0-5％MeOH/CH₂Cl₂)得到3.9g(82％)固体状的7。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.8和8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.41(m，2H)，2.00(m，2H)，1.86(m，2H)。

5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮2：

将5-溴-1，2-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-氰基7(3.3g，10.8mmol)悬浮在乙二醇(10ml)中。将混合物用NaOH(1.8g，45mmol)处理并在130℃加热15分钟。将其用二氯甲烷(500ml)稀释并用10％K₂CO₃水溶液(2x 100ml)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化(30％MeOH/CH₂Cl₂)得到1.8g(60％)浅陶色固体状的2，mp 256-258℃。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ10.6(br s，1H，NH)，7.57(d，J＝1.84Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.05(br s，1H，NH)，3.06(m，2H)，2.84(m，2H)，1.64(m，2H)，1.55(m，2H)，¹³C NMR(DMSO-d₆，100MHz)δ180.93，140.64，137.98，130.42，126.75，113.20，111.45，46.24，40.92，32.94。C₁₂H₁₃BrN₂O的分析计算值：C，51.26；H，4.66；N，9.9。实测值：C，50.87；H，4.91；N，9.67。

实施例17

1′-[(3-甲基-1H-茚-2-基)羰基]螺[茚-1，4′-哌啶]

根据通用操作I的酰胺偶联：

-胺：螺[茚-1，4′-哌啶]，

-酸：3-甲基-1H-茚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：342.5(M+H⁺)。

实施例18

1′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基羰基)螺[茚-1，4′-哌啶]

根据通用操作I的酰胺偶联：

-胺：螺[茚-1，4′-哌啶]，

-酸：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：330.4(M+H⁺)。

Claims

1.通式(I)的化合物：

其中

X是O并且Y是CH₂，或者

X是O并且Y是C＝O；

A选自

R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地是

氢，

卤素，

C_1-6-烷基，其任选地被OH取代，

卤代-C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，其任选地被OH取代，或者

卤代-C_1-6-烷氧基；

R⁵和R⁵’彼此独立地是氢或甲基；

R⁶是氢或C_1-6-烷基；

R⁷是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，或者

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NR^aR^b；

R⁸是氢，

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^cR^d，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，

R⁹是氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

R¹¹是氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

或者R¹⁰和R¹¹结合在一起形成具有苯并部分的环，其中

-R¹⁰R¹¹-是-O-(CH₂)_n-O-，其中n是1或2；

R¹²是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^gR^h，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NRⁱR^j，

硝基，

卤素，

氰基，

C_1-6-烷氧基，

卤代-C_1-6-烷氧基，

卤代-C_1-6-烷基，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，

-(C_1-3-亚烷基)-R^m，

其各自任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，或-NRⁿR^o；

或者R¹¹和R¹²结合在一起形成具有苯并部分的环，其中

-R¹¹-R¹²-是-O-(CH₂)_n-C(O)-，

-C(O)-(CH₂)_n-O-，或者

-O-(CH₂)_n-O-，其中n是1或2；

R^a、R^b、Rⁱ和R^j彼此独立地是

氢，

C_1-6-烷基，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^kR^l，

其中R^k和R^l彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

R^c、R^d、R^g、R^h、Rⁿ和R^o彼此独立地是

氢，

C_1-6-烷基，

-C(O)R^e或-S(O)₂R^e

其中R^e选自

氢，

C_1-6-烷基，和

R^f选自

氢，

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基；或者

或其可药用盐。

2.权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地是

氢，

卤素，或者

C_1-6-烷氧基，其任选地被OH取代。

3.权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R⁷是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，或者

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NR^aR^b，

其中R^a和R^b彼此独立地是氢或C_1-6-烷基。

4.权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R⁸是氢，

C_1-6-烷基，或者

C_1-6-烷氧基，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^cR^d，

其中R^c和R^d彼此独立地是

氢，

-C(O)R^e或-S(O)₂R^e

其中R^e选自

氢，

C_1-6-烷基，或者

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，

其中R^f选自

氢，

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，或者

苄基，其任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，或者苯基，其任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代。

5.权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R⁸是氢、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基。

6.权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R⁹是氢或C_1-6-烷氧基。

7.权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R¹⁰是氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基。

8.权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R¹¹是氢。

9.权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R¹²是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^gR^h，其中R^g和R^h彼此独立地是氢，

C_1-6-烷基，

-C(O)R^e或-S(O)₂R^e，其中R^e选自

氢，

C_1-6-烷基，和

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NRⁱR^j，其中Rⁱ和R^j彼此独立地是氢，

C_1-6-烷基，

-(C_1-6-亚烷基)-NR^kR^l，

其中R^k和R^l彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

-O-苄基，其任选地被一个或多个卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基取代、

硝基，

卤素，

氰基，

C_1-6-烷氧基，

卤代-C_1-6-烷氧基，

卤代-C_1-6-烷基，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，其中R^f是

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，或者

-(C_1-3-亚烷基)-R^m，

-NRⁿR^o，

其中Rⁿ和R^o彼此独立地是

氢，

C_1-6-烷基，

10.权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R¹²是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，

C_1-6-烷氧基，或者

-NRⁿR^o，

其中Rⁿ和R^o彼此独立地是

氢，

C_1-6-烷基，

11.权利要求1至10中任意一项所述的式(I)化合物，其中

X是O并且Y是CH₂，并且

A选自(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。

12.权利要求1至10中任意一项所述的式(I)化合物，其中

X是O并且Y是C＝O，并且A是(f)或(g)。

13.权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自

1′-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

1′-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，(1RS，3′SR)-3′-甲基-1′-[(3-甲基-1H-茚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，或者

6-甲氧基-1′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮。

14.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括如下步骤：

将式(II)的化合物：

与式III的羧酸反应

其中R¹至R⁵’、X、Y和A如权利要求1所定义。

15.用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的包含权利要求1至13任意一项所述的式(I)化合物的药物组合物。

16.权利要求1至13任意一项所述的式(I)化合物用于制备用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的药物的用途。