JP2007525531A - 置換1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式(I)
【解決手段】上記一般式(I)の新規な置換1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体および医薬品としてのこれらの使用、上記化合物の製造方法、一般式(I)の化合物を一つまたは複数以上を含有する医薬組成物の使用により達成される。
【選択図】 なし
Description
R1 および R2 は、独立に、水素またはC1-C4 アルコキシを表し;
R3 は、C1-C6-アルキルを表し;
X は、-CH- または窒素原子を表す。
本発明の別の好ましい実施態様では、 R3 はメチル基を表す。
2-{6,7-ジメトキシ-1- [2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド;
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド。
、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群を含む。各種不眠は、加齢と関係付けられる睡眠障害;慢性不眠の間歇治療;環境による一過性の不眠症(新しい環境、騒音)またはストレス;悲嘆;疼痛または病気による短期間の不眠を含むものとして定義される。
略号:
aq. 水性の
atm 大気圧
BSA ウシ血清アルブミン
CHO チャイニーズハムスター卵巣
d 日
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
ES 電子スプレー
FCS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
h 時間
HBSS ハンクス平衡塩溶液
HEPES 4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-エタンスルホン酸
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hex ヘキサン
HV 高真空条件
LC 液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
p.o. 経口
prep. 分取
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム-六フッ化リン酸塩
Rf 保持フロント
RT 室温
rt 保持時間
sat. 飽和
tlc 薄層クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
温度はすべて℃で示した。
1. 3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸の合成:
1.1 3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステルの合成:
1. 2-ブロモ-N-メチル-2-フェニル-アセトアミドの合成:
1.1. N-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニル-アセトアミドの合成:
このメシル酸塩をアセトニトリル (200 mL)に溶解させる。 臭化リチウム(15.3 g)を加え、この反応混合物を5分間超音波で処理する。 ジイソプロピル-エチルアミン (6.78 mL)の添加後、この混合物を再び超音波で5分間処理し、室温でさらに60分間撹拌する。 水 (150 mL)と酢酸エチル(200 mL)を加え、 層を分離し、水層を酢酸エチル(2×200 mL)で2回抽出する。 一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ−(酢酸エチル/ヘプタン 2:3)で精製して所望の臭化塩の白色固体を得る。LC-MS: rt = 0.75 min, 228 (M+1, ES+)。
1. (S)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニル-アセトアミドの合成:
LC-MS: rt = 0.52 min, 166 (M+1, ES+)。
LC-MS: rt = 0.93 min, 320 (M+1, ES+)。
トルエン(350 mL)中の各フェニルエチルアミン(110 mmol)の溶液を各プロピオン酸誘導体(110 mmol)で処理し、 ディーン・スターク・トラップを使って90時間還流させ、室温にまでゆっくりと冷却させる。 沈殿物を濾過して除き、真空下で乾燥させて所望のアミドを得る。
LC-MS: rt = 0.97 min, 382 (M+1, ES+)。
LC-MS: rt = 0.88 min, 383 (M+1, ES+)。
オキシ塩化リン (123 mmol)をアセトニトリル (300 mL)中の各アミド(55.3 mmol)の縣濁物に添加する。 この混合物を90分間還流し、溶媒を真空中で除去する。 メタノール(100 mL)を加え、再び蒸発させる。 得られた生成物をジオキサンまたはジオキサン/エタノールから再結晶化する。 濾過後、この得られた塩酸塩に飽和NaHCO3水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出することにより遊離塩基に変換する。 溶媒を真空中で除去して各ジヒドロイソキノリンを得る。
LC-MS: rt = 0.81 min, 364 (M+1, ES+)。
LC-MS: rt = 0.73 min, 365 (M+1, ES+)
1. ビシュラー・ナピエラルスキー反応による1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン の合成(一般法):
アセトニトリル (500 mL)中の各アミド (44.8 mmol)の縣濁液にオキシ塩化リン(224 mmol)を添加する。 この混合物を2時間還流温度に加熱し、溶媒を真空中で除去する。 得られた油状物をトルエンまたはMeOH (20 mL)のどちらかで取り除き、蒸発して乾燥させ、 MeOH (200 mL)に溶かし、0℃に冷却する。 NaBH4 (135 mmol)を少量加え、この反応混合物を2時間撹拌する。 溶媒を真空中で除去し、 EA (400 mL)と水(400 mL) を加え、 層を分離し、水性層をEA (3×200 mL)で3回抽出する。 一緒にした有機抽出物を真空中で濃縮し下記1,2,3,4-テトラ-ヒドロイソキノリンのラセミ体混合物を得、これをイソプロパノールからこの塩酸塩を結晶化することによって精製する。
LC-MS: rt = 0.85 min, 366 (M+1, ES+)。
LC-MS: rt = 0.73 min, 367 (M+1, ES+)。
ジクロロ-(p-シメン)ルテニウム(II)二量体 (0.20 mmol)を、アセトニトリル (3.0 mL)中のN-((1R,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニル-エチル)-2,4,6-トリメチルベンゼン-スルホンアミド (0.40 mmol)およびトリエチルアミン (0.80 mmol) の溶液に添加する。 この混合液を80℃で1時間撹拌し、ジクロロメタン(30 mL)中の各ジヒドロイソキノリン(28.0 mmol)の溶液に添加する。ギ酸とトリエチルアミン (5:2, 14 mL)の共沸混合物を加える(ガス発生)。90分後にNaHCO3 飽和水溶液(200 mL)をこの暗赤色溶液の加える。 層を分離し、 水性層をDCM(2×200 mL)で2回抽出し、一緒に合わせた抽出液を真空中で濃縮する。 残留物を イソプロパノール(1600 mL)中に溶解させ、イソプロパノール (5-6 M, 10 mL)中のHCl溶液で処理する。 得られた塩酸塩を再晶析して、キラルHPLCで分析して高過剰率のエナンチオマーをもつそれぞれの1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを得る。 この塩酸塩をNaHCO3 飽和水溶液/ジクロロメタンで抽出して遊離塩基に変換する。 各生成物の絶対配置を文献 (N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917)に類似する方法で与える。
LC-MS: rt = 0.80 min, 366 (M+1, ES+)。
キラルHPLC: rt = 12.0 min (ヘキサン/エタノール 9/1; エナンチオマー: rt = 17.1 min)。
LC-MS: rt = 0.73 min, 367 (M+1, ES+)。
キラルHPLC: rt = 10.9 min (ヘキサン/エタノール 4/1; エナンチオマー: rt = 24.4 min)。
0℃で、ヘキサン(1.6M, 0.63 mmol)中のn-BuLiの溶液をTHF(1.0 mL)中の6,7-ジメトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン(0.50 mmol)およびジイソプロピルアミン(0.63 mmol)の混合液に滴下する。 この反応混合物を室温で1時間撹拌し、0℃でTHF(1.0 mL)中の各臭化ベンジル(0.50 mmol)の溶液に添加する。 この溶液を1時間撹拌し、 室温にまで温め、DCM (3.0 mL)で希釈する。
各生成物の絶対配置を文献(N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917)に準じて決定する。
LC-MS: rt = 0.80 min, 366 (M+1, ES+)。キラルHPLC: rt = 12.0 min (ヘキサン/エタノール 9/1; エナンチオマー: rt = 17.1 min)。
DIPEA(43.0 mmol)およびα-ブロモ-フェニル-酢酸メチルエステル(21.5 mmol)を、THF、ジオキサンまたはトルエン(150 mL)中のいずれかにそれぞれの1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (21.5 mmol)を含む溶液に連続的に添加する。 この混合物を20時間還流し、室温に達するまで放置する。 水(250 mL)およびEA(200 mL)を添加し、 複数層を分離し水性層をEA (2×100 mL)で2回抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を真空中で濃縮しフラッシュクロマトグラフィ−で精製するか、またはさらに精製することなしに用いる。 以下に記載した下記のエステル誘導体を得る。
LC-MS: rt = 0.93 min, 514 (M+1, ES+)。
LC-MS: rt = 1.68 min, 515 (M+1, ES+)。
LC-MS: rt = 0.93 min, 514 (M+1, ES+)。
水(2.0M, 50 mL)中の水酸化ナトリウムの溶液をメタノール(400 mL)中の各エステル (21.5 mmol)の溶液に添加する。 この混合液を60℃に加熱し20時間撹拌する。 メタノールの大部分を真空中で除去し残留物を取り出し水酸化ナトリウム溶液(2.0M, 20 mL)、 水 (100 mL)およびDCM (100 mL)中に入れる。 複数層を分離し、水性層をDCM (3×100 mL)で3回抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し各カルボン酸、これはさらに精製することなしに用いる、を得る:
1. {6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-フェニル-酢酸の合成:
LC-MS: rt = 0.88 min, 500 (M+1, ES+)。
LC-MS: rt = 1.18 min, 499 (M-1, ES-), 501 (M+1, ES+)。
LC-MS: rt = 0.88 min, 500 (M+1, ES+)。
LC-MS: rt = 0.89 min, 513 (M+1, ES+)。
0℃でメチルアミン塩酸塩 (23.7 mmol)およびNaHCO3 (2.01 g, 23.9 mmol)をDMF (300 mL)中の{(1S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-フェニル-酢酸(21.5 mmol) の溶液に添加する。 5 分後にHOBt (23.8 mmol)とEDC塩酸塩 (47.6 mmol)を添加する。 この混合液を2時間撹拌し、撹拌せずに0℃で14時間保つ。 水(300 mL)とEA (300 mL)を加え、 複数層を分離し、水性層をEA (3×150 mL)で3回抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を水(3×100 mL)と塩水(100 mL)で洗浄する。 溶媒を真空中で除去し残留物をフラッシュクロマトグラフィ−(EA/ヘプタン 3/2)で精製して所望のアミド類を分離されたジアステレオ異性体として得る。
DIPEA (119 mmol)をTHF(150 mL)中の2-ブロモ-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド (59.6 mmol)の溶液に添加する。 THF(200 mL)中の(1S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(62.7 mmol)の溶液を添加し、この反応混合液を60℃で7日間撹拌する。 酢酸エチル(200 mL)とNaHCO3 (200 mL) の飽和水溶液を加え、 複数層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×100mL)で2回抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を水(3×50 mL)で洗浄し、 MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。 この残留物をフラッシュクロマトグラフィ−(酢酸エチル/ヘプタン 3/2)で精製して所望のアミドを分離したジアステレオ異性体として得る。
ブタノン(5.0 mL)中の(1S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラ-ヒドロイソキノリン(100 mg),トルエン-4-スルホン酸(S)-メチルカルバモイル-フェニル-メチルエステル(100 mg)およびDIPEA (0.065 mL)の溶液を加熱し3日間還流させ、室温にまで冷却させる。 酢酸エチルを加え、この混合液を飽和NaHCO3 水溶液と塩水で洗浄する。 有機層をNa2SO4 で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。 THF (2.0 mL) とイソプロパノール(5-6 M, 0.10 mL)中のHClの溶液を粗生成物に添加し、溶媒を真空中で除去する。 得られた固体をTHF (2.0 mL)から再結晶して白色結晶の所望のアミドを得る。
Rf = 0.21 (EA/ヘプタン 2/1);
LC-MS: rt = 0.90 min, 513 (M+1, ES+);
キラルHPLC: rt = 18.9 min (ヘキサン/エタノール 95/5; ジアステレオ異性体: rt = 22.3 min; 1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン環系における対照的立体配置をもつ2個の予想される他の立体異性体を、転移水素化のためにN-((1S,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニル-エチル)-2,4,6-トリメチル-ベンゼン-スルホンアミド (ステップG.2)を用い上記した合成法に類似して調製する: これらの異性体は次の保持時間をもつ: rt = 26.2 min, 33.8 min);
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.74-1.87 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.86-3.01 (m, 1H), 3.03-3.18 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.87 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H);
13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ= 21.9, 26.1, 33.4, 37.8, 40.7, 55.8, 55.9, 57.0, 70.1, 110.0, 111.4, 124.2 (q, JC,F = 271 Hz), 124.9, 125.1 (q, JC,f = 4 Hz), 128.0 (q, JC,F = 32 Hz), 128.1, 128.4, 128.5, 129.0, 137.0, 146.2, 147.1, 147.6, 172.2.
LC-MS: rt = 1.17 min, 514 (M+1, ES+)。
活性度のより高いジアステレオ異性体のデータを示す (IC50, FLIPR)。
Rf = 0.15 (EA/ヘプタン 3/1);
LC-MS: rt = 0.81 min, 514 (M+1, ES+);
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.73-1.86 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.87 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.88-3.03 (m, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.74 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.51-7.61 (m, 2H), 8.52 (s, 1H)。
試験管内試験
一般式(I)の化合物の オレキシン受容体拮抗活性は、次の実験法に従って測定された。
実験方法:
・細胞内カルシウム濃度の測定:
ヒトオレキシン-1受容体およびヒトオレキシン-2受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をそれぞれ300μg/mlのG418、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンおよび10%不活性化牛胎児血清(FCS)を含む培地(L-グルタミン含有ハムF-12)で培養した。予め、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)に溶解した1%ゼラチンで被覆した96穴の黒色の透明底の滅菌プレート(コースター)に1穴当り80、000個の細胞を播種した。全ての試薬はギブコ(Gibco)BRLからのものであった。播種したプレートを37℃で一晩5%のCO2下でインキュベートした。
ヒト肝ミクロソーム(10人分をプールしたもの)、文献上確立されているCYPアイソフォーム選択的基質およびLC−MS/MS(CYP3A4およびCYP2C9の場合)または通常のHPLCと蛍光定量検出(CYP2D6の場合)を用いて、CYP阻害試験を実施する。特異的プローブとしたのは、CYP3A4の場合はミダゾラムの1′−ヒドロキシル化、CYP2D6の場合はデキストロメトルファン3−ヒドロキシル化、CYP2C9の場合はジクロフェナック4′−ヒドロキシル化であった。実験は、96ウエルプレート中、それぞれのKm値付近の基質濃度(表1が実験条件のあらましを示している)および50μMまでの7段階の阻害剤濃度で、二連で実施した。対照実験(CYP2C9の場合はスルファフェナゾール、CYP2D6の場合はフルオキセチン、CYP3A4の場合はニカルジピン)を、各プレートで並行して実施した。
実験用ラットにおける無線遠隔測定により求めたホームケージ内自発活動性および体温
本検定の目的は、本発明の一般式(I)に従った化合物を経口投与したのちのラットの日周期行動の活動度を記録することである。
Claims (14)
- R1およびR2が両方ともC1-C4アルコキシ基を表す請求項1記載の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
- R1およびR2が両方ともメトキシ基を表す請求項2記載の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
- Xが窒素原子を表す請求項1〜3のいずれかに記載の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
- Xが-CH-を表す請求項1〜3のいずれかに記載の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
- R3がメチル基を表す請求項1〜5のいずれかに記載の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
- R1およびR2がメトキシ基を表し、Xが-CH-を表し、R3がC1-C6-アルキルを表す、請求項1、2、3または5のいずれかに記載の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
- 2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソ-キノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド;
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソ-キノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド:
からなるグループから選ばれる請求項1〜3のいずれかに記載の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
- 医薬として用いる前記請求項のいずれかに記載の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物および薬学的に許容できる担体物質を含有する医薬組成物。
- 抑鬱;不安;嗜癖;強迫性障害;情動神経症;抑鬱神経症;不安神経症;気分変調障害;気分障害;性機能障害;心理性的障害;精神分裂病;躁鬱病;譫妄;痴呆;ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア(運動機能異常);糖尿病;食欲/味覚障害;悪心/嘔吐;喘息;パーキンソン病;クッシング症候群/クッシング病;好塩基性細胞腺腫;プロラクチノーマ;高プロラクチン血症;下垂体機能低下症;下垂体腫瘍/腺腫;視床下部疾患;炎症性腸疾患;胃運動機能異常(ジスキネジア);胃潰瘍;フレーリヒ症候群;下垂体疾患;視床下部性腺機能低下;カルマン症候群(嗅覚脱失、嗅覚減退);機能性または心因性無月経;視床下部甲状腺機能低下;視床下部・副腎機能不全;特発性高プロラクチン血症;成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害;特発性発育不全;小人症;巨人症;先端巨大症;生物リズムおよび概日リズム障害;神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害;心・肺疾患、急性・鬱血性心不全;低血圧;高血圧;尿閉;骨粗鬆症;狭心症;心筋梗塞;虚血性または出血性発作;クモ膜下出血;潰瘍;アレルギー;良性前立腺肥大;慢性腎不全;腎疾患;耐糖能障害;偏頭痛;疼痛;痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大;急性疼痛;熱傷痛;非定型顔面痛;神経障害性疼痛;背部痛;複合局所性疼痛症候群IおよびII;関節炎性疼痛;スポーツ外傷痛;感染、たとえばHIVに関連した疼痛、化学療法後の疼痛;発作後疼痛;術後痛;神経痛;過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態;膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁;麻薬耐性または麻薬離脱症状(禁断症状);睡眠障害;摂食障害;心臓血管疾患;神経変性障害;睡眠時無呼吸;ナルコレプシー;不眠;錯眠;および脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害;淡蒼球・橋・黒質変性癲癇;発作障害ならびに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患からなるグループから選ばれる疾患の予防又は治療のための薬剤の調製における請求項1〜8のいずれかに記載の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体の使用。
- 前記疾患が摂食障害または睡眠障害からなるグループから選ばれる請求項11記載の使用。
- 前記摂食障害が代謝機能不全、無調節食欲制御、強迫肥満症、嘔吐-過食症又は拒食症を含む請求項12記載の使用.
- 前記睡眠障害が、不眠症、ナルコレプシー(発作性睡眠)および過剰の眠気、睡眠関連ジストニア、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸、時差ぼけ症候群、交代勤務症候群、遅延睡眠相症候群又は睡眠相前進症候群のその他の疾患を含む請求項12記載の使用。
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