ES2541531T3 - Nuevos derivados de pirazol e imidazol útiles como antagonistas de orexina - Google Patents

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ES2541531T3 ES12709375.5T ES12709375T ES2541531T3 ES 2541531 T3 ES2541531 T3 ES 2541531T3 ES 12709375 T ES12709375 T ES 12709375T ES 2541531 T3 ES2541531 T3 ES 2541531T3
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Christine Brotschi
Markus Gude
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que el arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: - alquilo (C1-4), alcoxi (C1-10 4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); y - -NR4R5, en el que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; y - fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir o mono- o di-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1- 3), fluoroalcoxi (C1-3); en el que está presente como máximo un sustituyente seleccionado entre -NR4R5 y fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; U representa CH y V representa N; o U representa N y V representa CH; (R2)n representa uno o dos sustituyentes opcionales, en el que cada R2 es independientemente alquilo (C1-3); e Y representa O o S; y el anillo A representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que - (R3)m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: - alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); y - fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir o mono- o di-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados 30 independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); el que está presente como máximo un sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; - o (R3)m representa dos sustituyentes que forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al anillo A, en el que dicho anillo de 5 o 6 miembros contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno; L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; en el que dicho grupo L está opcionalmente sustituido con R6; en el que R6, si está presente, representa alquilo (C1-3); y X representa un enlace directo, O, S o NR7; en el que, en el caso en el que X represente NR7, - R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); o, adicionalmente, - R7 y R6 pueden formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido; - R7 junto con uno de los sustituyentes R3 pueden formar un anillo no aromático de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido, cuyo anillo está condensado con el anillo A; en el que R6 está ausente; y los restantes de dichos sustituyentes R3, si están presentes, son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3); o una sal del mismo.

Description

Nuevos derivados de pirazol e imidazol útiles como antagonistas de orexina
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol e imidazol de fórmula (I) y su uso como agentes farmacéuticos. La invención también concierne a los aspectos relacionados que incluyen los procedimientos para la preparación de los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula
(I) y especialmente su uso como antagonistas del receptor de orexina.
Las orexinas (orexina A u OX-a y orexina B u OX-B) son nuevos neuropéptidos que se descubrieron en 1998 por dos grupos de investigación, la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585). Las orexinas se producen en neuronas concretas del hipotálamo lateral y se unen a los receptores acoplados a proteínas G (receptores OX1 y OX2). El receptor de orexina-1 (OX1) es selectivo para OX-A y el receptor de orexina-2 (OX2) es capaz de unirse a OX-A así como a OX-
B. Se ha descubierto que las orexinas estimulan el consumo de alimentos en ratas sugiriendo un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula la conducta alimentaria (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585). Por otro lado, también se observó que las orexinas regulan los estados de sueño y vigilia, abriendo potencialmente nuevos enfoques terapéuticos para la narcolepsia así como para el insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R.M. y col., Cell, 1999, 98, 437-451). Además, se han publicado pruebas in vitro e in vivo de un papel crítico de la señalización de la orexina en el área ventral tegmentada en la plasticidad neural relevante para la adicción (S. L. Borgland y col. Neuron, 2006, 49, 589-601).
Por lo tanto, los receptores de orexina pueden tener numerosas implicaciones en patologías tal como se sabe a partir de la bibliografía, tales como trastornos distímicos, del estado anímico, psicóticos y de ansiedad; trastornos diabéticos y del apetito, del gusto, de la alimentación o de la ingesta de líquidos; enfermedades hipotalámicas; ritmos biológicos y circadianos alterados; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; apnea del sueño; narcolepsia; insomnios idiopáticos; parasomnias; hipertrofia prostática benigna; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos; y otras enfermedades relacionadas con las disfunciones generales de la orexina. El compuesto (2R)-2-{(1S)-6,7dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (documento nº WO2005/118548) avanzó hasta su desarrollo clínico para el insomnio primario. En la rata, se ha mostrado que el compuesto disminuye, por ejemplo, el estado de alerta, caracterizándose por disminuciones tanto en la actividad en vigilia como en la locomoción; y que aumenta de un modo dependiente de la dosis el tiempo que transcurre tanto en el sueño REM como en el NREM (F. Jenck y col., Nature Medicine 2007, 13, 150-155). El compuesto también ha mostrado una potenciación de la función de la memoria en un modelo de rata (documento nº WO2007/105177). El compuesto además disminuyó los niveles de beta-amiloidea (A) así como de la deposición de placas de A después de la restricción aguda del sueño en ratones transgénicos para la proteína precursora de la beta amiloidea [JE Kang y col., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. Existe la hipótesis de que acumulación de la A en el espacio extracelular es un evento crítico en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. La denominada y generalmente conocida como la "hipótesis de la cascada amiloidea" relaciona a la A con la enfermedad de Alzheimer, y, por lo tanto, a la disfunción cognitiva, que se expresa como una alteración del aprendizaje y la memoria. El compuesto también es activo en modelos animales de miedo condicionado: el paradigma del sobresalto potenciado por miedo en ratas (documento nº WO2009/0047723) que se refiere a estados emocionales patológicos de miedo y ansiedad tales como las ansiedades, incluyendo las fobias y los trastornos por estrés post-traumático (TEPT). El compuesto, además, ha mostrado la inducción de una actividad similar a la de los antidepresivos en un modelo de depresión en ratón, cuando se administra de forma crónica [Nollet y col., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46]; y atenúa la activación natural inducida por la orexina A en ratas en ayuno hambrientas expuestas a olores de alimentos [MJ Prud’homme y col., "Nutritional status modulates behavioural and olfactory bulb Fos responses to isoamyl acetate or food odour in rats: roles of orexins and leptin." Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298].
El compuesto (R)-2-[(S)-1-(3,4-Dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-isopropil-2-fenilacetamida ha mostrado actividad en el paradigma del sobresalto potenciado por miedo en ratas; y en un modelo animal relacionado con las adicciones [documento EP 2402322].
La presente invención proporciona nuevos derivados de pirazol e imidazol, que son antagonistas no peptídicos de los receptores de orexina humanos. Estos compuestos son, en particular, de uso potencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina, comprendiendo especialmente todos los tipos de trastornos del sueño, de síndromes relacionados con el estrés, de adicciones (especialmente uso, abuso, búsqueda y reintegración de sustancias psicoactivas), de disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos alimentarios o de la ingesta de líquidos.
1) Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que
R1 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros (de manera destacable fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros), en el que el arilo o heteoarilo de 5 a 10 miembros está independientemente sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido; 5 en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
 alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); y
 -NR4R5, en el que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 o 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; y
10  fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir o mono-o di-sustituido; en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C13), fluoroalcoxi (C1-3); en el que está presente como máximo un sustituyente seleccionado entre -NR4R5 y fenilo o heteroarilo de 5 o 6
15 miembros;
U representa CH y V representa N; o U representa N y V representa CH; (R2)n representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir n representa el número entero 0, 1 o 2), en el que cada R2 independientemente es alquilo (C1-3); y
20 Y representa O o S; y el anillo A representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que
 (R3)m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales (es decir m representa el número entero 0, 1, 2 o 3), en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
25  alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); y
 fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir o mono-o di-sustituido; en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3);
30 en el que está presente como un sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
 o (R3)m representa dos sustituyentes que forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensados al anillo A, en el que dicho anillo de o 6 miembros contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno; L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; en el que dicho grupo L está opcionalmente sustituido (preferentemente en el que el átomo de carbono que es adyacente a X) con R6; en el
35 que R6, si está presente, representa alquilo (C1-3); y X representa un enlace directo, O, S o NR7 (de manera destacable un enlace directo, O o NR7); en el que, en caso X representa NR7 ,
 R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); o, adicionalmente,  R7 y R6pueden formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido; o
40  R7 junto con uno de los sustituyentes R3 pueden formar un anillo no aromático de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido, cuyo anillo está condensado con el anillo A; en el que R6 está ausente; y el resto de dichos sustituyentes R3, si están presentes, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes por lo tanto como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de un modo conocido para una persona experta en la materia.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio), de fórmula (I), cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula (I) excepto que en uno o más de los átomos se han reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número másico distinto de la masa atómica que habitualmente se encuentra en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, especialmente los marcados con 2H (deuterio), de fórmula (I) y las sales de los mismos están dentro del ámbito de la presente invención. La sustitución de hidrógeno por el isótopo 2H (deuterio) más pesado puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, dando como resultado, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos, o puede conducir a la inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, dando como resultado, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una realización preferente de la invención, los compuestos de fórmula (I) no están marcados isotópicamente, o están marcados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-realización, los compuestos de fórmula (I) no están marcados isotópicamente en absoluto. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) pueden prepararse en analogía con los procedimientos que se describen más adelante en el presente documento, pero usando la variación isotópica apropiada de los reactivos adecuados o materiales de partida.
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende que estos signifiquen también un solo compuesto, sal o similar.
Cualquier referencia a los compuestos de fórmula (I) ha de entenderse como que se refiere también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, cuando sea apropiado y conveniente.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido y/o bases inorg. u orgánicas no tóxicas. Puede hacerse referencia "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro o bromo, preferentemente flúor o cloro.
El término “alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término “alquilo (Cx-y) " (siendo cada x e y un número entero), se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo (C1-4), contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Los preferidos son metilo y etilo. Más preferido es el metilo.
El término “cicloalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. El término “cicloalquilo (Cx-y) " (siendo cada x e y un número entero), se refiere a un grupo cicloalquilo como se definen anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo cicloalquilo (C3-6), contiene de tres a seis átomos de carbono. Son ejemplos de grupos cicloalquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El preferido es el ciclopropilo.
El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O-en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término “alcoxi (Cx-y)” (siendo cada x e y un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxi (C1-4) se refiere a un grupo de fórmula alquil (C1-4)-O-en el que el término “alquilo (C1-4)" tiene el significado dado previamente. Son ejemplos de grupos alcoxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los preferidos son etoxi y especialmente metoxi.
El término "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono en que uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El término “fluoroalquilo (Cx-y)" (siendo cada x e y un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se define anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo fluoroalquilo (C1-3), contiene de uno a tres átomos de carbono en el que de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2trifluoroetilo. Los fluoroalquilo (C1) preferidos, son grupos, tales como, trifluorometilo.
El término "fluoroalcoxi” se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono en el que uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El término “fluoroalcoxi (Cx-y)” (siendo cada x e y un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se define anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo fluoroalcoxi (C1-3), contiene de uno a tres átomos de carbono en que de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Los fluoroalcoxi (C1) preferidos, son grupos tales como, trifluorometoxi y difluorometoxi.
Los ejemplos de anillos en los que "R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno" son de manera destacable un anillo de pirrolidina, de piperidina, de morfolina o (menos preferido) de azepano.
Los ejemplos de anillos en los que "R7 y R6 forman un anillo saturado de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido" son de manera destacable un anillo de pirrolidina, de piperidina o de azepano.
El término “arilo", solo o en combinación, se refiere de manera destacable un grupo fenilo o un naftilo. El grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido como se define explícitamente.
Para el sustituyente R1, arilo representa de manera destacable fenilo. Son ejemplos de grupos arilo como sustituyente usado para R1, fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3,4dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxi-4-metilfenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3trifluorometoxifenilo, 3-pirrolidin-1-il-fenilo, 3-morfolin-4-il-fenilo y bifenil-3-ilo.
Para el anillo A, arilo representa de manera destacable fenilo. Son ejemplos de grupos arilo como los usados para el anillo A, fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 3-metoxifenilo.
Para el subgrupo particular de grupos arilo, en los que "R7 junto con uno de los sustituyentes R3 pueden formar un anillo no aromático de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido, cuyo anillo está condensado con el anillo A", dicho anillo no aromático condensado de 5 a miembros es de manera destacable un anillo de piperidina condensado o una pirrolidina condesada. Un ejemplo de tal grupo (incluyendo el anillo A) es 2,3-dihidroindol-1-ilo.
Para el subgrupo particular de grupos arilo, en los que "(R3)m representa dos sustituyentes que forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al anillo A, en el que dicho anillo de 5 o 6 miembros contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno", el arilo es preferentemente fenilo. Son ejemplos de tales grupos arilo condensados a un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, indanilo, tetrahidronaftilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y benzo[b][1,4]dioxinilo. Los ejemplos particulares de fragmentos que forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado a dicho arilo se seleccionan entre el grupo que consiste en -(CH2)n-, en el que n representa el número entero 3 o 4; -(CH2)p-O-, en el que p representa el número entero 1 o 2; -CH=CH-CH2-O-; -O-(CH2)q-O-, en el que q representa el número entero 1
o 2; y -O-CH=CH-O-. Son ejemplos particulares de grupos arilo que llevan a cabo tales sustituyentes que forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al A, son benzo[1,3]dioxol-5-ilo y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinil (especialmente benzo[1,3]dioxol-5-il).
El término “heteroarilo", si no se indica lo contrario explícitamente, se refiere a un anillo aromático de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a un máximo de 4 (de manera destacable de 1 a un máximo de 3) heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo, los grupos heteroarilo monocíclico de 5 miembros, tales como, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y triazolilo; heteroarilo monocíclico de 6 miembros, tal como, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo; y heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, tales como, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, pirazolo[1,5a]pirimidilo, imidazo[1,2-a]piridilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, 4H-furo[3,2-b]pirrolilo, pirrolo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo y purinilo.
En una sub-realización, determinados grupos heteroarilo pueden estar unidos al resto de la molécula en un átomo de nitrógeno (nucleófilo), que es parte del anillo de heteroarilo. Son ejemplos de tales grupos, los grupos heteroarilo de 5 miembros, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo y triazol-1-ilo; y los grupos heteroarilo bicíclicos de 8 o 9 miembros, indol-1-ilo, isoindol-2-ilo, indazol-1-ilo, benzoimidazol-1-ilo, benzotriazol-1-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-ilo, 4H-furo[3,2-b]pirrol-4-ilo, 7H-purin-7-ilo y 9H-purin-9-ilo. De manera destacable los grupos bicíclicos anteriormente mencionados (y especialmente los grupos indol-1-ilo, benzoimidazol-1-ilo, 1Hpirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo, purin-7-ilo y 9H-purin-9-il) forman un subgrupo heteroarilo particular para el anillo A en el caso en el que X represente un enlace directo.
En otra sub-realización, los grupos heteroarilo grupos pueden estar unidos al resto de la molécula en un átomo de carbono que es parte del anillo heteroarilo. Por ejemplo, los grupos heteroarilo de 6 miembros, de manera destacable, pirimidin-2-ilo, y (especialmente) los grupos heteroarilo bicíclicos de 8 a 10 miembros, de manera destacable, indol-3-ilo y 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il forman un subgrupo heteroarilo particular adicional para el anillo A en el caso en que X represente un enlace directo.
En otra sub-realización, determinados grupos heteroarilo pueden estar unidos al resto de la molécula en un átomo de carbono que esté en posición alfa con respecto a al menos un heteroátomo (preferentemente dos) (especialmente N, o O) que es/son parte del heteroarilo. Son ejemplos de tales grupos, los grupos heteroarilo de 5
miembros, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, imidazol-2-ilo y pirazol-3-ilo; los grupos heteroarilo de 6 miembros, -2-ilo, pirimid2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazin-3-ilo y pirazin-2-ilo; y los grupos heteroarilo bicíclicos, benzoimidazol-2-ilo, benzoxazol-2ilo, benzotiazol-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinazolin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo. De manera destacable, los grupos de 6 miembros anteriormente mencionados y los grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros (y especialmente los grupos piridin-2-ilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, pirazin-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinazolin-2ilo y quinoxalin-2-il) forman un subgrupo de heteroarilo particular para el anillo A en el caso en el que X represente O, S o NR7 .
Son ejemplos de grupos heteroarilo como sustituyente usado para R1, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo (especialmente isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo), oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo (especialmente 6-metoxi-piridin-3-ilo), pirimidilo (especialmente pirimidin-4-ilo), piridazinilo y pirazinilo.
Los grupos heteroarilo como se mencionan anteriormente, pueden estar sin sustituir o sustituidos como se define explícitamente.
Para el sub-grupo particular de grupos heteroarilo, en los que "(R3)m representa dos sustituyentes que forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al A, en el que dicho anillo de 5 o 6 miembros contiene opcionalmente contiene uno o dos átomos de oxígeno", el heteroarilo es preferentemente un anillo heteroarilo de 6 miembros. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo condensados a un anillo no aromático de 5 o 6 miembros, grupos 2,3-dihidro-[1,4]dioxino-piridinilo (tal como especialmente 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo o 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridinilo) y grupos [1,3]dioxolopiridinilo (tal como especialmente [1,3]dioxolo[4,5-b]piridinilo o [1,3]dioxolo[4,5-c]piridinilo). Los ejemplos particulares de fragmentos que forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensados a dicho heteroarilo se seleccionan entre el grupo que consiste en -(CH2)n-, en el que n representa el número entero 3 o 4; -(CH2)p-O-, en el que p representa el número entero 1 o 2; y -O-(CH2)q-O-, en el que q representa el número entero 1 o 2.
Realizaciones adicionales de la invención se presentan en el presente documento más adelante:
2) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-o di-sustituido; en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
 alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); y
 -NR4R5, en el que R4 y R5 son independientemente alquilo (C1-4); o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; y
 fenilo; en el que está presente como máximo un sustituyente seleccionado entre -NR4R5 y fenilo.
3) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-o di-sustituido; en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
 alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); y
 -NR4R5, en el que R4 y R5 son independientemente alquilo (C1-4); o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; en el que está presente como máximo un sustituyente -NR4R5 .
4) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-o di-sustituido; en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
 alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3).
5) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que R1 representa fenilo que está sin sustituir, o mono-o di-sustituido; en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C13) y fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno).
6) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que U representa CH y V representa N.
7) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que U representa N y Vrepresenta CH.
8) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 7), en la que (R2)n está ausente (es decir n es 0) o (R2)n representa dos sustituyentes metil sustituyentes.
5 9) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en la que Y representa O.
10) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en la que Y representa S.
11) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a
10 10), en la que L representa un grupo -(CH2)m-, en la que m representa el número entero 2 o 3; en la que, en el caso en el que m represente el número entero 2, dicho grupo L está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono que está adyacente a X con R6; en la que R6, si está presente, representa metilo; o, en el caso en el que X represente NR7 , R7 y R6 adicionalmente pueden formar un anillo de piperidina o (de manera destacable) una pirrolidina que incluye el nitrógeno al que R7 está unido.
15 12) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 10), en la que L representa un grupo -(CH2)m-, en la que m representa el número entero 2 o 3.
13) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), en la que el anillo A representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en la que dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en la que
20  (R3)m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales (es decir m representa el número entero 0, 1, 2 o 3), en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
 alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno); y  fenilo;
25 en el que está presente como máximo un sustituyente;  o (R3)m representa dos sustituyentes que forman un fragmento -O-(CH2)q-O-, en el que q representa el número entero 1 o 2 (especialmente 1);  o, en el caso en el que X represente NR7 , (R3)m adicionalmente puede representar un sustituyente, en el que R7 junto con dicho sustituyente R3 forman un anillo no aromático de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno 30 al que R7 está unido, cuyo anillo está condensado con el anillo A.
14) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), en la que
• el anillo A representa heteroarilo de 6 a 10 miembros, en el que dicho heteroarilo de 6 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que
35  (R3)m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales (es decir m representa el número entero 0, 1, 2 o 3; especialmente m es 0 o 1), en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
 alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente 40 alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno);
• o el anillo A representa fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que
 (R3)m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales (es decir m representa el número entero 0, 1, 2 o 3; especialmente m es 0 o 1), en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste 45 en:
 alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente alcoxi (C1-4) y halógeno);
50  o (R3)m representa dos sustituyentes que forman un fragmento -O-(CH2)q-O-, en el que q representa el número entero 1 o 2 (especialmente 1);
 o, en el caso en el que X represente NR7 , (R3)m adicionalmente puede representar un sustituyente, en el que R7 junto con dicho sustituyente R3 forman un anillo no aromático de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido, cuyo anillo está condensado con el anillo A.
15) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), en la que
• el anillo A representa heteroarilo de 6 a 10 miembros, en la que dicho heteroarilo de 6 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con (R3)m; en la que
5  (R3)m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales (es decir m representa el número entero 0, 1, 2 o 3; especialmente m es 0 o 1), en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
 alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente alquilo 10 (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno).
16) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 15), en la que X representa un enlace directo, O o NR7 .
17) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 15), en la que X representa O o NR7 .
15 18) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 15), en la que X representa NR7 .
19) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 15), en la que X representa O.
20) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 20 15), en la que X representa un enlace directo.
21) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 18), en la que, en el caso en el que X represente NR7 ,
 R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); o, adicionalmente,  R7 y R6 pueden formar una anillo de piperidina o (de manera destacable) uno de pirrolidina, que incluye el 25 nitrógeno al que R7 está unido; o  X siendo NR7 junto con (R3)m y el anillo A representa 2,3-dihidro-indol-1-ilo.
22) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 18), en la que, en el caso en el que X represente NR7 ,
 R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (especialmente hidrógeno).
30 23) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 18), en la que X junto con (R3)m y anillo A representa 2,3-dihidro-indol-1-ilo.
24) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 10), en la que
 L representa un grupo -(CH2)m-, en la que m representa el número entero 2 o 3;
35 X representa un enlace directo; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirazol1-ilo, triazol-1-ilo, indol-1-ilo, isoindol-2-ilo, indazol-1-ilo, benzoimidazol-1-ilo, benzotriazol-1-ilo, 1H-pirrolo[3,2b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-ilo, 4H-furo[3,2-b]pirrol-4-ilo, 7H-purin-7-ilo y 9H-purin
40 9-ilo; en la que cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en la que (R3)m representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir m representa el número entero 0, 1 o 2; especialmente m es 0 o 1), en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno; o
 L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3;
45 X representa un enlace directo; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en pirimidin-2-ilo, indol-3-ilo y 1Hpirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo; en el que cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que (R3)m representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir m representa el número entero 0, 1 o 2; especialmente m es 0 o 1), en el que cada R3 se selecciona independientemente
50 entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno; o
 L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; X representa a O o NR7; R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); y
el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, imidazol2-ilo, pirazol-3-ilo, piridin-2-ilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazin-3-ilo, pirazin-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinazolin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo; en el que cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que (R3)m representa uno o
5 dos sustituyentes opcionales (es decir m representa el número entero 0, 1 o 2), en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno.
25) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 10), en el que
 L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3;
10 X representa un enlace directo; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en indol-1-ilo, benzoimidazol-1-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin1-ilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo, 7H-purin-7-ilo y 9H-purin-9-ilo; en el que cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que (R3)m representa uno o dos
15 sustituyentes opcionales (es decir m representa el número entero 0, 1 o 2; especialmente m es 0 o 1), en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno; o  L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; X representa un enlace directo; y
20 el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en pirimidin-2-ilo, indol-3-ilo y 1Hpirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo; en el que cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que (R3)m representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir m representa el número entero 0, 1 o 2; especialmente m es 0 o 1), en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno; o
25  L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3;
X representa a O o NR7; R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); y el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4ilo, pirazin-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinazolin-2-ilo y quinoxalin-2-il en el que
30 cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que (R3)m representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir m representa el número entero 0, 1 o 2), en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno.
26) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25), en la que, en el caso en el que X represente un enlace directo, el anillo A es un grupo heteroarilo bicíclico.
35 27) Una realización adicional se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 26), en la que, en el caso en el que X represente O o NR7, el anillo A sea un grupo heteroarilo que está unido a X en un átomo de carbono que está en posición alfa con respecto a al menos un heteroátomo (preferentemente dos) (especialmente N, o O) que es/son parte del heteroarilo.
28) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) seleccionada entre el 40 grupo que consiste en:
{1-[2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-metoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-metoxi-benzoimidazol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico;
45 {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-dimetilamino-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico;
50 {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1-(2-benzoimidazol-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(2,4-dimetoxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4
55 carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-fluoro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-imidazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico;
60 {1-[2-(5-metoxi-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico;
{1-[2-(6-metoxi-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dicloro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(benzooxazol-2-ilsulfanil)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1-(2-indol-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(quinoxalin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(quinazolin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1-(2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(7-fluoro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-morfolin-4-il-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(5-metil-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(quinazolin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(benzooxazol-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(benzooxazol-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(quinoxalin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(quinazolin-2-ilamino)-etil]-1H-imidazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(7-metil-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-metoxi-purin-7-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-cloro-benzooxazol-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(3-metoxi-fenoxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-cloro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3-(2,3-dihidro-indol-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1-(3-indol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(2-fluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[(R)-2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-ciano-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico; {1-[1-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido rac-5-m-tolil-oxazol-4carboxílico; [1-(2-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[(S)-2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4-metoxi-piridin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico; {1-[3-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(6-metoxi-piridin-3-il)-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-metoxi-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-etil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-metoxi-4-metil-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-oxazol-4carboxílico; [1-(2-indol-1-il-etil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-metoxi-4-metil-fenil)-oxazol-4
carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-metoxi-4-metil-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3-(4-etoxi-6-metoxi-pirimidin-2-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-bifenil-3-il-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-benzoimidazol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[3-(6-metoxi-indol-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3-(4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-cloro-6-metoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(2,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-metil-isoxazol-5-il)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(2-fluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (similar específicamente a la oral) o parenteral (incluyendo la aplicación tópica o la inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de un modo que será familiar para cualquier persona experta en la materia (véase por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos descritos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias con valor terapéutico, a una forma de administración galénica para formar, junto con materiales portadores sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.
La presente invención también se refiere a compuestos para el uso en un procedimiento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I).
Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención o el tratamiento de determinadas enfermedades, dichos compuestos son adecuados probablemente para el uso en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son útiles para la prevención o el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina.
Dichas enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina pueden seleccionarse del grupo que consiste en todos los tipos de trastornos del sueño, de síndromes relacionados con el estrés, de adicciones (especialmente el uso, abuso, búsqueda y reintegración de sustancias psicoactivas), de disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos alimentarios o de la ingesta de líquidos.
En una sub-realización, dichas enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina pueden seleccionarse del grupo que consiste en trastornos del sueño que comprenden todos los tipos de insomnio, narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, distonías relacionadas con el sueño, síndrome de las piernas inquietas, apneas del sueño, síndrome del desfase horario, síndrome del trabajo por turnos, síndrome de las fases retrasadas o avanzadas del sueño o insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos (notablemente todos los tipos de insomnio, especialmente el insomnio primario).
En otra sub-realización, dichas enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina pueden seleccionarse del grupo que consiste en disfunciones cognitivas que comprenden déficits en todos los tipos de las funciones de atención, aprendizaje y memoria que ocurren transitoriamente o de forma crónica en la población sana normal, joven, adulta o senil, y también ocurren transitoriamente o de forma crónica en trastornos psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e inmunitarios.
En otra sub-realización, dichas enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina pueden seleccionarse del grupo que consiste en trastornos de la alimentación que comprenden disfunción metabólica; control del apetito desregulado; obesidades compulsivas; emeto-bulimia o anorexia nerviosa.
En otra sub-realización, dichas enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina pueden seleccionarse del grupo que consiste en todos los tipos de adicciones (especialmente el uso, abuso, búsqueda y reintegración de sustancias psicoactivas) que comprenden todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes relacionados con la tolerancia y la dependencia.
Los trastornos de la alimentación pueden definirse por comprender una disfunción metabólica; control del apetito desregulado; obesidades compulsivas; emeto-bulimia o anorexia nerviosa. La ingesta de alimento modificada patológicamente pueden ser el resultado de la alteración del apetito (atracción o aversión por los alimentos); balance energético alterado (ingesta frente a gasto); percepción alterada de la calidad del alimento (alto en grasas o hidratos de carbono, alta palatabilidad); disponibilidad de alimento alterada (dieta no restringida o restricción) o balance de agua alterado. Los trastornos de la ingesta de líquidos incluyen las polidipsias de los trastornos psiquiátricos y todos los demás tipos de ingesta de fluidos excesiva.
Los trastornos del sueño incluyen todos los tipos de parasomnias, insomnios, distonías relacionadas con el sueño; síndrome de las piernas inquietas; apneas del sueño; síndrome del desfase horario; síndrome del trabajo por turnos, síndrome de las fases retrasadas o avanzadas del sueño o insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos.
Los insomnios se definen como trastornos que comprometen el sueño asociados con la edad; el tratamiento intermitente del insomnio crónico; el insomnio transitorio situacional (nuevo entorno, ruido) o el insomnio de corta duración debido al estrés; al duelo; al dolor o la enfermedad. Los insomnios también incluyen a los síndromes relacionados con el estrés, incluyendo los trastornos por estrés post-traumático así como otros tipos y subtipos de trastornos de ansiedad tales como la ansiedad generalizada, el trastorno obsesivo compulsivo, los ataques de pánico y todos los tipos de ansiedad por fobia y evitación.
Las adicciones pueden definirse como la adicción a uno o más estímulos de recompensa, notablemente a un estímulo de recompensa. Dichos estímulos de recompensa pueden ser bien de origen natural o sintético. El uso, abuso, búsqueda y reintegración de sustancias psicoactivas se define como todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes de tolerancia y dependencia relacionados.
Las funciones cognitivas incluyen déficits en todos los tipos de funciones de atención, aprendizaje y memoria que ocurren transitoriamente o de forma crónica en la población normal, sana, joven, adulta o senil, y que también ocurren transitoriamente o de forma crónica en trastornos psiquiátricos, cardiovasculares e inmunitarios.
En otra realización, dichas enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de la orexina pueden definirse por comprender notables enfermedades de la salud mental o trastornos relacionados con disfunciones orexinérgicas; especialmente trastornos del sueño; trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, disfunciones cognitivas, trastornos del estado anímico o trastornos del apetito; en los que los trastornos del sueño comprenden disomnias, parasomnias, trastornos del sueño asociados con una afección médica general y trastornos del sueño inducidos por sustancias (especialmente los trastornos del sueño comprenden todos los tipos de insomnio, distonías relacionadas con el sueño; síndrome de las piernas inquietas; apneas del sueño; síndrome del desfase horario; trastorno del sueño del trabajo por turnos, síndrome de fases retrasadas o avanzadas del sueño o insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; y, además, trastornos del sueño asociados con la edad; el tratamiento intermitente del insomnio crónico; el insomnio transitorio situacional (nuevo entorno, ruido) o el insomnio de corta duración debido al estrés; al duelo; al dolor o la enfermedad); en los que los trastornos de ansiedad comprenden trastornos de ansiedad generalizada (TAG), trastornos obsesivos compulsivos (TOC), trastornos por estrés agudo, trastornos por estrés post-traumático (TEPT), trastornos de pánico por ansiedad (TPA) incluyendo ataques de pánico, ansiedades por fobia (AFOB), fobia específica, fobia social (trastorno de ansiedad social), evitación, trastornos somatoformes, incluyendo la hipocondría, trastorno de ansiedad por separación, trastornos de ansiedad debidos a una afección médica general y trastornos de ansiedad inducidos por sustancias; en los que los trastornos de adicción comprenden adicciones a uno o más estímulos de recompensa bien de origen natural o sintético tales como cocaína, anfetaminas
opiáceos [de origen natural o (semi-)sintético tales como la morfina o la heroína], cannabis, etanol, mezcalina, nicotina, y similares}, en las que sustancias /drogas pueden consumirse solas o en combinación; u otros estímulos de recompensa {bien de origen natural (tales como los alimentos, dulces, grasas o el sexo, y similares), o de origen sintético [tales como el juego, o internet/NT (tales como el uso de videojuegos sin moderación o la implicación inadecuada en sitios de redes sociales o uso de blogs), y similares]; en los que los trastornos del apetito comprenden trastornos de la alimentación (que comprenden trastornos de la alimentación asociados con la ingesta excesiva de alimentos y las complicaciones asociadas con los mismos; anorexias; trastornos de ingesta compulsiva; obesidad (debida a cualquier causa, ya sea genética o ambiental); trastornos relacionados con la obesidad , incluyendo la sobrealimentación y obesidad observada en los pacientes con diabetes de Tipo 2 (no insulinodependientes); bulimias, incluyendo bulimia nerviosa; caquexia; y trastorno por atracones) y trastornos de la ingesta de líquidos (que comprenden la inclusión de las polidipsias en trastornos psiquiátricos y todos los demás tipos de ingesta de fluidos excesiva); en los que las disfunciones cognitivas se refieren a la potenciación o mantenimiento de la memoria en pacientes a los que se les ha diagnosticado que padecen, o tienen riesgo de desarrollar, enfermedades o trastornos en los cuales la memoria disminuida (notablemente la declarativa o la procesal) es un síntoma [en particular, en las demencias tales como la demencia frontotemporal, o demencia con cuerpos de Lewy, o (especialmente) la Enfermedad de Alzheimer]; y en los que los trastornos del comportamiento comprenden al episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco; trastornos depresivos incluyendo el trastorno depresivo mayor, trastornos distímicos; trastornos bipolares incluyendo el trastorno bipolar de tipo I, trastorno bipolar de tipo II (episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaníacos), trastorno ciclotímico; y trastornos del estado anímico que comprenden el trastorno del estado anímico debido a una afección médica general (incluyendo los subtipos con características depresivas, con episodio similar al depresivo mayor, con características maníacas y con características mixtas), trastorno del estado anímico inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con características depresivas, con características maníacas y con características mixtas), tales como, especialmente, el episodio depresivo mayor, el trastorno depresivo mayor, trastornos del estado anímico debidos a una afección médica general y trastorno del estado anímico inducido por sustancias.
Además, se seleccionan enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina del tratamiento, el control, la mejoría o la reducción del riesgo de epilepsia, incluyendo la ausencia de epilepsia; el tratamiento o el control del dolor, incluyendo dolor neuropático; el tratamiento o control de la enfermedad de Parkinson; el tratamiento o control de la psicosis, incluyendo la manía aguda y el trastorno bipolar; el tratamiento o el control del ictus, particularmente del ictus isquémico o hemorrágico; bloqueo de una respuesta emética, es decir, las náuseas y los vómitos; el tratamiento o el control de la agitación, aislado o en comorbilidad junto con otra afección médica.
En el contexto de la presente invención, se entenderá que, en caso de determinadas condiciones ambientales tales como el estrés o el miedo (en el que el estrés puede ser de origen social (por ejemplo, estrés social) o de origen físico (por ejemplo, estrés físico), incluyendo el estrés causado por el miedo) facilitan o precipitan cualquiera de los trastornos o enfermedades tal como se define anteriormente, los presentes compuestos pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de dicho trastorno o enfermedad condicionada ambientalmente.
Preparación de compuestos de fórmula (I):
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en los Ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden determinarse por una persona experta en la materia por procedimientos de optimización rutinarios. Si no se indica lo contrario, los grupos U, V, L, X, Y, R1, (R2)n y (R3)m y el anillo A son como se definen para la formula (I).
Los compuestos de fórmula (I) en general pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de estructura 1 con un compuesto de estructura 2. Un compuesto de estructura 2 puede acoplarse con el derivado de ácido carboxílico correspondiente de estructura 1 usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales, tales como, EDC/ HOBt, HOAt/DCC, TBTU, HATU o PyBOP en presencia de una base, tal como, DIPEA o Et3N a ta en un disolvente adecuado, tal como, DCM, DMF, MeCN o mezclas de los mismos (Etapa a, Esquema 1).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) en general pueden prepararse alquilando un compuesto de estructura 3 con un compuesto de estructura 4, en la que Z representa por ejemplo Cl-, Br-o MeSO3-, normalmente en presencia de una base, tal como, K2CO3 o Cs2CO3, de aproximadamente 65 a 110 ºC en disolventes, tales como, DCM, DMF, MeCN, xileno, dioxano o mezclas de los mismos, opcionalmente en un tubo cerrado herméticamente en presencia o ausencia de irradiación por microondas (Etapa b, Esquema 1).
Los ácidos carboxílicos de estructura 1 están disponibles en el mercado o bien conocidos en la técnica, y pueden, por ejemplo, prepararse de acuerdo con los procedimientos publicados en los documentos nº WO 2009/077954, WO2009/016560, WO2009/014674, WO2010/044054, WO2010/038200 y WO2010/004507.
Esquema 1: Síntesis de compuestos finales de estructura de fórmula (I).
Los compuestos de estructura 2 pueden prepararse de diversas maneras, por ejemplo las rutas A a D como se describen en el Esquema 2 al 4. Los materiales de partida son bien conocidos en la técnica y/o disponibles en el mercado; o pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografía o en el presente documento más adelante. En el caso en el que R1 o el anillo A, o un sustituyente del mismo, sea un resto heteroarilo, tal heteroarilo puede introducirse usando componentes básicos bien conocidos y disponibles en el mercado (bibliografía para precursores de grupos que contienen heteroarilo: véase por ejemplo T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of Heterocicles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2ª Edición 2003, Wiley, ISBN 978-3527-30720-3; A. R. Katrizky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven (Eds.) "Comprehensive Heterociclic Chemistry II" 1996, Elsevier, ISBN 72-9). En algunos casos, tales grupos heteroarilo se obtienen con determinados grupos funcionales (por ejemplo, ésteres o ácidos carboxílicos) que necesitan interconvertirse usando procedimientos rutinarios a los grupos funcionales apropiados (por ejemplo, aldehídos o alcoholes), como se usa en los procedimientos a continuación.
Las reacciones de los alcoholes con cloruro de metanosulfonilo puede dar como resultado la formación del cloruro respectivo o del derivado de matanosulfonato respectivo dependiendo de las condiciones de reacción usadas; es bien conocida en la técnica que pequeños cambios en tales condiciones de reacción pueden tener una influencia en el resultado de dichas reacciones; debe entenderse que normalmente ambos reactivos, el cloruro y el mesilato, podrán ser útiles como electrófilos en las reacciones que se discuten a continuación.
Ruta A: Los compuestos de estructura 2 pueden prepararse haciendo reaccionar el análogo de nitro 5 disponible en el mercado con un compuesto de estructura 4 para producir compuestos de estructura 6 en presencia de una base, tal como, NaH, Cs2CO3 o Na2CO3 de aproximadamente 80 ºC a 100 ºC en un disolvente adecuado, tal como, DCM, DMF, MeCN, en un tubo cerrado herméticamente en presencia o ausencia de irradiación por microondas. La reducción del grupo nitro puede lograse por hidrogenación en presencia de un catalizador de metal, tal como, Pd/C, Pt/C o PtO2 en un disolvente adecuado, tal como, MeOH, EtOH o EtOAc a ta, o por reducción con un metal, tal como, hierro en una mezcla de disolvente, tal como, H2O/ EtOH en presencia de NH4Cl de aproximadamente ta a 100 ºC
Ruta B: En caso de que A represente una piridina y X represente NH, los compuestos de estructura 2 pueden prepararse haciendo reaccionar un análogo de piridina 7, que está disponible en el mercado o bien conocida en la técnica, con cloruro de 2-cloroacetilo. Por tanto, los compuestos obtenidos de estructura 8 pueden hacerse reaccionar adicionalmente con compuestos de estructura 5 disponibles en el mercado, para producir compuestos de estructura 9, en presencia de una base tal como K2CO3 o Cs2CO3 en disolventes, tal como, MeCN a aproximadamente 80 ºC. La reducción de la amida de estructura 9, en presencia de un agente reductor, tal como, un complejo BH3-THF en THF, conduce a compuestos de estructura 10. La reducción posterior del grupo nitro usando los procedimientos como los que se describen anteriormente, conduce a compuestos de estructura 2.
Ruta A
Ruta B
5 Esquema 2: Síntesis de compuestos de estructura 2.
Ruta C: En el caso en el que A represente un indol enlazado a N, L represente CH2-CH2 y X represente un enlace, los compuestos de estructura 2 pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de estructura 5 disponibles en el mercado con 2-bromo-1,1-dimetoxietano disponible en el mercado en presencia de una base tal como Cs2CO3 o Na2CO3 en un disolvente adecuado tal como MeCN o DCM a aproximadamente 85 ºC. La desprotección acetal a 10 aldehído de estructura 12 puede realizarse en condiciones ac. ácidas, tales como, ácido clorhídrico en disolventes, tales como, THF o dioxano. La conversión adicional puede realizarse por aminación reductora en presencia de una indolina y en presencia de un agente reductor tal como NaBH4 o STAB a ta, para producir compuestos de estructura
13. La reducción del grupo nitro usando los procedimientos descritos anteriormente, conduce a compuestos de indolina de estructura 14. En una etapa adicional opcional, los compuestos de estructura 2 en la que A representa un
15 indol se obtienen usando condiciones de oxidación convencionales, tales como, MnO2 o TPAP/NMO en disolventes adecuados, tales como, acetona, DCM o MeCN a ta.
Ruta C
Esquema 3: Síntesis de compuestos de estructura 2.
Ruta D: En el caso en el que A represente un grupo heteroarilo que está unido al resto de la molécula en un átomo
5 de carbono que ésta en posición alfa con respecto a al menos un heteroátomo, tal como, 4-pirimidina o 2-pirimidina (como se muestra en el esquema 4), los compuestos de estructura 2 pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de estructura 5 disponibles en el mercado, en el caso en el que X represente O, con bromo-alquilalcohol para producir compuestos de estructura 15, en presencia de una base, tal como, NaH, Cs2CO3, K2CO3 a temperatura aproximadamente ta a 100 ºC, en disolventes adecuados, tales como, DCM, DMF, MeCN o mezclas de
10 los mismos. Los compuestos de estructura 15 pueden acoplarse con los halo-heteroarilo apropiados disponibles en el mercado, por ejemplo, 2-cloro-pirimidinas o 4-cloro-pirimidinas. La reducción posterior del grupo nitro usando los procedimientos descritos anteriormente produce los compuestos de estructura 2.
En el caso en el que X represente NH, los compuestos de estructura 5 se alquilan con bromuro de alquilamina protegida con Boc a compuestos de estructura 17. Los compuestos de estructura 17 pueden desprotegerse con TFA
15 en DCM de qproximadamente 0 ºC a ta o con HCl 4 N en dioxano a ta. El acoplamiento con el halo-heteroarilo apropiado disponible en el mercado, por ejemplo, 2-cloro-pirimidinas o 4-cloro-pirimidinas de aproximadamente 80 ° a 140 ºC en disolventes adecuados, tales como, MeCN, THF, dioxano, xileno, DMF en un tubo cerrado herméticamente en presencia o ausencia de irradiación por microondas y la reducción posterior del grupo nitro produce los compuestos de estructura 2.
Ruta D
Esquema 4: Síntesis de compuestos de estructura 2
Los compuestos de estructura 3 pueden prepararse a partir de aminas de estructura 20 (que están disponibles en el mercado o se sintetizan a partir de los análogos de nitro 5 disponibles en el mercado) y los derivados de ácido carboxílico correspondientes de estructura 1 usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales (Esquema 5).
Esquema 5: Acoplamiento de amida para producir el intermedio 3
10 La síntesis de compuestos de estructura 4, en la que Z representa por ejemplo Cl-, Br-o MeSO3-se describe en el Esquema 6 y 7.
En el caso en el que A represente un 3-N-2-metil-benzoimidazol y X represente un enlace, los compuestos de
estructura 4 pueden prepararse haciendo reaccionar 2-metil-benzoimidazoles disponibles en el mercado de
estructura 21 con 2-bromo-etanol, en presencia de base, tal como, Cs2CO3, K2CO3 o NaH, en disolventes, tales 15 como, DMF, MeCN, tolueno de aproximadamente ta a 150 ºC. El alcohol obtenido de estructura 22, puede
convertirse al análogo de cloro de estructura 4 en presencia de SOCl2, en disolventes, tales como, DCM de 0 ºC a ta
(Esquema 6).
En el caso en el que A represente un 3-N-benzoimidazol asimétrico y X represente un enlace, los compuestos de estructura 4, pueden prepararse haciendo reaccionar análogos de 1-bromo-2-nitrofenilo disponibles en el mercado de estructura 23 con 2-amino-etanol, en presencia de base, tal como, DIPEA, Et3N o 2-amino-etanol en exceso. La
5 hidrogenación catalítica de los compuestos nitro de estructura 24, produce las aminas de estructura 25. Los compuestos de estructura 26 pueden prepararse por una reacción de condensación en presencia de ácido fórmico en un disolvente, tal como, THF 80 ºC. Los compuestos de estructura 26 pueden clorarse y brominarse en presencia de cloruro de tionilo o CBr4/PPh3 respectivamente, en disolventes, tales como, DCM para obtener compuestos de estructura 4 (Esquema 6).
Esquema 6: Síntesis de compuestos de estructura 4.
En el caso en el que A represente un 3-indol, X representa un enlace y Z represente Cl-o Br-, los compuestos de estructura 4 pueden prepararse haciendo reaccionar los indoles de estructura 27 disponibles en el mercado con cloruro de oxailo en un disolvente tal como éter de aproximadamente 0 ºC a ta. Los compuestos de estructura 28 se 15 convierten inmediatamente a los α-ceto-éster 29, en presencia de una base, tal como, Et3N o DIPEA en EtOH, de aproximadamente 0 ºC a ta. Los α-ceto-éster 29 pueden reducirse a alcoholes de estructura 30 en presencia de LiAlH4 en un disolvente adecuado, tal como, THF o dioxano a aproximadamente 0 ºC seguido de brominación o clorinación como se describe anteriormente, o por sulfonilación con cloruro de metanosulfonilo en presencia de base, tal como, DIPEA, Et3N o DMAP de aproxiamadamente 0 ºC a 80 ºC para producir compuestos de estructura 4
20 (Esquema 7).
En el caso en el que A represente un aza-indol, X represente un enlace y Z represente Cl-, Br-o MeSO3-, los compuestos de estructura 4 pueden prepararse a partir de los aza-indoles de estructura 31 (que pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos bibliográficos: por ejemplo Organic Letters, 2009, 11, 5142-5145) que puede brominarse, clorarse o mesilarse o usando los procedimientos descritos anteriormente(Esquema 7).
Esquema 7: Síntesis de compuestos de estructura 4
En el caso en el que L sea CH2CH2CH2 y X represente un enlace, los compuestos de estructura 4 pueden prepararse a partir de los aldehídos de estructura 32 bien conocidos y ampliamente disponibles en el mercado 5 usando una olefinación de Wittig con metil(trifenilfosforanilideno)-acetato para producir compuestos de estructura 33. La hidrogenación del doble enlace C-C en presencia de cantidades cat. de Pd/C en una atmósfera de H2 en disolventes, tales como, MeOH o DCM a alrededor de ta, produce los compuestos de estructura 34. La reducción a alcoholes de estructura 35 puede lograrse en presencia de agentes reductores, tales como, LiAlH4 en disolventes tales como, THF o dioxano, de aproximadamente 0 ºC a ta. La brominación, clorinación o sulfonilación se logra
10 usando los procedimientos descritos anteriormente (Esquema 8).
Esquema 8: Síntesis de compuestos de estructura 4
En el caso en el que A represente un grupo heteroarilo que esta enlazado a L a través de un átomo nucleófilo de nitrógeno (X es un enlace), tal como, por ejemplo, índoles enlazados a N, aza-indoles enlazados a N o
15 benzoimidazoles enlazados a N, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse alquilando tales compuestos heteroarilo de estructura 37 (en la que Z2 es H), por ejemplo, con sulfonaésteres de estructura 36 (en la que Z1 es, por ejemplo, Me-o pMePh-). La desprotonación del compuesto de estructura 37 con una base, tal como, NaH a ta en disolventes adecuados, tales como, DMF o THF, seguido de la adición de compuestos de estructura 36 (Esquema 9, Etapa a).
20 En el caso en el que A represente arilo o heteroarilo y X sea igual a O, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de sulfonaésteres de estructura 36 por sustitución nucleófila con compuestos de estructura 37 (en la que Z2 es OH). Los compuestos de estructura 37 se desprotonan en presencia de una base, tal como, NaH, en disolventes adecuados, tales como, THF, DMF o NMP, seguido de la adición de compuestos de estructura 36 (Esquema 9, Etapa a).
25 En el caso en el que A represente arilo o heteroarilo y X sea igual a S, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los sulfonaésteres de estructura 36 por sustitución nucleófila con compuestos de estructura 37 (en la que Z2 es igual a S), normalmente en presencia de una base, tal como, NaH, Et3N o DIPEA en un disolvente adecuado, tal como, THF, DMF o DCM (Esquema 9, Etapa a).
Como alternativa, en el caso en el que A represente una 2-pirimidina, una 2-quinazolina, una 2-quinoxalina, una 2benzoxazol o una 4-pirimidina, los compuestos de estructura de fórmula (I) pueden prepararse, en el caso en el que X sea O, a partir de alcoholes de estructura 38 por sustitución nucleófila con 2-cloro-pirimidinas, o 2-cloroquinazolinas, 2-cloro-quinoxalinas, 2-cloro-benzoxazoles o 4-cloro-pirimidinas de estructura 40a o 2-metilsulfonil5 pirimidinas de estructura 40b; normalmente en presencia de una base, tal como, NaH en un disolvente tal como xileno, dioxano, THF, DMF, MeCN, de aproximadamente ta a 100 ºC en presencia o ausencia de irradiación por microondas (Esquema 9, Etapa b). De forma análoga, en el caso en el que X sea N, los compuestos de estructura de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de aminas de estructura 39 con 2-cloro-pirimidinas, 2-cloroquinazolinas, 2-cloro-quinoxalinas, 2-cloro-benzoxazoles o 4-cloro-pirimidinas de estructura 40a o 2-metilsulfonil
10 pirimidinas de estructura 40b (Esquema 9, Etapa b).
En el caso en el que X sea NH, L sea igual a CH2-CH2, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por aminación reductora de aldehídos de estructura 41 con aminas de estructura 42 en presencia de un agente reductor, tal como, NaBH4 o STAB en disolventes, tales como, DCM a ta a 60 ºC (Esquema 9, Etapa c). En el caso en el que X sea N-alquilo, tal reacción puede realizarse con derivados alquilados de 42. Como alternativa, los compuestos de
15 estructura 43 pueden alquilarse en presencia de una base, tal como, NaH, disolventes tales como, DMF o THF a aproximadamente ta, usando agentes de alquilación convencionales, tales como, 1-bromoetano (Esquema 9, Etapa d).
Esquema 9
20 Los compuestos de estructura 36 y 38 pueden sintetizarse como se describe en el Esquema 10. La reducción del grupo nitro del compuesto 15 (Esquema 4) usando los procedimientos descritos anteriormente, conduce a las aminas 44 que pueden acoplarse con los ácidos carboxílicos correspondientes de estructura 1 usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales. Los compuestos de estructura 38 pueden convertirse en los intermedios de estructura 36 en presencia de cloruro de sulfonilo y una base, tal como, Et3N, DIPEA o DMAP, en disolventes
25 adecuados, tales como, DCM de aproximadamente 0 ºC a 80 ºC.
Los compuestos de estructura 37, 40a, 40b o 42 están disponibles en el mercado o se sintetizan de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la materia (véase por ejemplo, la sección experimental).
Los compuestos de estructura 39 pueden sintetizarse de acuerdo con el Esquema 11. La reducción del grupo nitro de compuestos de estructura 17 (Esquema 4) usando los procedimientos descritos anteriormente, conduce a aminas de estructura 45 que pueden acoplarse con los ácidos carboxílicos de estructura 1 correspondientes usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales. Los compuestos de estructura 46 pueden convertirse en compuestos de estructura 39 mediante retirada de Boc en condiciones ácidas convencionales.
Los compuestos de estructura 41 pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 12, por reducción del grupo nitro usando los procedimientos descritos anteriormente para obtener aminas de estructura 47, que pueden acoplarse con los ácidos carboxílicos de estructura 1 correspondientes usando condiciones de acoplamiento de amida
15 convencionales. Los compuestos de estructura 48 pueden convertirse en compuestos de estructura 41 por desprotección acetal en condiciones convencionales, tales como, ácido clorhídrico en disolventes, tales como, as THF, dioxano a aproximadamente 80 ºC.
Parte Experimental
Abreviaturas (como se usan en el presente documento y en la descripción anterior)
Ac acetilo AcOH ácido acético ac. acuoso atm atmósfera BSA albúmina de suero bovino albúmina aprox. aproximadamente cat. catalítico DIPEA diisopropiletilamina DiBAL hidruro de di-iso-butilaluminio DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforil azida EtOAc acetato de etilo EIA ensayo inmunoenzimático EDC clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida ELSD detección de dispersión de luz evaporativa equiv. equivalente(s) ES+ electro-espray, ionización positiva Et etilo éter éter dietílico Et3N trietilamina EtOH etanol CF cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hept heptano hex hexano HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento inorg. inorgánico CL-EM cromatografía líquida – espectroscopia de masas
m meta
m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeI yodometilo
MeOH metanol
min minuto(s)
EM espectroscopia de masas
Ms metanosulfonilo
NaOMe metóxido sódico
NMO N-Metil-morfolina-N-óxido
NMP N-Metil-2-pirrolidinona
RMN resonancia magnética nuclear
OAc acetato
org. orgánico
p para
prep. preparativa p-TsOH ácido para-tolueno sulfónico PL-DETA resina dietilenotriamina PL-HCO3 carbonato de hidrógeno enlazado a resina PPh3 trifenilfosfina PyBOP benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio-hexafluoro-fosfato Fr factor de retención ta temperatura ambiente sat. saturado Si-DCC carbodiimida Siliabond sol. solución STAB triacetoxiborohidruro sódico
(continuación) TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina TPAP perrutenato de tetrapropilamonio tR tiempo de retención TsOH monohidrato del ácido p-tolueno ácido sulfónico UV ultravioleta Vis visible
I Química
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos activos biológicamente de la invención pero no limitan en absoluto el ámbito de la misma.
Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius (ºC). A menos que se indique otra cosa, las reacciones tienen lugar a ta. Las reacciones se realizaron en una atmósfera de Ar o N2 usando disolventes anhidros de grado comercial.
Sintetizador de microondas automatizado :
Optimizador EmrysTM de Personal Chemistry AB (ahora Biotage AB)
Cromatografía:
La cromatografía de capa fina analítica (TLC) se realizó con placas de 0,2 mm: Merck, Gel de Sílice 60 F254. La cromatografía de capa fina preparativa (TLC) se realizó con placas de 0,2 o 0,5 mm: Merck, Gel de Sílice 60 F254. La detección se realizó con UV o con una solución de KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH al 5 % (3 ml) y H2O (300 ml) con calentamiento posterior.
La cromatografía en columna ultrarrápida (CF) y la filtración se realizaron usando gel de sílice 60 Merck (0,0630,200 mm) o gel de sílice Macherey-Nagel (0,063-0,200 mm): elución con EtOAc, hept, hex, DCM, MeOH o mezclas de los mismos.
Los intermedios se caracterizan por:
Condiciones ácidas de CL-EM
Procedimiento A: Agilent 1100 series con detección de espectroscopia de masas (EM: Finnigan single quadrupole). Columna: Zorbax SB-AQ (3,5 µm , 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + TFA al 0,04 % [eluyente B]. Gradiente: B al 95 %  B al 5 % durante 1,5 min. (flujo: 4,5 ml/min.). Detección: UV/Vis + EM. El tR se da en min.
Procedimiento B: Agilent 1100 series con detección de espectroscopia de masas (EM: Finnigan single quadrupole). Columna: Waters XBridge C18 (5 µm, 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + 0,04 % TFA [eluyente B]. Gradiente: B al 95 %  B al 5 % durante 1,5 min. (flujo: 4,5 ml/min.). Detección: UV/Vis + EM. El tR está dado en min.
CL-EM con condiciones básicas
Procedimiento C: Agilent 1100 series con detección de espectroscopia de masas (EM: Finnigan single quadrupole). Columna: Waters XBridge C18 (5 µm, 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; 13 mmol/l de NH3 en agua [eluyente B]. Gradiente: B al 95 %  B al 5 % durante 1,5 min. (flujo: 4,5 ml/min.). Detección: UV/Vis + EM. El tR está dado en min.
Los compuestos finales se caracterizan por:
Procedimiento D: Condiciones de CL-EM: Analíticas. Bomba: Waters Acquity Binary, Manipulador de Disolvente, EM: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 mm 2,1 x 50 mm de Waters, termostatada en el Acquity UPLC Column Manager a 50 ºC. Eluyentes: A1: H2O + FA al 0,05 %; B1: MeCN + FA al 0,05 %; A2: H2O + TFA al 0,05 %; B2: MeCN + TFA al 0,05 %. Procedimiento: Gradiente: B al 2 % a B al 98 % durante 1,5 min. Flujo: 1,2 ml/ min. Detección: UV 214 nm y ELSD, y EM, la tR está dada en min.
HPLC preparativa (básica):
X-Bridge C18 5m, 50x19 mm ID de Waters. Eluyentes: A: H2O + NH4OH al 0,5 %; B: MeCN; Gradiente: B al 10 %  B al 90 % durante 5 min. Flujo: 40,0 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD.
Espectroscopia de RMN:
Bruker Avance 400 (400 MHz); los desplazamientos químicos se dan en ppm relativas al disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, p = pentuplete, hex = hexuplete, hept = heptuplete, m = multiplete, a = amplio, las constantes de acoplamiento se dan en Hz.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos activos biológicamente de la invención pero no limitan en absoluto el ámbito de la invención.
Procedimientos generales:
Procedimiento general A: Acoplamiento de amida (1):
En un vial de vidrio, a un ácido (1,5 equiv.) en DCM (0,18 M), se le añadieron TBTU (2,0 equiv.) y DIPEA (3,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a ta antes de añadir la amina (1,0 equiv.) (en forma de un sólido o se disolvió en una cantidad mínima de DCM). La mezcla de reacción se agitó durante 3-24 h a ta. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con H2O (2 x). Las fases ac. combinadas se extrajeron de nuevo con DCM o EtOAc y las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por CF o HPLC prep. para producir el compuesto deseado.
Procedimiento general B: Acoplamiento de amida (2)
En un vial de vidrio, a un ácido (1,5 equiv., 0,15 mmol) en DCM/DMF (1:1, 0,38 M), se le añadieron HOAt (0,5 equiv., solución 1 M en DMF) y Si-DCC (2,0 equiv.). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió una amina (1,0 equiv.) en DMF/ DCM (1:1, 0,25 M solución) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a ta. A la mezcla de reacción se le añadió 1 ml de DCM/DMF (1:1) seguido de la adición de resina de PL-HCO3 y PL-DETA y la mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, las resinas (Si-DCC, PL-DETA y PL-HCO3) se retiraron por filtración, se lavaron con 2 ml de DCM/MeOH (1:1) y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación del residuo se realizó por HPLC prep. para producir el compuesto deseado.
Procedimiento General C: Alquilación (1)
En un vial de microondas, a una amina (1,0 equiv.) en acetonitrilo (0,3 M), se le añadieron Cs2CO3 (2,0 equiv.) y el análogo de bromo (1,1 equiv.) como una solución en cantidad mínima de DMF. La mezcla de reacción se irradió en el microondas durante 40 min a 110 ºC (en función de refrigeración). La mezcla de reacción se diluyó con una solución ac. 1 N de HCl y DCM. La fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (2 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por CF o HPLC prep. para producir el compuesto deseado.
Procedimiento General D: Alquilación (2)
Un matraz se cargó con amina (1,0 equiv.),análogo de metil-sulfonilo (1,0 equiv.), Cs2CO3 (2,0 equiv.) y DMF (0,8 M). La mezcla de reacción resultante se agitó a 65 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó directamente por CF o HPLC prep. para producir el compuesto deseado.
Procedimiento General E: Sustitución Nucleofílica
A una solución de nucleófilo (1,0 equiv.) en DMF (0,2 M), se le añadió NaH (1,0 equiv.) y se agitó durante 30 min a ta. A la suspensión se le añadió un derivado de sulfonilo (1,0 equiv.) en DMF (2,5 M) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1-3 h. Después de la adición de H2O, la mezcla de reacción se acidificó con una solución ac. 1 N de HCl y se extrajo con DCM o EtOAc (3 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por CF o HPLC prep. para producir el compuesto deseado.
Procedimiento General F: N-Arilación (1)
A un matraz se le añadió amina (1,0 equiv.), o-xileno (0,25 M), el derivado de 2-cloro-heteroarilo apropiado (1,0 equiv.), K2CO3 (3,0 equiv.) y DIPEA (3,0 equiv.). Esta suspensión se agitó en un matraz cerrado herméticamente a 145 ºC durante 1-3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, después la fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por CF o HPLC prep. para producir el compuesto deseado.
Procedimiento General G: N-Arilación (2)
En un vial de microondas, a una amina (1,0 equiv.) en MeCN (0,15 M), se le añadieron el derivado de 2-cloroheteroarilo apropiado (1,0 equiv.) y DIPEA (2,5 equiv.) La mezcla resultante se calentó en el microondas a 180 ºC durante 1 h. La mezcla se purificó por CF o HPLC prep. para producir el compuesto deseado.
Procedimiento General H: N-Arilación (3)
En un vial de microondas, a una amina (1,0 equiv.) en MeCN (0,15 M), se le añadió el derivado de 2-cloroheteroarilo apropiado (1,0 equiv.) y DIPEA (2,5 equiv.) seguido de NMP (0,03 M). La mezcla resultante se calentó en el microondas a 150-180 ºC durante 10 min a 1 h. La mezcla se purificó directamente por CF o HPLC prep. para producir el compuesto deseado.
Procedimiento General I: N-Arilación (4)
A un matraz se le añadió amina (1,0 equiv.), o-xileno (0,25 M), derivado de 2-metil-sulfonil-pirimidina (1,0 equiv.), K2CO3 (3,0 equiv.) y DIPEA (3,0 equiv.). Esta suspensión se agitó en un matraz cerrado herméticamente a 145 ºC durante 1 a 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, después la fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por CF o HPLC prep. para producir el compuesto deseado.
Procedimiento General J: O-Arilación
A una solución de alcohol (1,0 equiv.) en THF (0,16 M), se le añadió NaH (1,1 equiv.) y se agitó a ta durante 30 min. A la suspensión se le añadió el derivado de 2-cloro-heteroarilo apropiado (1,1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla se inactivó con agua y el disolvente se retiró al vacío. la fase ac. se extrajo con DCM (2 x) y Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por CF o HPLC prep. para producir el compuesto deseado.
Síntesis de Intermedios
ácido 5-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)oxazol-4-carboxílico
Etapa 1: A una suspensión de ácido 3-(pirrolidin-1-il)benzoico (1,0 g, 5,23 mmol) y K2CO3 1,75 g (12,55 mmol) en DMF (10,8 ml), se le añadió isocianoacetato de metilo (551 mg, 5,23 mmol) en DMF (6,8 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 5 min y después se enfrió a 0 ºC. Una solución de DPPA (1,13 ml, 5,23 mmol) en DMF (6,8 ml) se añadió gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 2 h y después a ta durante una noche. Después se diluyó con 1:1 de tolueno-EtOAc (110 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (55 ml) y solución ac. sat. de NaHCO3 (45 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por FC (9:1 de DCM/ MeOH:1; Rf=0,41) para proporcionar 5-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)oxazol-4-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color naranja. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,93 min, [M+H]+ = 273,04.
Etapa 2: A una solución en agitación de 5-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)oxazol-4-carboxilato de metilo (625 mg, 2,3 mmol) en THF (223 ml), se le añadió una solución ac. 1 N de NaOH (11 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución ac. 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc (75 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,78 min, [M+H]+ = 259,00
ácido 5-(3-morfolinofenil)oxazol-4-carboxílico
Etapa 1: A una suspensión de ácido 3-morfolin-4-ilbenzoico (1,0 g, 4,83 mmol) en tolueno (8,5 ml), se le añadió DMF (3 gotas) y cloruro de oxailo (0,66 ml, 7,24 mmol). A la mezcla resultante se le añadió tolueno (1 ml) y Et3N (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y el disolvente se retiró a presión reducida.
Etapa 2: A una solución de isocianoacetato de metilo (0,53 ml, 4,83 mmol) en THF (4,5 ml), se le añadió DMAP (59,9 mg, 0,483 mmol) y Et3N (1,48 ml, 10,63 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC y se añadió el residuo obtenido anteriormente, se disolvió en THF (10 ml). Después de 1,5 h a 75 ºC, la mezcla de reacción se dejó que alcanzaré ta y se añadió agua. La fase inorg. se extrajo con terc-butilmetiléter (3 x). Las fases org. combinadas se lavaron con H2O y una solución ac. sat. de NaHCO3, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por FC(EtOAc/hept a 1:1; Fr=0,21) produjo 5-(3-morfolinofenil)oxazol-4-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color naranja que se usó sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,90 min, [M+H]+ = 303,82.
Etapa 3: A una solución en agitación de 5-(3-morfolinofenil)oxazol-4-carboxilato (900 mg, 2,98 mmol) en THF (29 ml) se le añadió una solución ac. 1 N de NaOH (14 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución ac. 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc (85 ml). La fase org. se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,70 min, [M+H]+ = 274,99.
ácido 5-(pirimidin-4-il)oxazol-4-carboxílico
Etapa 1: A una solución de ácido pirimidina-4-carboxílico (261 mg, 2,00 mmol) y DIPEA (0,52 ml, 2,96 mmol) en DMF (8 ml), se le añadió isocianoacetato de metilo (0,28 ml, 2,93 mmol) a ta. La solución de color amarillo resultante se agitó a ta durante 5 min y se enfrió a 0 ºC. Después, se añadió DPPA (0,54 ml, 2,43 mmol) y la solución resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h y a ta durante 30 min. Se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 y la mezcla
se extrajo con EtOAc (4x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por FC (9:1 de hept/ EtOAc a EtOAc al 100 %) produjo 5-(pirimidin-4-il)oxazol-4-carboxilato de metilo. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,68 min, [M+H]+ = 206,43.
Etapa 2: Una solución de 5-(pirimidin-4-il)oxazol-4-carboxilato de metilo (179 mg, 0,80 mmol) en THF/H2O (1:1, 6 ml) se trató con LiOH (60 mg, 1,43 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 15 min, después se diluyó con EtOAc y se añadió una solución ac. 1 N de HCl (para alcanzar pH = 1). Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con EtOAc (2 x), 4:1 de EtOAc/MeOH 4:1 después DCM/ MeOH 4:1. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido que se usó sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,56 min, [M+H]+ = 192,47.
1-[2-(2-Metil-benzoimidazol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-ilamina
Etapa 1: A una solución de 2-metil-1H-benzoimidazol (3,50 g, 25,95 mmol) en DMF (70,0 ml), se le añadieron Cs2CO3 (12,08 g, 36,33 mmol) y 2-bromoetanol (2,5 ml, 34,15 mmol). Después de agitar a 150 ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta y se diluyó con EtOAc. La fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con EtOAc (5 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 2-(2-metil-1H-benzoimidazol-1-il)etanol que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,25 min, [M+H]+ = 177,17.
Etapa 2: A una solución de 2-(2-metil-1H-benzoimidazol-1-il)etanol (4,00 g, 22,70 mmol) en DCM (80 ml) a 0 ºC, se le añadió cloruro de tionilo (3,5 ml, 48,25 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 5 h a esta temperatura, después la mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. sat. de NaHCO3 (desprendimiento de gas) y se extrajo con DCM (3 x). Las fases org se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 1-(2-cloroetil)-2-metil-1H-benzoimidazol que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,37 min, [M+H]+ = 195,09.
Etapa 3: A 1-(2-cloroetil)-2-metil-1H-benzoimidazol) (4,42 g, 22,71 mmol), en MeCN (50 ml), se le añadieron 4-nitro1H-pirazol (2,57 g, 22,71 mmol) y Cs2CO3 (8,14 g, 24,98 mmol). Después de agitar a 80 ºC durante 18 h la mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta y se filtró. La torta de filtro se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío, después el residuo se disolvió en DCM y se lavó con H2O. Las fases org. combinadas se volvieron a extraer con DCM, Las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 2-metil-1-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-etil)-1H-benzoimidazol, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,42 min, [M+H]+ = 272,07.
Etapa 4: A un matraz de fondo redondo, se le añadió 2-metil-1-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-etil)-1H-benzoimidazol (5,23 g, 19,28 mmol), Pd/C (523 mg) y MeOH (100 ml, desgasificado) . El matraz se evacuó y se cargó de nuevo con H2 y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con MeOH y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación se realizó disolviendo el compuesto deseado a 40 ºC en DCM (60 ml) y retirando por filtración las impurezas insolubles. Mediante adición de heptano (150 ml) a la solución restante, el compuesto del título se precipitó en forma de un sólido de color rosa. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,17 min, [M+H]+ = 242,00.
1-(2-Fenoxi-etil)-H-pirazol-4-ilamina
Etapa 1: A 4-nitro-1H-pirazol (220 mg, 1,95 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se le añadieron Cs2CO3 (697 mg, 2,14 mmol) y (2-bromoetoxi)benceno (439 mg, 2,14 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo (80 ºC) durante 40 min y después se dejó agitar a ta durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío para obtener 4-nitro-1-(2-fenoxietil)-1H-pirazol en forma de un sólido en bruto que se usó sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,85 min, [M+H]+ = sin ionización.
Etapa 2: A una solución de 4-nitro-1-(2-fenoxietil)-1H-pirazol (444 mg, 1,9 mmol), en EtOAc (1,8 ml, desgasificado) y EtOH (5,4 ml, desgasificado), se le añadió PtO2 (39,0 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró para obtener el compuesto deseado en forma de un aceite de color morado pálido. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,53 min, [M+H]+ = 234,41.
1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-4-ilamina
Etapa 1: A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (450 mg, 3,86 mmol) en acetona (15 ml), 3-fluorofenetilo bromuro (784 mg, 3,86 mmol), K2CO3 (2,68 g, 19,301 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (120 mg, 0,38 mmol) se añadió. La suspensión de color blanco se agitó a ta durante 2 h, después la mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. La fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con EtOAc (1x). Las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por FC (3:7 de EtOAc/hept) dio 1-(3-fluorofenetil)-4nitro-1H-pirazol en forma de un sólido de color blanquecino. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,75 min, [M+H]+ = sin ionización.
Etapa 2: A un matraz de fondo redondo 1-(3-fluorofenetil)-4-nitro-1H-pirazol (785 mg, 3,34 mmol), Pd/C (79 mg) y MeOH (10,0 ml, desgasificado) se añadió . El matraz se evacuó y se cargó de nuevo con H2 y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con MeOH y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-4-ilamina en forma de un aceite de color rojo que se usó sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR= 0,41 min; [M+MeCN+H]+= 247,32.
1-Fenetil-1H-pirazol-4-ilamina
Etapa 1: A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (1,50 g, 12,87 mmol) en MeCN (30 ml), (2-bromoetil)benceno (1,97 ml, 14,15 mmol) y Cs2CO3 (4,61 g, 14,15 mmol) se añadió. La mezcla resultante se calentó a reflujo (80 ºC) durante 1,5 h, después la mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío para obtener 4-nitro-1-fenetil-1H-pirazol en forma de un sólido de color beige que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR= 0,92 min; [M+H]+= 217,97.
Etapa 2: A una solución de 4-nitro-1-fenetil-1H-pirazol (2,78 g, 12,87 mmol), en EtOAc (6 ml, desgasificado) y EtOH (18 ml, desgasificado), PtO2 (235 mg, 1,2 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título 1-fenetil-1H-pirazol-4-ilamina en forma de un sólido de color rojo. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,54 min, [M+MeCN+H]+= 229,04.
1-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-1H-pirazol-4-ilamina
Etapa 1: A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (230 mg, 2,03 mmol) en MeCN (9,5 ml), se le añadió 1-(2-bromo-etil)3-metoxi-benceno (481 mg, 2,24 mmol) disuelto en MeCN (1,5 ml) y Cs2CO3 (729 mg, 2,24 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo (80 ºC) durante 1,5 h, después la mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío para obtener 1-(3-metoxifenetil)-4-nitro-1H-pirazol en forma de un sólido de color beige que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,86 min, [M+H]+= sin ionización.
Etapa 2: A una solución de 1-(3-metoxifenetil)-4-nitro-1H-pirazol (2,03 mmol) en EtOAc (2 ml, desgasificado) y EtOH (6 ml, desgasificado), se le añadió PtO2 (45 mg, 0,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo. Condiciones de CL-EM
A: tR = 0,52 min, [M+H]+= 218,42.
1-[2-(3-Metoxi-fenoxi)-etil]-1H-pirazol-4-ilamina
Etapa 1: A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (220 mg, 1,90 mmol) en MeCN (9,5 ml), se le añadió 1-(2-bromoetoxi)3-metoxibenceno (495 mg, 2,14 mmol) disuelto en MeCN (1,5 ml) y añadió Cs2CO3 (697 mg, 2,14 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo (80 ºC) durante 1,5 h, después la mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío para obtener 1-(2-(3-metoxifenoxi)etil)-4-nitro-1H-pirazol, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,85 min, [M+H]+= sin ionización.
Etapa 2: A una solución de 1-(2-(3-metoxifenoxi)etil)-4-nitro-1H-pirazol (533 mg, 1,90 mmol), en EtOAc (2 ml, desgasificado) y EtOH (6 ml, desgasificado), se le añadió PtO2 (42 mg, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo pálido. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,53 min, [M+H]+= 234,41.
1-[2-(4,6-Dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-ilamina
Etapa 1: A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (6,09 g, 52,20 mmol) en MeCN (80 ml), se le añadieron Cs2CO3 (18,71 g, 57,42 mmol) y 2-bromoetanol (4,59 ml, 62,64 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo (80 ºC) durante 3,5 h, después la mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc, la fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con EtOAc (1x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación se realizó por FC (7:3 de EtOAc/hept a 9:1 de EtOAc/MeOH) para obtener 2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etanol en forma de un sólido de color blanco. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,44 min, [M+H]+= sin ionización.
Etapa 2: A una solución enfriada con hielo de 2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etanol (1,90 g, 12,02 mmol) en THF (60 ml), se le añadió NaH (673 mg, 16,82 mmol, 60 %) y la solución se agitó durante 5 min a 0 ºC, después el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, antes se añadió 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina (2,31 g, 13,22 mmol). Después de 40 min a ta, la mezcla de reacción se inactivó con agua y el disolvente org. se retiró al vacío. La fase ac. se extrajo con DCM (1x), después se acidificó con una solución de HCl 1 N a pH 2 y se extrajo con
DCM (2 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cristalización (mezcla DCM-hept) produjo 4,6-dimetoxi-2-(2-(4-nitro-1Hpirazol-1-il)etoxi)pirimidina en forma de un sólido de color beige. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,88 min, [M+H]+= 295,98.
Etapa 3: A una solución de 4,6-dimetoxi-2-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etoxi)pirimidina (2,05 g, 6,93 mmol), en EtOAc (3,0 ml, desgasificado) y EtOH (9 ml, desgasificado), se le añadió PtO2 (135 mg, 0,70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,58 min, [M+H]+= 266,02.
1-[2-(5,6-Dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-ilamina
Etapa 1: A una solución de 5,6-dimetoxiindol (2,00 g, 11,29 mmol) en ácido acético (120 ml), se le añadió en porciones cianoborohidruro sódico (2,13 g, 33,86 mmol) (ligeramente exotérmica). Después de agitar a ta durante 1 h, se añadió DCM y la fase org. se lavó con una solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La fase org. se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 5,6-dimetoxiindolina en forma de un sólido de color pardo, que se almacenó en el congelador hasta que se usó en la etapa 4. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,28 min, [M+H]+= 180,23.
Etapa 2: A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (1,50 g, 13,27 mmol) en MeCN (30 ml), se le añadieron 2-bromo-1,1dimetoxietano (2,34 ml, 19,90 mmol) y Cs2CO3 (6,48 g, 19,90 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo (85 ºC) durante 20 h, después la mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y DCM, después la fase ac. se extrajo con DCM (2 x) y las fases org. comb. se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 1-(2,2-dimetoxietil)-4-nitro-1H-pirazol en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,50 min, [M+H]+= sin ionización.
Etapa 3: A una solución de 1-(2,2-dimetoxietil)-4-nitro-1H-pirazol (2,65 g, 13,2 mmol) en THF (34 ml), se le añadió gota a gota una solución ac. 2 N de HCl (60 ml, 120 mmol). Después de agitar a 80 ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta y se criodeseco durante una noche para producir 2-(4-nitro-1H-pirazol-1il)acetaldehído que se usó en forma de un aceite de color amarillo en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,24 min, [M+H]+= sin ionización.
Etapa 4: A una solución de 2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetaldehído (942 mg, 6,08 mmol) en DCM (60,0 ml), se le añadió 5,6-dimetoxiindolina (de la etapa 1) (1,09 g, 6,08 mmol) y STAB (1,55 g, 7,29 mmol). Después de agitar a ta durante 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (2 x). Las fases org. combinadas se concentraron y la purificación se realizó por FC (1:4 de EtOAc/hex a 1:1) para producir 5,6-dimetoxi-1-(2-(4-nitro-1Hpirazol-1-il)etil)indolina en forma de un sólido de color pardo. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,65 min, [M+H]+= 319,19.
Etapa 5: A una solución de 5,6-dimetoxi-1-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)indolina (1,53 g, 4,81 mmol ) en MeOH (50 ml), se le añadió PtO2 (200 mg, 0,88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1-(2-(5,6-dimetoxiindolin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-amina en forma de un aceite de color pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,38 min, [M+H]+= 289,18.
Etapa 6: Una solución de 1-(2-(5,6-dimetoxiindolin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-amina (1,36 g, 4,70 mmol) en acetona (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de MnO2 (817 mg, 9,41 mmol) en acetona (10 ml). La mezcla de reacción de color oscuro resultante se agitó a ta durante una noche, después se filtró sobre celite, se lavó con acetona y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación se realizó por FC (98:2 de DCM/MeOH 98:2 --> 95:5) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,41 min, [M+H]+= 287,18.
1-[3-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-ilamina
Etapa 1: A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (4,50 g, 39,80 mmol) en MeCN (135 ml), se le añadieron 3-bromo-1,1dimetoxipropano (7,25 ml, 47,76 mmol) y Cs2CO3 (16,30 g, 50,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo (80 ºC) durante 1,5 h y se dejó que alcanzara ta durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc, después la fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases org. comb. se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 1-(3,3-dimetoxipropil)-4-nitro-1H-pirazol en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,54 min, [M+H]+= sin ionización.
Etapa 2: A una solución de 1-(3,3-dimetoxipropil)-4-nitro-1H-pirazol (1,00 g, 4,65 mmol) en THF (20 ml), a 2 N ac. HCl-solución (22 ml, 44 mmol) se añadió gota a gota. Después de agitar a 80 ºC durante 10 min, la mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta, después se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 a la mezcla de reacción y el disolvente se retiró a presión reducida. La fase ac. sat. se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 3-(4-nitro-1H-pirazol-1il)propanal en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,33 min, [M+H]+= sin ionización.
Etapa 3: A una solución de 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanal (722 mg, 4,27 mmol) en MeCN (7,0 ml) y DCM (5,0 ml), se le añadió indolina (0,48 ml, 4,27 mmol), seguido de STAB (1,36 g, 6,40 mmol) y una gota de AcOH. La suspensión de color amarillo resultante se agitó a ta durante 1 h 15 min, después se añadió agua y DCM y la fase org. se separó. La fase ac. se extrajo con DCM y las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 1-(3-(4-nitro-1H-pirazol-1il)propil)indolina en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,76 min, [M+H]+= 273,06.
Etapa 4: A un matraz de fondo redondo se le añadió 1-(3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propil)indolina (2,10 g, 7,70 mmol), Pd/C (210 mg) y MeOH (48 ml, desgasificado). El matraz se evacuó y se cargó de nuevo con H2 y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con MeOH y el disolvente se retiró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo. Condiciones de CL-EM B: tR= 0,39 min; [M+H]+= 243,12.
1-(3-Indol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-ilamina
Una solución de 1-[3-(2,3-dihidro-indol-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-ilamina (200 mg, 0,83 mmol) en acetona (1,0 ml), se añadió gota a gota a una suspensión de MnO2 (275 mg, 3,17 mmol) en acetona (2,0 ml). La mezcla de reacción de color oscuro resultante se agitó a ta durante una noche, después se filtró sobre celite, se lavó con acetona y el disolvente se retiró a presión reducida para producir el compuesto del título que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,51 min, [M+H]+= 241,20.
N-(2-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)etil)-4,6-dimetoxipirimidin-2-amina
Etapa 1: A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (2,50 g, 21,45 mmol) en MeCN (30 ml), se le añadió Cs2CO3 (8,39 g, 25,74 mmol) y bromuro de 2-(boc-amino)etilo (5,45 g, 23,59 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo (80 ºC) durante 1,5 h, después la mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc, la fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con EtOAc (1x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. La purificación se realizó por FC (7:3 de EtOAc/hept a 9:1 de EtOAc/MeOH) para obtener (2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color ligeramente amarillo que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,72 min, [M+H]+= 257,08.
Etapa 2: A una solución enfriada con hielo de (2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (5,50 g, 21,49 mmol) en DCM (55 ml), se añadió gota a gota TFA (20 ml, 261,16 mmol). La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 3 h, después la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener la sal 2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etanamina-TFA en forma de una pasta de color blanquecino, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,21 min, sin ionización.
Etapa 3: Un tubo de microondas se cargó con 2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etanamina (1,92 g, 5,52 mmol), NMP.(15 ml), 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina (1,16 g, 6,62 mmol) y K2CO3 (4,19 g, 30,34 mmol). La mezcla resultante se calentó a 150 ºC durante 20 min en el microondas (sin refrigeración). La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación se realizó por FC (6:4 de EtOAc/hept) para obtener 4,6-dimetoxi-N-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)pirimidin-2-amina. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,33 min, [M+H]+= sin ionización.
Etapa 4: A 4,6-dimetoxi-N-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)pirimidin-2-amina (3,39 g, 11,54 mmol) en EtOAc (8,0 ml, desgasificado) y EtOH (32 ml, desgasificado), se le añadió PtO2 (1,23 g, 1,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,42 min, [M+H]+= 265,13.
[2-(4-Amino-pirazol-1-il)-etil]-(4,5-dimetoxi-pirimidin-2-il)-amina
Etapa 1: A una solución de 4,5-dimetoxipirimidin-2-amina (350 mg, 2,26 mmol) en DCM (3,5 ml), se le añadió DIPEA (1,2 ml, 7,0 mmol), seguido de cloracetilcloruro (0,30 ml, 3,72 mmol). La mezcla de reacción de color pardo oscuro resultante se agitó a ta durante 1 h, después se inactivó con agua y se diluyó con DCM. La fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (1 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se
filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para obtener 2-cloro-N-(4,5-dimetoxipirimidin-2-il)acetamida en forma de un aceite de color pardo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM
B: tR = 0,38 min, [M+H]+= 232,07.
Etapa 2: Un matraz se cargó con 4-nitro-1H-pirazol (A) (317 mg, 2,8 mmol), 2-cloro-N-(4,5-dimetoxipirimidin-2il)acetamida (2,26 mmol), Cs2CO3 (1,0 g, 3,09 mmol) y MeCN (9,0 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo (80 ºC) durante 1 h, después se dejó que alcanzara ta. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM. La torta de filtro se disolvió de nuevo en DCM y agua, la fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (2 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para producir N-(4,5-dimetoxipirimidin-2-il)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida en forma de un producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,46 min, [M+H]+= 309,10.
Etapa 3: A N-(4,5-dimetoxipirimidin-2-il)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida (318 mg, 1,03 mmol) en THF (2,0 ml), se le añadió una solución del complejo BH3 THF (1 M en THF, 4,13 ml, 4,13 mmol). Después de agitar a ta durante 1,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con una solución ac 1 N de HCl (4 ml, 4 mmol) seguido de una solución de HCl concentrado (32 %, 0,5 ml). Después de agitar durante 10 min a ta, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución sat. de Na2CO3. La fase ac. se volvió a extraer con EtOAc y las fases org. comb. se evaporaron, se disolvieron en DCM y se lavaron con salmuera. La fase org. se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación se realizó por FC (1:1 de EtOAc/hex a EtOAc al 100 %) para producir 4,5-dimetoxi-N-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)pirimidin-2-amina en forma de un sólido de color amarillo. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,43 min, [M+H]+= 295,14.
Etapa 4: A una solución de 5-dimetoxi-N-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,34 mmol) en EtOAc (0,3 ml, desgasificado) y EtOH (0,9 ml, desgasificado), se le añadió PtO2 (12 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 18 h. La mezcla se diluyó con MeOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con MeOH. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,23 min, [M+H]+= 265,17.
N-(2-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)etil)-5-fluoropiridin-2-amina
Etapa 1: A una solución de 2-amino-5-fluoropiridina (300 mg, 2,60 mmol) en DCM (4,0 ml), DIPEA (1,36 ml, 7,79 mmol) se añadió, seguido de cloracetilcloruro (0,23 ml, 2,86 mmol). La mezcla de reacción de color pardo oscuro resultante se agitó a ta durante 2 h, después se inactivó con agua y se diluyó con DCM. La fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (1 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para obtener 2-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida en forma de un aceite de color pardo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM
A: tR = 0,60 min, [M+H]+= 189,31.
Etapa 2: Un matraz se cargó con 4-nitro-1H-pirazol (230 mg, 2,03 mmol), 2-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida (2,24 mmol), Cs2CO3 (729 g, 2,24 mmol) y MeCN (11,5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo (80 ºC) durante 2 h, después se dejó que alcanzara ta. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM. La torta de filtro se disolvió de nuevo en DCM y agua, la fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (2 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para producir N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida en forma de un producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,67 min, [M+H]+= 266,32.
Etapa 3: A N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida (493 mg) en THF (2,0 ml), se añadió gota a gota la solución del complejo BH3 THF (1 M en THF, 7,3 ml, 7,3 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h, la mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. 1 N de HCl (3 ml, 3 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a ta y se calentó a 60 ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución ac. sat. de Na2CO3. La fase ac. se volvió a extraer con EtOAc y las fases org. comb. se evaporaron, se disolvieron en DCM y se lavaron con salmuera. La fase org. se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 5-fluoro-N-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)piridin-2-amina en forma de un sólido de color amarillo. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,53 min, [M+H]+= 252,36.
Etapa 4: A una solución de 5-fluoro-N-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)piridin-2-amina (100 mg, 0,34 mmol) en EtOAc (0,4 ml, desgasificado) y EtOH (1,2 ml, desgasificado), se le añadió PtO2 (12 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 6 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,18 min, [M+H]+= 222,34.
N-(2-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)etil)-5-metilpiridin-2-amina
El compuesto del título se ha sintetizado de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito para N-(2-(4amino-1H-pirazol-1-il)etil)-5-fluoropiridin-2-amina, partiendo de 2-amino-5-metilpiridina disponible en el mercado. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,25 min, [M+H]+= 218,39.
N-(2-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)etil)-4-fluoropiridin-2-amina
El compuesto del título se ha sintetizado de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito para N-(2-(4amino-1H-pirazol-1-il)etil)-5-fluoropiridin-2-amina, partiendo de 2-amino-4-fluoropiridina disponible en el mercado. Condiciones de CL-EM A: tR =0,18 min, [M+H]+= 222,12.
N-(2-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)etil)-4-metoxipiridin-2-amina
El compuesto del título se ha sintetizado de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito para N-(2-(4amino-1H-pirazol-1-il)etil)-5-fluoropiridin-2-amina, partiendo de 2-amino-4-metoxipiridina disponible en el mercado. Condiciones de CL-EM A: tR =0,25 min, [M+H]+= 234,09.
1-(2-(Indolin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-amina
Etapa 1: A una solución de 2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetaldehído (1,02 g, 4,97 mmol) en MeCN (18,0 ml), se le añadió indolina (0,56 ml, 4,95 mmol) disuelta en MeCN (6 ml). La solución de color naranja resultante se agitó a ta durante 5 min, después se añadió en porciones STAB (2,10 g, 9,90 mmol). Después de agitar a ta durante 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (2 x). Las fases org. combinadas se concentraron y purificación se realizó por FC (2:8 de EtOAc/tolueno) para producir 1-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)indolina en forma de un sólido de color pardo. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,85 min, [M+H]+= 259,14.
Etapa 2: A una solución de 1-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)indolina (183 mg, 0,71 mmol ) en EtOAc (0,7 ml, desgasificado) y EtOH (2 ml, desgasificado), se le añadió PtO2 (14 mg, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,51 min, [M+H]+= 229,26.
1-[3-(5-Metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-ilamina
Etapa 1: A una solución de 5-metoxiindol (500 mg, 3,39 mmol) en ácido acético (34 ml), se le añadió en porciones cianoborohidruro sódico (641 mg, 10,20 mmol). Después de agitar durante 30 min a ta, la mezcla se inactivó con agua (2,0 ml) y se concentró. El residuo de color amarillo se disolvió en DCM, se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y salmuera. Las fases org se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 5-metoxiindolina que se almacenó en el congelador. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,24 min, [M+H]+= 150,09.
Etapa 2: A una solución de 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanal (200 mg, 1,18 mmol) en MeOH (12,0 ml), se le añadió 5-metoxiindolina (176 mg, 1,18 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h, después se añadió NaBH4 (121 mg, 3,20 mmol) y se agitó durante 30 min más a ta. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 5-metoxi-1-(3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propil)indolina, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,56 min, [M+H]+= 303,15.
Etapa 3: A una solución de 5-metoxi-1-(3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propil)indolina (1,18 mmol), en MeOH (6,0 ml, desgasificado), se le añadió PtO2 (12 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 18 h. La mezcla se diluyó con MeOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con MeOH. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,32 min, [M+H]+= 273,1.
1-[3-(6-Metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-ilamina
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado para 1-[3-(5-metoxi2,3-dihidro-indol-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-ilamina, partiendo de 6-metoxiindol. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,46 min, [M+H]+= 273,23.
3-(2-Bromoetil)-5-metoxi-1H-indol
Etapa 1: A una solución de 5-metoxiindol (10,00 g, 67,95 mmol) en éter dietílico (200 ml), se le añadió cloruro de oxalilo (7,79 ml, 88,33 mmol) a 0 ºC. Después de agitar a ta durante 3 h, el sólido se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico frío para producir cloruro de 2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxoacetilo en forma de un sólido naranja que se usó como tal en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,46 min, sin ionización.
Etapa 2: A una solución de cloruro de 2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxoacetilo (14,78 g, 62,20 mmol) en etanol (144 ml), se le añadió Et3N (10,40 ml, 74,63 mmol) a 0 ºC y la suspensión de color amarillo resultante se agitó a ta durante 1 h. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con etanol frío y éter dietílico para producir 2-(5-metoxi-1Hindol-3-il)-2-oxoacetato de etilo en forma de un aceite de color naranja. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,63 min, [M+H]+= 248,13.
Etapa 3: A una solución del producto 2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo (14,64 g, 59,21 mmol) en THF (200 ml), se le añadió LiAlH4 en THF (2,4 M, 90 ml) a 0 ºC . La mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta, después se calentó a reflujo (65 ºC) durante 20 min. La mezcla de reacción se inactivó con EtOAc (10,0 ml) seguido de H2O (10,0 ml), después los sólidos se retiraron por filtración y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y se disolvió de nuevo en EtOAc. La fase org. se lavó con una solución ac. 0,1 M de HCl (2 x) y salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etanol, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,49 min, [M+H]+= 192,22.
Etapa 4: A una solución de 2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etanol (4,0 g, 20,92 mmol) en DCM (30 ml), se le añadió CBr4 (7,98 g, 24,06 mmol), después la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y de añadió PPh3 (6,3 g, 24,0 mmol). Después de agitar a ta durante 2 h, el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación se realizó por FC (3:1 de EtOAc/hex, Rf= 0,31) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo que se convirtió en un sólido durante el almacenamiento en el congelador. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,78 min, [M+H]+= 254,06.
1-[2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-ilamina
Etapa 1: Un vial de microondas se cargó con 4-nitro-1H-pirazol (1,0 g, 8,84 mmol), 3-(2-bromoetil)-5-metoxi-1H-indol (2,25 g, 8,84 mmol), Cs2CO3 (5,76 g, 17,69 mmol), MeCN (75,0 ml) y DMF (5,0 ml). El tubo se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se irradió en el microondas a 100 ºC durante 10 min con refrigeración. La mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM, después la fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM. Las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación se realizó por FC (1:4 de EtOAc/hex) para producir 5-metoxi-3-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)-1H-indol en forma de un sólido de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,70 min, [M+H]+= 287,13.
Etapa 2: A un matraz de fondo redondo 5-metoxi-3-(2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)-1H-indol (2,11 g, 7,37 mmol), se le añadió Pd/C (200 mg) y EtOH (35 ml, desgasificado). El matraz se evacuó y se cargó de nuevo con H2 y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con EtOH y el disolvente se retiró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,42 min, [M+H]+ = 257,16.
1-(2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)etil)-1H-imidazol-4-amina
Etapa 1: A una solución de 4-nitroimidazol (120 mg, 1,06 mmol) en MeCN (3 ml), se le añadieron Cs2CO3 (380 mg, 1,167 mmol) y 3-(2-bromoetil)-5-metoxi-1H-indol (270 mg, 1,06 mmol). Después de la agitación a 80 ºC durante 18 h, la mezcla se filtró, la torta de filtro se enjuagó con DCM y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera (1x), se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por FC (7:3 de EtOAc/hept 7:3) para producir una mezcla de 5-metoxi-3-(2-(4-nitro-1Himidazol-1-il)etil)-1H-indol y 5-metoxi-3-(2-(5-nitro-1H-imidazol-1-il)etil)-1H-indol en forma de un sólido de color amarillo. La mezcla se usó tal como en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM A tR = 0,73 min, [M+H]+ = 287,19.
Etapa 2: A una solución de 5-metoxi-3-(2-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)etil)-1H-indol en EtOH/H2O (1,8 ml / 0,9 ml), se le añadió NH4Cl (158 mg, 2,95 mmol) y Fe (99 mg, 1,77 mmol). La mezcla de color negro resultante se calentó a 85 ºC durante 30 min, después se filtró mientras estaba caliente y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM y una solución ac. 1 N de NaOH. La fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y los disolventes se retiraron a presión reducida para producir el compuesto del título en mezcla con 1-(2-(5metoxi-1H-indol-3-il)etil)-1H-imidazol-5-amina en forma de un sólido de color pardo oscuro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,52 min, [M+H]+ = 257,22.
N-(1H-Pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carbamida
Etapa 1: A un matraz de fondo redondo, se le añadieron 4-nitro-1H-pirazol (2,0 g, 17,68 mmol), Pd/C (200 mg, 1,89 mmol) y EtOH (15,0 ml, desgasificado). El matraz se evacuó y se cargó de nuevo con H2 y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con MeOH y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 1H-pirazol-4-amina en forma de un aceite de color rojo que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 3,72 (s a, 2H), 6,99 (s, 2H), 11,9 (s a, 1H).
Etapa 2: A una solución de ácido 5-(m-tolil)oxazol-4-carboxílico (11,18 g) en DCM (65 ml), se le añadieron HOBT (11,15 g, 0,083 mol) y EDC (15,8 g, 0,083 mol) a 0 ºC. Esta suspensión se agitó a esta temperatura durante 10 min, después se añadió a una suspensión de 1H-pirazol-4-amina (5,48 g) y DIPEA (17,65 ml) en DCM (50 ml). La mezcla
resultante se dejó calentar a ta y se agitó a ta durante 18 h. La precipitación del compuesto deseado se obtuvo mediante la adición de agua. El sólido se filtró y se secó para producir el compuesto del título. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,63 min, [M+H]+ = 269,13.
3-(2-Bromoetil)-5-metoxi-1-metil-1H-indol
Un matraz se cargó con NaH (145 mg, 3,62 mmol), MeI (0,45 ml, 7,24 mmol) y THF (1,7 ml). La suspensión de color gris resultante se agitó a ta durante 5 min, después se añadió gota a gota una solución de 3-(2-bromo-etil)-5-metoxi1H-indol (230 mg, 0,90 mmol) en THF (4,1 ml). Después de agitar durante 18 h a ta, la mezcla de reacción se concentró y la purificación por FC (2:1 de hex/EtOAc, Rf=0,5) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Condiciones de CL-EM 08Z ácida tR = 0,93 min, [M+H]+ = sin ionización.
3-(2-Bromoetil)-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Etapa 1: Se sintetizó 2-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)etanol de acuerdo con el procedimiento bibliográfico (Organic Letters, 2009, p.5142-5145) partiendo de 5-amino-2-metoxipiridina.
Etapa 2: A una solución de 2-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)etanol (353 mg, 1,84 mmol) en DCM (5,0 ml), se le añadió CBr4 (700 mg, 2,11 mmol), después la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió PPh3 (554 mg, 2,11 mmol). Después de agitar a ta durante 2 h el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación se realizó por FC (1:9 de EtOAc/hex 1:9 a 3:7) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo, que se almacenó en el congelador. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,45 min, [M+H]+= 255,03.
3-(2-Bromo-etil)-1-metil-1H-indol
Un matraz se cargó con NaH (900 mg, 37,52 mmol), MeI (3,14 ml, 50,00 mmol) y THF (7,5 ml). La suspensión de color gris resultante se agitó a ta durante 5 min, después se añadió gota a gota una solución de 3-(2-brometil)-indol (1,12 g, 5,00 mmol) en THF (25 ml). Después de agitar durante 18 h a ta, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió de nuevo en DCM y se lavó con H2O (3 x). La fase org. se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que se usó tal como en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,95 min, [M+H]+ = sin ionización.
3-(2-Bromo-etil)-6-metoxi-1H-indol
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado para 3-(2-bromoetil)5-metoxi-1H-indol, partiendo de 6-metoxiindol para producir un aceite de color pardo que se almacenó en el congelador. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,81 min, [M+H]+= 254,13.
3-(2-Bromoetil)-6-metoxi-1-metil-1H-indol
Un matraz se cargó con NaH (110 mg, 4,60 mmol), MeI (0,39 ml, 6,13 mmol) y THF (1,5 ml). La suspensión de color gris resultante se agitó a ta durante 5 min, después se añadió gota a gota una solución de 3-(2-bromo-etil)-6-metoxi1H-indol (156 mg, 0,61 mmol) en THF (2,5 ml). Después de agitar durante 18 h a ta, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en DCM y se lavó con H2O (3 x). La fase org. se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que se usó tal como en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,94 min, [M+H]+ = sin ionización.
3-(2-Bromo-etil)-5-fluoro-1H-indol
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado durante 3-(2bromoetil)-5-metoxi-1H-indol, partiendo de 5-fluoroindol para producir un aceite de color pardo que se almacenó en el congelador. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,82 min, [M(81Br)+MeCN+H]+ = 244,07.
1-(2-Bromoetil)-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol
Etapa 1: Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-bromo-4-metoxi-1-nitrobenceno (2,0 g, 8,6 mmol) y etanolamina (8,1 ml, 135 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50 ºC durante 4 h y a ta durante 48 h, después se añadió agua (32,0 ml) y el precipitado resultante se retiró por filtración y se enjuagó con agua para producir 2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etanol en forma de un sólido de color amarillo Condiciones de CL-EM B: tR = 0,56 min, [M+H]+ = 213,13.
Etapa 2: A un matraz de fondo redondo, se le añadieron 2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etanol (1,43 g, 6,74 mmol), Pd/C (150 mg) y EtOH (30 ml, desgasificado). El matraz se evacuó y se cargó de nuevo con H2 y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con MeOH y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etanol en forma de un sólido rojo que se usó tal como sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,30 min, [M+H]+ = 183,25.
Etapa 3: A una solución de 2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etanol (914 mg, 5,01 mmol) en THF (30 ml), se le añadió ácido fórmico (0,19 ml, 5,01 mmol). Después de agitar a 80 ºC durante 30 min la reacción se dejó que alcanzara ta y se basificó con una solución ac. conc. de NaHCO3. la fase ac. se extrajo con DCM (5x). Las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 2-(6-metoxi1H-benzo[d]imidazol-1-il)etanol en forma de un aceite de color pardo que se usó tal como en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,30 min, [M+H]+ = 193,13.
Etapa 4: A una solución de 2-(6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etanol (200 mg, 1,04 mmol) en DCM (6,0 ml), se le añadió CBr4 (397 mg, 1,20 mmol), después la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió PPh3 (314 mg, 1,20 mmol). Después de agitar a ta durante 2 h el disolvente se retiró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo, que se usó tal como en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,42 min, [M(79Br)+H]+= 255,08.
3-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)propil metanosulfonato
Etapa 1: A un matraz de fondo redondo se le añadieron 4,6-dimetoxipirimidina-2il-carbaldehído al 74 % (1,50 g, 8,92 mmol) y metil(trifenilfosforanilideno)-acetato (3,04 g, 8,92 mmol) en THF (90 ml). Después de agitar a ta durante 18 h, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC (1:1 de EtOAc/ hept, Rf=0,77) para producir una mezcla de 3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)acrilato de metilo y 3-(4-etoxi-6-metoxipirimidin-2-il)acrilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo, debido a el hecho que el MP tenía una pureza de solo el 74 %. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,75 min, [M+H]+= 225,05 y tR = 0,83 min, [M+H]+= 239,07.
Etapa 2: A un matraz de fondo redondo se le añadieron una mezcla de metil 3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il) y metil 3(4-etoxi-6-metoxipirimidin-2-il)acrilato (1,80 g, 8,03 mmol), Pd/C (10 5 en peso, 180 mg) y MeOH (60 ml, desgasificado). El matraz se evacuó y se cargó de nuevo con H2 y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con MeOH y el disolvente se retiró a presión reducida para producir una mezcla de 3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)propanoato de metilo y 3-(4-etoxi-6metoxipirimidin-2-il)propanoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo que se usó tal como en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,61 min, [M+H]+= 227,04 y tR = 0,70 min, [M+H]+= 241,11.
Etapa 3: A una solución de una mezcla se le añadieron de 3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)propanoato de metilo y 3-(4etoxi-6-metoxipirimidin-2-il)propanoato de metilo (1,71 g, 7,56 mmol) en THF (25 ml), Se añadió DiBAL-H (1 M en THF, 23,0 ml, 23,0 mmol) a 0 ºC. Después de agitar durante 40 min a 0 ºC, la mezcla de reacción se dejó calentar a ta, después se diluyó con DCM y se acidificó a pH 1 con una solución ac. 2 N de HCl (50 ml). La fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (2 x), después la fase ac. se basidificó con una solución ac. de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 x). Las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por HPLC prep. (básica) produjo 3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)propan-1-ol y 3-(4-etoxi-6metoxipirimidin-2-il)propan-1-ol en forma de aceites de color amarillo. 3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)propan-1-ol: Condiciones de CL-EM B: tR = 0,43 min, [M+H]+= 199,10. 3-(4-etoxi-6-metoxipirimidin-2-il)propan-1-ol: Condiciones de CL-EM B: tR = 0,50 min, [M+H]+= 213,13.
Etapa 4: A una solución de 3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)propan-1-ol (100 mg, 0,50 mmol) en DCM (2,0 ml), se le añadió Et3N (0,21 ml, 1,51 mmol). Después de agitar durante 5 min a ta, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió metansulfonilcloruro (0,05 ml, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 ºC y durante 20 min a ta, después se vertió en agua helada. La fase ac. se extrajo con DCM, la fase org. se lavó con una solución ac. 1 N de HCl seguido de una solución sat. de NaHCO3, después se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que se usó inmediatamente en la siguiente etapa. Las condiciones de CL-EM B: tR = 0,60 min, [M+H]+= 277,09.
3-(4-Etoxi-6-metoxipirimidin-2-il)propil metanosulfonato
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para 3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)propil metanosulfonato (etapa 4), partiendo de 3-(4-etoxi-6-metoxipirimidin-2-il)propan-1-ol. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,68 min, [M+H]+= 291,08.
N-(1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
Etapa 1: A una solución de 2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etanol (9,12 g, 58,07 mmol) en EtOAc (20 ml, desgasificado) y EtOH (60 ml, desgasificado), PtO2 (1,13 g, 5,81 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró para obtener 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)etanol en forma de un aceite de color rojo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,14 min, [M+H]+= 128,24.
Etapa 2: A una solución de ácido 5-(m-tolil)oxazol-4-carboxílico (5,50 g, 27,07 mmol) en DCM (80 ml), se le añadieron TBTU (13,04 g, 40,60 mmol) y DIPEA (13,90 ml, 81,20 mmol). Después de agitar durante 40 min a ta, se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)etanol (3,47 g, 27,07 mmol) disuelto en DCM (10 ml) y DMF (4 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a ta durante 1 h, después la mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua, la fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (1x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por FC (95:5 de DCM/MeOH, a 9:1 de DCM/MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,71 min, [M+H]+= 313,44.
2-(4-(5-(m-Tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)etil metanosulfonato
A una solución enfriada con hielo de N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida (178 mg, 0,57 mmol) en DCM (8 ml), se le añadió Et3N (0,24 ml, 1,71 mmol). Después de agitar durante 5 min a 0 ºC, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,43 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h 15, después se inactivó con agua y se extrajo con DCM (2 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un aceite. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,90 min, [M+H]+= 391,03.
2-(4-(5-(m-Tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)etil 4-metil-bencenosulfonato
A una solución enfriada con hielo de N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida (2,57 g, 8,23 mmol) en DCM (70 ml), se le añadió Et3N (3,44 ml, 24,69 mmol). Después de agitar durante 20 min a 0 ºC, se añadió gota a gota p-toluenosulfonilo cloruro (1,73 g, 9,05 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 0 ºC durante 3 h, después se inactivó con agua y se extrajo con DCM (2 x). Las fases org. combinadas se lavaron con una solución ac. 1 N de HCl y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un aceite. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,93 min, [M+H]+= 467,46.
N-(1-(2-Hidroxietil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
Etapa 1: A una solución de 3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol (500 mg, 3,52 mmol) en MeCN (5 ml), se le añadieron Cs2CO3 (1,26 g, 3,87 mmol) y 2-bromoetanol (0,3 ml, 4,21 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo (90 ºC) durante 3 h, después la mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró, la torta de filtro se enjuagó con DCM y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc, la fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con EtOAc (1x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para producir 2-(3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etanol en forma de un sólido de color blanco. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,53 min, [M+H]+= 186,39.
Etapa 2: A una solución de 2-(3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etanol (624 mg, 3,37 mmol) en EtOAc (1,2 ml, desgasificado) y EtOH (3,6 ml, desgasificado), se le añadió PtO2 (66 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 30 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró para obtener 2-(4-amino-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etanol en forma de un sólido de color pardo pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,16 min, [M+H]+= 156,29.
Etapa 3: A una solución de ácido 5-(m-tolil)oxazol-4-carboxílico (550 mg, 2,71 mmol) en DCM (15 ml), se le añadieron TBTU (1,303 g, 4,06 mmol) y DIPEA (1,39 ml, 8,12 mmol). Después de agitar durante 40 min a ta, se añadió 2-(4-amino-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etanol (420 mg, 2,71 mmol) disuelto en DCM (5 ml) a la solución y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua, la fase orgánica se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (2 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por FC (928 de DCM/MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,70 min, [M+H]+= 341,46.
2-(3,5-Dimetil-4-(5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)etil 4-metil-bencenosulfonato
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado para 2-(4-(5-(mtolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)etil4-metilbencenosulfonato, partiendo de N-(1-(2-hidroxietil)-3,5-dimetil1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,93 min, [M+H]+= 467,46.
N-(1-(2-Aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
Etapa 1: Un matraz se cargó con 4-nitro-1H-pirazol (3,5 g, 30,02 mmol), etilbromuro de 2-(boc-amino) (6,9 g, 30,02 mmol), Cs2CO3 (1,07 g, 33,02 mmol) y MeCN (60 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo (80 ºC) durante 1,5 h, después se dejó que alcanzara ta. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró la torta de filtro se lavó con DCM. El filtrado se concentró para producir (2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo en forma de un aceite de color naranja claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,63 min, [M+H]+= 257,35.
Etapa 2: A un matraz de fondo redondo se le añadieron (2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (7,88 g, 30,75 mmol), Pd/C (10 %, 788 mg) y MeOH (130 ml, desgasificado). El matraz se evacuó y se cargó de nuevo con H2 y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con MeOH y el disolvente se retiró a presión reducida para producir (2-(4-amino-1H-pirazol1-il)etil)carbamato de terc-butilo en forma de un aceite de color morado que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,35 min, [M+H]+= 227,49.
Etapa 3: A una solución de ácido 5-(m-tolil)oxazol-4-carboxílico (1,60 g, 7,87 mmol) en DCM (15 ml), se le añadieron (2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (1,80 g, 7,96 mmol), DIPEA (6,8 ml, 39,86 mmol) y HATU (7,485 g, 19,69 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a ta durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y H2O. La fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (3 x). Las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por FC (3:7 de EtOA/hex a 1:1) produjo (2-(4-(5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,8 min, [M+H]+= 412,46.
Etapa 4: A una suspensión de (2-(4-(5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (4,29 g, 10,426 mmol) en DCM (60 ml), se le añadió TFA (12 ml, 156,39 mmol) a 0 ºC. Después de agitar durante 1 h a ta, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se añadió una solución ac. 2 N de NaOH. La fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (2 x). Las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,54 min, [M+H]+=312,31.
N-(1-(2-Aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)tiazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado para N-(1-(2aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida, partiendo del ácido 5-(m-tolil)tiazol-4-carboxílico. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,54 min, [M+H]+= 328,10.
N-(1-(2-Aminoetil)-1H-imidazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado para N-(1-(2aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida, partiendo de 1H-imidazol-4-amina. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,47 min, [M+H]+= 312,29.
(R)-N-(1-(2-Aminopropil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para N-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida partiendo de 4-metilbencenosulfonato de (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propilo. La síntesis de 4-metilbencenosulfonato de (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propilo se realizó de acuerdo con Bioorg. Med. Chem. 16 (2008) 1966-1982. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,55 min, [M+H]+= 326,11.
(S)-N-(1-(2-Aminopropil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para N-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida partiendo de 4-metilbencenosulfonato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propilo. La síntesis de 4-metilbencenosulfonato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propilo se realizó de acuerdo con Bioorg. Med. Chem. 16 (2008) 1966-1982. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,55 min, [M+H]+= 326,11.
N-(1-(3-Aminopropil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado para N-(1-(2aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida, usando bromuro de 3-(Boc-amino)propilo. Condiciones de CL-EM B: tR = 0,56 min, [M+H]+= 326,19.
rac-N-(1-(Pirrolidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
Etapa 1: A N-(1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida (150 mg, 0,56 mmol) en DMF (1,5 ml), se le añadieron 2-(bromometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (148 mg, 0,56 mmol) y K2CO3 (309 mg, 2,24 mmol) seguido de tetrabutilamoniobromuro (18 mg, 0,056 mmol).La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 2 h, después se añadió 2-(bromometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) seguido de calentamiento a 90 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 (1x) y salmuera (1x). Las fases ac. se volvieron a extraer con EtOAc (1x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por FC (9:1 de EtOAc/hex, Rf= 0,45) produjo 2-((4-(5-(mtolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de rac-terc-butilo en forma de una espuma de color amarillo. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,94 min, [M+H]+= 452,23.
Etapa 2: A una solución de 2-((4-(5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de rac-terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) en DCM (2,3 ml), se le añadió TFA (0,170 ml, 2,215 mmol) a 0 ºC. Después de agitar durante 5 h a ta, el disolvente y el TFA restante se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se añadió una solución ac. 1N de NaOH hasta que se hizo básica. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con DCM (1x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir rac-N-(1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4carboxamida en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Condiciones de CL-EM A: tR = 0,62 min, [M+H]+= 352,07.
4,6-Dimetoxi-5-metil-2-(metilsulfonil)pirimidina
Etapa 1: A una solución enfriada con hielo de tiourea (1 g, 13,14 mmol) y metilmalonato de éter dietílico (3,4 ml, 19,71 mmol) en EtOH (15 ml), se le añadió en porciones NaOMe (2,68 g, 39,41 mmol). Después de agitar a 0 ºC durante 30 min, la reacción se dejó que alcanzara ta y se agitó durante 3 h más a ta. La mezcla se inactivó con ácido acético diluido y el sólido se retiró por filtración para producir 2-mercapto-5-metilpirimidina-4,6-diol en forma de un sólido de color blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,21 min, [M+H]+= 159,11.
Etapa 2: Una solución de 2-mercapto-5-metilpirimidina-4,6-diol (2,08 g, 13,14 mmol) en una solución ac. 2 N de NaOH (19,7 ml, 39,41 mmol) se enfrió a 0 ºC, después se añadió gota a gota MeI (2,07 ml, 32,84 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h 40 y a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para producir 5metil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diol en forma de un sólido de color blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,45 min, [M+H]+= 172,96.
Etapa 3: Un matraz de fondo redondo que contenía 5-metil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diol (1,63 g, 2,90 mmol) se enfrió a 0 ºC antes de añadir gota a gota POCl3 (5,41 ml, 58,07 mmol) seguido de N,N-dimetilanilina (1,10 ml, 8,71 mmol). la mezcla heterogénea resultante se agitó a 0 ºC durante 10 min, después a ta durante 10 min más, antes la mezcla de reacción se calentó a reflujo (130 ºC) durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y la pasta de color oscuro obtenida se recogió en EtOAc (110 ml) y salmuera (8 ml). La fase org. se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 4,6-dicloro-5-metil-2(metiltio)pirimidina que se usó directamente en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,90 min, [M+H]+= sin ionización.
Etapa 4: A una solución enfriada con hielo de 4,6-dicloro-5-metil-2-(metiltio)pirimidina (607 mg, 2,903 mmol) en MeOH (7 ml), se le añadió en porciones NaOMe (1,25 g, 23,23 mmol). La suspensión de color pardo se dejó que alcanzara lentamente ta, se agitó a ta durante 18 h y se calentó a reflujo (85 ºC) durante 3 h. Debido al hecho de que la reacción no se había completado, se añadieron 0,4 equiv. de NaOMe y la suspensión de color amarillo oscuro se calentó a reflujo (85 ºC ) durante 18 h más. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta, después el disolvente se retiró y el residuo se disolvió de nuevo en EtOAc. La fase org. se lavó con agua, la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc (100 ml) y las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por FC (3:97 de EtOAc/hept) produjo 4,6-dimetoxi-5-metil-2(metiltio)pirimidina en forma de un sólido. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,93 min, [M+H]+= 201,12.
Etapa 5: A una solución enfriada con hielo de 4,6-dimetoxi-5-metil-2-(metiltio)pirimidina, se le añadió m-CPBA (108 mg, 0,62 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h después a ta durante 18 h. La mezcla se inactivó con a una solución ac. sat. de NaHCO3, se extrajo con DCM (2 x) y las fases org. combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,73 min, [M+H]+= 233,11.
N-(1-(2-Oxoetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
Etapa 1: A una solución de 1-(2,2-dimetoxietil)-4-nitro-1H-pirazol (6,51 g, 26,53 mmol) en EtOAc (12 ml, desgasificado) y EtOH (36 ml, desgasificado), se le añadió PtO2 (602 mg, 2,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOH, se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró con EtOH. El filtrado se concentró para obtener 1-(3,3-dimetoxipropil)-1H-pirazol-4-amina en forma de un aceite de color morado, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,16-0,21 min, [M+H]+= 172,03.
Etapa 2: A una solución de ácido 5-(m-tolil)oxazol-4-carboxílico (5,34 g, 26,28 mmol) en DCM (135 ml), se le añadieron TBTU (12,66 g, 39,42 mmol) y DIPEA (13,50 ml, 78,84 mmol). Después de agitar durante 30 min a ta, se añadieron 1-(3,3-dimetoxipropil)-1H-pirazol-4-amina (4,50 g, 26,29 mmol) disuelta en DCM (15 ml) y DMF (2 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a ta durante 1 h, después la mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua, la fase org. se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (1x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por FC (7:3 de EtOAc/hept) produjo N-(1-(2,2-dimetoxietil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo pálido. Condiciones de CL-EM A: tR = 0,82 min, [M+H]+= 357,06.
Etapa 3: A N-(1-(2,2-dimetoxietil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida (800 mg, 2,25 mmol) en THF (11,5 ml), se le añadió gota a gota una solución ac. 2 N de HCl (10,3 ml, 20,60 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo (80 ºC) durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta, después se neutralizó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y el disolvente org. se retiró a presión reducida. La fase ac. restante se extrajo con EtOAc (2 x) y las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo que se usó inmediatamente en la siguiente etapa. Condiciones de CL-EM C: tR = 0,72 min, [M+ H2O+H]+= 329,09.
Preparación de Ejemplos
A continuación en la Tabla 1 se enumeran compuestos de ejemplo, preparados de acuerdo con el procedimiento general A mencionado anteriormente, a partir del correspondiente ácido carboxílico (véase los materiales de partida A), fácilmente disponibles o preparados como se han descrito anteriormente y la correspondiente amina (véase los materiales de partida B), fácilmente disponibles o preparados como se han descrito anteriormente.
A continuación en la Tabla 4 se enumeran compuestos de ejemplo Los compuestos de ejemplo enumerados en la Tabla 2 a continuación, se preparan de acuerdo con el procedimiento general B anteriormente mencionado, a partir del correspondiente ácido carboxílico (véase los materiales de partida A), fácilmente disponibles o preparados como se han descrito anteriormente y la correspondiente amina (véase los materiales de partida B), fácilmente disponibles en el mercado o preparados como se ha descrito anteriormente.
A continuación en la Tabla 3 se enumeran compuestos de ejemplo, preparados de acuerdo con el procedimiento general C mencionado anteriormente, a partir del análogo de pirazol (véase los materiales de partida A) preparado como se ha descrito anteriormente y el correspondiente análogo de bromo (véase los materiales de partida B), fácilmente disponible o preparado como se ha descrito anteriormente.
Tabla 3
EjemploNº
Compuesto de Fórmula (I) Material de Partida A Material de Partida B Datos EM m/z [M+H]+ tR [min]Procedimiento D
56
{1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida 3-(2-Bromoetil)-5-metoxi-1Hindol 442,3 1,02
57
{1-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida 3-(2-Bromo-etil)1-metil-1H-indol 426,3 1,13
58
{1-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5m-tolil-oxazol-4-carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida 3-(2-Bromoetil)1H-indol 412,2 1,05
59
{1-[2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida 3-(2-Bromo-etil)-6-metoxi-1Hindol 442,3 1,03
60
{1-[2-(6-metoxi-1-metil-1Hindol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida 3-(2-Bromoetil)6-metoxi-1metil-1H-indol 456,3 1,11
61
{1-[2-(5-metoxi-1-metil-1Hindol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida 3-(2-Bromoetil)5-metoxi-1metil-1H-indol 456,3 1,11
62
{1-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida 3-(2-Bromo-etil)5-fluoro-1H-indol 430,3 1,05
63
{1-[2-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2b]piridin-3-il)-etil]-1H-pirazol-4il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida 3-(2-Bromoetil)-5-metoxi-1Hpirrolo[3,2b]piridina 443,3 0,86
64
{1-[2-(6-metoxi-benzoimidazol1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida 1-(2-Bromoetil)-6-metoxi-1Hbenzo[d]imidazo l 443,3 0,75
65
{1-[2-(4-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida 3-(Bromometil)-4-metoxi-1Hindol 442,3 1,08
A continuación en la Tabla 4 se enumeran compuestos de ejemplo, preparados de acuerdo con el procedimiento general D mencionado anteriormente, a partir del análogo de pirazol (véase los materiales de partida A), preparado como se ha descrito anteriormente y el análogo de metilsulfonilo (véase los materiales de partida B), preparado
10 como se ha descrito anteriormente.
Tabla 4
EjemploNº
Compuesto de Fórmula (I) Material de Partida A Material de Partida B Datos EM m/z [M+H]+ tR [min]Procedimiento D
67
{1-[3-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida metanosulfonato de 3-(4,6dimetoxipirimidin2-il)propilo 449,3 1,04
68
{1-[3-(4-etoxi-6-metoxi-pirimidin-2il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico N-(1H-Pirazol-4il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida matanosulfonato de 3-(4-etoxi-6metoxipirimidin-2il)propilo 463,3 1,1
A continuación en la Tabla 5 se enumeran compuestos de ejemplo, preparados de acuerdo con el procedimiento general E mencionado anteriormente, a partir del análogo de sulfonilo de la estructura 36 (véase los materiales de partida A (en la tabla 5, 36a se refiere a metanosulfonato de 2-(4-(5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1il)etilo, 36b se refiere a 4-metilbencenosulfonato de 2-(4-(5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)etilo y 36c se refiere a 4-metilbencenosulfonato de 2-(3,5-dimetil-4-(5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)etilo, preparados como se han descrito anteriormente y los nucleófilos (véase los materiales de partida B), fácilmente disponibles o preparados de acuerdo con la bibliografía.
Tabla 5
EjemploNº
Compuesto de Fórmula (I) Material de Partida A Material de Partida B Datos EM m/z [M+H]+ tR [min]Procedimiento D
69
{1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36a Benzo[d][1,3]diox ol-5-ol 433,2 1,04
70
{1-[2-(benzooxazol-2-ilsulfanil)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b Benzo[d]oxazol-2tiol 446,2 1,11
71
{1-[2-(2-metil-benzooxazol-6-iloxi)-etil]1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 2-Metilbenzo [d]oxazol-6-ol 444,3 0,98
72
[1-(2-indol-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico 36b 1H-Indol 412,3 1,1
73
{1-[2-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol3-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico 36b 5-(Trifluorometil)1H-pirazol-3-ol 461,2 1,08
74
{1-[2-(6-fluoro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico 36b 6-Fluoro-1H-indol 430,3 1,11
75
{1-[2-(7-fluoro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico 36b 7-Fluoro-1H-indol 430,2 1,14
76
[1-(2-benzoimidazol-1-il-etil)-1H-pirazol4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico 36b 1H-Benzo[d] imidazol 413,2 0,73
(continuación)
EjemploNº
Compuesto de Fórmula (I) Material de Partida A Material de Partida B Datos EM m/z [M+H]+ tR [min]Procedimiento D
77
{1-[2-(5-metil-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico 36b 5-Metil-1H-indol 426,3 1,15
78
{1-[2-(6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-mtolil-oxazol-4-carboxílico 36b 6-Metoxi-1Hpirrolo[2,3b]piridina 443,2 1,11
79
{1-[2-(4-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-mtolil-oxazol-4-carboxílico 36b 4-Metoxi-1Hpirrolo[2,3b]piridina 443,3 0,81
80
1-[2-(2,4-dimetoxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin7-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico 36b 2,4-Dimetoxi-7Hpirrolo[2,3d]pirimidina 474,1* 1,01*
81
{1-[2-(5-metil-piridin-2-iloxi)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 5-Metilpiridin-2-ol 404,3 1,03
82
{1-[2-(3-fluoro-fenoxi)-etil]-1H-pirazol-4il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico 36b 3-Fluorofenol 407,2 1,09
83
{1-[2-(4,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 4,6-Dimetoxi-1Hindol 472,3 1,07
84
{1-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-1H-pirazol-4il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico 36b 4-Fluorofenol 407,2 1,08
85
{1-[2-(7-metil-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico 36b 7-Metil-1H-indol 426,2 1,15
86
{1-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-iloxi)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 4,6-Dimetilpiridin2-ol 418,3 1,01
87
{1-[2-(6-metil-piridin-2-iloxi)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 6-Metilpiridin-2-ol 404,3 1,02
88
[1-(2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etil)-1Hpirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 1H-Pirrolo[2,3b]piridina 413,2 0,92
89
{1-[2-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 5-Fluoropiridin-2ol 408,2 1,02
90
{1-[2-(4-metil-piridin-2-iloxi)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 4-Metilpiridin-2-ol 404,2 1,01
91
{1-[2-(6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-mtolil-oxazol-4-carboxílico 36b 6-Cloro-1Hpirrolo[2,3b]piridina 447,2 1,1
(continuación)
EjemploNº
Compuesto de Fórmula (I) Material de Partida A Material de Partida B Datos EM m/z [M+H]+ tR [min]Procedimiento D
92
{1-[2-(4,6-dimetoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5m-tolil-oxazol-4-carboxílico 36b 4,6-Dimetoxi-1Hpirrolo[2,3b]piridina 473,3 1,1
93
{1-[2-(5-metoxi-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-mtolil-oxazol-4-carboxílico 36b 5-Metoxi-1Hpirrolo[2,3-c] piridina 443,3 0,71
94
{1-[2-(6-metoxi-purin-9-il)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 6-Metoxi-9Hpurina 445,3 0,82
95
{1-[2-(6-metoxi-purin-7-il)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 6-Metoxi-7Hpurina 445,3 0,79
96
[1-(2-indol-1-il-etil)-3,5-dimetil-1Hpirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36c 1H-Indol 440,3 1,11
97
[1-(2-benzoimidazol-1-il-etil)-3,5-dimetil1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36c 1HBenzo[d]imidazol 441,3 0,75
98
{1-[2-(5-metoxi-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)etil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico 36c 5-Metoxi-1Hpirrolo[2,3c]piridina 471,3 0,72
99
{1-[2-(6-metoxi-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)etil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico 36c 6-Metoxi-1Hpirrolo[3,2-c] piridina 471,3 0,67
100
{1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-3,5dimetil-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico 36c 5,6-Dimetoxi-1Hindol 500,3 1,02
101
{1-[2-(6-metoxi-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-mtolil-oxazol-4-carboxílico 36b 6-Metoxi-1Hpirrolo[3,2c]piridina 443,3 0,66
102
{1-[2-(5,6-dimetoxi-benzoimidazol-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-mtolil-oxazol-4-carboxílico 36b 5,6-Dimetoxi-1Hbenzo[d]imidazol 473,3 0,73
103
[1-(2-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-etil)-1Hpirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 1H-Pirrolo[3,2c]piridina 413,3 0,62
104
{1-[2-(5-metoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico 36b 5-Metoxi-1H-indol 442,3 1,07
105
{1-[2-(6-metoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico 36b 6-Metoxi-1H-indol 442,3 1,08
106
{1-[2-(5,6-dicloro-indol-1-il)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 5,6-Dicloro-1Hindol 480,2 1,21
(continuación)
EjemploNº
Compuesto de Fórmula (I) Material de Partida A Material de Partida B Datos EM m/z [M+H]+ tR [min]Procedimiento D
107
{1-[2-(5-cloro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico 36b 5-Cloro-1H-indol 446,2 1,16
108
{1-[2-(5-cloro-6-metoxi-indol-1-il)-etil]1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico 36b 5-Cloro-6-metoxi1H-indol 476,2 1,13
109
{1-[2-(3-fenil-pirrol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico 36b 3-Fenil-1H-pirrol (Organic Letters 2002, Vol, 4, Nº 20, p, 3537-3539) 438,3 1,14
*= condiciones de CL/EM B. 36a = metanosulfonato de 2-(4-(5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1il)etilo, 36b = 2-(4-(5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)etil4-metilbencenosulfonato) y 36c = 4metilbencenosulfonato de 2-(3,5-dimetil-4-(5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)etilo
A continuación en la Tabla 6 se enumeran compuestos de ejemplo, preparados de acuerdo con los procedimientos generales F, G, H, I y J mencionados anteriormente a partir del Material de Partida A y el Material de partida B, fácilmente disponibles o preparados o como se han descrito anteriormente.
Tabla 6
EjemploNº
Compuesto de Fórmula (I) Material de Partida A y Material de Partida B Procedimiento Datos EM m/z[M+H]+ tR [min]Procedimiento D
110
{1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-tolil-oxazol4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloro4,6-dimetoxipirimidina F 450,3 0,94
111
{1-[2-(quinazolin-2-ilamino)-etil]1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloroquinazolina F 440,3 0,79
112
{1-[2-(5-cloro-benzooxazol-2ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-tolil-oxazol4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2,5Diclorobenzo[d]oxazol F 463,2 1,03
113
{1-[2-(benzooxazol-2-ilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2Clorobenzo[d]oxazol F 429,2 0,9
(continuación)
Ejemplo Nº
Compuesto de Fórmula (I) Material de Partida A y Material de Partida B Procedimiento Datos EM m/z[M+H]+ tR [min] Procedimiento D
114
{1-[2-(5-metil-pirimidin-2-ilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloro-5metilpirimidina F 404,3 0,79
115
{1-[2-(quinoxalin-2-ilamino)-etil]1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloroquinoxalina F 440,3 0,9
116
{1-[2-(benzooxazol-2-ilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)tiazol-4-carboxamida y 2-Clorobenzo[d]oxazol F 445,2 0,9
117
{1-[2-(quinoxalin-2-ilamino)-etil]1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)tiazol-4-carboxamida y 2-Cloroquinoxalina F 456,2 0,9
118
{1-[2-(5-metil-pirimidin-2-ilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)tiazol-4-carboxamida y 2-Cloro-5metilpirimidina F 420,2 0,78
119
{1-[2-(pirimidin-2-ilamino)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-mtolil-oxazol-4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloropirimidina F 390,2 0,77
120
{1-[2-(4-metoxi-pirimidin-2ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-tolil-oxazol4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloro-4metoxipirimidina F 420,2 0,73
121
{1-[2-(quinazolin-2-ilamino)-etil]1H-imidazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Himidazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloroquinazolina F 440,3 0,75
122
{1-[2-(benzooxazol-2-ilamino)etil]-1H-imidazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Himidazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2Clorobenzo[d]oxazol F 429,2 0,81
(continuación)
EjemploNº
Compuesto de Fórmula (I) Material de Partida A yMaterial de Partida B Procedimiento Datos EM m/z[M+H]+ tR [min]Procedimiento D
123
{1-[2-(4,6-dimetil-pirimidin-2ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-tolil-oxazol4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 4,6Dimetil-2(metilsulfonil)pirimidina I 418,3 0,75
124
{1-[2-(4,6-dimetoxi-5-metilpirimidin-2-ilamino)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-mtolil-oxazol-4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 4,6Dimetoxi-5-metil-2(metilsulfonil)pirimidina I 464,3 1,15
125
{1-[(R)-2-(4,6-dimetoxi-pirimidin2-ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-tolil-oxazol4-carboxílico (R)-N-(1-(2-Aminopropil)1H-pirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloro4,6-dimetoxipirimidina G 464,3 0,98
126
{1-[(S)-2-(4,6-dimetoxi-pirimidin2-ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-tolil-oxazol4-carboxílico (S)-N-(1-(2-Aminopropil)1H-pirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloro4,6-dimetoxipirimidina G 464,3 0,98
127
{1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2ilamino)-etil]-1H-imidazol-4-il}amida del ácido 5-m-tolil-oxazol4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Himidazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloro4,6-dimetoxipirimidina H 450,3 0,83
128
{1-[2-(5-bromo-pirimidin-2ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-tolil-oxazol4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 5-Bromo2-cloropirimidina H 468 0,99
129
{1-[2-(2,6-dimetoxi-pirimidin-4ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-tolil-oxazol4-carboxílico N-(1-(2-Aminoetil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 4-Cloro2,6-dimetoxipirimidina H 450,3 0,83
130
{1-[3-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-tolil-oxazol4-carboxílico N-(1-(3-Aminopropil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloro4,6-dimetoxipirimidina H 464,3 0,93
131
{1-[3-(4-metoxi-pirimidin-2ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}amida del ácido 5-m-tolil-oxazol4-carboxílico N-(1-(3-Aminopropil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloro-4metoxipirimidina H 434,3 0,76
(continuación)
EjemploNº
Compuesto de Fórmula (I) Material de Partida A yMaterial de Partida B Procedimiento Datos EM m/z[M+H]+ tR [min]Procedimiento D
132
{1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico N-(1-(2-Hidroxietil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloro4,6-dimetoxipirimidina J 451,2 1,02
133
{1-[2-(benzooxazol-2-iloxi)-etil]1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico N-(1-(2-Hidroxietil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2Clorobenzo[d]oxazol J 430,2 1,04
134
{1-[2-(5-metil-pirimidin-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico N-(1-(2-Hidroxietil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloro-5metilpirimidina J 405,2 0,91
135
{1-[2-(quinazolin-2-iloxi)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-mtolil-oxazol-4-carboxílico N-(1-(2-Hidroxietil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloroquinazolina J 441,1 0,99
136
{1-[2-(quinoxalin-2-iloxi)-etil]-1Hpirazol-4-il}-amida del ácido 5-mtolil-oxazol-4-carboxílico N-(1-(2-Hidroxietil)-1Hpirazol-4-il)-5-(mtolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloroquinoxalina J 441,3 1,05
137
{1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2iloxi)-etil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-4il}-amida del ácido 5-m-toliloxazol-4-carboxílico N-(1-(2-Hidroxietil)-3,5dimetil-1H-pirazol-4-il)-5(m-tolil)oxazol-4carboxamida y 2-Cloro4,6-dimetoxipirimidina J 479,3 1,02
138
{1-[2-(benzooxazol-2-iloxi)-etil]3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico N-(1-(2-Hidroxietil)-3,5dimetil-1H-pirazol-4-il)-5(m-tolil)oxazol-4carboxamida y 2Clorobenzo[d]oxazol J 458,3 1,05
Ejemplo 139
N-(1-(2-((4,6-dimetoxipirimidin-2-il)(etil)amino)etil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
A una solución enfriada con hielo de N-(1-(2-((4,6-dimetoxipirimidin-2-il)amino)etil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4
5 carboxamida (80 mg, 0,178 mmol) en DMF (1 ml), se le NaH (12 mg, 0,27 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 40 min a ta, después se añadió 1-bromo etano (20 ul, 0,25 mmol) y se agitó durante 18 h a ta. A la mezcla de reacción se le añadieron unas pocas gotas de agua y se purificó directamente por HPLC prep. Condiciones de CL-EM D: tR = 1,19 min, [M+H]+= 478,3
Ejemplo 140
10 N-(1-(2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)etil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida A una solución de N-(1-(2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida (157 mg, 0,45 mmol) en MeCN (1 ml) y DCM (0,8 ml), se le añadieron 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (66 mg, 0,45 mmol) seguido de STAB
(190 mg, 0,90 mmol) y 1 gota de AcOH. Después de agitar a ta durante 18 h, la mezcla de reacción se filtró y se purificó directamente por HPLC prep. Condiciones de CL-EM D: tR = 0,77 min, [M+H]+= 442,3.
Ejemplo 141
rac-N-(1-((1-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)pirrolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
A un tubo de microondas se le añadieron rac-N-(1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4carboxamida (40 mg, 0,11 mmol), 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina (18 mg, 0,10 mmol) y Cs2CO3 (175 mg, 0,228 mmol) en MeCN (0,8 ml). La mezcla de reacción se irradió a 180 ºC durante 30 min en el microondas, después la mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con H2O (5 ml) y salmuera (5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por FC (3:7 de hex/EtOAc) Rf= 0,4) produjo el compuesto del título (27 mg) en forma de un sólido de color amarillento. Condiciones de CL-EM D: tR = 1,16 min, [M+H]+= 490,3.
Ejemplo 142
N-(1-(3-(6-metoxi-1H-indol-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
Una solución de N-(1-(3-(6-metoxiindolin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida (69 mg, 0,15 mmol) en acetona (1,0 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de MnO2 (50 mg, 0,575 mmol) en acetona (0,5 ml). Después de agitar la mezcla de reacción de color oscuro durante 18 h, la mezcla se filtró sobre celite, se aclaró con acetona y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por HPLC prep. produjo el compuesto del título (11 mg) en forma de un sólido de color rojizo. Condiciones de CL-EM D: tR = 1,14 min, [M+H]+= 456,3.
Ejemplo 143
N-(1-(3-(5-metoxi-1H-indol-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida
Una solución de N-(1-(3-(5-metoxiindolin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)-5-(m-tolil)oxazol-4-carboxamida (69 mg, 0,15 mmol) en acetona (1,0 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de MnO2 (50 mg, 0,575 mmol) en acetona (0,5 ml). Después de agitar la mezcla de reacción de color oscuro durante 18 h, la mezcla se filtró sobre celite, se aclaró con acetona y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por HPLC prep. produjo el compuesto del título (5 mg) en forma de un aceite de color pardo. Condiciones de CL-EM D: tR = 1,12 min, [M+H]+= 456,3.
II. Ensayos biológicos
Las actividades agonistas de ambos receptores de orexina se han medido para cada compuesto ejemplar usando el siguiente procedimiento:
Ensayo In vitro: Mediciones del calcio intracelular:
Las células de ovario de hámster chino (CHO) que expresaban el receptor de orexina-1 humano y el receptor de orexina-2 humano, respectivamente, estaban en un medio de cultivo (Ham F-12 con L-Glutamina) que contenía 300 g/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 g/ml de estreptomicina y suero fetal de ternera (FCS) al 1 % inactivado por calor. Las células se sembraron a unas 20.000 células/ pocillo en placas de 384 pocillos negras de fondo claro estériles (Greiner). Las placas sembradas se incubaron durante toda la noche a 37 ºC en el 5 % en CO2.
La orexina-A humana como un agonista se preparó como una solución madre a 1 mM en MeOH: agua (1:1), se diluyó en HBSS que contenía el 0,1 % de albúmina de suero bovino (BSA), NaHCO3: 0,375 g/l y HEPES 20 mM para su uso en el ensayo a una concentración final de 3 nM.
Los agonistas se prepararon como una solución madre a 10 mM en DMSO, después, se diluyeron en placas de 384 pocillos usando DMSO, seguido de una transferencia de las diluciones en HBSS que contenía albúmina de suero bovino (BSA) al 1 %, NaHCO3: 0,375 g/l y HEPES 20 mM. En el día del ensayo, se añadieron 50 l de tampón de tinción (HBSS que contenía el 1 % de FCS, HEPES 20 mM, NaHCO3: 0,375 g/l, probenecid 5 mM (Sigma) y 3 M del indicador de calcio fluorescente fluo-4 AM (solución madre a 1 mM en DMSO, que contenía el 10 % de Pluronic) a cada pocillo. Las placas de 384 pocillos con células se incubaron durante 50 min a 37 ºC en el 5 % de CO2, seguido por un equilibrado a TA durante 30 min antes de la medición.
Dentro del Lector de Placas de Imagen Fluorescente (FLIPR Tetra, Molecular Devices), se añadieron los agonistas a la placa en un volumen de 10 l/pocillo, se incubaron durante 120 min o (cuando se indicó explícitamente) durante 10 min y finalmente se añadieron 10 l/pocillo del agonista. Se midió la fluorescencia para cada pocillo en intervalos de 1 segundo, y la altura de cada pico de fluorescencia se comparó con la altura del pico de fluorescencia inducido por la orexina-A 3 nM con vehículo en lugar del antagonista. El valor de CI50 (la concentración del compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la respuesta del agonista) se determina y puede normalizarse usando el valor de CI50 de un compuesto de referencia sobre la placa. Las condiciones optimizadas se alcanzaron mediante el ajuste de la velocidad de dispensación con la pipeta y el régimen de separación celular. Los valores de CI50 calculados pueden
fluctuar dependiendo del rendimiento diario del ensayo celular. Las fluctuaciones de este tipo son conocidas para los expertos en la materia. Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplares con respecto al receptor OX2 se muestran en la Tabla 7. Tabla 7
Ejemplo
CI50 OX2 [nM] Ejemplo CI50 OX2 [nM] Ejemplo CI50 OX2 [nM] Ejemplo CI50 OX2 [nM]
1
984# 37 13 73 1990# 109 864
2
1780# 38 16 74 67# 110 19
3
1277# 39 2 75 180# 111 133#
4
176 40 73 76 65 112 507#
5
471# 41 594 77 204# 113 235#
6
1040# 42 65 78 4 114 2610
7
399# 43 20 79 548# 115 286#
8
514# 44 225 80 94 116 237
9
29# 45 235 81 1851# 117 129
10
53# 46 597 82 931# 118 959#
11
15# 47 757 83 9 119 1160#
12
28 48 3800 84 973# 120 78#
13
502 49 51 85 376# 121 328#
14
379 50 238 86 474# 122 2775#
15
254 51 353 87 794# 123 262#
16
368 52 25 88 136# 124 180
17
201 53 41 89 2100# 125 354
18
134 54 118 90 2020# 126 270
19
389 55 100 91 108# 127 75#
20
870 56 2 92 65# 128 1160
21
1830 57 265 93 230 129 30
22
247 58 236 94 1081# 130 57
23
9020 59 1655 95 492# 131 43
24
51 60 665 96 183 132 25
25
146 61 22 97 457 133 941#
26
6 62 98 98 765 134 869#
27
2 63 15 99 207 135 226#
28
35 64 6 100 472 136 627#
29
7 65 111 101 29 137 1021
30
30
66 27 102 63 138 966
(continuación)
Ejemplo
CI50 OX2 [nM] Ejemplo CI50 OX2 [nM] Ejemplo CI50 OX2 [nM] Ejemplo CI50 OX2 [nM]
31
24 67 28 103 297 139 631#
32
110 68 84 104 784 140 909
33
146 69 414# 105 9 141 320
34
343 70 110# 106 81 142 47
35
233 71 949# 107 507 143 891
36
287 72 86 108 40 144 17
145
53
#: Valores de CI50 medidos usando un tiempo de incubación del compuesto de 10 min.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    en la que R1 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que el arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:
    10  alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); y  -NR4R5, en el que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; y  fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está
    15 independientemente sin sustituir o mono-o di-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C13), fluoroalcoxi (C1-3); en el que está presente como máximo un sustituyente seleccionado entre -NR4R5 y fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
    20 U representa CH y V representa N; o U representa N y V representa CH; (R2)n representa uno o dos sustituyentes opcionales, en el que cada R2 es independientemente alquilo (C1-3); e Y representa O o S; y el anillo A representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que
    25  (R3)m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:
     alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); y  fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir o mono-o di-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados
    30 independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); el que está presente como máximo un sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
     o (R3)m representa dos sustituyentes que forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al anillo A, en el que dicho anillo de 5 o 6 miembros contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno;
    35 L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; en el que dicho grupo L está opcionalmente sustituido con R6; en el que R6, si está presente, representa alquilo (C1-3); y X representa un enlace directo, O, S o NR7; en el que, en el caso en el que X represente NR7 ,
     R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); o, adicionalmente, 40  R7 y R6 pueden formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido; o
     R7 junto con uno de los sustituyentes R3 pueden formar un anillo no aromático de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido, cuyo anillo está condensado con el anillo A; en el que R6 está ausente; y los restantes de dichos sustituyentes R3 , si están presentes, son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3);
    o una sal del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; en el que R1 representa fenilo que está sin sustituir, o mono-, o di-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3);
    o una sal del mismo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2; en el que U representa CH y V representa N;
    o una sal del mismo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; en el que Y representa O;
    o una sal del mismo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; en el que L representa un grupo (CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; en el que, en el caso en el que, m representa el número entero 2, dicho grupo L está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono que es adyacente a X con R6; en el que R6, si está presente, representa metilo; o, en el caso en que X representa NR7 , R7 y R6 adicionalmente pueden formar un anillo piperidina o pirrolidina que incluye al que R7 está unido;
    o una sal del mismo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en el que el anillo A representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que dicho arilo de 5 a 10 miembros independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que
     (R3)m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:
     alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3); y fenilo en el que como máximo está presente un sustituyente fenilo;
     o (R3)m representa dos sustituyentes que forman un fragmento -O-(CH2)q-O-, en el que q representa el número entero 1 o 2;  o, en el caso en el que X represente NR7, (R3)m puede representar adicionalmente un sustituyente, en el que R7 junto con dicho sustituyente R3 forma un anillo no aromático de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que al que R7 está unido, cuyo anillo está condensado con el anillo A;
    o una sal del mismo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; en el que X representa un enlace directo, O o NR7;
    o una sal del mismo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; en el que, en el caso en el que X represente NR7 ,
     R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); o, adicionalmente,  R7 y R6 pueden formar un anillo piperidina o pirrolidina que incluyen el nitrógeno al que R7 está unido; o  X siendo NR7 junto con (R3)m y el anillo A representa 2,3-dihidro-indol-1-ilo;
    o una sal del mismo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; en el que
     L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; X representa un enlace directo; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirazol-1ilo, triazol-1-ilo, indol-1-ilo, isoindol-2-ilo, indazol-1-ilo, benzoimidazol-1-ilo, benzotriazol-1-ilo, 1H-pirrolo[3,2b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-ilo, 4H-furo[3,2-b]pirrol-4-ilo, 7H-purin-7-ilo y 9H-purin-9ilo; en el que cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que (R3)m representa uno, o dos sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno; o  L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; X representa un enlace directo; y
    el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en pirimidin-2-ilo, indol-3-ilo y 1Hpirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo; en el que cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que (R3)m representa uno o dos sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno; o  L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; X representa a O o NR7; R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); y el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, imidazol-2ilo, pirazol-3-ilo, piridin-2-ilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazin-3-ilo, pirazin-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinazolin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo; en el que cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que (R3)m representa uno o dos sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno.
    o una sal del mismo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-metoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-metoxi-benzoimidazol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-dimetilamino-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1-(2-benzoimidazol-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(2,4-dimetoxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-fluoro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-imidazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-metoxi-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dicloro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(benzooxazol-2-ilsulfanil)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1-(2-indol-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(quinoxalin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(quinazolin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1-(2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(7-fluoro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-Morfolin-4-il-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(5-metil-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(quinazolin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(benzooxazol-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(benzooxazol-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(quinoxalin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(quinazolin-2-ilamino)-etil]-1H-imidazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(7-metil-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-metoxi-purin-7-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-cloro-benzooxazol-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(3-metoxi-fenoxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico;
    {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-cloro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3-(2,3-dihidro-indol-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1-(3-indol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(2-fluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4-fluoro-piridin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[(R)-2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-ciano-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico; {1-[1-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido rac-5-m-tolil-oxazol-4carboxílico; [1-(2-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[(S)-2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4-metoxi-piridin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico; {1-[3-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(6-metoxi-piridin-3-il)-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(6-metoxi-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-etil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-metoxi-4-metil-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-oxazol-4carboxílico; [1-(2-indol-1-il-etil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-metoxi-4-metil-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-metoxi-4-metil-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3-(4-etoxi-6-metoxi-pirimidin-2-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-bifenil-3-il-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-benzoimidazol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-oxazol-4carboxílico; {1-[3-(6-metoxi-indol-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3-(4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-cloro-6-metoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(2,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5,6-dimetoxi-indol-1-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-metil-isoxazol-5-il)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(2-fluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; y
    {1-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-cenil-oxazol-4-carboxílico;
    o una sal del mismo.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, uno o más compuestos de acuerdo con
    una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un 5 portador farmacéuticamente aceptable.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que
    10 consiste en todos los tipos de trastornos del sueño, de síndromes relacionados con el estrés, de adicciones, de disfunciones cognitivas en la población sana y trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos alimentarios o de la ingesta de líquidos.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de
    15 enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en todos los tipos de trastornos del sueño, de síndromes relacionados con el estrés, de adicciones, de disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos alimentarios o de la ingesta de líquidos.
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