JP2009530265A - 記憶機能を向上させるテトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Actelionによる発表 January 11, 2006に発行された記事 Actelionによる発表 February 2006に発行された記事
R1、R2、R3、R4は、独立してシアノ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C1-4)アルコキシ、(C2-4)アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-6)シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール-(C1-4)アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(C1-4)アルコキシ、R8CO-、NR9R10CO-、NR9R10COO-、R9R10N-、R8OOC-、R8SO2NH-若しくはR11CO-NH-を表し、又はR1とR2若しくはR2とR3若しくはR3とR4が一緒になって、それらが結合するフェニル環と共に、1個又は2個の酸素原子を含む5、6又は7員環を形成してもよく;
R5は、水素、アリール、アリール-(C1-4)アルキル、アリール-(C2-4)アルケニル、アリール-オキシ-(C1-4)アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)アルキル又はヘテロアリール-オキシ-(C1-4)アルキルを表し;
R6は、水素、アリール又はヘテロアリールを表し;
R7は、水素、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-4)アルキル、アリール、アリール-(C1-4)アルキル、若しくはヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し;又はR7は、非置換か、若しくは飽和環において(C1-4)アルキル、ヒドロキシ若しくはフェニルで置換され、若しくは芳香環において(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ若しくはハロゲンから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されてもよいインダニル-、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニル、若しくは6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニル基を表し;
R8は、(C1-4)アルキル、アリール、アリール-(C1-4)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し;
R9及びR10は、独立して水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-4)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し、又はR9とR10が、それらが結合する窒素原子と共に、例えばピロリジン若しくはピペリジン環のような5員若しくは6員の飽和環を形成してもよく;
R11は、(C1-4)アルキル、アリール、(C3-6)シクロアルキル、ヘテロアリール、R9R10N-又はR8O-を表す。)。
R1及びR4が、水素を表し;
R2及びR3が、独立して水素、ヒドロキシ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C3-6)シクロアルキルオキシ、アリール-(C1-4)アルコキシ、ヘテロアリールオキシ又はNR9R10COO-を表し;
R5が、アリール-(C1-4)アルキル又はヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し;
R6が、水素、アリール又はヘテロアリールを表し;
R7が、水素、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-4)アルキル、アリール-(C1-4)アルキル若しくはヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し;又はR7が、非置換か、若しくは飽和環において(C1-4)アルキル、ヒドロキシ若しくはフェニルで置換され、若しくは芳香環において(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ若しくはハロゲンから独立して選択される1個、2個、若しくは3個の置換基で置換されてもよいインダニル-、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニル、若しくは6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニル-基を表し;
R9及びR10が、独立して水素若しくは(C1-4)アルキル表し、又はR9とR10が、それらが結合する窒素原子と共に、5員若しくは6員の飽和環を形成してもよい、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用である。
R1及びR4が、水素を表し;
R2及びR3が、独立して水素、(C1-4)アルコキシ又は(C3-6)シクロアルキルオキシを表し;
R5が、アリール-(C1-4)アルキル又はヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し;
R6が、アリール又はヘテロアリールを表し;
R7が、水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又は(C3-6)シクロアルキル-(C1-4)アルキルを表す、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用である。
R1及びR4が、水素を表し;
R2及びR3が、独立して(C1-4)アルコキシを表し;
R5が、アリール-(C1-4)アルキル又はヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し;
R6が、フェニル基を表し;
R7が、水素又は(C1-4)アルキルを表す、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用である。
R1及びR4が、水素を表し;
R2及びR3が、メトキシを表し;
R5が、メチル、トリフルオロメチル又はハロゲンから独立して選択される1個又は2個の置換基で置換された2-フェニル-エチル-又は2-ピリジル-エチル基を表し;
R6が、フェニル基を表し;
R7が、水素又は(C1-4)アルキルを表す、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用である。
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-5,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-(シクロプロピル-メトキシ)-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-(2-フルオロ-エトキシ)-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-エトキシ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-プロポキシ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-アリルオキシ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-イソプロポキシ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド;及び
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-5-プロポキシ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミドから選択される。
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ナフタレン-1-イルメチル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(2-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(4-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(4-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(3,6)-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-3-イルメチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(2-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(3-メチル-ベンジル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(ピラジン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(チアゾール-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(5-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(4-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-{1-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-3-メトキシ-ベンジル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-フルオロ-プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(2-フルオロ-エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(ブタ-2-オキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(シクロプロピル-メトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-エトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-プロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-アリルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(1-メチル-プロパ-2-オキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[(1S)-1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-エトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-プロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-アリルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
N-ベンジル-2-[1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド;
N-ベンジル-2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イル-メチル)-アセトアミド;及び
2-[1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-アセトアミドから選択される。
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ナフタレン-1-イルメチル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(ピラジン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(チアゾール-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(5-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(4-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-{1-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-3-メトキシ-ベンジル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-フルオロ-プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(2-フルオロ-エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(ブタ-2-オキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(シクロプロピル-メトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-エトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-プロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-アリルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(1-メチル-プロパ-2-オキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[(1S)-1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-エトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-プロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-アリルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド;
N-ベンジル-2-[1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド;
N-ベンジル-2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-アセトアミド;
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)-アセトアミド;及び
2-[1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-アセトアミド;から選択される。
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド;
(2R)-2-{(1S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド;
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド;
(2R)-2-{(1S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド;
2-{1-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
2-{1-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
2-{1-[2-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
2-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
2-{1-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-[(S)-6,7-ジメトキシ-1-(2-o-トリル-エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-[(S)-6,7-ジメトキシ-1-(2-m-トリル-エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-[(S)-6,7-ジメトキシ-1-(2-p-トリル-エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-ブロモ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド;及び
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミドから選択される。
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド、及び
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミドから選択される。
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド塩酸塩である。
実験セクション
I.化学:
一般式(I)のテトラヒドロイソキノリン誘導体の合成は、WO 01/68609、WO 2004/085403及びWO 2005/118548に記載されている。
II.生物学:
以下の実験方法に従って、一般式(I)の化合物を試験した。
試験薬剤に対する動物パラダイムの生成
様々な認知機能に関する試験、特に学習及び記憶試験が存在し、これらは、正常又は病変動物を用いて実施し得る。学習及び/又は記憶試験は、例えば運動技能学習、抑制回避、文脈的恐怖条件付け、視覚的遅延非見本合わせ、空間的遅延非見本合わせ、視覚的弁別、バーンズ円形迷路、モリス水迷路、放射状迷路試験を含む。
脳病変動物(齧歯類又は霊長類)を使用して、記憶固定を回復させる対象組成物の用量を同定し得る。病変哺乳動物は、記憶固定を妨害する円蓋の病変又は関連する脳構造を有し得る(例、鼻周囲皮質、扁桃体、内側中隔核、青斑核、海馬、乳頭体)。哺乳動物における病変は、機械的又は化学的妨害により生成し得る。円蓋の完全な切断は、アドレナリン作動性、コリン作動性及びGABA作動性機能及び電気活性を妨害し、海馬形成において形態学的な再編成を誘導する。一般に、対象の方法で使用する円蓋切断は、海馬傍回領域を新皮質から離断しないと思われる。これらの実施態様において、円蓋切断は、海馬形成による処理とは無関係に海馬傍回領域により実施され得る機能を妨害しないであろう。従って、数個の試験における、より完全な海馬系の損傷後に見られた本格的な記憶喪失を生じることは期待できない。
実験1:
運動技能記憶の動物モデルにおいて、手続き記憶の向上の兆候が観察された。一般式(I)の化合物による処置後の様々な時間において、ビヒクル対照処置と比較して、能力の向上−回転棒上で費やした時間の延長により評価−が観察された(図1及び図2;略語“po”は、経口を意味する)。
Claims (6)
- 短期、中期、及び/又は長期記憶の全段階及び/又は全種類を向上、維持及び/又は回復させる医薬の製造のための、一般式(I)
R1及びR4は、水素を表し;
R2及びR3は、独立して(C1-4)アルコキシを表し;
R5は、アリール-(C1-4)アルキル又はヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し;
R6は、フェニル基を表し;
R7は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)
の化合物、及び光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、ジアステレオ異性体ラセミ体の混合物、又はメソ体、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒複合体及び形態学的な形状の使用。 - R1及びR4が、水素を表し;
R2及びR3が、メトキシを表し;
R5が、メチル、トリフルオロメチル又はハロゲンから独立して選択される1個又は2個の置換基で置換された2-フェニル-エチル-又は2-ピリジル-エチル基を表し;
R6が、フェニル基を表し;
R7が、水素又は(C1-4)アルキルを表す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物の使用。 - 化合物が、
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド、及び
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミドから選択される、請求項1又は2に記載の一般式(I)の化合物の使用。 - 正常な記憶機能を向上させる医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 例えば手続き記憶に対立するものとして、陳述記憶の低下が症状である疾患を有する又は発症の危険にあると診断された患者を治療する医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 記憶疾患を治療する医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
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