TWI301129B - Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives - Google Patents

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TWI301129B
TWI301129B TW094106070A TW94106070A TWI301129B TW I301129 B TWI301129 B TW I301129B TW 094106070 A TW094106070 A TW 094106070A TW 94106070 A TW94106070 A TW 94106070A TW I301129 B TWI301129 B TW I301129B
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Thomas Weller
Ralf Koberstein
Hamed Aissaoui
Martine Clozel
Walter Fischli
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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1301129 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本卷明係關於通式⑴之新穎經取代丨，2,3，乒四氫異喹啉 行生物及其作為藥品之用途。本發明亦涉及包括該等化合 物之衣備方法之相關癌樣、含有一或多種通式⑴化合物之 商藥組合物’且尤其涉及其作為食慾素受體拮抗劑之用 途。 【先前技術】 艮慾素（食慾素A或OX-A及食慾素〇χ_Β)係由兩個研 九組在1998年發現之新穎神經肽，食慾素a為33胺基酸肽 且R慾素B為28胺基酸肽（Sakurai T.等人，Cell，1998，92 573 585) $慾素在下丘腦側區之離散神經元中生成且與 G-蛋白質·偶合受體（〇&及οχ:受體）結合。食慾素_丨受體 (OXi)具有〇Χ-Α選擇性，且食慾素_2受體（〇Xj可結合〇χ_ Α及ΟΧ-Β。已發現食慾素可刺激大鼠食物消耗，表明該等 狀在调節進食行為之中樞反饋機制中作為介體之生理作用 (8&1〇11^11：.等人，〇611，1998，92，第 573-5 85 頁）。另一方 面’亦觀察到食慾素調節睡眠及失眠狀態，其潛在地提供 猝睡症及失眠與其它睡眠障礙之新穎治療方法（Cheinelli R.M.等人，Cell，1999，98，第 437-451 頁）。 食慾素受體係發現於哺乳動物腦中且可具有多種病理學 薇涵，諸如下列疾病··抑鬱；焦慮；成癮、強迫症；情感 性神經症；抑鬱性神經症，·焦慮性神經症；輕型憂鬱症； 情緒障礙；性功能障礙；心理性功能障礙；性別障礙；精 99857.doc 1301129 广刀j症鬱症；譫妄；癡呆；重度智能不足及運動障 礙：諸如：廷頓氏病及妥瑞症候群；飲食障礙；睡眠障 : 血s病，糖尿病；食慾/味覺障礙；嘔吐/噁心；哮
壓 塞 敏 * 金林氏病，庫欣氏症候群/疾病丨嗜鹼細胞腺瘤； 促乳素瘤；高泌乳素土症；腦m力能減退；腦下垂體 二腺瘤；下丘腦疾病；發炎性腸道疾病；胃運動障礙； 胃潰癌；佛洛利希症候群；腦下垂體疾病，下丘腦性腺功 能減退症；卡門氏症候群（嗅覺喪失，嗅覺減退）；功能性 或精神性閉經；腦下垂體功能減退；下丘腦性甲狀腺功能 減退症；下丘腦-腎上腺功能障礙；特發性高泌乳素血 症生長放素缺乏之下丘腦病症；特發性生長缺陷；侏儒 症；巨人症；肢端肥大症；生物及晝夜節律紊亂；與睡眠 障礙相關之疾病，諸如神經病症、神經病變性疼痛及過動 腳症候群；心及肺疾病，急性及充血性心臟衰竭丨低血 一高血壓；尿液滯留；骨質疏鬆症；心絞痛；心肌梗 缺血性或出血性中風；蜘蛛網膜下腔出血；潰瘍；過 良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎病；葡萄糖耐受性 異常；偏頭痛；痛覺過敏；疼痛；增強或誇大對疼痛之敏 感性，諸如痛覺過敏、灼痛及觸摸痛；急性疼痛；燒傷疼 痛；非典型顏面痛；神經病變性疼痛；背部疼痛；複雜性 區域疼痛症候群I及II ;關節炎疼痛；運動損傷疼痛；與感 染（例如HIV)相關之疼痛；化學治療後疼痛；中風後疼 痛；手術後疼痛；神經痛；與内臟疼痛相關之症狀，諸如 大腸急躁症；偏頭痛及心絞痛；膀胱失禁，例如急迫性尿 99857.doc 1301129 失禁；麻醉藥品耐受性或戒斷麻醉藥品；睡眠呼吸暫停； 猝睡症；失眠；類睡症；及包括疾病分類學實體之神經退 化性病症，諸如去抑制-癡呆·帕金森氏病-肌萎縮症複合、 蒼白·腦橋-黑質退化癲癇症、發作病症及與全身性食慾素 系統功能障礙相關之其它疾病。
本發明提供經取代之1，2,3,4-四氫異噎琳衍生物，其為 人類食慾素受體之非肽拮抗劑。詳言之，該等化合物在 (例如）飲食障礙或睡眠障礙之治療中具有潛在用途。 迄今為止，已知一些低分子量化合物具有特定地拮抗 ox14〇x2或同時拮抗兩種受體之潛力。在一些專利申請 案中，例如SmithKline Beecham報導了作為OXi選擇性拮 抗劑之苯基脲、苯基硫脲及肉桂醯胺衍生物（W099/09024、 WOOO/47576及WO00/47580)。最近，在其專利申請案中， SmithKline Beecham提出將2-胺基-甲基旅唆衍生物 (W001/96302)、3-胺基甲基-嗎啉衍生物（WO02/44172)及N-芳醯基環胺類（W002/090355、W003/002559及 W003/002561) 作為食慾素受體拮抗劑。在WO01/85693中，Banyu Pharmaceuticals主張N-醯基四氫異喧淋衍生物。 W002/05 183 8揭示了其它食慾素受體拮抗劑，諸如新穎苯 幷氮呼衍生物。
Actelion Pharmaceuticals Ltd.主張 1，2,3，4 -四氫異啥琳衍 生物及其在醫藥組合物製備中作為活性成份之用途 (W001/68609)。另外，溶液相化學在作為潛在食慾素受體 拮抗劑之1，2,3,4-四氫異喹啉衍生物的先導物優化上之用 99857.doc 1301129 支鏈烧基。直鏈與支鏈Ci-C6烧基之實例為曱基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊 基、己基、異構戊基、異構己基，較佳為甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
術語π烷氧基"單獨或與其它基團結合意謂反_〇-基團，其 中R為如上所定義之烷基，諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三 丁氧基，較佳為甲氧基及乙氧基。 陳述"醫藥學上可接受之鹽”涵蓋無機酸或有機酸（如氫氯 酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、甲 酸、乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、 雙羥酸、硬脂酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、水揚酸、丁二 酸、二氟乙酸及對活有機體無毒之其類似物）之鹽，或在 式⑴化合物㈣性之情況下與諸如驗金屬錢土金屬驗之 無機鹼（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其類似物） 形成之鹽。對其它醫藥學上可接受之鹽而言，可參考” selection f0r basic drugs"，lnt· j· Pharm (1986)，％，第 201-217頁。 成鹽基團為具有鹼性或酸性特性之基團化⑺叩）或美 ㈣㈣。舉例而言，具有至少—驗性基團如卿）或至^ -驗性基（mi)(例如胺基、不形成肽鍵之第：胺基或吼 咬基）之化合物可與無機酸形成酸加成鹽。當存在數個驗 性基團時，可形成單-或聚-酸加成鹽。 具有諸如絲或㈣基线絲團之化合物可形成金屬 99857.doc -10- 1301129 二銨鹽’諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽(例如納1、鎮或舞 ^或與氨或諸如三級—元胺（例如三乙胺或三I經乙 之混合物 =雜環_如或N，N’_二m秦）之適當 有機胺形成之銨鹽。可能為鹽 /、有S文性及驗性基團之化合物可形成内鹽
、：了達成分離或純化…，且在化合物係作為中間體 進—步使用之情況下，亦有可能使用醫藥學上不可接受之 二:例如苦味酸鹽。然而，$了達成治療目的，僅可使用 西藥學上可接受之無毒鹽且彼等鹽因此為較佳。 本發明之第一態樣係由以下通式⑴之新穎經取代 i，2,3,4_四氫異喹啉衍生物組成：
(I) 其中： R1與R2獨立代表氫或<^<4烷氧基； R3代表CVC6-烧基； X代表-CH-或氮原子。 本發明亦涵蓋式I之化合物及其光學純對映異構體、對 99857.doc -11- 1301129 映異構體之混合物 巧呎吳構體、非對 映異構體之混合物、非對映異構消旋體、非對映異構消旋 體之混合物、内消旋形式及醫藥學上可接受之鹽、溶劑複 合物及形態學形式。 應瞭解對通式⑴化合物之任何參考亦係心態異構體、 對映異構體之混合物（諸如消旋體）、非對映異構體、非對
映異構體之混合物、非對映異構消旋體及非對映異構消旋 體之混合物及鹽，醫藥學上可接受之鹽、溶劑複合物 態學形式尤其適當及適合。 如以上所提及，本發明亦涵蓋通式⑴化合物之溶合複人 物。該溶合作用可在製造過程中實現或可（例如）因通式⑴ 之取初無水化合物之吸水特性而個別發生。本發明進一牛 涵蓋不同形態學形式，例如通式⑴化合物及其鹽及溶合i 合物之結晶形態。特定多晶體可顯示不同溶解特性、 概况及其相似純’且所有特性均包括在本發明範嘴内。 較佳之經取获丨9 1 /1 卜 戈，2,3,4_四氫異喹啉衍生物為其中r1^ 均代表㈣燒氧基(詳言之，氧基)之彼等衍生物。，、 在根據本發明之較佳實施例中，χ代表视。在另 佳實施例中，X代表氮原子。 又 在根據本發明之g I _ 車父仏貫施例中，R3代表甲基。 n本發明之尤其較佳實施例中，^㈣代表子氧 基1代表-cm3代表貌基。 :物之Λ例係係選自由以下各物組成之群： 2-{6,7-二甲裊其 1 暴三氟甲基-苯基）-乙基]-3,4-二 99857.doc -12- 1301129 氯]Η-異喧琳_2_基}_N-甲基I苯基_乙醯胺； 2-{6,7-二甲氧基-^[2^6•三氟 34 -气…^ 1甲基+定-3_基)_乙基]_ ，、乳異嗤啉-2-基}士_甲基4苯基{醯胺。 根據通式⑴之化合物適用於製備用於預防或治 |藥品，該等疾病係選自由以 喲 隹 卜谷疾病組成之群··抑鬱；
“、…〜、，成癮，強迫症；情感性神經症；抑鬱性神經症；焦 慮性神經症；輕型憂鬱症；情緒障礙；性功能障礙；心理、 性功能障礙；精神分裂症；碌營症；擔妄；瘍呆；重度知 能不足及運動障礙，諸如亨廷頓氏病及妥瑞症候群；= 病，食慾/味覺障礙；唱吐/喔心；哮喘；帕金森氏病；庫 欣氏症候群/疾病；嗜鹼細胞腺瘤；促乳素瘤；高泌乳素 血症，腦下垂體功能減退；腦下垂體瘤/腺瘤；下丘腦疾 病，發炎性腸道疾病；胃運動障礙；胃潰瘍；佛洛利= 症；腦下垂體疾病，下丘腦性腺功能減退症；卡門氏症候 群（嗅覺喪失、嗅覺減退）；功能性或精神性閉經；下丘腦 性甲狀腺功能減退症；下丘腦-腎上腺功能障礙；特發性 咼泌乳素血症；生長激素缺乏之下丘腦病症；特發性生長 缺陷，侏儒症；巨人症；肢端肥大症；生物及晝夜節律紊 亂；與睡眠障礙相關之病症，諸如神經病症、神經病變性 疼痛及過動腳症候群；心及肺疾病，急性及充血性心臟衰 竭；低血壓；高也壓；尿液滯留；骨質疏鬆症；心絞痛； 心肌梗塞；缺血性或出血性中風；蜘蛛網膜下腔出血；潰 瘍；過敏；良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎病；葡萄糖 而才受性異4，偏頭痛；疼痛；增強或誇大對疼痛之敏咸 99B57.doc -13- 1301129
性’諸如錢職、灼痛及_痛；急性疼痛；燒傷疼 痛；非典型顏面痛；神經病變性疼痛；背部疼痛；複雜性 區域疼痛症候群1及11;關節炎疼痛；運動損傷疼痛；與感 染（例如HIV)相關之疼痛；化學治療後疼痛；中風後疼 痛；手術後疼痛；神經痛；與内臟疼痛相關之症狀，諸如 大腸急躁症；偏頭痛及心絞痛；膀耽失禁，例如急迫性尿 2禁；麻醉藥品耐受性或戒斷麻醉藥品；睡眠障礙；飲食 P早礙’〜血官病症；神經退化性病症；睡眠呼吸暫停；摔 睡症，失眠，類睡症；及包括疾病分類學實體之神經退化 性病症’諸如去抑制.癡呆_帕金森氏病.肌萎縮症複合、蒼 白-滕橋黑質退化癲癇症、發作病症及與全身性食您素系 統功能障礙相關之其它疾病。 、 通式（I)化合物尤其適用於治療選自由飲食障礙或睡眠障 祕組成之群之疾病或病症。 飲食障礙可定義為包含代謝功能障礙、不正常食慾控 制、強迫肥胖症、催吐貪食症或神經性厭食症。該病變之 食物攝取可由食慾奮亂（對食物吸引或厭惡）、能量平衡改 W攝取㈣耗）、食物品f之感覺紊亂（高腊肪或碳水化合 物，高可口性）、食物可用性蒼亂（無限制飲食或剥奪）或水 分平衡紊亂引起。 睡眠卩早礙包括·失眠、猝睡症及過度嗜睡之其它症狀、 與睡眠相關之肌張力障礙；過動腳症候群；睡眠啤吸暫 分’時差症候群，·輪班作業症候群；延時或提前睡眠狀態 症候群。失眠係定義為包含下列病症··與老化相關之睡眠 99857.doc -14- 1301129 Ί.慢性失眠之間歇治療，·情境式暫時失眠（新環境、 '、）或歸因於壓力、悲傷、疼痛或疾病之短期失眠。 殺^明之另-目的係含有至少一根據通式⑴之化合物及 面藥學上可接受之载劑材料之醫藥組合物。 本發明之另一目的係-種用於治療或預防與食慾素受體 二關的疾病(諸如飲食障礙或睡眠障礙)之方法，其包含將 。療有效里之根據通式⑴之^心四氫異㈣衍生物投 與至患者。 在本發明之較佳實施例中，該量係包含每天！邮與膽邮 之間，較佳為每天2叫至5〇〇 mg，更佳為每天5呵至細 mg 〇 、二發明亦涉及一種藉由本身已知之方式使一或多種根據 ^⑴之活性成份與载劑材料混合以製備包含根據通式⑴ 之1，2,3,4-四氫異喹啉衍生物之醫藥組合物之方法。 通式（I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作醫藥品 以商藥衣劑形式）。該等醫藥製劑可經腸投藥，諸 例如，以錠劑、包衣㈣、糖衣藥丸、硬及軟明 勝膝囊、溶液、乳液或懸浮液形式）、經鼻（例如，以鼻用 :劑形式）或經直腸（例如’以栓劑形式）投藥。然而，該投 :亦可以非經腸方式來實現，諸如經肌肉内或經靜脈内 列如以注射溶液形式）或局部投藥，例如以軟膏、乳 油之形式投藥。 通式⑴之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可由醫藥學上 月性、無機或有機佐劑進行來加卫以產生錠劑、包衣鏡 "857.doc -15- 1301129 劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。舉例而言，可使用乳糖、玉 米炎粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等來作為旋 劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之該等佐劑。例如，適用於軟 明膠膠囊之佐劑為植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體 多元醇等。 例如’適用於產生溶液及糖漿之佐劑為水、醇、多元 醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。例如，適用於注射溶液之 ^ #劑為水、醇、多元醇、甘油、植物油等。例如，適用於 才王背丨之佐劑為天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多 ' 元醇等。 $經口給藥或可注射之組合物而言，上述組份僅為代表 陘只例。Remington，s pharmaceutical Sci_es，如化版 2〇〇1，Marck Publishing Company，Easton，PennSylvania陳 述了其它材料及其加工技術及相似物，其係以引用的方式 併入本文中。
本發明之化合物亦可藉由使用已知持續釋放藥物傳遞秀 統以持續釋放形式給藥。 本發明之另一目的係一種用於製備根據通式（I)之 1，2,3,4·四氫異㈣衍生物之方法。根據通式⑴之本發明 化合物係根據以下流程所概述之—般反應順序來製備，其 中X、R1、R2及R3係如通式⑴所定義般。所得化合物亦可 、本身已知方式轉化為其醫藥學上可接受之鹽。 體^以下流程1所述，在通式⑴化合物合成中，關鍵中間 '、、、-取代3’4_一風異喹啉衍生物。該等化合物係由尽 99857.doc -16- 1301129 笨乙基-丙薩胺與POCI3之環化作 F用或由1·甲其一34 -气思 喹啉與烷基溴之烷基化作用所 p -一風一 τ表侍。以硼氫化鈉將所得 3,4-二氳異喹啉還原為1，2,3,4-四赛s ^ ，四虱異喹啉以生成外消旋混 合物形式之產物。在掌性RU(II)__ ^ 錯合物（掌性觸媒）存在
下，藉由個別3,4-二氫異喹啉之轉移氫化可獲得高度富含 對映異構體之1，2,3,4-四氫異喹啉，其最初係由R N〇y〇H 等人描述（J. Am. Chem. Soc. 1996，118 ’ 第 4916-4917 頁及
WO 97/20789)。所用之掌性觸媒（Ru(II)錯合物）係如下所 不：
99857.doc -17-
1301129
如以下流程2及流程3所說明，根據本發明之1 2 3 4_四氫 異啥淋中間體可根據三個不同合成路徑a)、b)或〇中之一 轉化成通式（I)之化合物。在路轳 隹峪仫a)中，由經取代之2-溴-乙 酸甲酯使1，2,3,4-四盞里邊必p # n 風異圭啉烷基化。將所得之酯水解為 相應的酸且敢終在偶合試 蜊廿隹卜糟由與所要之胺發生醯 胺-偶合反，而轉化成該酿胺。在路叫中，由個別 四乱異喹啉與2_溴-乙醯胺衍生物之直接烷基化作 用來引入側鏈。 99857.doc 18- 1301129
流程2 根據路徑c)，通式（I)之1，2,3,4-四氫異喹啉衍生物亦可由對 映異構純甲基扁桃酸酯開始以立體選擇方式來製備 (對照下文之流程3)。用醇胺溶液來處理該酯，藉此獲得可 由對甲苯確m氯而甲笨磺酸化之相應醯胺。在最後步驟 中’使该甲笨崎酸鹽與1，2,3,4-四氫異啥琳衍生物偶合以 生成通式⑴之個別化合物。 99857.doc -19- 1301129
Ph C02Me
TsCl
R3
本發明所例示之1，2，3，4 -四氫異嗤琳衍生物可使用以下通 用方法及程序由易於獲得之起始材料來製備。應瞭解在給
出典型或較佳之實驗條件(意即，反應溫度、時間、試： 之莫耳數“!丨等)之處，除非另有規定，否則 條件亦可使用。最適宜之$ _政μ 、匕貝驗 或溶劑而變化，然而該箸 應物 規優化程序來測定。 者使用常 【實施方式】 實驗部分： aq。 含水 atm 大氣壓 99857.doc '20- 1301129 BSA 牛血清白蛋白 CHO 中國倉鼠卵巢 d 天 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP N，N-二甲基-4-胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 EA 乙酸乙酯 EDC 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二酸亞胺 ES 電子喷霧 FCS 胎牛血清 FLIPR 螢光成像板讀取器 h 小時 HBSS 漢克氏平衡鹽溶液 HEPES 4-(2-羥乙基）-哌嗪-1-乙磺酸 HOBt 羥基苯幷三唑 HPLC 南效能液相層析 Hex 己院 HV 高真空條件 LC 液相層析 LDA 二異丙基醯胺鋰 MeOH 甲醇 min 分鐘 99857.doc -21 - 1301129 MS 質譜 ρ.ο. 經口 prep. 製備 PyBOP 本幷二唾-1 -基-氧基-蒼-11比略σ定-鱗-六氣填酸西旨 Rf 滯留前 RT 室溫 rt 滯留時間 sat. 飽和 tic 薄層層析 THF 四氫呋喃 化學
以下實例舉例說明本發明之藥理學活性化合物之製備， 然而並非侷限於其範疇内。 所有溫度均規定為°c。 使用基於RP_C18之管柱對非對掌相進行所有分析及製備 HPLC研究。在兩種不同器具上分別以約2.5分鐘及約3.5分 鐘之循環時間來進行分析性HPLC研究。關於對掌相之 HPLC 分離，可使用講自 Daicel Chemical Industries 之 Chiralcel OD管柱。由1H-NMR(300 MHz)或 13C-NMR(75 MHz)(Varian Oxford ;相對於所用溶劑之化學位移係以 ppm給出；多樣性：s=單峰、d=雙峰、三重♦'qs四 重峰、m =多重峰、b =寬峰，偶合常數係以Hz給出）、LC-MS(rt係以min給出）、TLC(購自Merck之TLC板，矽膠60 F254)或熔點來表徵化合物。 99S57.doc -22- !3〇1129 A•合成丙酸衍生物 • ϋ成3-(6-二氣甲基-β比咬-3_基）-丙酸： U合成3_(6_三氟甲基-吡啶-3-基）_丙烯酸曱酯：
將6-三氟甲基-吡啶_3_甲醛（570 mg)之DCM(1.0 mL)溶液 添加至（三苯基-λ5_亞磷基）-乙酸甲酯（990 mg)之DCM(2.5 ml)溶液中。在氮氣下，將該混合物於回流下攪拌20小時 且在真空中濃縮。由急驟層析法（EA/庚烷，3/7)來純化該 殘餘物以生成呈白色固體狀之所要不飽和酯。 1H-NMR(300MHz，CDC13) ·· δ=3·85 (s，3H)，6.59 (d，J = 16·2 Hz，1H)，7.70 (d，J = 16·2 Hz，1H)，7.71 (d，J = 8·1 Hz， 1H)，7.98 (dd，J = 8·1 Hz，J = 2·1 Hz，1H)，8.84 (bs，1H)。 12合成3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙酸甲酯：
將3-(6-三敗甲基-。比唆-3-基）-丙烯酸甲酉旨（720 mg)之甲醇 (5.0 mL)溶液用Pd/C(10%，240 mg)處理且在氮氣氛（約1 巴）下於室溫下授拌2 0小時。該懸浮液係經石夕藻土過濾、且 在真空中濃縮以生成呈無色油狀之丙酸@旨。 iH-NMRQOOMHz，CDC13) : δ= 2.69 (t，J = 7.4 Hz，2H)， 3.05 (t，J = 7.4 Hz，2H)，3.68 (s，3H)，7.60 (d，J = 7·8 Hz， 1H)，7·71 (bd，J = 8·1 Hz，1H)，8.58 (bs，1H) 〇 1.3合成3_(6_二亂甲基-。比淀-]-基）-丙酸： 99857.doc 1301129
將氫氧化鋰單水合物（330 mg)—次性添加至3_(6-三氟甲 “ 基-吡啶-3-基）-丙酸甲酯（610 111§)在11117(15 mL)與水（5 mL) 之此合物中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌小時且 添加DCM及HC1水溶液（1.〇 M)，分離該等層且用DCM將含 水層萃取兩次。將經組合之有機萃取物經MgS04乾燥且在 W 真空中濃縮以生成呈米色固體狀之所要丙酸。 - lH-NMR(300MHz，CDC13) : δ= 2.75 (t，J = 7·4 Hz，2H)， 3.06 (t，J = 7.4 Hz，2H)，7.62 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.73 (bd， .· J = 8·1 Hz，1H)，8.62 (bs，1H)。 Β·合成2_溴-乙醯胺衍生物： 1·合成2_溴-小甲基_2_苯基-乙醯胺： 1.1合成N-羥基_Ν·甲基_2_苯基-乙醯胺：
ΟΗ 在0 C下將苯基乙醯氯（11.2 mL)逐滴添加至ΛΓ-甲基_羥基 胺鹽酸鹽（7.07 g)及三乙胺（59 ml)之DCM(300 mL)溶液 中。在攪拌90分鐘之後加入飽和NaHC〇3水溶液，分離該 等層且用DCM(2x200 mL)將該含水層萃取兩次。在真空中 移除该等溶劑且由急驟層析法（EA/庚烷，ιη)來純化該殘 餘物以生成呈無色液體狀之所要Ν_羥基·乙醯胺。 LC’MS : rt = 0.63分鐘，166(M+1，ES+)。 99857.doc -24- 1301129 1.2.合成2-溴-ΛΓ-曱基-2-苯基-乙醯胺： 0
N/ Η
在0°C下，將三乙胺（5_49 mL)添加至尽羥基-AT-甲基-2-苯 基-乙醯胺（6.5 g)之DCM(200 mL)溶液中。將該混合物用甲 磺醯氯（3.21 mL)之DCM(60 ml)溶液逐滴處理。2小時之後 加入水（150 mL)，分離該等層且用EA(2xl00 mL)將含水層 萃取兩次。將該等有機萃取物組合且在真空中濃縮以生成 呈淺黃色油狀之粗甲磺酸酯。 將該甲磺酸酯溶解在乙腈（200 mL)中。加入溴化鋰（15.3 g)且將該反應混合物用超音處理5分鐘。在添加二異丙基-乙胺（6.78 mL)之後，將該混合物用超音再次處理5分鐘且 在室溫下另外攪拌60分鐘。添加水（150 mL)及乙酸乙醋 (200 mL)，分離該等層且用乙酸乙酯（2x200 mL)將含水層 萃取兩次。將經組合之有機萃取物在真空中濃縮且由急驟 層析法（乙酸乙酯/庚烷，2 ·· 3)純化以生成呈白色固體狀之 所要溴化物。 LC-MS ·· rt= 0.75 分鐘，228(M+1，ES+)。 C·合成甲苯_4_磺酸（8)-甲基胺甲醯基-苯基-甲酯： 1。合成（S)-2-羥基-N-甲基-2-苯基-乙醯胺：
99857.doc -25 - 1301129 將甲基(S)_(+)·•扁桃酸酯（π g)溶解在甲胺之甲醇溶液(23〇 mL， 2·0 Μ)中且在室溫下保持1天。添加另一部分在甲醇中之 甲胺（10 mL，2_0 Μ)。一天以後，添加第三部分在甲醇中 之甲胺（10 mL，2.0 M)。在另外24小時之後，在真空中移 除溶劑以生成呈淺黃色晶體狀之所要扁桃醯胺，其無需進 一步純化即可使用。 LC-MS : rt = 0.52分鐘，166(M+1，ES + )。
2·合成甲苯-4-磺酸（S)-甲基胺甲醯基_苯基_甲酯：
在室溫下，將DIPEA(2.74 mL)及DMAP(145 mg)添加至 (S)-2-羥基_尽甲基_2_苯基-乙醯胺（2.4 g)之DCM(5〇 mL)溶 液中。將該混合物用對甲苯磺醯氯（2·75 g)逐份處理且在 室溫下保持2小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解在 乙酸乙酯中。將該溶液用飽和NaHC〇3溶液洗滌兩次且用 塩水洗滌一次，在真空中移除溶劑且使殘餘物自乙酸乙酯 /第三丁基甲基醚中再結晶以生成呈白色晶體狀之甲苯磺 酸鹽。 LC-MS : rt = 0.93分鐘，320(M+1，ES+)。 D·合成N_((lR，2R)-2-胺基_1，2_二苯基_乙基）_2,4,6_三甲 基-苯-績醯胺（觸媒前驅物）： 99857.doc -26- 1301129
在0°C下，將2,4,6-三甲苯磺醯氯（3·09 g)之THF(150 ml) 溶液逐滴添加至（111，2尺)-1，2-二苯基-乙烧-1，2-二胺（3.00 g)、二異丙基乙胺（3.87 mL)及碳酸鉀（3.12 g)在THF(120 mL)與DMF(30 mL)之混合物中之懸浮液中。3小時之後， 添加水（300 mL)及乙酸乙酯（300 mL)，分離該等層且用乙 酸乙酯（3x300 mL)將含水層萃取三次。在真空中移除溶劑 且由製備HPLC層析法來純化該殘餘物。為移除曱酸，將 所得產物用飽和NaHC03溶液/乙酸乙S旨萃取以生成呈白色 固體狀之單磺醯胺。 LC-MS · rt = 0.82分鐘，395(M+1，ES+) 〇 Ε·合成苯基乙基醯胺（通用程序）·· 將個別苯乙胺（110 mmol)之甲苯（350 mL)溶液用個別丙 酸衍生物（110 mmol)處理，在丁史塔克（Dean-Stark)疏水器 存在下回流90小時且緩慢冷卻至室溫。過濾該沉殿物且在 真空中乾燥以生成所要醯胺。 1·合成N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙基]-3-(4-三氣甲基-苯
該化合物係由3,4-二甲氧基苯基乙胺與4-(三氟甲基）-氫 99857.doc -27- 1301129 化肉桂酸之反應來製備。 LC-MS : rt = 0.97分鐘，382(M+1，ES+) 〇 2·合成N-[2-(3,4_二曱氧基·苯基）_乙基]_3_(6_三氟甲基-吼 啶-3-基）-丙醯胺：
該化合物藉由3,4-二甲氧基苯基乙胺與3_(6•三氟曱基_,比 啶-3-基）-丙酸反應來製備。 LC-MS : rt = 0.88分鐘，383(M+1，ES+)。 F·經由醯胺-環化作用來合成3,4-二氫異喹啉衍生物（通用 程序）：
將磷驢氯（123 mmol)添加至個別醯胺（55·3 mm〇1)之乙腈 (300 mL)懸浮液中。將該混合物回流9〇分鐘且在真空中移 除溶劑。添加曱醇（100 mL)且使其再次蒸發。將所得產物 自二噁烧或二噁烷/乙醇中再結晶。在過濾之後，藉由添 加飽和NaHC〇3水溶液且用二氯甲烷萃取而將所得鹽酸鹽 轉化為游離鹼。在真空中移除溶劑以生成個別二氕異疮 琳。 1·合成6,7-二甲氧基-:142-(4-三氟甲基_苯基）_乙基]_3,4_ 二氫異喹啉： 99857.doc -28· 1301129
呑亥化合物係由[2_(3,4--田每# 一甲虱基-苯基）-乙基]-3-(4•三氟 甲基-本基）-丙酿胺之環化作用來製備
LC-MS : rt = 0.81 分鐘，364(M+1，Es+)。 2·合成6,7 - —·甲氧基二翁田盆l > q装、，甘ί L —既甲基-°比。定-3-基）-乙基]- 3,4-二氫異喹啉：
該化合物係由7V-[2-(3,4-二甲氧基_苯基）_乙基]_3_(6_三氟 甲基-吼咬-3-基）-丙醯胺之環化作用來製備。 LC-MS ·· rt = 0.73分鐘，365(M+1，ES+)。 G·合成1，2,3,4·四氫異喹啉： 1·由Bisehler-Napieralski反應來合成ι，2,3,4_四氫異嗓琳 (通用程序）： 向個別醯胺（44.8 mmol)之乙腈（500 mL)懸浮液中添加石舞 醯氣（224 mmol)。將該混合物加熱回流2小時且在真空中 移除溶劑。在甲苯或曱醇（MeOH)(20 mL)中萃取所得油， 99857.doc -29- 1301129 將其療發至乾燥，溶解在甲醇Me〇H(200 mL)中且冷卻至 〇。(：。以小份來添加NaBH4(135 mm〇1)且將該反應混合物攪 拌2小時。在真空中移除溶劑，添加ea(4〇〇 mL)及水（400 niL) ’分離該等層且用EA(3x2〇〇 ^乙）將含水層萃取三次。 將經組合之有機萃取物在真空中濃縮以生成呈外消旋混合 物之以下1，2,3,4-四氫異喹啉，其係藉由使鹽酸鹽自異丙 酵中再結晶而純化。
1.1.合成外消旋-6,7-二甲氧基^·!^气4-三氟甲基_苯基乙 基]-1，2,3,4 -四氫異喹琳：
該化合物係由#-[2-(3,4-二甲氧基-苯基）_乙基]-3-(4-三氟 甲基-苯基）-丙醯胺之反應來製備。 LC-MS : rt = 0.85分鐘，366(M+1，ES+)。 1.2.合成6,7 - 一甲氧基-1-[2-(6_三氟曱基定-3 -基）-乙 基]-1，2,3,4-四氫異啥琳： 99857.doc -30- 1301129
F 、F 該化合物係由#-[2-(3,4-二甲氧基-苯基）·乙基]-3-(6-三氟 甲基-吡啶-3-基）-丙醯胺之反應來製備。
LC-MS : rt = 0.73分鐘，367(M+1，ES+) 〇 2.經由轉移氫化作用來合成1，2,3,4-四氫異喹啉（通用程 序）·· 將二氯-(對·曱-異丙苯）釕（II)二聚物（0.20 mmol)添加至 7V-((lR，2R)-2-胺基-1，2-二苯基-乙基）-2,4,6-三甲基苯-磺醯 胺（0.40 mmol)與三乙胺（0.80 mmol)在乙腈（3.0 mL)中之溶 液中。將該混合物在80°C下攪拌1小時且添加至個別二氫 異喹淋（28.0 mmol)之二氯甲烧（30 mL)溶液中。添加甲酸 與三乙胺之共沸混合物（5 : 2，14 mL)(氣體析出）。在90分 鐘之後，將飽和NaHC03水溶液（200 mL)添加至該暗紅色 溶液中。分離該等層，用DCM(2x200 mL)將含水層萃取兩 次且使經組合之有機萃取物在真空中濃縮。將殘餘物溶解 在異丙醇（1600 mL)中且用HC1之異丙醇溶液（5-6 Μ，10 mL) 處理。使所得鹽酸鹽再結晶以生成如掌性HPLC所測定具 有高對映異構體過量之個別1，2,3,4-四氫異喹啉。該鹽酸 鹽係藉由用飽和NaHC03溶液/二氯甲烷萃取而轉化為游離 鹼。個別產物之絕對組態分配係類似於該文獻（N. 99857.doc -31 - 1301129
Uematsu，A. Fujii，S· Hashiguchi，Τ· Ikariya，R. Noyori，J· Am· Chem. Soc· 1996, 118, 4916-4917)。 2·1合成（lS)-6,7-二曱氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-1，2,3,4-四氫異喹啉：
該化合物係由6,7_二曱氧基-l-[2-(4-三氟甲基·笨基）_乙 基]-3,4-二氫異喹啉之轉移氫化作用來製備。 LC-MS : rt = 〇.8〇分鐘，366(M+1，ES+)。 掌性HPLC : rt = 12.0分鐘（己烷/乙醇，9/1 ;對映異構 物：rt = 17.1 分鐘）。 2.2合成（lS)-6,7-二甲氧基-1-[2·(6-三氟甲基-吼啶-3_基）、
該化合物係由6,7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡咬 基）-乙基;1-3，4-二氫異喹啉之轉移氫化作用來製備。 LC-MS : rt = 〇·73分鐘，367(M+1，ES+) 〇 99857.doc -32- 1301129 掌性HPLC ·· rt = 1〇·9分鐘（己烷/乙醇，4/1 ;對映異構 物：rt = 24·4分鐘）。 3·經由1-甲基_3,4_二氫異喹啉之烷基化作用來合成 1，2,3,4·四氫異喹啉（通用程序）··
在〇C下將正丁基裡之己烧溶液（ι·6 μ’ 0.63 mmo 1)逐 滴添加至6,7-二甲氧基-1-甲基_3,4_二氫異喹啉（〇·5〇 mm〇i) 與一異丙胺（0·63 mmol)在THF(1.0 mL)中之混合物中。將 該反應混合物在室溫下攪拌1小時且在〇它下添加至個別苄 基溴（0·50 mmol)之THF (1.0 mL)溶液中。將該溶液攪拌！ 小時，溫至室溫且用DCM(3.0 mL)稀釋。 在第二燒瓶中，將二氯（對-甲-異丙苯）釕（Π)二聚物（0.15 mmol)添加至 iV-((1R，2R)_2-胺基 二苯基-乙基）-2,4,6三 甲基-本-石頁酿胺（0.30 mmol)與三乙胺（〇·60 mmol)之乙猜 (3.3 mL)溶液中。將該混合物在8〇°C下攪拌1小時。將該溶 液之一部分（0· 10 mL)添加至個別二氫異哇琳（以上所述）之 溶液中。添加曱酸與三乙胺之共沸混合物（5 : 2，0.3 mL)(氣體析出）。2天之後將該混合物在真空中濃縮且由製 備HPLC來純化以生成個別1，2,3,4-四氫異喹啉。 該對映異構體過量係由掌性HPLC來測定。 個別產物之絕對組態分配係類似於該文獻（N. Uematsu， A· Fujii，S. Hashiguchi，Τ· Ikariya，R. Noyori，J. Ame Chem。 Soc· 1996, 118, 4916-4917)。 3·1·合成（lS)-6,7-二曱氧基-1-[2-(4·三氟甲基-苯基）_乙 基]_1，2,3,4_四氫異喹啉： 99857.doc 33· 1301129
該化合物係由6,7-二甲氧基-1-甲基_3,4_二氫異喹啉與卜 溴甲基-4-三氟甲基_苯之烧基化作用來製備。
LC_MS ·· rt = 0.80分鐘，366(M+1，ES+) 〇 掌性HPLC ·· rt = 12·0分鐘（己烷/乙醇，9/1 ;對映異構 物· rt = 17· 1 分鐘）。 H·合成（3,4-二氫-1H-異喹啉-2·基）-苯基·乙酸甲酯衍生物 (通用程序）： 將 DIPEA(43.0 mmol)與 α-溴-苯基-乙酸甲酯（21·5 mm〇1) 依次添加至個別1，2,3,4·四氫異喹琳（21.5 mmol)在THF/二 噁烷或甲苯（150 mL)中之溶液中。將該混合物回流20小時 且讓其達到室溫。添加水（250 mL)與EA(200 mL)，分離該 等層且用ΕΑ(2χ 100 mL)將含水層萃取兩次。使經組合之有 機萃取物在真空中濃縮且由急驟層析法來純化或無需進一 步純化即可使用。獲得下文所述之下列酯衍生物。 I合成{6,7-二甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基卜苯基-乙酸甲酯： 99857.doc -34- 1301129
該化合物係由6,7-二曱氧三氟甲基-苯基）-乙 基]-1，2,3,4-四氫異喹啉與〇!_溴_苯基_乙酸甲 酯之反應來槊 備。 9 LC_MS : rt = 〇·93分鐘，514(M+1，ES+)。 - 2·合成{6,7_二甲氧基-1-[2-(6·三氟甲基-吡啶-3-基）-乙 ' 基]-3,4-二氫-iH_異喹啉_2_基卜苯基-乙酸甲酯：
4化合物係由6,7_二甲氧基_丨_[2_(6-三氟甲基-吡啶-3_ 基）-乙基]-1，2,3,4_四氫異喹啉與溴-苯基-乙酸甲酯之反 應來製備。 LC-MS · rt。168分鐘，515(M+1，ES+)。 3·合成{(1S)_6,7-二甲氧基-1-[2-(4_三氟甲基-苯基）-乙基l· 3,4-一虱-iH_異喹啉_2•基卜苯基_乙酸甲酯： 99857.doc -35- 1301129
"亥化合物係由（lS)-6,7-二甲氧基-l-[2-(4_三氟甲基-苯 基乙基]-1，2,3,4·四氫異喹啉與α·溴-苯基-乙酸甲酯之反 應來製備。
LC-MS · rt = 〇·93分鐘，514(M+1，ES+)。 I·合成（3,4_二氩-1Η-異喹啉基）_苯基-乙酸衍生物（通用 程序）： 將氫氧化鈉之水溶液（2·〇 Μ，50 mL)添加至個別酯（21.5 mmol)之甲醇（400 mL)溶液中。將該混合物加熱至60°C且 攪拌20小時。將大部分甲醇在真空中移除且在氫氧化鈉溶 液（2·0 Μ，20 mL)、水（1〇〇 mL)及 DCM(100 mL)中萃取殘 餘物。分離該等層且用DCM(3xlOO mL)將含水層萃取三 次。使經組合之有機萃取物在真空中濃縮以生成個別羧 酸，其無需進一步純化即可使用： 1·合成{6,7-二甲氧基三氟甲基_苯基）_乙基卜3,4-二氫-1H-異喹啉-2_基卜苯基-乙酸··
99857.doc -36- 1301129 該化合物係由{6,7-二甲氧基-1-[2-(4·三氟曱基_苯基）_乙 基]-3，4-二氫· 1Η-異喹啉-2-基卜苯基-乙酸甲酯之皂化作用 來製備。 LC-MS : rt ：=0·88分鐘，500(M+1，Es+)。
2·合成{6,7-二甲氧基-1-[2-(6•三氟甲基-吼啶-3-基）-乙 基]·3,4_二氫_1Η-異喹啉-2-基卜苯基·乙酸：
該化合物係由{6,7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-乙基]_3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基卜苯基-乙酸曱酯之皂 化作用來製備。 LC-MS : rt==118分鐘，499(m_：1，ES·)，501(M+；l，ES+)。 3·合成{(lS)-6,7-二甲氧基-1_[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]_ 3,4_二氫異喹啉-2_基}-苯基-乙酸：
该化合物係由{(lS)-6,7-二甲氧基·1-[2-(4-三氟甲基-苯 基）_乙基]·3,4_二氫-1Η•異喹啉_2_基}•苯基-乙酸甲酯之皂 化作用來製備。 99857.doc -37- 1301129 LC-MS : rt =0.88分鐘，500(M+1，ES+)。 實例1 :合成2-{6,7-二甲氧基_l-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙 基】-3,4-二氮-1H-異喧琳-2-基}_1^-甲基-2-苯基·乙酿胺
在〇°C下，將甲胺鹽酸鹽（15.0 mmol)與NaHC03(20.0 mmol)添加至{6,7-二甲氧基-1_[2·(4-三氟甲基-苯基）-乙 基]-3，4-二鼠-1Η-異喧琳-2-基}-苯基-乙酸（10·0 mmol)之 DMF(200 mL)溶液中。15分鐘之後添加HOBt(12.0 mmol) 及EDC鹽酸鹽（22·0 mmol)。將該混合物攪拌10分鐘且在不 攪拌之狀態下另外在〇°C下保持14+時。添加水（100 mL)、 EA(300 mL)及環己烷（100 mL)，分離該等層且用3: 1之 EA/環己烧（2 X 15 0 mL)將含水層萃取兩次。使經組合之有 機萃取物用飽和NaHC03水溶液（100 mL)及塩水（100 mL)洗 條且經Na2S〇4乾燥。在真空中移除溶劑且由急驟層析法 (梯度：EA/庚烷（1/2)至EA/乙醇/庚烷（2/1/2))來純化殘餘物 以生成所要醯胺，其為所有四種可能立體異構體之混合 物。 LC-MS ·· rt = 0.89分鐘，513(M+1，ES+)。 實例2 :合成（2R)_2-{(lS)-6,7_二甲氧基_1-[2-(4-三襄甲 基-苯基）-乙基】-3,4 -二氮-1H-異唾琳-2-基}- N-甲基-2苯基_ 99857.doc -38- 1301129 乙醯胺
cf3 /° 、〇 a) 程序I(經由醯胺-偶合）：
在〇°C下，將甲胺鹽酸鹽（23.7 mmol)及NaHCO3(2.01 g， 23·9 mmol)添加至{(lS)-6,7-二甲氧基-l_[2-(4-三氟甲基-苯 基）-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基卜苯基-乙酸（21.5 mmol)之DMF(300 mL)溶液中。在5分鐘之後，添力口 HOBt(23.8 mmol)及 EDC鹽酸鹽（47.6 mmol)。將該混合物 攪拌2小時且在不攪拌狀態下另外在0°C下保持14小時。添 加水（300 mL)及EA(300 mL)，分離該等層且用EA(3xl50 mL)將含水層萃取三次。用水（3x100 mL)及塩水（100 mL) 洗滌經組合之有機萃取物。在真空中移除溶劑且由急驟層 析法（EA/庚烷，3/2)來純化殘餘物以生成呈獨立非對映異 構體之所要醯胺。 b) 程序11(經由溴化物衍生物之烷基化作用）： 將DIPEA(119 mmol)添加至2-溴-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺 (59.6 mmol)之 THF(150 mL)溶液中。添加（lS)-6,7-二甲氧 基-1-[2-(4·三氟甲基-苯基）-乙基]-1，2,3,4-四氫異啥琳（62.7 mmol)之THF(200 mL)溶液且在60°C下將該反應混合物攪拌 7天。添加乙酸乙酯（200 mL)及飽和NaHC03水溶液（200 99857.doc -39- 1301129 mL)，分離該等層且將含水層用乙酸乙酯（2χΐ〇〇 mL)萃取 兩次。使經組合之有機萃取物用水（3x5〇 mL)洗滌，經
MgSCU乾煉且在真空中濃縮。由急驟層析法（乙酸乙酯/庚 烷，3/2)來純化殘餘物以生成呈獨立非對映異構體之所要 醯胺。 c)粒序111(經由甲苯石黃酸鹽衍生物之烧基化作用）： 將（1S)_6,7-二甲氧基三氟曱基_苯基乙基]· 1，2,3,4-四氫異喹啉（100 mg)、甲苯_4_磺酸（s)_甲基胺甲醯 基-苯基-甲基酯（1〇〇 mg)&DIPEA(0 065 mL)之丁酮（5 〇 mL)’合液加熱回流3天且冷卻至室溫。添加乙酸乙酯且將該 混合物用飽和NaHC〇3水溶液及塩水洗滌。使有機層經
NaJO4乾燥且在真空中移除溶劑。將〇 mL)及在異 丙醇中之HC1溶液（5-6 Μ，〇·ΐ〇 mL)添加至粗產物中且在 真空中移除溶劑。使所得固體自THF(2 〇 mL)中再結晶以 生成呈白色晶體狀之所要酸胺。 給出更多活性非對映異構體之游離鹼之資料（IC^， FLIPR) 〇
Rf = 〇·21(ΕΑ/庚烷，2/1); LC-MS : rt = 0.90分鐘，513(M+1，ES+); 軍HHPLC · rt = 18.9分鐘（己烧/乙醇，95/5 ;非對映異 構體4 = 22.3分鐘；y，2,3,4_w氫異料環系統中具有 相對組態之其它兩個可能立體異構體係類似於上述合成來 製備，其使用iV-((iS，2s)_2_胺基]，2_二苯基_乙基）_2,4,6_ 三甲基-苯-磺醯胺（步驟α2)來進行轉移氫化〔該等異構體 99857.doc -40- 1301129
具有下列滯留時間：rt = 26·2分鐘，33.8分鐘）； iH-NMRpOOMHz，CDC13) : δ= 1·74_1·87 (m，1Η)，2·04· 2·19 (m，1H)，2.40-2.52 (m，1H)，2.59-2.72 (m，1H)，2·86 (d，J = 4·8 Hz，3H)，2.86-3.01 (m，1H)，3·03-3·18 (m，2H)， 3.30-3.41 (m，2H)，3.69 (s，3H)，3.84 (s，3H)，4.25 (s，1H)， 6.03(s，lH)，6.57(s，lH)，6.87(q，J = 4.8Hz，lH)，7.10-7.16 (m，2H)，7·19·7·28 (m，5H)，7.50 (d，J = 8·1 Hz，2H); 13C-NMR(75MHz，CDC13) : δ= 21.9, 26.1，33.4, 37.8, 40.7, 55.8, 55.9，57.0，70.1，110.0，111.4，124.2 (q，JC，F = 271 Hz)，124.9，125.1 (q，JC，F = 4 Hz)，128.0 (q，JC，F = 32 Hz)， 128.1，128.4，128.5，129.0，137.0，146.2，147.1，147.6, 172.2。 實例3 :合成2_{6,7_二甲氧基-l_[2-(6-三氟甲基·吡啶-3_ 基）-乙基】-3,4-二氫_1H-異喹啉-2_基}-1\·甲基-2_苯基-乙醯 胺
將{6,7-二甲氧基- l-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-乙基l· 3,4-二氫-1H-異喹啉-2_基}_笨基-乙酸（〇·2〇 mm〇1)、甲胺鹽 酸鹽（0.20 mmol)、PyBOP(〇.2〇 mm〇i)及 〇ΙΡΕΑ(0·46 mmol) 在DMF(1.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌2〇小時。添加水 及E A ’分離該等層且將含水層用e a萃取。使經組合之有 99857.doc -41- 1301129 機萃取物經MgS04乾燥且在真空中濃縮。由急驟層析法 (EA)來純化殘餘物以生成呈黏性油狀之所要產物。 LC_MS : rt = 1.17分鐘，514(M+1，ES+) 〇 實例4 :合成（2R)_2_{(1S)_6,7·二甲氧基_1_[2_(6_三氟甲基· °比啶-3·基）-乙基卜3,4-二氫-1H-異喹啉_2_基}-]^-曱基-2-苯 基-乙醯胺
將 DIPEA(20.8 mmol)添加至（lS)-6,7-二甲氧基小[2-(6- 二氟甲基-°比啶-3-基）-乙基]-1，2,3,4-四氫異喹琳（1〇.〇 mmol)之THF(40 mL)溶液中。添加2_溴_，甲基_2_苯基乙 醯胺（10·4 mmol)且將該混合物在60〇c下攪拌5天。添加水 (100 mL)及乙酸乙酯（2〇〇 mL)，分離該等層且用乙酸乙酯 (2x100 mL)將含水層萃取兩次。使經組合之有機萃取物在 真空中濃縮且由急驟層析法（乙酸乙酯/庚烷，3/丨）來純化 殘餘物以生成呈獨立非對映異構體之所要醯胺。 給出更多活性非對映異構體之資料（IC5〇，FLIPR)。
Rf =0·15(ΕΑ/庚烷，3/1); LC-MS : rt = 0.81 分鐘，514(M+1，ES+); H-NMR(300MHz，CDC13) : δ= 1_73-1·86 (m，1Η)，2 〇2 2.16 (m，1H)，2.41-2.52 (m，1H)，2·59-2·71 (m，IH)，2·87 (d，J = 5.1 Hz，3H)，2.88-3.03 (m，1H)，3.04-3.17 (m，2H) 99857.doc -42- 1301129 6 (m，2H)，3.69 (s5 3H)，3.83 (s，3H)，4.23 (s，1H)， 6.04 (s, 1H)，6.55 (s，1H)，6.74 (q，J = 5el Hz，1H)，7 1〇_ 7.16 (m5 2H)5 7.19-7.27 (m? 3H)? 7.51-7.61 2Η^ 8.52 (s，1H)。 生物檢定 活體外檢定
、弋（）化&物之食怒素受體结抗劑活性係根據以下實驗 方法來測定。 、 實驗方法： •細胞内鈣量測： - 使分別表現人類食慾素-1受體及人類食慾素_2受體之中 國倉鼠印巢（CHO)細胞在含有300 pg/mL G418、1〇〇 u/ml 月破素1 〇〇 Mg/mL鍵彳致素及1 〇%去活化胎牛血清（peg)之 培養基（具有L-麩胺醯胺之Ham f-12)中生長。將該等細胞 以80,〇〇〇個細胞/孔接種至已預塗覆1 %明膠於漢克斯平衡 % 鹽溶液（HBSS)中之96孔黑色透明底部無菌盤（c〇star)中。 所有試劑均係購自Gibco BRL。將接種盤在37它下5%c〇2 中隔夜培養。 作為激動劑之人類食慾素係被配成1 mM溶於甲醇：水 (1 ·丨）之儲備溶液，將其在含有0.1%牛血清白蛋白（BSA) ， 及2 mM HEPES之HBSS中稀釋以10 nM最終濃度用於檢 定。 拮抗劑係被配成1 〇 mM溶於DMSO儲備溶液，接著將其 稀釋於96孔盤上，首先在DMSO中，接著在含有0.1%牛血 99857.doc -43 - 1301129 清白蛋白（BSA)及2mMHEPES之HBSS中。 在檢定當天，將1〇〇 μΐ負載培養基（含有1% FCS、2 mM HEPES、5 mM 丙石黃舒（probenecid)(Sigma)及 3 μΜ 螢光 I弓指 示劑fluo-3 AM(具有10%泊洛尼克酸之1 mM溶於DMSO之 儲備溶液）（分子探針）之HBSS)添加至各孔中。
將該等96孔盤在37°C下於5% C02中培養60分鐘。接著抽 出負載溶液且將細胞用200 μΐ含有2.5 mM丙磺舒、0.1% BSA、2 mM HEPES之HBSS洗滌三次。將100 μΐ該相同緩 衝液留在各孔中。 在螢光成像板讀取器（FLIPR，分子元件）中，將50 μΐ體 積之拮抗劑添加至該盤上’培養20分鐘且最終添加100 μΐ 激動劑。以1秒時間間隔來量測各孔之螢光，且將各螢光 峰之高度與用緩衝劑代替拮抗劑由1 〇 ηΜ食慾素-Α誘發之 螢光峰的高度相比。對各拮抗劑而言，測定IC5〇值（抑制 50%激動劑回應所需之化合物濃度）。化合物之拮抗劑活性 係在毫微莫耳範圍内。 •量測對抗不同CYP之抑制效能： 使用人類肝微粒體（共1〇個個體）、文獻已建立之CYP重 整異構體選擇性基質及由LC-MS/MS(用於CYP3A4及 CYP2C9)或習知HPLC用螢光探測（適用於CYP2D6)所進行 之量化來進行CYP抑制作用研究。該等特定探針為用於 CYP3A4之口米達嗤命（midazolam)l’-經基化作用、用於 CYP2D6之右甲嗎喃3-羥基化作用及用於CYP2C9之雙氣芬 酸4’-羥基化作用。在96孔盤中以約為個別Km值之基質濃 99857.doc -44- 1301129 度（表1顯示該等實驗條件之概述）及7個高達50 μΜ之抑制 劑濃度重複進行兩次實驗。在各盤中對對照組（用於 CYP2C9之磺胺苯吡唑、用於CYP2D6之氟西汀及用於
CYP3A4之尼卡地平）進行平行實驗。 CYP重整異 基質與 微粒體濃度 培養時間 構體 濃度(μΜ) (mg/ml) (min) CYP3A4 咪達吐舍(5) 0.25 5 CYP2C9 雙氯芬酸(5) 0.10 6 CYP2D6 右甲嗎喃(8) 0.20 30 表1 如下表2所說明，在實例1至4中所述之化合物顯示出對 抗CYP3A4之極低親合力。 實例 CYP3A4 IC5〇 [μΜ] 實例1 CF3 32 實例2 CF3 46 99857doc -45- 1301129
由無線電遙測術來量測實驗室大鼠之自發性籠内活性及體溫： 本測試之目的係記錄在經口施以根據本發明通式⑴之化 合物之後大鼠之晝夜行為活性。
據認為藉由遙測雄性威斯塔（wistar)大鼠所量測之減少 的籠内活性指示受限數目之高度優化l52,3,4_四氫異喹啉 衍生物的睡眠誘發潛力。 口人已热知諸如抗抑鬱劑、精神抑制劑、睡眠誘發劑或 精神刺激劑之精神藥物在實驗室動物經口投藥之後會減少 ^支曰強龍内活性及體溫。體溫調節為複雜過程，其藉由配 ^代謝、能量平衡及行為來促成體内恆^。體溫隨著晝夜 仃為活ίΐ而變化且隨著運動增加而增加。該等兩個東數係 ::遙剛有意識自由活動之威斯塔大鼠來量測。在無菌條 内。在：：體温’活性遙測元件植入經麻痹動物之腹膜腔 遙測糸統植入兩週以上之後，於96小時内以5分 99857.doc 46 1301129 ”間間隔來收集資料。計算各大鼠之每小時平均值。將 :一個48小時用作内部控制跡線且將藥物效應與媒劑安慰 =比。藉由量測由諸如唾吼坦（zolpidem)之gabaa受體 °1切所誘發的活動減退與體溫過低之振幅及時間過程來 在藥理學上證實該方法。
+下表3所說明，諸如在實例1至4中所述之彼等投藥，
99857.doc -47-

Claims (1)

  1. I I 々ί年/>月7曰修(更)正本 i70號專利申請案 呀專利範圍替換本(96年12 '申請專利範圍：
    氫異喧琳衍生物 .R3 -種通式⑴之1，2,3,4, 其中： Rl與R2獨立代表氫或Ci_C4^氧基； 反代表Ci-C6-烧基； X代表-CH-或氮原子； 及其光學純對映異構體、對映異構體之混合物、消旋 體、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非 對映異構消旋體、非對映異構消旋體之混合物或内消旋 形式及醫藥學上可接受之鹽、溶劑複合物及形態學形 式。 如μ求項1之1，2,3,4·四氫異喹啉衍生物，其中R1與化2兩 者均代表（VC4烷氧基。 如叫求項2之l，2,3,4-四氳異喹啉衍生物，其中111與112兩 者均代表甲氧基。 ^ 4·如凊求項1至3中任一項之心四氫異喧琳衍生物，豆 中Χ代表氮原子。 5·如睛求項丨至3中任一項之四氫異喹啉衍生物，其 99857-961207.doc 1301129 中X代表-CH-。 6·如請求項1至3中任一項之1，25354_四氫異喹啉衍生物，其 中R3代表甲基。 如明求項1至3中任一項之ΐ，2,3,4·四氫異喧琳衍生物，其 中R1與R2代表曱氧基，Χ代表_CH_且r3代表Ci_C6_烷基。 8.如請求項1至3中任一項之i,2,3,4_四氫異喹啉衍生物，其 係選自由以下各物組成之群·· φ 2_{6,7-二甲氧基-1·[2-(4-三氟甲基_苯基）_乙基]_3,4_二 氫-17/_異喹啉_2_基}善甲基-2·苯基-乙醯胺； • 2-{6,7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基_吡啶-3-基）_乙基]_3,4_ ' 二氫異喹啉_2·基卜…甲基·2·苯基乙醯胺。 • 9·如請求項1至3中任一項之1，2,3,4-四氫異喹啉衍生物，其 係用作醫藥品。 ' 10· 一種預防或治療選自由飲食障礙及睡眠障礙組成之群之 疾病之醫藥組合物，其含有至少一種如請求項丨至8中任 Φ 一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑材料。 u· —種如請求項1至8中任一項之1，2,3,4-四氳異喹啉衍生物 供製備預防或治療疾病之醫藥品之用途，其中該等疾病 係選自由飲食障礙或睡眠障礙組成之群。 12.如請求項11之用途，其中該等飲食障礙包含代謝功能障 礙、不正常食慾控制、強迫肥胖症、催吐貪食症或神經 性厭食症。 U·如請求項π之用途，其中該等睡眠障礙包含失眠、猝睡 症及其它過度嗜睡病症、與睡眠相關之肌張力障礙、過 99857.961207.doc 1301129 動腳症候群、睡眠呼吸暫停、時差症候群、輪班作業症 候群、延時或提前睡眠狀態症候群。
    99857-961207.doc
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