HUP0400326A2 - Orexin receptor antagonistákként alkalmazható ciklikus N-(aril-karbonil)-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Orexin receptor antagonistákként alkalmazható ciklikus N-(aril-karbonil)-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0400326A2
HUP0400326A2 HU0400326A HUP0400326A HUP0400326A2 HU P0400326 A2 HUP0400326 A2 HU P0400326A2 HU 0400326 A HU0400326 A HU 0400326A HU P0400326 A HUP0400326 A HU P0400326A HU P0400326 A2 HUP0400326 A2 HU P0400326A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
group
piperidyl
fluorophenyl
methanone
Prior art date
Application number
HU0400326A
Other languages
English (en)
Inventor
Clive Leslie Branch
Wai Ngor Chan
Amanda Johns
Christopher Norbert Johnson
David John Nash
Riccardo Novelli
Jean-Pierre Pilleux
Roderick Alan Porter
Rachel Elizabeth Anne Stead
Geoffrey Stemp
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0115863A external-priority patent/GB0115863D0/en
Priority claimed from GB0130342A external-priority patent/GB0130342D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of HUP0400326A2 publication Critical patent/HUP0400326A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre - amelyek képletében Xjelentése kémiai kötés, oxigénatom, NR3 vagy -(CH2)n- általánosképletű csoport; n értéke 1, 2 vagy 3; Y jelentése CH2, CO, CH(OH)vagy -CH2CH(OH)- képletű csoport; Het jelentése a nitrogén-, oxigén-és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 4 heteroatomot tartalmazó,adott esetben szubsztituált biciklusos heteroarilcsoport; Ar2jelentése fenilcsoport vagy a nitrogén-, oxigén- és kénatom közülkiválasztott legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagúheterociklusos csoport, ahol a fenilcsoport vagy a heterociklusoscsoport R1 csoporttal és adott esetben további szubsztituensekkelszubsztituált; vagy Ar2 jelentése adott esetben szubsztituáltbiciklusos aromás vagy adott esetben szubsztituált, a nitrogén-,oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 3 heteroatomottartalmazó biciklusos heteroaromás csoport; Rl jelentése hidrogénatom,adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom,cianocsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetbenszubsztituált, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztottlegfeljebb 4 heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusoscsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami más, mint ha Het jelentéseindolilcsoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomosalkilcsoport; és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint avegyületek gyógyszerészeti alkalmazására, közelebbről orexin receptorantagonistákként történő felhasználására vonatkozik. Ó

Description

OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTÁRKÉNT ALKALMAZHATÓ
CIKLIKUS N- (ARIL-KARBONIL) -AMIN-SZÁRMAZÉKOK
WkET PÉLDÁNY
A találmány ciklikus N- (aril-karbonil)-amin-származékokra és gyógyszerekként történő felhasználásukra vonatkozik.
Számos gyógyászatilag fontos biológiai folyamatot olyan proteinek médiáinak, amelyek G-proteineket és/vagy második messengereket magukban foglaló szignál transzdukciós folyamatokban vesznek részt.
A 875 565. és a 875 566. számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint a WO 96/34877. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan polipeptideket és polinukleotidokat azonosítottak és ismertetettek, amelyek a humán 7-transzmembrán G-proteinnel kapcsolt orexin-1 (HFGAN72) neuropeptid receptort kódolják. A 893 498. számú európai szabadalmi bejelentésben egy második humán orexin receptort, az orexin-2-t (HFGANP) kódoló polipeptideket és polinukleotidokat azonosítottak és ismertetettek.
A 849 361. számú európai szabadalmi bejelentésben olyan polipeptideket kódoló polipeptideket és polinukleotidokat ismertetnek, amely polipeptidek az orexin-1 receptor ligandjai, amilyen például az orexin-A (Lig72A).
Az emlős gazdaszervezetekben megtalálható számos biológiai funkcióért, köztük olyan patológiás felelősek lehetnek, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: depresszió; anxietas; addikciók; kényszeres rögeszmés rendellenesség; mániás-depressziós neurózis/rendellenesség; depresszív neuró zis/rendellenesség; szorongásos neurózis; dysthymiás rendellenesség; magatartási rendellenesség; hangulati rendellenesség; szexuális diszfunkció; psichoszexuális diszfunkció; nemi rendellenesség; szexuális rendellenesség; skizofrénia; mániás depresszió; delirium; dementia; súlyos mentális retardáció és mozgási zavarok (dyskinesiák), például Huntington-betegség és Gilles de la Tourett-szindróma; zavart biológiai és napi ritmus; táplálkozási rendellenességek, például anorexia, bulimia, cachexia, és elhizottság; diabetes; étvágy-/!zlelési rendellenességek; hányás/émelygés; asztma; rák; Parkinson-betegség; Cushing-szindróma/betegség; basophil adenoma; prolactinoma; hyperprolactinaemia; hypopituitarismus; hypophysis tumor/adenoma; hypothalamicus betegségek; Froehlich-szindróma; adrenohypophysis betegség; hypophysis betegség; hypophysis tumor/adenoma; hipofízis növekedési hormon; adrenohypophysis hypofunctio; adrenohypophysis hyperfunctio; hypothalamicus hypogonadismus; Kallman-szindróma (anosmia, hyposmia); funkcionális vagy pszichogenikus amenorrhea; hypopituitarismus; hypothalamicus hypothyroidismus; hypothalamicadrenalis dysfunctio; idiopathicus hyperprolactinaemia; a növekedési hormon hiány hypothalamicus rendellenességei; idiopathicus növekedési hormon hiány; törpenövés; gigantismus; acromegalia; valamint az olyan betegségekkel kapcsolatos alvási rendellenességek, amilyenek például a neurológiai rendellenességek, a neuropathiás fájdalom és a nyugtalan láb szindróma; a szív- és tüdőbetegségek; akut szívelégtelenség és szívszélhűdés; hypotensio; hypertensio; retentio urinae; osteoporosis; angina pectoris; szívizom-
infarktus; ischaemiás vagy haemorrhagiás stroke; subarachnoid haemorrhagia; fejsérülés, például traumás fejsérüléssel kapcsolatos subarachnoid haemorrhagia; fekélyek; allergiák; jóindulatú prosztata hypertrophia; krómikus veseelégtelenség; vesebaj; sérült glükóztolerancia; migrén; hyperalgesia; fájdalom; fájdalommal szembeni fokozott vagy túlzott érzékenység, például hyperalgesia, causalgia és allodynia; akut fájdalom; égési fájdalom; atipusos arcfájdalom; neuropathiás fájdalom; hátfájás; I. és II. típusú komplex regionális fájdalom szindróma; arthritícus fájdalom; sportsérüléses fájdalom; fertőzéssel kapcsolatos fájdalom, például HIV, post-polio szindróma és post-herpeticus neuralgia; végtag fantomfájdalom; szülési fájdalom; rákos fájdalom; post-chemotherapiás fájdalom; post-stroke fájdalom; posztoperatív fájdalom; neuralgia; émelygés és hányás; belső fájdalommal kapcsolatos állapotok, például irritábilis bél szindróma, migrén és angina; húgyhólyag inkontinencia, például kényszeres inkontinencia; narkotikumokkal szembeni tolerancia vagy narkotikumelvonás; alvási rendellenességek; alvás közbeni apnoea; narcolepsia; insomnia; parasomnia; hosszú repülőúttal és időeltolódással kapcsolatos (jet-lag) szindróma; valamint neurodegeneratív rendellenességek, amelyek olyan nozológiai egységeket foglalnak magukban, amilyen például a komplex disinhibitio-dementia-parkinsonismus-amyotrophia; pallido-ponto-nigral degeneratio, epilepszia és agyvérzéses rendellenességek.
A kísérletek azt mutatták, hogy az (alábbiakban részletesen ismertetett) orexin-A ligand centrális beadása korlátozás nélkül táplált patkányokban 4 órán keresztül stimulálta a táplálékfelvételt. Ez a növekedés a vivőanyagot kapott kontroll patkányok táplálékfelvételének körülbelül a négyszeresét jelentette. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az orexin-A az étvágy egyik endogén regulátora lehet. Ily módon az orexin-A receptorának az antagonistái felhasználhatók az elhízottság és a diabetes kezelésére [lásd például: Cell, 92, 573-585 (1998)].
A nyugati életformát követő társadalmakban jelentős gyakoriságú az elhízottság előfordulása. A WHO jelentései szerint 39 vizsgálatban átlagosan az alanyok 35 %-a volt túlsúlyos és további 22 % volt klinikai értelemben elhízott. Az Amerikai Egyesült Államokban becslések szerint az egészségügyi költségek 5,7 %-át okozzák az elhízottság következményei. A 2. típusú diabetesben szenvedő betegek körülbelül 85 %-a elhízott. A diéta és a testedzés valamennyi diabetes esetén nagy jelentőségű. A nyugati életformát követő országokban a diagnosztizált diabetes gyakorisága jellemzően 5 %, és becslések szerint ugyanilyen számban fordul elő a nem diagnosztizált diabetes is. Mindkét betegség előfordulási gyakorisága növekszik, ami azt bizonyítja, hogy a jelenleg alkalmazott kezelések nem kellőképpen hatásosak, illetve toxicitási kockázattal, ezen belül cardiovascularis mellékhatásokkal járnak. A diabetes szulfonil-karbamidokkal vagy inzulinnal végzett kezelése hypoglycaemiát okozhat, míg a metformin gastrointestinalis mellékhatásokat okoz. A 2. típusú diabetes esetében az eddigiekben nem találtak olyan kezelést, amely csökkentené a betegség hosszú távú szövődményeit. Az inzulin-szenzibilizátorok számos diabeti kum esetén jól hasznosíthatók, azonban ezeknek a hatóanyagoknak nincs elhízásellenes hatásuk.
A patkány alvási/EEG vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az orexin receptorok egyik agonistájának, az orexin-A-nak a centrális beadása a dózisfüggő módon fokozza az ébredést, jobbára a paradox alvás kárára, valamint lassítja a 2. alvási hullámot, ha a beadást a normál alvási periódus kezdetén hajtják végre. Ily módon ennek a receptornak az antagonistái felhasználhatók az alvási rendellenességek, köztük az insomnia kezelésére.
A jelen találmány olyan, ciklikus N- (aril-karbonil)-amin-származékokra vonatkozik, amelyek a humán orexin receptorok, közelebbről az orexin-1 receptorok nem-peptid antagonistái. Konkrétabban ezek a vegyületek felhasználást nyerhetnek az elhízottság, ezen belül a 2. típusú (nem-inzulinfüggő) diabetesben szenvedő betegek esetén megfigyelt elhízottság és/vagy az alvási rendellenességek kezelésében. Ezenkívül a vegyületek felhasználhatók a stroke, különösen az ischaemicus vagy a haemorrhagicus stroke kezelésére és/vagy az emetikus válaszreakciók blokkolására, például felhasználhatók az émelygés és a hányás kezelésére.
Orexin receptor antagonistákként a WO 99/09024., WO 99/58533., WO 00/47577. és WO 00/47580. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben fenil-karbamid-származékokat, illetve a WO 00/47576. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben kinolil-cinnamid-származékokat ismertetnek. A 899 270. számú európai szabadalmi bejelentésben a gastrointes tinalis tractus funkcionális és gyulladásos betegségeinek a gyógyítására felhasználható vegyületek előállításának a kiindulási vegyületeként leírják a (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(lH-3-indolil)-metil]-piperazint. A vegyületet a 655 442. számú európai szabadalmi bejelentés 6. példájában is leírják. A 655 442. számú európai szabadalmi bejelentés tachikinin antagonistákként alkalmazható piperazinvegyületeket ismertetnek. Leírják az l-benzoil-2-[(lH-3-indolil)-metil]-piperazint is.
A WO 98/57954. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben kiindulási vegyületekként/intermedierekként (2A) - ( 3, 5-diklór-benzoi1) -2- [ (ΙίΓ-3-indolil) -metil] -piperazint és (2R)-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(ΙΉ-3-indolil)-metil] -piperazint alkalmaznak.
A WO 00/35915. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 42. intermedier-előállítási példájában a
-indolil)-metil]-1-[3-metoxi-5-(trifluor-metil)-benzoil]-piperazint ismertetik.
A jelen találmány tehát (I) általános képletű vegyületekre (I) — amelyek képletében
X jelentése kémiai kötés, oxigénatom, >NR3 vagy -(0¾) n _ általános képletű csoport;
n értéke 1, 2 vagy 3;
Y jelentése >CH2, >C0, >CH(OH) vagy -CH2CH(0H)- képletű csoport ;
Hét jelentése a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 4 heteroatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált biciklusos heteroaril-csoport;
Ar jelentese femlcsoport vagy a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklusos csoport, ahol a fe1 nilcsoport vagy a heterociklusos csoport R csoporttal és adott esetben további szubsztituensekkel szubsztituált; vagy 2
Ar jelentése adott esetben szubsztituált biciklusos aromás vagy adott esetben szubsztituált, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó biciklusos heteroaromás csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, cianocsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben szubsztituált, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 4 heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoport;
R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami más, mint ha Hét jelentése indolilcsoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése iminocsoport, Y jelentése metiléncsoport, és Hét jelentőse indolilcsoport, akkor Ar jelentése 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-csoporttól eltérő;
és a vegyület (2R)-(3,5-diklór-benzoil)-2-[(ΙΗ-3-indolil)-metil]-piperazintól, (2R)-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(lH-3-indolil)-metil ]-piperazintól és l-benzoil-2-[ (líf-3-indolil)-metil]-piperazintól eltérő — és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.
Ahol Ar fenilcsoportot vagy a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó, Ί öt- vagy hattagú heterociklusos csoportot jelent, az R csoport előnyösen az amid karbonilcsoportjához kapcsolódó ponttal szomszédos helyzetben van.
X jelentése előnyösen kémiai kötés, oxigénatom, metilén-, imino- vagy metil-imino-csoport, még előnyösebben metilén-, imino- vagy metil-imino-csoport, legelőnyösebben metiléncsoport .
Alternatív módon X jelentése előnyösen kémiai kötés, oxigénatom vagy -(CH2)n - általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2.
Y jelentése előnyösen metiléncsoport. 3
Előnyösen R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Hét adott esetben legfeljebb 5, előnyösen 1, 2 vagy 3
Z. s’ J.
szubsztituenst hordoz.
Amennyiben Het jelentése adott esetben szubsztituált biciklusos heteroaril-csoport, Hét például kinoxalinil-, kinazolinil-, piridopirazinil-, benzoxazolil-, benzotienil-, benzofuranil-, benzimidazolil-, naftiridinil- vagy benzotiazoli1csoport. Ezenkívül Hét jelenthet indolil-, triazolopiridil-, furopiridil-, piridopirimidinil-, izokinolil-, vagy kinolilcsoportot is. Az előbbieken kívül Hét lehet például oxazolil-piridil-, tetrahidrobenzimidazolil-, tetrahidrobenzofuranilvagy tetrahidrotriazolopiridil-csoport is.
Előnyösen Hét jelentése benzofuranil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, furopiridil-, benzotiazolil-, indolil-, benzotienil-, triazolopiridil-, kinolil- és tetrahidrotriazolopiridil-csoport, még előnyösebben benzimidazolil-, benzofuranil-, benzoxazolilcsoport, még ennél is előnyösebben benzofuranil- vagy benzimídazolilcsoport. 2
Amennyiben Ar egy, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoportot jelent, ilyen csoportok lehetnek — egyebek mellett — például a következők: furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, oxadiazoÜ1-, tiadiazolil-, piridil-, triazolil-, triazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, izotiazolil-, izoxazolil-, pirazinilvagy pirazolilcsoport. ' 2
Meg előnyösebben Ar jelentése tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, piridazinil-, oxazolil-, piridil-, pirimidinil-, izoxazolil- vagy tienilcsoport.
• · < * »
4.....· : J.
Amennyiben R1 egy, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 4 heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoportot jelent, ilyen csoportok lehetnek — egyebek mellett — például a következők: furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, triazolil-, triazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, izotiazolil-, izoxazolil·-, pirazinilvagy pirazolilcsoport. Ilyen csoportok lehetnek továbbá a következők is: tetrazoil-, piperazinil-, piperidinil-, morfoliml- vagy tiomorfolinilcsoport. R jelenthet még tetrazolil-, piperidil- vagy pirrolidinilcsoportot is. 1
Ha R egy, a nitrogen-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 4 heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoportot jelent, akkor R jelentése például furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil·-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, triazolil-, triazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, izotiazolil-, izoxazolil-, pirazinil- vagy pirazolilcsoport. A heterociklusos csoport ezenkívül morfolinil-, piperazinil- és tiomorfolinilcsoportot is jelenthet. Ezenkívül lehet még tetrazolil-, piperidil- vagy pirrolidinilcsoport is.
Ha R egy, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 4 heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoportot jelent, akkor R1 jelentése előnyösen oxadiazolil-, piridil-, pirimidinil-, morfolinil-, pirazolilvagy pirrolilcsoport. , 2
Amennyiben Ar adott esetben szubsztituált biciklusos aro11
j.. : a.
, 2 mas vagy biciklusos heteroaromás csoportot jelent. Ar jelentése például naftil-, kinolil-, naftiridinil-, benzofuranil-, benzimidazolil-, kinoxalinil-, vagy kinazolinilcsoport. Ezen, 2 kívül Ar jelenthet izokinolil- vagy benzoxazolilcsoportot is. 2
Ar jelenthet továbbá benzotriazolil-, benzotienil-, indolil-, benzotiazolil- vagy benzotiadiazolil-csoportot is.
Előnyösen Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenii-, piridil-, tiazolil-, pirazolil-, piridazinil-, tienil-, naftil-, triazolil-, izoxazolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport. , , 2
Meg előnyösebben Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenii-, piridil-, tiazolil-, tienil-, triazolil-, kinolilvagy izokinolilcsoport. ' 2
Meg enne! is előnyösebben Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenii-, piridil-, tiazolil-, pirazolil-, tienilvagy 1,2,3-triazolilcsoport.
Alternatív módon R jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy egy, a nitrogén-, oxigénés kénatom közül kiválasztott legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált öt- vagy hattagú heterociklusos csoport.
Előnyösen R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy egy, a nitrogén-, oxigén12 ’ί*· J.
és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált öt- vagy hattagú heterociklusos csoport.
„ 1
Meg előnyösebben R jelentése adott esetben szubsztituált feni!-, piridil-, pirazolil-, pirimidinil- vagy oxadiazolilcsoport. 2 1 3
A Het, Ar , R es R csoportok adott esetben jelenlévő szubsztituensei — egyebek mellett — például a következő atomok és/vagy csoportok lehetnek: halogénatom, hidroxi-, oxo-, ciano-, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
1-4 szénatomos hidroxi-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-oxi-csoport, (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, aril-szulfonil-, (aril-szulfonil)-oxi-csoport, (aril-szulfonil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, [(1-4 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amido-csoport, {[(1-4 szénatomos alkil)-szulfonil] -amino }-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport, [(1-4 szénatomos alkil)-amido]- (1-4 szénatomos alkil)-csoport, (aril-szulfonil) -amino-, (aril-karbonil)-amino-, [(aril-szulfonil)-amino].....· X 4.
-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, [(aril-karbonil)-amino]- (1-4 szénatomos alkil)-csoport, aril-karbonil-csoport, (aril-karbonil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy aril-(1-4 szénatomos alkanoil)-csoport; RaRbN-, RaOCO(CH2)r-, RaCON(Ra)(CH2)r-, RaRbNCO(CH2)r-, RaRbNSO2(CH2)r- vagy RaSO2NRb(CH2)r- általános képletű csoport, ahol Ra és Rb mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ahol R R egy 3-6 szénatomos aza-cikloalkán-gyűrű vagy egy 3-6 szénatomos 2-oxo-aza-cikloalkán-gyűrű részét alkotja, és r értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4. További szubsztituensek lehetnek a következők: 1-4 szénatomos acilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, [(1-4 szénatomos alkil)-amino]-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, RaRbN(CH2)n~ vagy RaRbN(CH2)nO- általános képletű csoport, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4. Ezenkívül, ha a szubsztituens RaRbN(CH2)n~ vagy RaRbN(CH2)nO- általános képletű csoport, Ra a csoport (CH2)n általános képletű részének legalább egy metiléncsoportjával egy 3-6 szénatomos aza-cikloalként képez, és Rb jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy, az első 3-6 szénatomos aza-cikloalkánhoz kondenzált második 3-6 szénatomos aza-cikloalkánt képez.
2
Az Ar csoport adott esetben jelenlévő szubsztituensei közül előnyösek a következő atomok, illetve csoportok: halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, RaRbN(CH2)n- és RaRbN- általános képletű csoport, még előnyösebben halogénatom, cianocsoport és 1-4 , 2 szenatomos alkilcsoport. Az Ar csoport adott esetben jelenlévő további szubsztituensei lehetnek a következők is: 1-4 szénatomos acilcsoport, RRN(CH2)nO- általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport és (1-4 szénatomos alkil)-amido-csoport.
Az Ar csoport adott esetben jelenlévő szubsztituensei közül még előnyösebbek a következő csoportok: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, RaRbN(CH2)n- általános képletű csoport, 1-4 szénatomos acilcsoport és (1-4 szénatomos alkil)-amido-csoport .
A Hét csoport adott esetben jelenlévő szubsztituensei közül előnyösek a következő atomok, illetve csoportok: halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos acilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, RaRbNCO~(CH2)r~/ R R N(CH2)n-, RaRbN(CH2)ηθ- vagy RaRbN- általános képletű csoport. További szubsztituens lehet az 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a trifluor-metil-csoport.
A Hét csoport adott esetben jelenlévő szubsztituensei közül még előnyösebbek a következő atomok, illetve csoportok: halogénatom, RaRbNCO-(CH2)r- általános képletű csoport, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R R N(CH2)n~ általános képletű csoport, 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos acilcsoport és (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.
Az R csoport adott esetben jelenlévő szubsztituensei kö zül előnyösek a következők: halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, RaRbN-, RaRbN(CH2)n0- és ci b
R R N(CH2)n- általános képletű csoport. További előnyös szubsztituens az 1-4 szénatomos alkilcsoport, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport és az 1-4 szénatomos acilcsoport.
Az R1 csoport szubsztituensei közül még előnyösebbek a következők: halogénatom, RaRbN(CH2)n0- általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport. 3
Az R csoport adott esetben jelenlévő szubsztituensei közül előnyösek a következők: halogénatom, hidroxi-, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, RaRbN(CH2)n0“ és RaRbN- általános képletű csoport, z 2
A Hét es Ar csoportokban az egymáshoz képest orto-helyzetű szubsztituensek egymással kapcsolódva gyűrűt képezhetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek jellemző példái közé tartoznak a következő vegyületek:
Példa Vegyületnév
1. (R/S)-2-[(2-benzofuranil)-metil]-l-{[5-(4-fluor-
-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-piperidin
2. (R/S)-1-{2-[(2-benzoxazolil)-metil]-1-piperidil}-1-
-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
3. (R/s) —1-{2-[(2-benzoxazolil)-metil]-1-piperidil}-1-
-[2-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenii]-metánon és gyógyászatilag elfogadható sóik.
További (I) általános képletű vegyületek az alábbiak:
?* *, 16
Példa Vegyületnév
4. (R/S) —1—{2— [ (2-benzofuranil) -metil] -1-piperidil}-1-
-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metán
5. (R/S)-1-{2-[(5-fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
6. (R/S)-1-{2-[(5-fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(2-piridil)-4-tiazolil]-metánon
7. (R/S)-1-{2-[(5-fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-(4-kinolil)-metánon
8. (R/S)-1-{2-[(5-fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-(5-kinolil)-metánon
9. (R/S)-1-{2-[(5-fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-(2-metoxi-3-piridil)-metánon
10. (R/S)-1-[2-(dimetil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-4-
-tiazolil]-l-{2-[(5-fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-metánon
11. (R/S)-1-{2-[(5-fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-(2-morfolino-fenil)-metánon
12. (R/S)-1-{2-[(5-fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[2-(trifluor-metoxi)-fenil]-metánon . (R/S)— 1 —{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-
-{2-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-metánon
14. (R/S) -1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-
-(8-kinolil)-metánon
15. (R/S)—1—{2—[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-
-[2-(-2-pirimidinil)-fenil]-metánon
Példa Vegyületnév
16. (R/S)-1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-
-[5-(4—fluor-fenil)-2H-l,2,3-triazol-4-il]-metánon
17. (R/S) -1-{2 - [ (2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-
-[4-(4-fluor-fenil)-lH-3-pirazolil]-metánon
18. (R/S)-1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-
-[5- (4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolil]-metánon
19. (7?/S)-l-{2-[ (2-benzofuranil) -metil] -1-piper idil} -1-
-(8-izokinolil)-metánon
20. (R/S)-1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-
-(5-izokinolil)-metánon
21. (R/S)-1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-
-[5-{3-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-fenil}-2-metil-4-tiazolil]-metánon . (R/S)-l-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-{3-[4-(dimetil-amino)-butoxi]-fenil}-2-metil-4-tiazolil]-metánon
23. (R/S)-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-
-{[(2-furo[2,3-b]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metánon
24. (R/S) -1-[4-(4-fluor-fenil)-1-metil-lH-3-pirazolil]-1-
-{[(2-furo[2,3-b]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metánon
25. (R/S)-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-l-{ [2-
-(2-kinolil)-metil]-1-piperidil}-metánon
Példa Vegyületnév . (R/S)-1-(2-benzofuranil)-1-[l-{1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-metánon
27. (R/S)-1-{2-[(1H-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
28. (R/S)-l-{2-[(5-klór-ΙΗ-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
29. (R/S)-1-{2-[(5-fluor-1 H- 2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
30. (R/S)-1-{2-[(5-klór-6-fluor-lH-2-benzimidazolil)-
-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
31. (R/S)— 1 —[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-{2-
-[(4-metil-1H-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-metánon
32. (R/S)-1-{2-[(4,6-difluor-1H-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
33. (R/S) -1-{2-[{4-[(dimetil-amino)-metil] -1H-2-
-benzimidazolil}-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
34. (R/S) -1-{2 - [ (5-bróm-1/í-2-benzimidazolil) -metil] -1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
Példa Vegyületnév
35. (R/S)-1-{2-[(5,6-difluor-1 H-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
36. (R/S)-1-{2-[(4,5-difluor-1H-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
37. (R/S) -1-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolil]-metánon
38. (R/S) -1-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolil]-metánon
39. (R/S) -1-{2-[(5,6-difluor-1H-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metánon
40. (R/S)—1—{2—[(5-metoxi-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
41. (R/S)-1-{2-[(6,7-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-(2-metil-5-fenil-4-tiazolil)-metánon
42. (K/S)-l-{2-[(6,7-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metánon . (R/S)-1-{2-[(6,7-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-l-piperidil}-l-[4-(4-fluor-fenil)-ΙΗ-3-pirazolil]-metánon
Példa Vegyületnév
44. (R/S)-l-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil} -1-[5 —{3 —[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenii}-2-metil-4-tiazolil]-metánon
45. (R/ S) -1- {2 - [ (4,5-dif luor-liT-2-benzimidazolil) -metil] -
-1-piperidil}-1-[5-(2-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
46. (R/S)-1-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
47. (R/S)-l-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-l-[2-(trifluor-metoxi)-fenii]-metánon
48. (R/S)-1-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-l-(2-etoxi-fenii)-metánon
49. (R/S)-l-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-(2,6-dimetoxi-fenil)-metánon
50. (R/S)-l-{2-[(6,7-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[2-(1-pirazolil)-fenii]-metánon
51. (R/S)-l-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-l-[4-(4-fluor-fenil)-lE-3-pirazolil]-metánon . (R/s)—1—{2—[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-l-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenii]-metánon
53. (R/S)—1—{2—[difluor-(lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-1-{1-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-(4-fluor-fenil)-lH-3-pirazolil}-metánon
Példa Vegyületnév
54. (R/S)-l-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-2H-l,2,3-triazol-4-il]-metánon
55. (R/S)—1—{2—[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}—1—{2—{3—[3-(dimetil-amino)-propoxi]-fenil}-3-tienil}-metánon
56. (R/S)-1-{2-[(5,6-dif luor-1-metil-1.H-2-
-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
57. 1-{[(S)-2-[(lff-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-pirrolidinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
58. 1-{ [ (S) -2-[(5,6-difluor-lff-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-pirrolidinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
59. l-{[(S)-2-[(5,6-difluor-lff-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-pirrolidinil}-1-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lff-3-pirazolil]-metánon . (R/S)—1 —{2-[(2-benzotiazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
61. (R/S)—1 — {2—[(2-benzotiazolil)-metil]-1-piperidil}-1-
-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lff-3-pirazolil]-metánon . (R/S)-l-{2-[(2-benzotiazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-metánon
Példa Vegyületnév . (R/S) -1- [5-(4-fluor-feni!)-2-metil-4-tiazolil]—1 — {2 —
-[(5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metánon . (R/S)-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-l-{2-[(1,2,4-triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metánon
65. 1 —{(R/S)-2-[(R/S)-2-(2-benzofuranil)-2-hidroxi-etil]-
-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon (szeparált diasztereoizomerek formájában)
66. (R/S)-1-{2-[(4-bróm-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon . (R/S) —1—{2—[(4-ciano-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon . (R/S) -1-{2-[(4-acetil-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
69. (R/S)-2-{[l-{1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-
-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil] -metil}-1H-5-benzimidazolkarbonitril
70. (R/S)-1-{2-[(5,6-difluor-l-propil-lW-2-
-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
Példa Vegyületnév
71. (R/S)-1-[2-{[5,6-difluor-1-(2-metoxi-etil)-1H-2-
-benzimidazolil]-metil}-1-piperidil]-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
72. (R/S)-1-{2-[{1-[2-(dimetil-amino)-etil]-5,6-difluor-
-lH-2-benzimidazolil}-metil]-1-piperidil}-1-[5- (4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
73. (R/S)-1-[2-{[5,6-difluor-l-(2-hidroxi-etil)-1&-2-
-benzimidazolil]-metil}-1-piperidil]-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
74. (R/S)-1-{2-[(6,7-difluor-l-metil-lff-2-
-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
75. (R/S)-l-{2-[(4,5-dif luor-1-met i 1-1J7-2-
-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
76. (R/S)-2-{[1-{1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-
-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-metil}-3-benzofuránkarboxamid
77. (R/S) -2-{[1-{1-[4-(4-fluor-feni1)-l-metil-lfí-3-
-pirazolil]-metanoil}-2-piperidil]-metil}-3-benzofuránkarboxamid
78. (R/S)-1-{3-[(4,5-difluor-1-metil-lü-2-
-benzimidazolil)-metil]-morfolino}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
Példa Vegyületnév
79. {R/S)-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-{2-
-[(furo[3,2-b]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metánon
80. (R/S)-1-[4-(4-fluor-fenil)-1-metil-lH-3-pirazolil]-1-
-{2-[(furo[3,2-b]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metánon
81. (R/S)-1-{2-[(3-bróm-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
82. (R/S)-2-{[l-{l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-
-tiazolil]-metanoil]-2-piperidil]-metil}-3-benzofuránkarbonitril
83. (R/S)-l-{2-[(5-fluor-2-benzofuranil)-metil]-4-metil-
-l-piperazinil]-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
84. (R/S)—1—{2—[(2-benzofuranil)-metil]-4-metil-l-
-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
85. (R/S) —1—{2—[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperazinil}-1-
-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
86. 1—{(R/S)-2-[(R/ S)-1-(5-fluor-2-benzofuranil)-1-
-hidroxi-metil]-4-metil-l-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
87. l-{(R/S)-2-[(R/S)-l-(5-fluor-2-benzofuranil)-1-
-hidroxi-metil]-4-metil-l-piperazinil}-1-[2-(trifluor-metoxi)-fenil]-metánon
Példa
88.
Vegyületnév (R/S) -1-[2-{[1-{1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-metil}-3
-benzofuranil]-etanon
89. (R)-1-{2-[(5,6-difluor-1H-2-benzimidazolil)-metál]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon és (S) —1— {2— [ (5,6-dif luor-líf-2-benzimidazolil) -metil] -1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon és gyógyászatilag elfogadható sóik.
További (I) általános képletű vegyületek az alábbiak:
Példa Vegyületnév . (R/S)-1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
91. (R/S)-1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil} -1-
-[5-{3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-2-metil-4-tiazolil]-metánon
92. (R/S)-l-{2-[(4,5-difluor-1H-2-benzimidazolil)-metil]-
-l-piperidil}-l-(5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-metánon
93. (R/S)-1-[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metil-4-izoxazolil]- — 1—{2 —[(4,5-difluor-1H-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-metánon
Példa Vegyületnév
94. (R/S)-1-{2-[(4,5-difIuor-1H-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-2H-3-pirazolil]-metánon
95. (R/S)-1-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-4-
-izoxazolil]—1—{2—[(4,5-difluor-lfí-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-metánon
96. (R/S)-1-[3-(2-klór-fenil)-5-metil-4-izoxazolil]-1-{2-
-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-metánon
97. (R/S) -1-{2 - [ (4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-(2-propoxi-fenil)-metánon
98. (R/S)-1-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-(2-izopropoxi-fenil)-metánon
99. (R/S}-1-[2-(benzil-oxi)-fenil]—1—{2—[(4,5-difIuor-1H-
-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-metánon
100. (R/S) —1—{2—[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-(2-etoxi-6-metoxi-fenil)-metánon
101. (R/S) -l-{ 2 - [ (4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-(2-etoxi-6-metil-fenil)-metánon
102. (R/S)-(1-2,6-dietoxi-fenil)-l-{2-[(4,5-difluor-lH-2-
-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-metanon
103. 1-{3-[1-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-metanoil]-4-etoxi-fenil}-etanon
104. (R/S)-l-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-l-piperidil}-l-(2-etoxi-l-naftil)-metánon
4Á ÍI*· -’·
Példa Vegyületnév
105. (R/S)-1-{2-[(4,5-difluor-1 Η-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[2-(2-piridil)-fenii]-metánon
106. 1-{2-[(6,7-difluor-1H-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[2-(1-pirrolil)-fenii]-metánon
107. (R/S)-l-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-{3-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-fenii}-2-metil-4-tiazolil]-metánon
108. (R/S)-1-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5—{3—[4-(dimetil-amino)-butoxi]-fenii}-2-metil-4-tiazolil]-metánon
109. (R/S) -1-{2 - [ (5, 6-dif luor-lJí-2-benzimidazolil) -metil] -
-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metoxi-4-tiazolil]-metánon
110. (R/S)-l-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[2-etil-5-(4-fluor-fenil)-4-tiazolil]-metánon
111. (R/S)-1-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-(2-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
112. (R/S)-1-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
113. (R/S)-l-{2-[(5,6-difluor-1H-2-benzimidazolil)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
Példa Vegyületnév
114. (R/ S) -1 - { 2 - [ (5,6-dif luor-1H-2-benzimidazolil) -metil] -
-1-piperidil}-1-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metánon
115. (R/S)-1-{2-[(4-fluor-1H-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[4-(4-fluor-fenil)-ΙΗ-3-pirazolil]-metánon
116. (R/S)—1—{2—[(4-fluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-lH-3-pirazolil]-metánon
117. (R/S)-1-(2-etoxi-fenil)-l-{2-[(4-fluor-lH-2-
-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-metánon
118. (R/S) -1-{2 - [ (4-fluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolil]-metánon
119. (R/S)-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-[2-
-{[4-(1-hidroxi-etil)-ΙΗ-2-benzimidazolil]-metil}-l-piperidil]-metánon
120. (R/S) — 1—{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-
-[5-(4-klór-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
121. (R/S)—1-{2—[(3-klór-furo[3,2-b]piridin-2-il)-metil]-
-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
122. (R/S)-1-{2-[(5,6-difluor-1-metil-1H-2-
-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolil]-metánon
-!·« *»** : 29
Példa Vegyületnév
123. (R/S)-1-{2-[(5-klór-2-benzofuranil)-metil]-4-metil-1-
-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
124. (R/S)-l-{2-[(5-klór-2-benzoturáni1)-metil]-1-
-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
125. (R/S)-1-{2-[(5, 7-diklór-2-benzofuranil)-metil]-4-
-metil-l-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
126. (R/S)-l-{2-[(5,7-diklór-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
127. {R/S) -1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]—1—{2 —
-[(ΙΗ-2-indolil)-metil]-1-piperidil}-metánon
128. {R/S)- 5-[1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-
-metanoil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
129. (R/S) -1-{2-[(5-bróm-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
130. {R/S) -l-{2-[(5-ciano-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
131. {R/S) -1-{2-[(4-bróm-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon ,· ”·. .* J
Példa Vegyületnév
132. (R/S)-1-{2-[(4-ciano-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
133. (R/S)-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-{2-
-[(3-metil-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-metánon
134. (R/S)-1-{2-[(4-fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil} -1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
135. (R/S)-1-{2-[(4-fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metánon
136. (R/S)-1-{2-[(4,6-diklór-2-benzofuranil)-metil]-4-
-metil-l-piperidil}-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
137. (R/S)-l-{2-[(4,β-diklór-2-benzofuranil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
138. (R/S)—1—{2—[(2-benzofuranil)-metil]-1-pirrolidinil}-
-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
139. (R/S)-1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-pirrolidinil}-
-1- [4- (4-fluor-fenil) -l-metil-lB-3-pirazolil] -metánon
140. (R/S)-1-{2-[(benzo[b]tiofén-2-il)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon t * * ti
Példa Vegyületnév
141. (R/S)-1-{2-[(benzo[b]tiofén-2-il)-metil]-1-
-piperidil}-1-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lfí-3-pirazolil]-metánon
142. (R/S)-1-{2-[(benzo[b]tiofén-2-il)-metil]-1-
-piperidil}-1-(8-kinolil)-metánon
143. (R/S)-1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-
-(2-metil-5-fenil-4-tiazolil)-metánon
144. l-{(S)-2-[(5,6-difIuor-1H-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-pirrolidinil}-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolil]-metánon
145. (R/S)-1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil} -1-
-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-metánon
146. (R)—1—{2—[(4,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-
-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon és (S)—1—{2—[(4,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Ha az (I) általános képletű vegyületben halogénatom van jelen, a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.
Ha az (I) általános képletű vegyület önmagában vagy egy nagyobb csoport, például egy alkoxi- vagy alkil-tio-csoport részeként alkilcsoportot tartalmaz, az alkilcsoport egyenes, elágazó láncú és/vagy ciklikus alkilcsoport lehet. Az alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport.
A jelen leírásban alkalmazott arilcsoport kifejezés 5 vagy 6 tagú aromás csoportokat, például fenilcsoportot, vagy olyan 7-12 tagú biciklusos csoportokat jelöl, amelyekben a gyűrűk legalább egyike aromás jellegű, amilyen például a naftilcsoport.
A jelen leírásban alkalmazott biciklusos heteroaril-csoport kifejezés olyan 7-12 tagú biciklusos gyűrűrendszerekből származó csoportokat jelöl, amely gyűrűrendszerekben a gyűrűk legalább egyike aromás; ilyen csoport — egyebek mellett — például a benzimidazolil- vagy a tetrahidrobenzimidazolil-csoport.
Megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű vegyületek Rvagy S-enantiomerek formájában lehetnek. A találmány kiterjed az összes ilyen izomerrel, köztük az izomerek keverékeire is. Ahol az (I) általános képletű vegyületekben további királis centrumok vannak, a találmány kiterjed az összes lehetséges diasztereoizomerre, köztük keverékeikre is. Az eltérő izomer formákat hagyományos módszerekkel választhatjuk el egymástól, illetve rezolválhatjuk, illetve egy adott izomert konvencionális eljárásokkal vagy sztereospedifikus, illetve aszimmetriás szintézisekkel állíthatunk elő.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható származékait is, amelyek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Jellegzetes találmány szerinti vegyületek az előállítási példákban ismertetett vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik.
A jelen leírásban alkalmazott gyógyászatilag elfogadható származék kifejezés magában foglalja egy (I) általános képletű vegyület valamennyi olyan gyógyászatilag elfogadható sóját, észterét vagy ilyen észterének a sóját, amely a recipiensnek történő beadást követően (közvetlenül vagy közvetett úton) biztosítani képes egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy aktív metabolitját vagy maradékát.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a gyógyászati felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületek sóinak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük. Az alkalmas gyógyászatilag elfogadható sók az ezen a területen jártas szakember jól ismertek. Ilyen gyógyászatilag elfogadható sók — egyebek mellett — például a következő szervetlen, illetve szerves svakkal alkotott savaddíciós sók: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, illetve borostyánkősav, maleinsav, ecetsav, fumársav, citromsav, borkősav, benzoesav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav és naftalinszulfonsav. Más sókat, amilyenek például az oxalátsók, például az (I) általános képletű vegyületek izolálására használhatunk fel. Az utóbbi sók is a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány kiterjed ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek szolvátjaira és hidrátjaira is.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek egy vagy több ekvivalensnyi savval is savaddíciós sókat képezhetnek. A találmány kiterjed az összes lehetséges sztöchiometrikus és nemsztöchiometrikus formára.
Mivel az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítményekben kívánjuk felhasználni, a vegyületeket előnyösen lényegében tiszta formában, például legalább 60 tömeg%-os tisztaságú, még alkalmasabban legalább 75 tömeg%-os tisztaságú és előnyösen legalább 85 tömeg%-os, különösen előnyösen legalább 98 tömeg%-os tisztaságú formában állítjuk elő. A vegyületek szennyezett formáit felhasználhatjuk a gyógyszerkészítményekben alkalmazandó tisztább formák előállítására.
A találmány további tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek és származékaik előállítási eljárásai. Az alábbi reakcióvázlatokon bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek néhány részletes előállítási eljárását.
1. reakcióvázlat
(®) redukció és védőcsoport r eltávolítás
H (I) (“) ahol X, Hét es Ar jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, P jelentése védőcsoport, és M egy fématomot, például lítiumatomot jelent.
Alkalmas Li kilépőcsoportok — egyebek mellett — például a következők: halogénatom, (alkil-karbonil)-oxi- és (alkoxi
-karbonil)-oxi-csoport. A (II) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását inert oldószerekben, például metilén-dikloridban, bázis, például trietil-amin jelenlétében hajthatjuk végre. Egy alternatív megoldás értelmében ezt a lépést akkor is elvégezhetjük, ha Li jelentése hidroxicsoport, amely esetben a (II) általános képletű vegyülettel végzett reakciót inert oldószerekben, például metilén-dikloridban, egy diimid reagens, például 1-[3-(dimetil-amino) -propil]-3-etil-karbodiimid—hidroklorid, valamint egy aktivátor, például 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében hajtjuk végre.
Alkalmas P védőcsoportok — egyebek mellett — például a következők: terc-butoxi-karbonil-, trifluor-acetíl- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoport. A védőcsoportokat — a védőcsoport jellegének megfelelően — például savval (például metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval), bázissal (például vizes metanolban nátrium-hidroxiddal) vagy inert oldószerben végzett katalitikus (például rövid szénláncú alkoholokban vagy etil-acetátban palládium/szén katalizátor alkalmazásával végzett) hidrogenolizissel távolíthatjuk el.
Az (V) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek, illetve ismert eljárásokkal előállítható származékok.
2. reakcióvázlat
ahol X es Ar jelentese az (I) általános kepletű vegyületeknel meghatározott, Z jelentése kén- vagy oxigénatom, és P egy védőcsoportot jelent.
(C) ° (0) ahol X és Ar jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél meghatározott, és P egy védőcsoportot jelent.
Alkalmas P védőcsoportok — egyebek mellett — például a következők: terc-butoxi-karbonil-, trifluor-acetil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoport. A védőcsoportokat — a védőcsoport jellegének megfelelően — például savval (például metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval), bázissal (például vizes metanolban nátrium-hidroxiddal) vagy inert oldószerben végzett katalitikus (például rövid szénláncú alkoholokban vagy etil-acetátban palládium/szén katalizátor alkalmazásával végzett) hidrogenolizissel távolíthatjuk el.
Az (A) általános képletű vegyületek (B) általános képletű vegyületekké történő átalakítását oldószer nélkül magasabb hőmérsékleteken, illetve sav, például kénsav vagy polifoszforsav jelenlétében, általában magasabb hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Savas körülmények között in situ megtörténhet a védőcsoport eltávolítása is, például ha P jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor közvetlenül a (C) általános képletű vegyületeket nyerjük.
Alkalmas Li kilépőcsoportok — egyebek mellett — például a következők: halogénatom, (alkil-karbonil)-oxi- és (alkoxi-karbonil)-oxi-csoport. A (C) általános képletű vegyületek (D) általános képletű vegyületekké történő átalakítását inert oldószerekben, például metilén-dikloridban, bázis, például trietil-amin jelenlétében hajthatjuk végre. Egy alternatív megoldás értelmében ezt a lépést akkor is elvégezhetjük, ha Li jelentése hidroxicsoport, amely esetben a (C) általános képletű vegyülettel végzett reakciót inert oldószerekben, például metilén-dikloridban, egy diimid reagens, például 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidroklorid, valamint egy aktivátor, például 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében hajtjuk végre. Amennyiben Li jelentése hidroxicsoport, a reakciót végrehajthatjuk [O—(7-aza-l-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfát (HATU) és bázis, például trietil-amin vagy N, N-diizopropil-etil-amin alkalmazásával is.
reakcióvázlat
redukció és yt védöcsoport- p η -eltávolítás P O JC. védöcsoport j | -eltávolítás JS a^cog fii °H Ar^O °” ® | redukció Ja Ar^COL, Ja
P o , 2 ahol Het, X es Ar tározott, és P egy — egyebek mellett (1—) reagens, amit o Ja. o Ar<^ (1) jelentése az (I) általános képletnél meghavédőcsoportot jelent. Alkalmas redukálószer — például a nátrium-[tetrahidrido-borát]metanolban, környezeti hőmérsékleten alkal-
mazhatunk.
5. reakcióvázlat
Ai*COLi
ο ahol X, Hét és Ar jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, P jelentése védőcsoport, és M egy fématomot, például lítiumatomot jelent.
A fenti reakcióvázlatok magukban foglalják a funkciós csoportok interkonverzióját is. Egy (I) általános képletű vegyület például a szubsztituensek interkonverziójával átalakítható egy másik (I) általános képletű vegyületté.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egyedi vegyületekként, vagy legalább 2, például 5-1000, még előnyösebben 10-100 (I) általános képletű vegyületből álló vegyületkönyvtárak (compound libraries) formájában. Az (I) általános képletű vegyületek vegyületkönyvtárait oldatfázisú vagy szilárd fázisú kémiai módszerekkel, az ezen a területen jártas szakember számára ismert kombinatorikus megosztásos-keveréses (split and mix) vagy többszörös párhuzamos szintézisekkel állíthatjuk elő.
Ennek megfelelően a találmánynak egy további tárgyát képezi egy olyan vegyületkönyvtár, amely legalább 2 (I) általá nos képletű vegyületből vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható származékaiból áll.
A gyógyászatilag elfogadható sókat a megfelelő savakkal vagy savszármazékokkal végzett hagyományos reakciókkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható származékaikat felhasználhatjuk olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésére, amelyekben egy humán orexin receptor antagonistájára van szükség, amilyenek — egyebek mellett — például a következő betegségek vagy rendellenességek: elhízottság és diabetes; prolactinoma; hypoprolactinaemia; a növekedési hormon hiány hypothalamicus rendellenességei; idiopathicus növekedési hormon hiány; Cushing-szindróma/betegség; hypothalamicus-adrenalis dysfunctio; törpenövés; alvási rendellenességek; alvás közbeni apnoea; narcolepsia; insomnia; parasomnia; hosszú repülőúttal és időeltolódással kapcsolatos (jet-lag) szindróma; olyan betegségekkel kapcsolatos alvási rendellenességek, amilyenek például a neurológiai rendellenességek, a neuropathiás fájdalom és a nyugtalan láb szindróma; a szív- és tüdőbetegségek; depresszió; anxietas; addikciók; kényszeres rögeszmés rendellenesség; mániás-depressziós neurózis/rendellenesség; depresszív neurózis/rendellenesség; szorongásos neurózis; dysthymiás rendellenesség; magatartási rendellenesség; hangulati rendellenesség; szexuális diszfunkció; pszichoszexuális diszfunkció; nemi rendellenesség; szexuális rendellenesség; skizofrénia; mániás depresszió; delirium; dementia; bulimia; és hypopituitarismus. Ezenkívül az (I) ál talános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik felhasználhatók a stroke, különösen az ischaemicus vagy a haemorrhagicus stroke kezelésére és/vagy az emetikus válaszreakciók blokkolására is.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik különösen jól alkalmazhatók az elhizottság, ezen belül a 2. típusú diabétesszel kapcsolatos elhízottság, és alvási rendellenességek kezelésére. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik felhasználhatók a stroke, különösen az ischaemicus vagy a haemorrhagicus stroke kezelésére és/vagy az emetikus válaszreakciók blokkolására, például felhasználhatók az émelygés és a hányás kezelésére.
A találmány további tárgyát képezi a (2R)-(3,5-diklór-benzoil)-2-[(lU-3-indolil)-metil]-piperazin, a (2R)-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(ΙΗ-3-indolil)-metil]-piperazin és az l-benzoil-2-[(lH-3-indolil)-metil]-piperazin orexin antagonistaként történő alkalmazása.
A találmány szerinti megoldásnak megfelelően kezelhető további betegségek vagy rendellenességek körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: zavart biológiai és napi ritmus; adrenohypophysis betegség; hypophysis betegség; hypophysis tumor/adenoma; adrenohypophysis hypofunctio; funkcionális vagy pszichogenikus amenorrhea; adrenohypophysis hyperfunctio; migrén; hyperalgesia; fájdalom; fájdalommal szem beni fokozott vagy túlzott érzékenység, például hyperalgesia, causalgia és allodynia; akut fájdalom; égési fájdalom; atípusos arcfájdalom; neuropathiás fájdalom; hátfájás; I. és II. típusú komplex regionális fájdalom szindróma; arthriticus fájdalom; sportsérüléses fájdalom; fertőzéssel kapcsolatos fájdalom, például HIV, post-polio szindróma és post-herpeticus neuralgia; végtag fantomfájdalom; szülési fájdalom; rákos fájdalom; post-chemotherapiás fájdalom; post-stroke fájdalom; posztoperatív fájdalom; neuralgia; valamint narkotikumokkal szembeni tolerancia vagy narkotikumelvonás.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésére, amelyekben egy humán orexin receptor antagonistájára van szükség, amely eljárás során egy ezt igénylő alanynak beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható származékának a hatásos mennyiségét.
A találmány tárgyát képezik ezenkívül az olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésében történő felhasználásra alkalmas vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik, amely betegségekben vagy rendellenességekben egy humán orexin receptor antagonistájára van szükség.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható származékának az alkalmazása olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésében történő felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amely betegségekben vagy rendellenességekben egy humán orexin receptor antagonistájára van szükség.
w · · * * * * * ·
A találmány további tárgyát képezi a (2R) - [3,5-bisz (trifluor-metil)-benzoil]-2-[(ΙΗ-3-indolil)-metil]-piperazinnak az alkalmazása olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésében történő felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amely betegségekben vagy rendellenességekben egy humán orexin receptor antagonistájára van szükség.
A gyógyászati felhasználás során a találmány szerinti vegyületeket szokásosan gyógyszerkészítmények formájában adjuk be, illetve alkalmazzuk. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható származékát és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható származékaikat bármely konvencionális módon, például orális, parenteralis, buccalis, sublingualis, nasalis, rectalis vagy transdermalis úton beadhatjuk, és a gyógyszerkészítményeket ennek megfelelően formálhatjuk.
Az orális beadás esetén aktív (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható származékaikat folyadékokká vagy szilárd anyagokká, például szirupokká, szuszpenziókká, emulziókká, tablettákká, kapszulákká vagy gyógycukorkákká formálhatjuk.
A folyékony készítmények általában a hatóanyagnak egy vagy több alkalmas folyékony hordozóval, például vizes oldószerrel, így vízzel, vizes etanollal vagy glicerinnel, illetve nem-vizes oldószerrel, például polietilénglikollal vagy egy olajjal készített szuszpenziójából vagy oldatából állnak. A készítmény
j.. '· J.
szuszpendálószert, prezervatívumot, ízesítőszert és/vagy színezőszert is tartalmazhat.
A tabletta formájában lévő kompozíciókat a szilárd készítmények előállítása során szokásosan alkalmazott egy vagy több alkalmas gyógyszerészeti hordozó, például magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, szacharóz és cellulóz alkalmazásával állíthatjuk elő.
A kapszula formájában lévő kompozíciókat szokásosan alkalmazott kapszulázási eljárásokkal állíthatjuk elő, például amelyek során standard hordozók alkalmazásával a hatóanyagot tartalmazó pelleteket állítunk elő, majd a pelleteket kemény zselatin kapszulákba töltjük; vagy egy másik megoldás szerint egy vagy több alkalmas gyógyszerészeti hordozó, például vizes gumik, cellulózok, szilikátok vagy olajok alkalmazásával diszperziót vagy szuszpenziót állítunk elő, majd a diszperziót vagy szuszpenziót lágy zselatin kapszulákba töltjük.
A jellegzetes parenteralis kompozíciók a hatóanyag steril vizes hordozókkal vagy parenteralisan elfogadható olajokkal, például polietilénglikollal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, lecitinnel, földimogyoró-olajjal vagy szezámolajjal készített oldataiból vagy szuszpenzióiból állnak.
A nasalis beadásra alkalmas kompozíciókat szokásosan aeroszolokká, cseppekké, gélekké vagy porokká formálhatjuk. Az aeroszol készítmények jellemzően a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható vizes vagy nem-vizes oldószerekkel készített oldataiból vagy finom szuszpenzióiból állnak. Az aeroszol készítményeket szokásosan steril formában egyszeres vagy többszörös dózismennyiségeket tartalmazó lezárt tartályokban hozzuk forgalomba. A lezárt tartály például porlasztó (atomizáló) eszközzel felszerelt patron (cartridge) vagy újratölthető tároló eszköz formájában lehet. Alternatív módon a lezárt tartály egyszer használatos adagolóeszköz, például egydózisú nasalis inhalátor vagy adagoló szeleppel ellátott aeroszol adagoló formájában is lehet. Ahol a dózisforma egy aeroszol adagolóból áll, a dózisforma hajtógázt (propellánst), például sűrített levegőt, vagy szerves propellánst, például egy fluor-klórszénhidrogént vagy fluor-szénhidrogént tartalmaz. Az aeroszol dózisformák pumpás porlasztók formájában is lehetnek.
A buccalis vagy sublingualis beadásra alkalmas kompozíciók körébe tartoznak — egyebek mellett — például a tabletták, a gyógycukorkák és a pasztillák. Ezekben az esetekben a hatóanyagot olyan hordozókkal formáljuk, amilyen például a szacharóz és az akácmézga vagy tragakantmézga, illetve a zsealtin és a glicerin.
A rectalis beadásra alkalmas kompozíciók szokásosan hagyományos kúpalapot, például kakaóvajat tartalmazó kúpok formájában vannak.
A transdermalis alkalmazásra szolgáló készítmények — egyebek mellett — például kenőcsök, gélek és tapaszok formájában lehetnek.
A kompozíció előnyösen egységdózisformában, például tabletta, kapszula vagy ampulla formájában van.
Az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható származékának a fentiekben említett rendellenessé* Μ» · * gek vagy betegségek kezelése során alkalmazott dózisát szokásosan módon befolyásolja a kezelendő konkrét rendellenesség vagy betegség, az alany testtömege és számos más hasonló tényező. Általános szabály szerint azonban az alkalmas dózisok 0,05-1000 mg, még alkalmasabban 0,05-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az egységdózisokat naponta egynél többször, például naponta kétszer vagy háromszor is beadhatjuk, oly módon, hogy a teljes napi dózis körülbelül 0,01-100 mg/kg legyen; az ilyen típusú terápia heteken vagy hónapokon keresztül folytatható. A fentiekben meghatározott gyógyászatilag elfogadható származékok esetében a hatóanyag mennyiségét az (I) általános képletű alapvegyületre vonatkoztatva adjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a fentiekben említett dózistartományban történő alkalmazásakor toxikológiai hatások nem jelentkeznek, illetve nem várhatók.
A humán orexin-A aminosav-szekvenciája a következő:
pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gin Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu 15 10 15
Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Alá Gly De Leu Thr 20 25 30
Leu-NH2
Az orexin-A felhasználható az olyan vegyületek szkrínelési eljárásaiban, amelyek gátolják a ligandnak az orexin-1 receptor aktiválását.
Az ilyen szkrínelési eljárások általában magukban foglalják olyan megfelelő sejtek biztosítását, amelyek a felületükön expresszálják az orexin-1 receptort. Az ilyen sejtek — egyebek mellett — például emlős, élesztő, Drosophila vagy Escherichia
J coli eredetű sejtek lehetnek. Konkrétabban a receptor expreszszálásához egy, az orexin-1 receptort kódoló polinukleotidot használunk a sejtek transzfektálására. Ezt követően az expresszált receptort érintkezésbe hozzuk egy tesztvegyülettel és egy orexin-1 receptor liganddal, majd megfigyeljük egy funkcionális válaszreakció gátlását. Az egyik ilyen szkrínelési eljárás során az orexin-1 receptor epxresszálásához transzfektált melanofórokat alkalmaznak (lásd a WO 92/01810. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést).
Egy másik szkrinelési eljárásban a receptor átmeneti expresszálásához az orexin-1 receptort kódoló RNS-t Xenopus oocytákba vezetik be. A receptor oocytákat ezt követően egy receptor liganddal és egy tesztvegyülettel érintkeztetik, majd az olyan vegyületek esetében, amelyekről feltételezhető, hogy gátolják a receptornak a ligand általi aktivációját, mérik egy megfelelő szignál gátlását.
Egy további eljárásban olyan vegyületeket szkrinelnek, amelyek gátolják a receptor aktivációját, és az eljárás során azt a gátlást határozzák meg, amely egy jelzett orexin-1 receptor ligandnak a felületükön a receptort tartalmazó sejtekhez történő kötődésére irányul. Ennek az eljárásnak a során az orexin-1 receptort kódoló DNS-sel egy eukaryota sejtet úgy transzfektálnak, amelynek eredményeként a sejt a felületén expresszálja a receptort, majd a sejtet vagy a sejtnek egy sejtmembrán-preparátumát egy orexin-1 receptor ligand jelzett formájának a jelenlétében érintkeztetik egy vegyülettel. A ligand radioaktív jelzést tartalmazhat. A receptorokhoz kötött jelzett ligand mennyiségét például a radioaktivitás mérésével határozzuk meg.
Egy további szkrinelési eljárásban FLIPR berendezést alkalmaznak olyan tesztvegyületek nagyteljesítményű (nagy számban történő) szkrínelésére, amelyek egy orexin-1 receptor ligandnak és az orexin-1 receptornak a kölcsönhatását befolyásoló intracelluláris kalciumionok vagy más ionok mobilizációját gátolj ák.
Az alábbi példák a farmakológiailag aktív találmány szerinti vegyületek előállítását mutatják be. Az 1-83. intermedier példák a találmány szerinti vegyületek köztitermékeinek az előállítását ismertetik.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a példákban szereplő 1
H-NMR spektrumokat 250 MHz térerőnél és CDCI3 oldószerben vettük fel.
A leírásban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
PyBop: [(1-benzotriazolil-oxi)-tripirrolidino-foszfónium]— —(hexafluoro-foszfát)
THF: tetrahidrofurán
EDC.HC1: 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidroklorid
HATU: [0-(7-aza-l-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfát
TEA: trifluor-ecetsav
DMF: W, W-dimetil-formamid
DME: 1,2-dimetoxi-etán
1. intermedier (R/ S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(N-metil-N-metoxi-karbamoil)-piperidin
2,64 g (11,5 mmol) (R/S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-2-piperidinkarbonsav és 10 ml metilén-diklorid keverékéhez egymás után hozzáadtunk 1,34 g (13,7 mmol) N,O-dimetil-hidroxil-amint, 6 ml (43,0 mmol) trietil-amint és 6,60 g (12,7 mmol) [(1-benzotriazolil-oxi)-tripirrolidino-foszfónium]—(hexafluoro-foszfát)-ot (PyBop). Az így nyert reakciókeveréket 6 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, ezt követően meghígítottuk 170 ml metilén-dikloriddal, majd 22 ml 1 M sósavoldatra öntöttük. A szerves fázist elkülönítettük, háromszor 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott színtelen olajt szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 2,43 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 273 (MH+) ; C13H24N2O4 összegképletre számított = 272.
2. intermedier (R/S)-2-[(2-Benzofuranil)-karbonil]-1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin
0,37 ml (3,36 mmol) benzofurán 40 ml tetrahidrofuránnal készített és -35 °C-ra hűtött oldatához 3 perc alatt hozzáad tünk 3,34 ml (3,34 mmol) 1 M tetrahidrofurános n-butil-lítium-oldatot. Az így nyert keveréket 10 percen keresztül -35 °C-on kevertettük, majd egy perc alatt hozzáadtuk 1,0 g (3,68 mmol) (R/S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-2-(V-metil-W-metoxi-karbamoil)-piperidin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 15 percen keresztül -35 °C-on kevertettük, ezt követően 20 ml telített, vizes ammonium-klorid-oldatra öntöttük, majd a vizes keveréket háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 15 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában és 0,32 g mennyiségben (26 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet.
Tömegspektrum (API+) : mért = 330 (MH+) ; C19H23NO4 összegképletre számított = 329.
3. intermedier (R/S)-2-[(2-Benzofuranil)-metil]-piperidin
0,30 g (0,91 mmol) (R/S)-2-[(2-benzofuranil)-karbonii]-1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin 20 g dietilénglikollal készített oldatához hozzáadtunk 0,16 ml (2,79 mmol) hidrazin— —hidrátot. A keveréket 30 percen keresztül 170 °C-on melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 0,44 g (7,86 mmol) kálium-hidroxidot. A reakciókeveréket 18 órán át 200 °C-on melegítettük, ezt követően 100 ml vízre öntöttük, majd a vizes keveréket háromszor 20 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. Aranysárga olaj formájában és 10 mg mennyiségben (36 %-os kitermeléssel) a címvegyületet nyertük.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 216 (MH+) ; C14H17NO összegképletre számított = 215.
4. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-{[(2-hidroxi-fenil)-karbamoil]-metil}-l-piperidinkarboxilát
0,97 g terc-butil-2-(karboxi-metil)-1-piperidinkarboxilát [Peschke, Bernd; Ankersen, Michael; Hansen, Birgit Sehested; Hansen, Thomas Kruse; Johansen, Nils Langeland; Lau, Jesper; Madsen, Kjeid; Petersen, Hans; Thogersen, Henning; Watson, Brett, Eur. J. Med. Chem., 34 (5), 363-380 (1999)] és 8,0 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez egymás után hozzáadtunk 0,7 6 g 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidrokloridot, 0,43 g 2-amino-fenolt és 0,05 g 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük, ezt követően meghígítottuk etil-acetáttal, majd vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk az oldószert. Gumi formájában 1,29 g címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 335 (MH+) ; C18H26N2O4 összegképletre számított = 334.
5. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[(2-benzoxazolil)-metil]-1-piperidinkarboxilát
1,25 g terc-butil-(R/S)-2-{[(2-hidroxi-fenil)-karbamoil]-metil}-1-piperidinkarboxilát, 0,07 g p-toluolszulfonsav és
0,023 g 4-(dimetil-amino)-piridin keverékéhez hozzáadtunk 30 ml 1,3-diklór-benzolt. A reakciókeveréket 48 órán keresztül forraltuk, ezt követően metilén-dikloriddal meghígítottuk, majd vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid —> 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,50 g címvegyületet izoláltunk .
Tömegspektrum (API+) : mért = 317 (MH+) ; C18H24N2O3 összegképletre számított = 316.
6. intermedier (R/S) -2-[(2-Piridil)-metil]-benzoxazol
0,50 g terc-butil-(R/S)-2-[(2-benzoxazolil)-metil]-1-piperidinkarboxilát és 8 ml metilén-diklorid keverékét jégfürdőben hűtöttük, majd hozzáadtunk 2 ml trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket jégfürdőben hűtve 4 órán keresztül kevertettük, ezt követően 20 ml telített, vizes kálium-karbonát-oldatra öntöttük, majd a vizes keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk az oldószert. Maradékként 0,10 g címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 217 (MH+) ; C13H16N2O összegképletre számított = 216.
7. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[1-(5-fluor-2-benzofuranil)-metanoil]-1-piperidinkarboxilát
A címvegyületet a 2. intermedier szerinti eljárással, 1,36 g (10 mmol) 5-fluor-benzofuránból (WO 99/51575. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) állítottuk elő. Halványsárga, szilárd anyag formájában és 2,18 g mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
1H-NMR δ (ppm): 1, 20-1,60 (UH, m) , 1,60-1,85 (2H, m) , 1,90 (1H, széles m) , 2,15-2,30 (1H, széles m) , 3,20-3,40 (1H, széles m), 3,85-4,05 (1H, széles m) , 5,20-5,70 (1H, széles m) , 7,10-7,25 (1H, m) , 7,25-7,4 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,45-7,75 (2H, m).
8. intermedier (R/S)-2-[(5-Fluor-2-benzofuranil)-metil]-piperidin
A címvegyületet a 3. intermedier szerinti eljárással, 1,21 g (3,49 mmol) terc-butil-(R/S)-2-[1-(5-fluor-2-benzofuranil)-metanoil]-1-piperidinkarboxilátból (7. intermedier) állítottuk elő. Halványsárga, gumi formájában és 0,72 g mennyiségben (89 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Tömegspektrum (API+) : mért = 234 (MH+) ; C14H16FNO összeg képletre számított = 233.
9. intermedier (R/S)-1-(1-Benzofuranil)-1-(2-piperidil)-metánon
0,86 g (2,61 mmol) (R/S)-2-[(2-benzofuranil)-karbonil]-1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin (2. intermedier) 5 ml trifluor-ecetsav és 20 ml metilén-diklorid elegyével készített oldatát 30 percen keresztül 35 °C-on melegítettük, majd a reakciókeveréket vákuumban betöményítettük. A maradékot megosztottuk 30 ml metilén-diklorid és 30 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat között, majd a vizes fázist 30 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. Halványsárga gumi formájában és 0,59 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Tömegspektrum (API+) : mért = 230 (MH+) ; C14H15NO2 összegképletre számított = 229.
10. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[(1-furo[2,3-b]piridin-2-il)-metanoil]-1-piperidinkarboxilát
0,57 g (4,79 mmol) furo[2,3-b]piridint [H. Sliwa, Bull. Soc. Chim. France, 646 (1970) ] argonatmoszféra alatt feloldottunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az oldatot -75 °C-ra hűtöttük, majd keverés közben 10 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 2,3 ml (5,75 mmol) 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot. Az így nyert keveréket 5 percen át -70 °C-on kevertettük, majd perc alatt hozzáadtuk 1,41 g (5,19 mmol) (R/S)-1-(terc-butoxi-karbonil) -2- (N-metil-N-metoxi-karbamoil) -piperidin (1. intermedier) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az így nyert oldatot 15 percen keresztül -70 °C-on kevertettük, ezt követően a reakciókeveréket 100 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatra öntöttük, majd a vizes keveréket kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid —> 1:99 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Színtelen, szilárd anyag formájában és 0,51 g mennyiségben (32 %-os kitermeléssel) a címvegyületet izoláltuk.
H-NMR δ (ppm): 1,25-1,55 (UH, m) , 1,60-1,80 (2H, m) ,
1,85-2,05 (1H, széles m) , 2,15-2,40 (1H, széles m) , 3,15-3,40 (1H, széles m) , 3,80-4,15 (1H, széles m) , 5,35-5,65 (1H, széles m) , 7,30 (1H, széles m) , 7,56 (1H, széles s) , 8,08 (1H, széles m), 8,53 (1H, széles m).
11. intermedier (R/S) -2- [ (2-Piperidil) -metil] -furo [2,3-2?]piridin
A címvegyületet a 3. intermedier szerinti eljárással, 0,51 g (1,55 mmol) terc-butil-(R/S)-2-[(1-furo[2,3-b]piridin-2-il)-metanoil]-1-piperidinkarboxilátból (10. intermedier) állítottuk elő. Világosbarna gumi formájában és 0,26 g mennyiségben (74 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Tömegspektrum (API+) : mért = 217 (MH+) ; C13H16N2O összegképletre számított = 216.
12. intermedier texc-Butil-(R/S)-2-[l-(2-kinolil)-metanoil]-1-piperidinkarboxilát
1,12 g (5,29 mmol) 2-bróm-kinolint [0. Sugimoto, Tetrahedron Letters, £, 7477-7478 (1999)] argonatmoszféra alatt feloldottunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az oldatot -70 °C-ra hűtöttük, majd hozzáadtunk 0,8 g (6 mmol) 30 tömeg%-os ásványolajos kálium-hidrid-diszperziót. Az így nyert szuszpenzióhoz 5 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 2,7 ml (6,75 mmol) 2 M hexános n-butil-lítium-oldatot. Az így kapott keveréket 10 percen keresztül -70 °C-on kevertettük, majd 2 perc alatt hozzáadtuk 1,57 g (5,77 mmol) (R/S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(N-metil-W-metoxi-karbamoil)-piperidin (1. intermedier) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően eltávolítottuk a hűtőfürdőt, a reakciókeveréket -20 °C-ra melegítettük, majd 10 percen keresztül -20 °C-on tartottuk, végül pedig 300 ml telített, vizes ammonium-klorid-oldatra öntöttük. A vizes keveréket kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként pentán -e- 10:90 térfogatarányú etil-acetát/pentán oldószergradienst alkalmaztunk. Halványsárga, szilárd anyag formájában és 1,2 g mennyiségben (66 %-os kitermeléssel) izoláltuk
u.....· : J.
a címvegyületet. 1
H-NMR δ (ppm): 1,2-1,65 (12H, m) , 1,65-1, 85 (1H, m) ,
1,90-2,10 (1H, m) , 2,20-2,50 (1H, m) , 3,30-3,60 (1H, m), 3,85-4,20 (1H, m) , 6,20-6,40 (1H, m) , 7,50-7,90 (3H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,18 (1H, d, J - 8,8 Hz), 8,20-8,35 (1H, m).
13. intermedier (R/S)-2- [(2-Piperidil)-metil]-kinolin
A címvegyületet a 3. intermedier szerinti eljárással, 1,2 g (3,66 mmol) terc-butil-(R/S)-2-[1-(2-kinolil)-metanoil]-1-piperidinkarboxilátból (12. intermedier) állítottuk elő. Halványsárga gumi formájában és 0,053 g mennyiségben (6 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 227 (MH+);
C15H18N2 összegképletre számított = 226.
14. intermedier 2-Amino-N, N-dimetil-3-nitro-benzamid
2,18 g (11,98 mmol) 2-amino-3-nitro-benzoesav [Mickelson, J. Med. Chem., 39 (23), 4662 (1996)], 6,45 ml (12,9 mmol) 2 M tetrahidrofurános dimetil-amin-oldat, 0,1 g (0,74 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol és 100 ml metilén-diklorid keverékéhez keverés közben hozzáadtunk 2,47 g (12,88 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidrokloridot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett
.....· : J.
szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Halvány narancssárga gumi formájában és 2,5 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. 1
H-NMR δ (ppm): 3,08 (6H, s), 6,70 (1H, m), 6,85 (2H, széles s) , 7,33 (1H, dd, J = 2 és 8 Hz), 8,2 (1H, dd, J = 2 és 8 Hz) .
15. intermedier 2-Amino-3-[(dimetil-amino)-metil]-anilin
1,26 g (6,03 mmol) 2-amino-N,N-dimetil-3-nitro-benzamidot argonatmoszféra alatt feloldottunk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az oldatot jégfürdőben hűtöttük, majd keverés közben 5 perc alatt hozzáadtunk 18,1 ml (18,1 mmol) 1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 0 °C-on, ezt követően további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd jégbe helyeztük és egymás után cseppenként hozzáadtunk 3,2 ml vizet, 3,6 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül pedig ismét 3,2 ml vizet. A keveréket 10 percen keresztül kevertettük, szilárd nátrium-szulfátot adtunk hozzá, majd 10 percen át folytattuk a keverést. A szilárd anyagot kiszűrtük, etil-acetáttal mostuk, majd a szerves oldatokat egyesítettük és vákuumban betöményítettük. Narancssárga, szilárd anyag formájában 0,9 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) a címvegyületet nyertük.
H-NMR δ (ppm): 2,19 (6H, s) , 3,29 (2H, széles s) , 3,42 (2H, s), 4,50 (2H, széles s), 6,50-6,80 (3H, m).
··.. ...· : J. 59
16. intermedier
Metil-(R/ S)-2-[1—{1—[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-acetát
3,00 g (12,5 mmol) 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsavat argonatmoszféra alatt feloldottunk 50 ml N, ff-dimetil-formamidban, majd az oldathoz keverés közben hozzáadtunk előbb 6,8 ml N, W-diizopropil-etil-amint, majd 4,77 g (12,5 mmol) [O- (7-aza-l-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium] -hexafluoro-foszfátot. Az így nyert keveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 1,83 g (12,5 mmol) metil-2-(2-piperidil)-acetátot [Beckett et al., J. Med. Chem. , 563 (1969)]. A reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően vízzel meghígítottuk, majd a vizes keveréket dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel háromszor és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, végül pedig vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Sárga gumi formájában és 4,00 g mennyiségben (85 %os kitermeléssel) a címvegyületet nyertük.
Tömegspektrum (API+) : mért = 377 (MH+) ; C19H21FN2O3S öszszegképletre számított = 376.
17. intermedier (R/S)-2-[ 1—{1 —[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-ecetsav
4,00 g (10,6 mmol) metil-(R/S)-2-[1—{1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-acetát (16. inter medier) 75 ml metanol és 25 ml viz elegyével készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 0,85 g (21,3 mmol) nátrium-hidroxidot. A reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban eltávolítottuk a metanolt. A maradékot meghígítottuk vízzel, majd a vizes keveréket dietil-éterrel kétszer extraháltuk. A vizes fázist 5 M sósavoldattal megsavanyítottuk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot pentánnal eldörzsölve fehér, szilárd anyag formájában és 3,10 g mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) a címvegyületet nyertük. 1
H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,98 (0,6H, m), 1,15-1,70 (5,4H, széles m), 2,18 (0,4H, dd), 2,38 (0,6H, dd, J = 6 és 15 Hz), 2,70 (4,4H, m) , 2,93 (0,6H, m) , 3,17 (0,6H, d, J = 12 Hz),
3,94 (0,4H, m) , 4,40 (0,4H, d, J = 12 Hz), 5,05 (0,6H, m) ,
7,27 (2H, m) , 7,47 (2H, m), 12,20 (1H, széles s) .
18. intermedier (K/S)-5,6-Difluor-2-[(2-piperidil)-metil]-lH-benzimidazol
10,0 g (41 mmol) terc-butil-2-(karboxi-metil)-1-piperidinkarboxilát [Beckett et al., J. Med. Chem., 563 (1969)], 5,95 g (41 mmol) 2-amino-4,5-difluor-anilin és 140 g polifoszforsav keverékét 7 órán keresztül 140 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd feleslegben vett szilárd kálium-karbonát és tört jég keverékére öntöttük. Az így nyert lúgos, vizes oldatot etil-acetáttal kétszer extraháltuk,
J.» a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot dietil-éterrel, etil-acetáttal és pentánnal eldörzsölve világosbarna, szilárd anyag formájában 7,14 g mennyiségben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
XH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (1H, m) , 1,27 (2H, m) , 1,50 (2H, m) , 1,70 (1H, m) , 2,48 (1H, m, DMSO-val fedett), 2,78 (2H, d, J = 7 Hz), 2,88 (2H, m), 7,51 (2H, látszólagos t, J = 6 Hz) .
19. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidinkarboxilát
1,00 g (6,9 mmol) 2-amino-4,5-difluor-anilin és 1,69 g (6,9 mmol) terc-butil-2-(karboxi-metil)-1-piperidinkarboxilát [Beckett et al., J. Med. Chem., 563 (1969)] keverékét argonatmoszféra alatt keverés közben 4 órán keresztül 120 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk további 0,85 g terc-butil-2-(karboxi-metil)-1-piperidinkarboxilátot, majd újabb 2 órán át folytattuk a melegítést. A lehűtött reakciókeveréket meghígitottuk etil-acetáttal, ezt követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, végül pedig vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként pentán -> 30:70 , ··♦ · * C.. ..ν' ί 4, 62 térfogatarányú etil-acetát/pentán oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként izolált sárga, szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsölve világosbarna, szilárd anyag formájában 0,38 g mennyiségben (15 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 352 (MH+) ; Οΐ8Η23Ε2Ν3θ2 öszszegképletre számított = 351.
20. intermedier (R/S) -5,6-Difluor-2-[(2-piperidil)-metil]-lH-benzimidazol— —dihidroklorid
375 mg (1,1 mmol) terc-butil-{R/S)-2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidinkarboxilát (19. intermedier) 20 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 5 ml 1 M 1,4-dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban eltávolítottuk az illékony komponenseket. Maradékként gumi formájában kvantitatív kitermeléssel a cimvegyületet nyertük.
Tömegspektrum (API+) : mért = 252 (MH+) ; C13H15F2N3 összegképletre számított = 251.
21. intermedier (R·/S) -5,6-Difluor-2- [ (2-piperidil) -metil] -lH-benzimidazol
6,72 g (28 mmol) terc-butil-2-(karboxi-metil)-1-piperidinkarboxilát [Beckett et al.r J. Med. Chem., 563 (1969)], 4,00 g (28 mmol) 2-amino-3,4-difluor-anilin és 130 g polifoszforsav < * * · · r
:.. „ J i J.
keverékét 7,5 órán keresztül 140 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtettük, majd feleslegben vett szilárd kálium-karbonát és tört jég keverékére öntöttük. Az így nyert lúgos, vizes oldatot etil-acetáttal kétszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot dietil-éterrel, etil-acetáttal és pentánnal eldörzsölve fehér, szilárd anyag formájában 4,29 g mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (1H, m) , 1,28 (2H, m), 1,50 (2H, m) , 1,72 (1H, m) , 2,46 (1H, m, DMSO-val fedett), 2,81 (2H, d, J = 7 Hz), 2,90 (2H, m), 7,14 (1H, m), 7,24 (1H, m).
22. intermedier
Etil-1-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-(4-fluor-fenil)-1H-3-pirazolkarboxilát
Argonatmoszféra alatt 0,82 g (20 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót 20 ml N, N-dimeti1-formamidban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 2,4 g (10 mmol) etil-4-(4-fluor-fenil)-ΙΗ-3-pirazolkarboxilátot. Az így nyert keverékhez hozzáadtunk előbb 1,8 ml (10 mmol) N, N-diizopropil-etil-amint, majd 1,48 g (10 mmol) N-(2-klór-etil) -N, 2V-dímetil-amin—hidrokloridot és 5 ml kálium-j odidot. A reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 48 órán át 80 °C-on kevertettük. Ezt követően 2 M sósavoldatot és vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd a vizes keveréket < · ♦ · « * Jr. ...· Í Λ.
etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 900 mg etil-2-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-(4-fluor-fenil)-1H- 3—pirazolkarboxilátot és 630 mg címvegyületet izoláltunk. 1
H-NMR δ (ppm): 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,29 (6H, s), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 4,30 (4H, m) , 7,05 (2H, m) , 7,44 (2H, m) , 7,56 (1H, s).
23. intermedier
1-[2-(Dimetil-amino)-etil]-4-(4-fluor-fenil)-1H-3-pirazolkarbonsav
610 mg (2 mmol) etil-1-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-(4-fluor-fenil ) -ΙΗ-3-pirazolkarboxilát (22. intermedier) 15 ml metanol és 10 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 4 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban eltávolítottuk a metanolt. A maradékhoz hozzáadtunk 4 ml 2 M sósavoldatot, majd vákuumban eltávolítottuk a vizet. A maradékhoz metilén-dikloridot adtunk, majd a szervetlen szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletből vákuumban eltávolítottuk az oldószert, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 350 mg mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) a címve65 gyületet nyertük.
Tömegspektrum (API+) : mért = 278 (MH+) ; C14H16FN3O2 összegképletre számított = 277.
24. intermedier
Metil-5-(4-fluor-fenil)-2-metil-2H-l,2,3-triazol-4-karboxilát
Argonatmoszféra alatt 0,42 g (10 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót 20 ml W, 27-dimetil-formamidban szuszpendáltunk, a szuszpenziót jégfürdőben hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 2,21 g (10 mmol) metil-5-(4-fluor-fenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxilát 45 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően 16 órán át 80 °C-on melegítettük, majd a lehűtött reakciókeverékhez vizet adtunk. A vizes keveréket dietil-éterrel kétszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, végül pedig vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 —> 50:50 térfogatarányú etil-acetát/pentán oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 33 %-os kitermeléssel 763 mg metil-5- (4-fluor-fenil)-l-metil-2/7-1,2,3-triazol-4-karboxilátot és 40 %-os kitermeléssel 943 mg címvegyületet izoláltunk. 1
H-NMR δ (ppm): 3,94 (3H, s), 4,29 (3H, s), 7,13 (2H, m),
7,87 (2H, m).
25. intermedier
5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-2H-l,2,3-triazol-4-karbonsav
940 mg (4 mmol) metil-5-(4-fluor-fenil)-2-metil-2H-l, 2,3-triazol-4-karboxilát (24. intermedier) és 65 ml víz keverékéhez hozzáadtunk 4 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül 120 °C-on melegítettük. Ezt követően a víz menyiségét vákuumban 20 ml-re csökkentettük, a maradékot jégfürdőben hűtöttük, majd hozzáadtunk 4 ml 2 M sósavoldatot. A szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd vákuumban szárítottuk, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 810 mg mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 222 (MH+) ; C10H8FN3O2 összegképletre számított = 221.
6. intermedier (S)-[(2-Pirrolidinil)-metil]-IH-benzimidazol
0,235 g (2,2 mmol) 2-amino-anilin, 0,500 g (2,2 mmol) terc-butil-(S)-2-(karboxi-metil)-1-pirrolidinkarboxilát és 10 g polifoszforsav keverékét argonatmoszféra alatt 4 órán át 140 °C-on, majd 20 órán keresztül 160 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd megosztottuk telített, vizes kálium-karbonát-oldat és metilén-diklorid között. A vizes fázist 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószereleggyel négyszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Halványbarna hab forrná67 jában 0,328 g cimvegyületet nyertünk, amit körülbelül 9 % kiindulási diamin szennyezett, η
H-NMR δ (ppm): 1,30-2,10 (4H, széles m) , 2,80-3, 60 (6H, széles m, benne NH), 7,20 (1H, m), 7,55 (1H, m).
27. intermedier (S)-5,6-Difluor-[(2-pirrolidinil)-metil]-lH-benzimidazol
0,360 g (2,5 mmol) 2-amino-4,5-difluor-anilin, 0,570 g (2,5 mmol) terc-butil-(5)-2-(karboxi-metil)-1-pirrolidinkarboxilát és 9,5 g polifoszforsav keverékét argonatmoszféra alatt 20 órán keresztül 160 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd megosztottuk telített, vizes kálium- karbonát-oldat és metilén-diklorid között. A vizes fázist 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószereleggyel négyszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Halványbarna hab formájában 0,394 g cimvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 236 (M-H) ; C12H13F2N3 összegképletre számított = 237.
28. intermedier Eti1-(Λ/S)-2-[1-(2,2,2-trifluor-etanoil)-2-piperidil]-acetát
6,0 g etil-(R/S)-1-(-2-piperidil)-acetátot [Rhodes et al., J. Am. Pharm. Assoc., 45, 746 (1956)] argonatmoszféra alatt feloldottunk 60 ml vízmentes metilén-dikloridban, ezt követően az oldatot -10 °C-ra hűtöttük, majd keverés közben hozzáadtunk előbb 5,0 ml trietil-amint, ezt követően pedig 5,1 ml trifluor-ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Maradékként olaj formájában 4,2 g címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 268 (MH+) ; C11H16F3NO3 összegképletre számított = 267.
9. intermedier (R/S)-l-{2-[(2-Benzotiazolil)-metil]-1-piperidil}-2,2,2-trifluor-etanon
1,34 g etil-(R/S)-2-[1-(2,2,2-trifluor-etanoil)-2-piperidil]-acetátot (28. intermedier) és 1,50 g 2-amino-tiofenolt 30 ml polifoszforsavban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót erőteljes keverés közben 2 órán keresztül 90 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd vízre öntöttük. A vizes keveréket egy órán keresztül erőteljesen kevertettük, majd etil-acetáttal többször extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek eredményeként olaj formájában 1,2 g címvegyületet izoláltunk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 329 (MH+) ; C15H15F3N2OS öszszegképletre számított = 328.
30. intermedier (R/ S)-2-[(2-Piridil)-metil]-benzotiazol
1,2 g (R/S)-1-{2-[(2-benzotiazolil)-metil]-1-piperidil}-2,2,2-trifluor-etanon (29. intermedier) 40 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 20 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 45 percen keresztül 50 °C-on melegítettük, ezt követően lehűtöttük, majd az oldatot megosztottuk metilén-diklorid és víz között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid —> 10:90 térfogatarányú (10 térfogat% tömény ammóniaoldatot tartalmazó metanol)/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,68 g címvegyületet izoláltunk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 233 (MH+) ; C13H16N2S összegképletre számított = 232.
31. intermedier (R/S)-l-Benzil-2-(bróm-metil)-piperidin
A címvegyületet ismert eljárással [Tetrahedron Letters, 40, 7477-7478 (1999)] állítottuk elő, amelynek során 10,0 g (R/S)-l-benzil-2-(hidroxi-metil)-piperidint [R. Sreekumar et al. , Tetrahedron Letters, 39, 5151 (1998)] metilén-dikloridban 13,0 g trifenil-foszfinnal és 9,4 g N-bróm-szukcinimiddel reagálhattunk. Ennek eredményeként 5,2 g kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 270 (MH+) ; Ci3H18 81BrN összegképletre számított = 269.
·· · · · · «··· J • · · · ·* .· ···. .· J
32. intermedier (R/S)-l-Benzil-2-(ciano-metil)-piperidin
4,2 g (R/S)-l-benzil-2-(bróm-metil)-piperidin (31. intermedier) 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadtunk 5,0 g nátrium-cianidot. Az oldatot argonatmoszféra alatt 18 órán keresztül 85 °C-on kevertettük, majd 300 ml vízre öntöttük. A vizes keveréket kétszer 200 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként dietil-éter/petroléter oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3,3 g címvegyületet izoláltunk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 215 (MH+) ; C14H18N2 összegképletre számított = 214.
33. intermedier (R/S) -1-[(l-Benzil-2-piperidil)-metil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]piridin
0,28 ml etanolt tartalmazó 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 1,0 g (R/S)-l-benzil-2-(ciano-metil)-piperidint. Az oldatot jégfürdőben hűtöttük, majd egy órán keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékolhattunk a keverékbe. Ezt követően a reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk 30 ml tetrahidrofuránnal és 30 ml metilén-dikloriddal. Az így nyert keverékhez előbb 1,0 g (1-amino-piridinium)-jodidot, majd feleslegben kálium-karboné:......: .s • · · · * f» tot és 30 ml etanolt adtunk. A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a szűrletből vákuumban eltávolitottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 80:20 térfogatarányú dietil-éter/petroléter, majd 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet nyertük.
Tömegspektrum (API+) : mért = 307 (MH+) ; C14H18N2 összegképletre számított = 306.
34. intermedier (R/S)-2-[(2-Piperidil)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[1,5-a]piridin és
2-[(2-piperidil)-metil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]piridin
0,200 g (R/S)-1-[(l-benzil-2-piperidil)-metil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]piridin (33. intermedier) 25 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,100 g palládium-hidroxidot, majd 0,020 g platina(IV)-szulfidot. Ezt követően a reakciókeveréket 345 kPa (50 psi) nyomás alatt 16 órán keresztül 50 °C-on hidrogéneztük. A szuszpenzió bepárlása után 0,180 g címvegyületet nyertünk.
35. intermedier terc-Butil- (R/S) -2- [ (N-metoxi-N-metil-karbamoil) -metil] -1-piperidinkarboxilát
2,29 g (10 mmol) terc-butil-2-(karboxi-metil)-1-piperidin- karboxilát [Beckett et al., J. Med. Chem., 563 (1969)] 20 ml N, 77-dimetil-formamiddal készített oldatához egymás után hozzáadtunk 4,0 ml N, N-diizopropil-etil-amint, 3,8 g (10 mmol) [0-(7-aza-l-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfátot (HATU) és 0,98 g (10 mmol) N, O-dimetil-hidroxil-amin—hidrokloridot. A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban eltávolítottuk az illékony komponenseket. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként dietil-étert alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 2,60 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet.
Tömegspektrum (API+) : mért = 187 (MH+ - tBOC) ; C14H26N2O4 összegképletre számított = 286. 36. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[2-(2-benzofuranil)-2-oxo-etil]-1-piperidinkarboxilát 0,95 g (8,0 mmol) benzofuránt argonatmoszféra alatt feloldottunk 40 ml tetrahidrofuránban, az oldatot -40 °C-ra hűtöttük, majd 5 perc alatt hozzáadtunk 4,00 ml (10,0 mmol) 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot. Az így nyert keveréket 15 percen keresztül -40 °C-on kevertettük, majd egy perc alatt hozzáadtuk 2,30 g (8,0 mmol) terc-butil-(R/S}-2-[(N-metoxi-N-metil-karbamoil)-metil]-1-piperidinkarboxilát (35. intermedier) 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 20 percen keresztül -40 °C-on kevertettük, ezt követően 20 ml
telített, vizes ammónium-klorid-oldatra öntöttük, majd a vizes keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 84 %-os kitermeléssel 2,2 g címvegyületet izoláltunk.
1H-NMR δ (ppm): 1,35 (9H, s) , 1,44 (1H, m) , 1,65 (5H, m) , 2,94 (1H, dt, J = 3 és 13 Hz), 3,17 (2H, m), 4,05 (1H, széles d) , 4,89 (1H, m) , 7,31 (1H, t, J = 8 Hz), 7,48 (1H, m) , 7,57 (2H, m) , 7,72 (1H, d, J = 8 Hz).
37. intermedier (R/ S)-1-(2-Benzofuranil)-2-(2-piridil)-etanon
1,68 g (4,9 mmol) terc-butil-(R/S)-2-[2-(2-benzofuranil)-2-oxo-etil]-1-piperidinkarboxilát (36. intermedier) 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 5 ml trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket egy órán keresztül 50 °C-on kevertettük, ezt követően lehűtöttük, majd vákuumban eltávolítottuk az illékony komponenseket. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, ezt követően az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Maradékként 99 %-os kitermeléssel 1,20 g címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 244 (MH+) ; C15H17NO2 összeg képletre számított = 243.
38. intermedier (R/S)-1-(2-Benzofuranil)-2-[1-{1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoii}-2-piridil]-etanon
A címvegyületet 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsavból és (R/S)-1-(2-benzofuranil)-2-(2-piridil)-etanonból (37. intermedier), a 35. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 463 (MH+) ; C26H23FN2O3S öszszegképletre számított = 462.
39. intermedier (R/S)-4-Bróm-2-[(2-piperidil)-metil]-lH-benzimidazol
A címvegyületet 0,50 g (2,7 mmol) 2-amino-3-bróm-anilinből és 0,65 g (2,7 mmol) terc-butil-2-(karboxi-metil)-1-piperidinkarboxilátból, a 18. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Halványbarna, amorf szilárd anyag formájában és 0,70 g mennyiségben (88 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket .
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 292 (M-H);
9 C13H16 BrNa összegkepletre számított = 293.
40. intermedier (R/S)-1-{2-[(2-Benzofuranil)-metil]-1-piperidil)-2,2,2-trifluor-etanon
500 mg (2,3 mmol) (R/S)-2-[(2-benzofuranil)-metil]-piperidin (3. intermedier) metilén-dikloridos oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,35 ml (2,5 mmol) trietil-amint, ezt követően a keveréket 0 °C-ra hűtöttük, majd 5-10 perc alatt hozzáadtuk 0,36 ml (2,5 mmol) trifluor-ecetsavanhidrid 3 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket 64 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően meghígítottuk metilén-dikloriddal, majd egymás után vízzel és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek eredményeként 99 %-os kitermeléssel 740 mg címvegyületet izoláltunk. 1
H-NMR δ (ppm): 1, 50-1,90 (6H, m) , 2,90-3,20 (2H, m) ,
3,27-3,35 (1H, m) , 3, 85-3,89 (0, 66H, m) , 4,514,54 (0,66H, m) , 5,09-5-14 (0, 66H, m), 6,48 és 6,50 (1H, s), 7,15-7,25 (2H, m) , 7,39-7,45 (1H, m), 7,45-7,50 (1H, m).
41. Intermedier (R/S)-l-{2-[(3-Bróm-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-2,2,2-trifluor-etanon
700 mg (2,2 mmol) (R/S)-1-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-2,2,2-trifluor-etanont argonatmoszféra alatt feloldottunk 10 ml dietil-éterben, az oldatot -12 °C-ra hűtöttük, majd 20 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 360 mg (2,2 mmol) bróm 4 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy óra elteltével az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A maradékot metilén-dikloriddal háromszor újra bepároltuk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában és 840 mg mennyiségben (96 %-os kitermeléssel) a címvegyületet nyertük.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 310 (MH+ - Br); 79 ^16^15 BrF3NO2 összegkepletre számított = 389.
42. intermedier (B/S)-2-{[1-(2,2,2-Trifluor-etanoil)-2-piperidil]-metil}-3-benzofuránkarbonitril
840 mg (2,1 mmol) (R/S)-1-{2-[(3-bróm-2-benzofuranil)-metil ]-1-piperidil}-2,2,2-trifluor-etanon (41. intermedier) 15 ml .N-metil-pirrolidinonnal készített oldatához hozzáadtunk 387 mg (4,2 mmol) réz (I)-cianidot. A reakciókeveréket 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd meghígítottuk 100 ml vízzel. A keverékhez hozzáadtunk 3 ml tömény (0,880 g/ml) ammónium-hidroxidot, majd etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékként kapott olajt feloldottuk 75 ml etil-acetátban, az oldatot vízzel négyszer és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában a címvegyületet izoláltuk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 337 (MH+);
C17H15F3N2O2 összegképletre számított = 336.
43. intermedier
Etil-(R/ S)-2-(3-morfolinil)-acetát
22,1 g (0,37 romol) kálium-hidroxid 130 ml etanollal készített és 90 °C-ra melegített oldatához erőteljes keverés közben 2,5 óra alatt cseppenként hozzáadtuk 24 g N-klór-morfolin 20 ml dietil-éterrel készített oldatát. A reakciókeveréket további 2 órán keresztül 80 °C-on melegítettük, ezt követően 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd a szervetlen anyagokat kiszűrtük. A szűrletből vákuumban eltávolítottuk az oldószert, majd a maradékot megosztottuk dietil-éter és telített, vizes nátrium-klorid-oldat között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékként kapott barna olajt feloldottuk 100 ml acetonitrilben, majd az oldathoz hozzáadtunk 25 ml trietil-amint és 25 g monoetil-malonátot. A reakciókeveréket 16 órán keresztül 16 °C-on melegítettük, majd vákuumban eltávolítottuk az illékony komponenseket. A maradékot megosztottuk telített, vizes kálium-karbonát-oldat és dietil-éter között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Maradékként barna olaj formájában 3,5 címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 174 (MH+); C8H15NO3 összegképletre számított = 173.
44. intermedier
Etil-(R/S) -2-[4-{l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-3-morfolinil]-acetát
A címvegyületet 1,37 g (5,8 mmol) etil-(R/S)-2-(3-morfoli nil)-acetátból (43. intermedier) és 1,00 g (5,8 mmol) 5—(4 — -fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsavból, a 16. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 66 %-os kitermeléssel 1,48 kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 393 (MH+);
C19H21FN2O4S összegképletre számított = 392.
45. intermedier (R/S)-2-[4-{1-[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-3-morfolinil]-ecetsav
A címvegyületet 1,46 g (3,7 mmol) etil-(R/S)-2-[4-{1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-3-morfolinil]-acetátból (44. intermedier), a 17. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 99 %-os kitermeléssel 1,33 g kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 363 (M-H) ; C17H17FN2O4S öszszegképletre számított = 364.
46. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[(1-furo[3,2-b]piridin-2-il)-metanoil]-1-piperidinkarboxilát
A címvegyületet 1,14 g (9,6 mmol) furo[3,2-b]piridinből [Shiotani and Morita, J. Hét. Chem., 23, 665 (1986)], a 10. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Halványsárga, szilárd anyag formájában és 1,97 g mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 331 (MH+) ; Ci8H22N2O4 összeg képletre számított = 330.
47. intermedier (R/S)-2-[(2-Piperidil)-metil]-furo[3,2-b]piridin
A cimvegyületet 1,95 g (5,9 mmol) terc-butil-(R/S)-2-[(1-furo[3,2-b]piridin-2-il)-metanoil]-1-piperidinkarboxilátból, a 3. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Halványzöld gumi formájában és 0,75 g mennyiségben (59 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 217 (MH+) ; C13H16N2O összegképletre számított = 216.
48. intermedier (R/S)-1-[(Benzil-oxi)-karbonil]-4-(terc-butoxi-karbonil)-2-[1-(5-fluor-2-benzofuranil)-metanoil]-piperazin
A cimvegyületet 1,25 g (3,07 mmol) (R/S)-1-[(benzil-oxi)-karbonil] - 4- (terc-butoxi-karbonil) -2- (77-metoxi-W-metil-karbamoil)-piperazinból (WO 01/00214. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés), a 2. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Halványzöld gumi formájában és 0,81 g mennyiségben (55 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 505 (MNa+) ; C26H27FN2O6 öszszegképletre számított = 482.
49. intermedier
Benzil-(R/S)-2-[1-(5-fluor-2-benzofuranil)-metanoil]-1-piperazinkarboxilát
A cimvegyületet 0,81 g (1,68 mmol) {R/S)-1-[(benzil-oxi) -karbonil]-4-(terc-butoxi-karbonil)-2-[1-(5-fluor-2-benzofuranil)-metanoil]-piperazinból (48. intermedier), az 52. intermedier szerinti eljárással állíttuk elő. Halványsárga, amorf szilárd anyag formájában és 0,57 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Tömegspektrum (API+) : mért = 383 (MH+) ; C21H19FN2O4 összegképletre számított = 382.
50. intermedier
Benzil-{R/S)-2-[1-(5-fluor-2-benzofuranil)-metanoil]-4-metil-1-piperazinkarboxilát
0,57 g (1,5 mmol) benzil-(R/S)-2-[l-(5-fluor-2-benzofuraníl)-metanoil]-1-piperazinkarboxilát (49. intermedier) és 5 ml víz keverékéhez keverés közben hozzáadtunk 0,19 g (4 mmol) 97 %-os hangyasavat. A keveréket tovább keverhettük, miközben hozzáadtunk 0,155 g 37 %-os vizes formaldehidoldatot. A reakciókeveréket 3,5 órán keresztül 100 °C-on melegítettük, ezt követően lehűtöttük, 30 ml vízzel meghígítottuk, majd 2 M vizes natrium—hidroxid—oldatta1 meglúgosítottuk. A keveréket etil-acetáttal kétszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Maradékként 96 %-os kitermeléssel 0,57 g cimvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 397 (MH+) ; C22H21FN2O4 összegképletre számított = 396.
• 9
P04 00326
51. intermedier (R/S)-3-[(5-Fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-metil-piperazin
A címvegyületet benzil-(R/S)-2-[1-(5-fluor-2-benzofuranil)-metanoil]-4-metil-l-piperazinkarboxilátból (50. intermedier), a 3. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Sárga gumi formájában 0,43 g kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API+): mért = 249 (MH+) ; C14H17FN2O összegképletre számított = 248.
52. intermedier
Benzil-(R/S)-2-(N-metoxi-N-metil-karbamoil)-1-piperazinkarboxilát g (0,012 mmol) (R/S)-1-[(benzil-oxi)-karbonil]-4-(terc-butoxi-karbonil) -2- (Z7-metoxi-W-metil-karbamoil) -piperazin (WO 01/00214. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 20 ml trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 40 °C-on melegítettük, ezt követően lehűtöttük, majd bepároltuk. A maradékként kapott olajt feloldottuk 150 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot 80 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Olaj formájában és 3,6 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Tömegspektrum (API ) : mért = 308 (ΜΗ ) ; C]_5H2iN3O4 összegképletre számított = 307.
53. intermedier
Benzil- (R/S) -2- (N-metoxi-N-metil-karbamoil) -4-metil-l-piperazinkarboxilát g (10 mmol) benzil-(R/S) -2-(N-metoxi-.M-metil-karbamoil) -1-piperazinkarboxilát (52. intermedier) 50 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához hozzáadtunk 0,85 ml (11 mmol) 37 tömeg%-os vizes formaldehidoldatot. A keveréket környezeti hőmérsékleten 45 percen keresztül kevertettük, majd 15 perc alatt részletekben hozzáadtunk 2,55 g (12 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát] (1—) reagenst. A reakciókeveréket 18 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk 300 ml metilén-diklorid és 100 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes fázist 250 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. Gumi formájában és 3 g mennyiségben (96 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Tömegspektrum (APT+) : mért = 322 (MH+) ; Ci6H23N3O4 összegképletre számított = 321.
54. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-(N-metoxi-N-metil-karbamoil)-4-metil-l-piperazinkarboxilát
2,9 g (9 mmol) benzil-(R/S)-2-(N-metoxi-W-metil-karbamoil)-4-metil-l-piperazinkarboxilát (53. intermedier), 2,4 g (11 • · J ·«· .- ·’·. .-5 »•»4 »»« *·* · mmol) di (terc-butil)-dikarbonát és 180 ml etil-acetát keverékét 1,45 g 50 %-os vizes paszta formájában lévő 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 64 órán keresztül hidrogéneztük. A reakciókeveréket Kieselguhr-on szűrtük, a szűrőréteget etil-acetáttal mostuk, majd a szűrletet bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 2,9 g mennyiségben (92 %-os kitermeléssel) izoláltuk a cimvegyületet.
Tömegspektrum (API+) : mért = 288 (MH+) ; C13H25N3O4 összegképletre számított = 287.
55. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[1-(2-benzofuranil)-metanoil]-4-metil-l-piperazinkarboxilát
A cimvegyületet 2,9 g (10,1 mmol) terc-butil-(R/S)-2-(N-metoxi-N-metil-karbamoil)-4-metil-l-piperazinkarboxilátból (54. intermedier) és 0,74 g (10,1 mmol) benzofuránból, a 2. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Ennek eredményeként 52 %-os kitermeléssel 1,81 g kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 345 (MH+) ; C19H24N2O4 összegképletre számított = 344.
56. intermedier (R/ S)-3-[(2-Benzofuranil)-metil]-1-metil-piperazin
A cimvegyületet 1,28 g (3,7 mmol) terc-butil-(R/S)-2-[1-(2-benzofuranil)-metanoil]-4-metil-l-piperazinkarboxilátból,
a 3. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban .
Tömegspektrum (API+) : mért = 231 (MH+) ; C14H18N2O összegképletre számított = 230.
57. intermedier (R/S)-1-(5-Fluor-2-benzofuranil)-1-[(R/S)-4-metil-2-piperazinil]-metanol
0,65 g (1,6 mmol) benzil-(R/S)-2-[1-(5-fluor-2-benzofuranil)-metanoil]-4-metil-l-piperazinkarboxilát (50. intermedier) 20 ml etil-acetát és 20 ml metanol elegyével készített oldatát 0,47 g 50 %-os vizes paszta formájában lévő 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 3,5 órán keresztül hidrogéneztük. A reakciókeveréket Kieselguhr-on szűrtük, a szűrőréteget metanollal alaposan mostuk, majd a szűrletet bepároltuk. Ennek eredményeként 90 %-os kitermeléssel 0,41 g címvegyületet nyertünk.
XH-NMR δ (ppm): 2,05 és 2,70 (együtt 2H, m), 2,12 és 2,62 (együtt 2H, m) , 2,24 (3H, s), 2,94 és 3,12 (2H, m) , 3,28 (1H, m) , 4,84 (1H, d, J = 6 Hz), 6,69 (1H, s) , 6,97 (1H, m) , 7,19 (1H, dd, J = 8 és 2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8 és 4 Hz).
Tömegspektrum (API+) : mért = 265 (MH+) ; C14H17N2O2 összegképletre számított = 264.
58. intermedier (R/S) -4-Fluor-2- [ (2-piridil) -metil] -lH-benzimidazol • · Ί * ·· .- ·’·. .· I · Λ ti · »
1,93 g terc-butil-(R/S)-2-(karboxi-metil)-1-piperidinkarboxilát és 1,00 g 2-amino-3-fluor-anilin [Kirk, K. L., J. Org. Chem. , 34, 384 (1969)] keverékét a 18. intermedier szerinti eljárásnak megfelelően melegítettük, amelynek eredményeként 1,14 g címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 234 (MH+) ; C13H16FN3 összegképletre számított = 333.
59. intermedier terc-Butil-(R/ S)-2-[(5,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidinkarboxilát
1,5 g (R/S)-5,6-difluor-2-[(2-piperidil)-metil]-lff-benzimidazol (18. intermedier) metilén-dikloridos oldatához hozzáadtunk előbb 0,98 ml trietil-amint, majd 1,3 g di(terc-butil)-dikarbonátot. A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően meghígítottuk metilén-dikloriddal, majd 2 M sósavoldattal mostuk. A vizes fázist szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítottuk, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Maradékként 2 g címvegyületet nyertünk.
60. intermedier terc-Butil- (R/S) -2- [ (5,6-difluor-l-metil-lH-2-benzimidazolil) -metil]-1-piperidinkarboxilát f j.
0,46 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió argonatmoszféra alatt 30 ml N, N-dimetil-formamiddal készített és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben hozzáadtunk 2 g terc-butil-(R/S)-2-[(5,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil] -1-piperidinkarboxilátotot (59. intermedier). A reakciókeveréket további 30 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,78 ml metil-jodidot. A reakciókeveréket 18 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően hozzáadtunk további 0,35 ml metil-jodidot, majd 24 órán keresztül folytattuk a keverést. Ekkor újabb 0,23 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 0,35 ml metil-jodidot adtunk a reakciókeverékhez, majd további 24 órán folytattuk a keverést. Végül a reakciókeveréket meghígítottuk vízzel, majd a vizes réteget dietil-éterrel háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Maradékként 0,5 g címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS) : mért = 266 (MH+ ^BOC) ; C19H25F2N3O2 összegképletre számított = 365.
61. intermedier (R/S)-5,6-Difluor-l-metil-2-[(2-piperidil)-metil]-1H-benzimidazol
A 6. intermedier szerinti eljárásban 0,5 g terc-butil-(R/S)-2-[(5,6-difluor-l-metil-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidinkarboxilátot (60. intermedier) 5 ml trifluor-ecetsavval reagáltattunk. Ennek eredményeként 0,363 g címvegyüle• ♦ * « Λ 4 ♦ · · ·* * tét nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 266 (MH+);
C14H17F2N3 összegképletre számított = 265.
62. intermedier térc-Buti1-(R/S)-2-[l-(5-klór-2-benzofuranil)-metanoil]-4-metil-l-piperazinkarboxilát
A címvegyületet 1,60 g terc-butil-(R/S) -2- (N-metoxi-N-raetil-karbamoil)-4-metil-l-piperazinkarboxilátból (54. intermedier) és 0,86 g 5-klór-benzofuránból (FP1.537.2 0 6) , a 2. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Ennek eredményeként 0,98 g kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 279 (MH+ t 35
BOC) ; C19H23 CIN2O4 összegképletre számított = 378.
63. intermedier
3-[(5-Klór-2-benzofuranil)-metil]-1-metil-piperazin
A címvegyületet terc-butil-(R/S)-2-[1-(5-klór-2-benzofuranil)-metanoil]-4-metil-l-piperazinkarboxilátból (62. intermedier), a 3. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Az így kapott 0,61 g címvegyületet tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 265 (MH+);
C14H17 CIN2O összegképletre számított = 264.
64. intermedier .··. r * *·*: .?
Λ.J? Λ terc-Butil-(R/S)-2-[1-(5,7-diklór-2-benzofuranil)-metanoil]-4-metil-1-piperazinkarboxilát
A cimvegyületet 1,00 g terc-butil-(R/S)-2-(N-metoxi-W-metil-karbamoil)-4-metil-l-piperazinkarboxilátból (54. intermedier) és 1,00 g 5,7-diklór-benzofuránból (FP1.537.206), a 2. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Ennek eredményeként 0,94 g kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 413 (MH+);
C19H23 CI2N2O4 összegképletre számított = 412.
65. intermedier (R/S)-3-[(5,7-Diklór-2-benzofuranil)-metil]-1-metil-piperazin
A cimvegyületet 0,94 g terc-butil-(R/S)-2-[1-(5,7-diklór-2-benzofuranil)-metanoil]-4-metil-l-piperazinkarboxilátból, a
3. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Az így nyert 0,53 g kívánt terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
Tömegspektrum (API+ LC/MS): mért = 299 (MH+);
c14hi6 CI2N2O összegképletre számított = 298.
66. intermedier l-{[2-(Trimetil-szilil)-etoxi]-metil]-lH-indol
5,86 g (50 mmol) indolt argonatmoszféra alatt feloldottunk 130 ml N, N-dimetil-formamidban, az oldatot jégfürdőben hűtöttük, majd hozzáadtunk 3,3 g (80 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium—hidrid—diszperziót. A keveréket 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően 0 °C-ra hű89
töttük, majd cseppenként hozzáadtunk 12,5 g (75 mmol) {[2 — -(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-kloridot. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban eltávolítottuk az N, V-dimetil-formamidot. A maradékot vízre öntöttük, majd a vizes keveréket dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium- klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként petroléter (40-60 °C) —> 20:80 térfogatarányú dietil-éter/ petroléter (40-60 °C) oldószergradienst alkalmaztunk. Kvantitatív kitermeléssel 12,2 g címvegyületet izoláltunk.
1H-NMR δ (ppm): 0,00 (9H, s) , 0,96 (2H, t, J = 8 Hz), 3,53 (2H, t, J = 8 Hz), 5,55 (2H, s) , 6,59 (1H, m) , 7,20 (2H, m) , 7,30 (1H, m kloroformmal), 7,55 (1H, dd, J = 1 és 8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1 és 8 Hz) .
67. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-{1-[1-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-lH-2-indolil]-metanoil}-l-piperidinkarboxilát
742 mg (3 mmol) 1-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-1H-indol 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített és jégfürdőben hűtött oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 2,2 ml (3 mmol) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot. Az így kapott zöld oldatot 15 percen keresztül 0-5 °C-on kevertettük, majd hozzáadtuk 952 mg (3,5 mmol) (R/S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-2-(V-metil-V-metoxi-karbamoil)-piperidin (1. intermedier) 2,5 ,**» χ·*· •••J ,· »·» ·κ” ί 90 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakciókeveréket további 45 percen keresztül 0-5 °C-on kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 10 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot, majd a vizes keveréket dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú dietil-éter/pentán oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 510 mg mennyiségben (37 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet .
Tömegspektrum (API + ) : mért = 359 (MH+ - ^OC) ; C25H38N2O4SÍ összegképletre számított = 458.
68. intermedier (R/S)-2-[(2-Piperidil)-metil]-l-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil]-IH-indol
A címvegyületet 1,9 g terc-butil-(R/S)-2-{1-[1-{[2-(trimetil-szilil) -etoxi]-metil}-ΙΗ-2-indolil]-metanoil}-1-piperidinkarboxilátból, a 3. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Az így nyert 1,1 g kívánt terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
69. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[1-(5-bróm-2-benzofuranil)-metanoil]-1-piperidinkarboxilát
A címvegyületet 3,6 g 5-bróm-benzofuránból [Synth. Commun., 257 (1989)] és 4,9 g (R/S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-2-(N-me91
til-N-metoxi-karbamoil)-piperidinből (1. intermedier), a 2. intermedier szerinti eljárással állítottuk elő. Ennek eredményeként 0,96 g kívánt terméket nyertünk. + + t 7 9
Tömegspektrum (API ) : mert = 308 (MH - BOC) ; C19H22 BrNO4 összegképletre számított = 407.
70. intermedier (R/S)-2-[(5-Bróm-2-benzofuranil)-metil]-piperidin
A címvegyületet 1,00 g terc-butil-(R/S)-2-[1-(5-bróm-2-benzofuranil)-metanol1]-1-piperidinkarboxilátból (69. intermedier), a 3. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. A 0,53 g mennyiségben kapott címvegyületet tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
+ + 7 Q
Tömegspektrum (API ) : mért = 294 (MH ) ; C14H16 BrNO öszszegképletre számított = 293.
71. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[1-(4-bróm-2-benzofuranil)-metanoii]-1-piperidinkarboxilát
A címvegyületet 3,65 g 4-bróm-benzofuránból (WO 01/09111. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) és 5,17 g (R/S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-2-(N-metil-N-metoxi-karbamoil)-piperidinből (1. intermedier), a 2. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 1,45 g kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 308 (MH+-tBOC) ; C14Hi679BrNO4 összegképletre számított = 407.
. intermedier (R/S)-2-[4-Bróm-2-benzofuranil)-metil]-piperidin
A címvegyületet 1,40 g terc-butil-(R/S)-[1-(4-bróm-2-benzofuranil)-metanoil]-1-piperidinkarboxilátból (71. intermedier), a 3. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Az így nyert 1,40 g kívánt terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
73. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[1-(3-metil-2-benzofuranil)-metanoil]-1-piperidinkarboxilát
A címvegyületet 390 mg 3-metil-benzofuránból és 820 mg (R/S) -1- (terc-butoxi-karbonil) -2- (N-metil-/V-metoxi-karbamoil) -piperidinből (1. intermedier), a 2. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 300 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 244 (MH+-tBOC) ; C20H25NO4 öszszegképletre számított = 343.
74. intermedier (R/S)-2-[3-Metil-2-benzofuranil)-metil]-piperidin
A címvegyületet 300 mg terc-butil-(R/S)-2-[1-(3-metil-2-benzofuranil)-metanoil]-1-piperidinkarboxilátból (73. intermedier), a 3. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Az így nyert 184 mg kívánt terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
75. intermedier terc-Butil-2-[1-(4-Fluor-2-benzofuranil)-metanoil]-1-piperidinkarboxilát
A cimvegyületet 450 mg 4-fluor-benzofuránból és 900 mg (R/S') -1- (terc-butoxi-karbonil) -2- (N-metil-W-metoxi-karbamoil) -piperidinből (1. intermedier), a 2. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 500 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 248 (MH+-tBOC) ; C19H22FNO4 összegképletre számított = 347.
6. intermedier (R/S)-2-[4-Fluor-2-benzofuranil)-metil]-piperidin
A cimvegyületet 500 mg terc-butil-(R/S)-2-[1-(4-fluor-2benzofuranil)-metanoil]-1-piperidinkarboxilátból (75. intermedier), a 3. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Az így nyert 310 mg kívánt terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
77. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[1-(4,6-Diklór-2-benzofuranil)-metanoil]-4-metil-l-piperazinkarboxilát
A cimvegyületet 390 mg 4,6-diklór-benzofuránból és 600 mg (R/S) -1- (terc-butoxi-karbonil) -2- (N-metil-2V-metoxi-karbamoil) -piperidinből (1. intermedier), a 2. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 566 mg kívánt terméket nyertünk.
78. intermedier (R/S)-3-[4,6-Diklór-2-benzofuranil)-metil]-1-metil-piperazin
A címvegyületet 900 mg terc-butil-(R/S)-2-[1-(4,6-diklór2-benzofuranil)-metanoil]-4-metil-l-piperazinkarboxilátból (77. intermedier), a 3. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Az így nyert 527 mg kívánt terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
+ + 7S
Tömegspektrum (API ): mért = 299 (MH ); C14H16 CI2N2O öszszegképletre számított = 298.
79. intermedier terc-Butil- (R/S) -2- (N-metoxi-N-metil-karbamoil) -1-pirrolidinkarboxilát
A címvegyületet 14,8 g (R/S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinkarbonsavból és 7,37 g N, O-dimetil-hidroxil-amin— —hidrokloridból, a 4. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 159 (MH+-tBOC); Ci2H22N2O4 összegképletre számított = 258.
80. intermedier terc-Butil-(R/ S)-2-[1-(2-benzofuranil)-metanoil]-1-pirrolidinkarboxilát
A címvegyületet 2,29 g benzofuránból és 5,00 g terc-butil-(R/S)-2-(N-metoxi-N-metil-karbamoil)-1-irrolidinkarboxilátból (79. intermedier), a 2. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 2,7 g címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 216 (MH+-tBOC) ; C18H21NO4 öszszegképletre számított = 315.
81. intermedier (R/S)-2-[(2-Benzofuranil)-metil]-pirrolidin
A címvegyületet 1,00 g terc-butil-(R/S)-2-[1-(2-benzofuranil)-metanoil]-1-pirrolidinkarboxilátból (80. intermedier), a 3. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Az így nyert 10,57 g kívánt terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
82. intermedier terc-Butil-(R/S)-2-[1-(benzo[b]tiofén-2-il)-metanoil]-1-piperidinkarboxilát
A címvegyületet 0,80 g benzo[b]tiofénből és 1,62 g (R/S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-2-(N-metil-W-metoxi-karbamoil)-piperidinből (1. intermedier), a 2. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
83. intermedier (R/S)-2-[(Benzo[b]tiofén-2-il)-metil]-piperidin
A címvegyületet 666 mg terc-butil-(R/S)-2-[1-(benzo[b]tiofén-2-il)-metanoil]-1-piperidinkarboxilátból (82. intermedier), a 3. intermedier szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Az így nyert 410 mg kívánt terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
példa {R/S) —2— [(2-Benzofuranil)-metil]-1-{[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-piperidin
104 mg (0,48 mmol) {R/S)-2-[(2-benzofuranil)-metil]-piperidin és 0,20 ml (1,45 mmol) trietil-amin 4 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtuk 136 mg (0,53 mmol) {[5— -(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-klorid 1 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten 30 percen keresztül rázattuk, majd 8 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük. A szerves fázist egy gyárilag elkészített szilikagéloszlopra (cartridge) vittük, majd etil-acetát/hexán oldószerelegyek alkalmazásával eluáltuk. Szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 50 mg mennyiségben (24 %-os kitermeléssel) a cimvegyületet izoláltuk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 435 (MH+) ; C25H23FN2O2S öszszegképletre számított = 434.
2. példa (R/S)-l-{2-[(2-Benzoxazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
0,05 g 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsav 2,5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához egymás után hozzáadtunk 0,12 ml N, N-diizopropil-etil-amint és 0,08 g [O-(7-aza-1-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfátot, majd az így nyert keverékhez hozzáadtuk 0,047 g 6. intermedier amin 2,5 ml N, W-dimetil-formamiddal készített ol datát. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként pentán —> 30:70 térfogatarányú etil-acetát/pentán oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,06 g címvegyületet izoláltunk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 436 (MH+) ; C24H22FN3O2S öszszegképletre számított = 435.
3. példa (R/S)-l-{2-[(2-Benzoxazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-metánon
A címvegyületet 0,047 g 6. intermedier aminból és 0,045 g 2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoesavból, a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Ennek eredményeként 0,02 g kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 403 (MH+) ; C23H22N4O3 összegképletre számított = 402.
4. példa (R/S)-l-{2-[(2-Benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metán
0,108 g (0,5 mmol) (R/S) -2-[(2-benzofuranil)-metil]-piperidin (3. intermedier), 0,11 g (0,5 mmol) 4-(4-fluor-fenil)-1-metil-líí-3-pírazolkarbonsav, 0,106 g (0,55 mmol) 1-[3-(dime98 til-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidroklorid (EDC-HC1),
0,01 g (0,07 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol és 4 ml metilén-diklorid keverékét 20 órán keresztül rázattuk, majd 8 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist közvetlenül felvittük egy gyárilag elkészített, száraz 10 grammos szilikagéloszlopra (cartridge), majd az oszlopot előbb 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán -> etil-acetát oldószergardiens, ezt követően pedig 1:99 -> 20:80 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradiens alkalmazásával eluáltuk. Ennek eredményeként színtelen, amorf szilárd anyag formájában és 0,059 g mennyiségben (28 %-os kitermeléssel) a címvegyületet izoláltuk. 1
H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,05-1,30 (1H, m) , 1,35-1,80 (5H, m) , 2,80-3,20 (3H, m) , 3,53 (0,55H, széles m) , 3,81 és 3,93 (3H, 2 x s), 4,13 (0,45 H, széles m) , 4,74 (0, 45 H, széles m), 5,41 (0,55 H, széles m) , 6,26 és 6,60 (1H, 2 x s) , 6,85 és 6,95 (2H, 2 x t, J = 8,6 Hz), 7,10-7,55 (7H, m).
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 418 (MH+);
C25H24FN3O4 összegképletre számított = 417.
Az 1. táblázatban felsorolt 5-22. és 90-91. példa szerinti vegyületeket a megfelelő aminból és savból, a 4. példában ismertetett eljárásokhoz hasonlóan állítottuk elő. A 13. példa szerinti vegyületet a hidrokloridsó formájában állítottuk elő.
Példa ΑΧ2 R Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
5. -F mért =453 (MH+); C25H22F2N2O2S összegképletre számított = 452
6. -F mért = 422 (MH+); C23H20FN3O2S összegképletre számított = 421
7 . -F mért = 38 9 (MH+) ; C24H21FN2O2 összegképletre számított = 388
8. -F mért = 389 (MH+); C24H21FN2O2 összegképletre számított = 388
9. Φ s b -F mért = 369 (MH+); C21H21FN2O3 összegképletre számított = 368
Példa Ar2 R Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
10. -F mért = 482 (MH+); C26H25F2N3O2S összegképletre számított = 481
11. -F mért = 423 (MH+); C25H27FN2O3 összegképletre számított = 422
12 . -F mért = 422 (MH+); C22H19F4NO3 összegképletre számított = 421
13. -H mért = 407 (MH+); C25H30N2O3 összegképletre számított = 406
14. \ Ζ—Λ -H mért = 371 (MH+); C24H22N2O2 összegképletre számított = 370
15. -H mért = 398 (MH+); C25H232N3O2 összegképletre számított = 397
16. ΗΝ^ΤΓ^ Ν -H mért = 405 (MH+); C23H21FN4O2 összegképletre számított = 404
101 -
Példa Ar2 R Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
17. ilI -H mért = 404 (MH+); C24H22FN3O2 összegképletre számított = 403
18. m\-/v 1ÍX -H mért = 451 (MH+); C25H23fn2Ö3S összegképletre számított = 450
19. -H mért = 371 (MH+); C24H22N2O2 összegképletre számított = 371
20. -H mért = 371 (MH+); C24H22N2O2 összegképletre számított = 371
21. S Π O(CH2)3NMe2 -H mért = 518 (MH+); C30H35N3O3S összegképletre számított = 517
22. Me— s lö O(CH2)4NMe2 -H mért = 532 (MH+) ; C31H37N3O3S osszegképletre számított = 531
90. ‘^s/^'OMe -H mért = 447 (MH+); C26h26n2O3S összegképletre számított = 446 (API LC/MS)
102
23. példa {R/ S)-1-[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-{[(2-furo[2,3-b]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metánon
A címvegyületet a 4. példa szerinti eljárás alkalmazásával, 0,171 g (0,72 romol) 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsavból és 0,13 g (0,60 mmol) (R/S)-2-[(2-piperidil)-metil] -furo [2, 3-b] piridinből (11. intermedier) állítottuk elő. Színtelen, szilárd anyag formájában 0,129 g mennyiségben (49 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket. 1
H-NMR δ (ppm): 0,90-1,20 (1H, m), 1,30-1,85 (5H, m), 2,49 és 2,70 (3H, 2 x s), 2,80-3,20 (3H, m), 3,40 (0,45H, m), 4,10 (0,55H, m), 4,70 (0,55, m), 5,35 (0,45H, m), 6,34 és 6,65 (1H, 2 x s) , 6,92 és 7,00 (2H,2 x t, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, m),7,35-7,50 (2H, m), 7,80 (1H, m), 8,23 (1H, m).
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 436 (MH+); C24H22FN3O2S összegképletre számított = 435.
24. példa *- ·* : 4.
- 103 (R/S)-1-[4-(4-Fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-l-{[(2-furo [2,3-jb]piridin-2-il) -metil] -1-piperidil} -metánon
A címvegyületet a 4. példa szerinti eljárás alkalmazásával, 0,159 g (0,72 mmol) 4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolkarbonsavból és 0,13 g (0,60 mmol) (R/Sj-2-[(2-piperidil)-metil]-furo[2,3-b]piridinből (11. intermedier) állítottuk elő. Színtelen, szilárd anyag formájában 0,12 g mennyiségben (48 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 419 (MH+);
C24H23FN4O2 összegképletre számított = 418.
25. példa (R/S)-1-[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-l-{[2-(2-kinolil)-metil]-1-piperidil}-metánon
A címvegyületet az 1. példa szerinti eljárás alkalmazásával, 0,09 g (0,35 mmol) {[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-kloridból és 0,053 g (0,23 mmol) 2-[(2-piperidil)-metil]-kinolinból (13. intermedier) állítottuk elő. Színtelen, szilárd anyag formájában 0,038 g mennyiségben (37 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 1,00-1,90 (6H, m), 2,37 és 2,66 (3H, 2 x s), 2,90-3,30 (3, 5H, m) , 4,15 (0,5H, m) , 4,45 (0,5H, m), 5,25 (0,5H, m), 7,05 (2H, m), 7,10-7,85 (6H, m), 7,90 (1H, m), 8,05-8,30 (1H, 2 x d, J = 8,4 Hz).
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 446 (MH+);
C26H24FN3OS összegképletre számított = 445.
Λ·—* < J,
- 104 -
6. példa (R/S)-1-(2-Benzofuranil)-1-[1-{1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-metánon
A címvegyületet az 1. példa szerinti eljárás alkalmazásával, 0,1 g (0,39 mmol) { [5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-kloridból és 0,1 g (0,43 mmol) (R/S)-1-(1-benzofuranil)-1-(2-piperidil)-metanonból (9. intermedier) állítottuk elő. Színtelen, szilárd anyag formájában 0,074 g menynyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 449 (MH+);
C25H21FN2O3S összegképletre számított = 448.
27. példa (R/S)-l-{2-[(ΙΗ-2-Benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
110 mg (0,3 mmol) (R/S)-2-[l-{1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-ecetsav (17. intermedier), 33 mg (0,3 mmol) 2-amino-anilin és 2 g polifoszforsav (PPA) keverékét 3,5 órán keresztül 140 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majjd tört jég és kálium-karbonát keverékére öntöttük. A vizes keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolí tottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként sötétsárga gumi formájában és 72 mg mennyi105 ségben (52 %-os kitermeléssel) a cimvegyületet izoláltuk. Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 435 (MH+);
C24H23FN4OS összegképletre számított = 434.
A 2. táblázatban felsorolt 28-34. példa szerinti vegyületeket a megfelelő 2-amino-anilinből és (R/S)-2-[1-{1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-ecetsavból (17. intermedier), a 27. példában ismertetett eljárásokhoz hasonlóan állítottuk elő.
2. táblázat
Példa X Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
28. 5-C1 + 2S mert = 469 (MH ) ; C24H22 CIFN4OS összegképletre számított = 468
29. 5-F mért = 453 (MH+); C24H22F2N4OS öszszegképletre számított = 452
30. 5-C1,6-F , + mert = 487 (MH ); C24H21 C1F2N4OS összegképletre számított = 486
31. 4-Me mért = 449 (MH+); C25H25FN4OS öszszegképletre számított = 448
106 -
Példa X Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
32. 4,6-di-F mért = 471 (MH+); C24H2iF3N4OS öszszegképletre számított = 470
33. 4-CH2NMe2 mért = 492 (MH+); C27H30FN5OS öszszegképletre számított = 491
34. 5-Br + 79 mért = 513 (MH ) ; C24H22 BrFN4OS összegképletre számított = 512
35. példa (R/S)-1-{2-[(5,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
700 mg (3,0 mmol) 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsav, 1,12 g (3,0 mmol) [0-(7-aza-l-benzotriazolil)-l,l,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfát (HATU), 1,54 ml (9,0 mmol) N, W-diizopropil-etil-amin és 20 ml N, N-dimetil-formamid keverékét argonatmoszféra alatt 2 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 742 mg (3,0 mmol) (R/S)-5,6-difluor-2-[(2-piperidil)-metil]-IH-benzimidazolt (18. intermedier). A reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően vákuumban eltávolitottuk az oldószert, majd a maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolitottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát -> 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Halványsárga, szilárd anyag formájában és 1,35 g mennyiségben (97
107 %-os kitermeléssel) a cimvegyületet izoláltuk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 471 (MH+);
C24H21F3N4OS összegképletre számított = 470. -]
H-NMR δ (ppm): 0,80-1, 90 (6H + H2O, széles m) , 2,71 és 2,75 (3H, 2 x s) , 3,04 (1H, dt, J = 3 és 13 Hz), 3,17 (0,8H, dd, J = 5 és 13 Hz), 3,42-3,58 (1, 8H, széles m) , 3,74 (0,2H, m) , 4,43 (0,4H, m) , 5,35 (1H, 0,8H, m) , 6,75 (1,6H, t, J = 8 Hz), 7,00-7,20 (3H, széles m) , 7,40-7,57 (1,4H, m) , 11,30 és 12,38 (1H, 2 x széles s).
800 mg cimvegyületet feloldottunk metanolban, majd feleslegben 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk hozzá. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, a maradékot pedig etil-acetáttal eldörzsöltük, amelynek eredményeként 805 mg fehér, szilárd anyagot nyertünk. 450 mg terméket etil-acetátból átkristályosítottunk, és így fehér, szilárd anyag formájában és 420 mg mennyiségben a címvegyület hidrokloridsóját nyertük.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS) : mért = 471 (MH+) ;
C24H21F3N4OS összegképletre számított = 470.
36. példa (R/S)-l-{2-[(4,5-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-!-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
1,00 g (4,2 mmol) 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsav, 1,60 g (4,2 mmol) [O-(7-aza-l-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfát (HATU), 2,00 ml (11,6 mmol) N, N-diizopropi1-etíl-amin és 20 ml N, N-dimetil-formamid
108 keverékét argonatmoszféra alatt 2 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 1,06 g (4,2 mmol) (R/S}-4,5-difluor-2-[(2-piperidil)-metil]-Iff-benzimidazolt (21. intermedier). A reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően vákuumban eltávolítottuk az oldószert, majd a maradékot vízzel mostuk, végül pedig etil-acetáttal eldörzsöltük. Szürkésfehér, szilárd anyag formájában 1,68 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 471 (MH+);
C24H21F3N4OS összegképletre számított = 470.
650 mg címvegyületet feloldottunk metanolban, majd feleslegben 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk hozzá. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, a maradékot pedig etil-acetáttal eldörzsöltük, amelynek eredményeként 805 mg fehér, szilárd anyagot nyertünk. 450 mg terméket etil-acetátból átkristályosítottunk, és így fehér, szilárd anyag formájában és 615 mg mennyiségben a címvegyület hidrokloridsóját nyertük.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 471 (MH+);
C24H21F3N4OS összegképletre számított = 470.
37, példa
109 (R/ S)-1-{2-[(5,6-Difluor—ΙΗ-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-!-[5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolil]-metánon
632 mg (2,0 mmol) 80 %-os tisztaságú 5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolkarbonsav, 311 mg (2,0 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidroklorid (EDC.HC1), 270 mg (2,0 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol és 20 ml TV, .N-dime til-formamid oldatához keverés közben hozzáadtunk 500 ml (2,0 mmol) (R/S)-5,6-difluor-2-[(2-piperidil)-metil]-1H-benzimidazolt (18. intermedier). A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban eltávolítottuk az N, N-dimetil-formamidot. A maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között, ezt követően a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát 10:90 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Halványsárga, szilárd anyag formájában és 350 mg mennyiségben (36 %-os kitermeléssel) a címvegyületet izoláltuk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 487 (MH+);
C24H21F3N4O2S összegképletre számított = 486.
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 0,90-1,80 (6H, széles m) , 2,92-3,30 (3H + DMSO, széles m) , 4,15 (0,4H, m) , 4,40-4,60 (1H, széles m) , 4,73 (1H, d, J = 9 Hz) , 5,30 (0,6H, m) , 6,20 (1H, m) , 7,05-7,65 (6H, széles m), 12,24 és 12,56 (1H, 2 x széles s) .
··** · ·
- 110 350 mg címvegyületet feloldottunk metanolban, majd feleslegben 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk hozzá. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, a maradékot pedig etil-acetáttal eldörzsöltük, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 215 mg mennyiségben a címvegyület hidrokloridsóját nyertük.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 487 (MH+);
C24H21F3N4O2S összegképletre számított = 486.
38. példa (R/S)-1-{2-[(4,5-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-!-[5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolil]-metánon
320 mg (1,0 mmol) 80 %-os tisztaságú 5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tíazolkarbonsav és 250 mg (1,0 mmol) (R/S)-4,5-difluor-2-[(2-piperidil)-metil]-IH-benzimidazol (21. intermedier) 10 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 194 mg (1,0 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidrokloridot és 50 mg (0,4 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldatot meghígítottuk dietil-éterrel. A keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer, vízzel háromszor és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékként kapott narancssárga gumit szilikagélen kromatografáltuk, amelyIll nek során eluensként metilén-diklorid -> 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Narancssárga por formájában és 160 mg mennyiségben (33 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 487 (MH+);
C24H21F3N4O2S összegképletre számított = 486.
mg címvegyületet feloldottunk metanolban, majd feleslegben 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk hozzá. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, a maradékot pedig dietil-éterrel eldörzsöltük, amelynek eredményeként halvány narancssárga, szilárd anyag formájában és 65 mg menynyiségben a címvegyület hidrokloridsóját nyertük.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 487 (MH+);
C24H21F3N4O2S összegképletre számított = 486.
39, példa (R/S) -l-{2-[(5,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil·}-1-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metánon mg (0,33 mmol) 4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolkarbonsav, 124 mg (0,33 mmol) [O-(7-aza-l-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfát (HATU) és 0,35 ml N, N-diizopropil-etil-amin 6 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát argonatmoszféra alatt 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 105 mg (0,33 mmol) (R/S)-5, 6-difluor-2-[(2-piperidil)-metil]-IR-benzimidazol—dihidrokloridot (20. intermedier). A reakciókeveréket ar• * · · ·
- 112 gonatmoszféra alatt 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően meghígítottuk dietil-éterrel, majd vízzel háromszor mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 77 %-os kitermeléssel 88 mg címvegyületet izoláltunk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS) : mért = 454 (MH+) ;
C24H22F3N5O összegképletre számított = 453.
40. példa (R/S)-l-{2-[(5-Metoxi-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
150 mg (0,42 mmol) (R/S)-2-[l-{l-[5-(4-fluor-feníl)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-ecetsav (17. intermedier) és 58 mg (0,42 mmol) 2-amino-4-metoxi-anilin keverékét 4 órán keresztül 120 °C-on melegítettük, ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd feloldottuk etil-acetátban. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, ezt követően telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Barna gumi formájában 13 %-os kitermeléssel 25 mg címvegyületet izoláltunk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 465 (MH+);
C25H25FN4O2S összegképletre számított = 464.
113 A 3. táblázatban felsorolt 41-50. és 92-108. példa szerinti vegyületeket a megfelelő karbonsavból vagy savkloridból és (R/S)-4,5-difluor-2-[(2-piperidil)-metil]-lH-benzimidazolból (21. intermedier), a 2. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan, illetve az 1. vagy 4. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. A 47., 48. és 49. példa szerinti vegyületeket 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva átalakítottuk a hidrokloridsókká. A 96. példa szerinti vegyületet a trifluor-acetát-só formájában állítottuk elő.
3. táblázat
Példa Ar2 Eljárás Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
o 2. példa mért = 453 (MH+); C24H22F2N4OS
41. or Me összegképletre számított = 452
114 -
Példa Ar2 Eljárás Tömeg spek trum (elektrospray LC/MS)
42. F Q pi Me 2. példa mért = 454 (MH+); C24H22F3N5O összegképletre számított = 453
43. F 2. példa mért = 440 (MH+); C23H20F3N5O összegképletre számított = 439
44. Me^N °~o •cT Me 2. példa mért = 540 (MH+); C28H31F2N5O2S összegképletre számított = 539
45. II J ω s 4. példa mért = 471 (MH+); C24H2iF3N4OS összegképletre számított = 470
46. F o SyT Me 4. példa mért = 471 (MH+); C24H21F3N4OS összegképletre számított = 470
115 -
Példa Ar2 Eljárás Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
47. 2. példa mért = 440 (MH+); C21H18F5N3O2 összegképletre számított = 439
48. 2. példa mért = 400 (MH+); C22H23F2N3O2 összegképletre számított = 399
49. OMe ^^OMe 2. példa mért = 416 (MH+); ε22Η23^2Ν3θ összegképletre számított = 415
50. 2. példa mért = 422 (MH+); C23H21F2N5O összegképletre számított = 421
92. °1Λθ 2. példa mért = 437 (MH+); C24H22F2N4O2 összegképletre számított = 436
93. Q-α •οΓ θ'^Μβ 2. példa mért = 505 (MH+); C24H2035C12F2N4O2 összegképletre számított = 504
94. F Ο ν-Χ Ν Me 2. példa mért = 454 (MH+); C24H22F3N5O összegképletre számított = 453
• · t **·; ι f j,
- 116 -
Példa Ar2 Eljárás Tömegspektrum. (elektrospray LC/MS)
95. Φ 3 w 1. példa mért = 489 (MH+); C24H2035ClF3N4O2 összegképletre számított = 488
96. O-a •of θ Me 2. példa mért = 471 (MH+); 35 C24H21 cif2n402 összegképletre számított = 470
97. 2. példa mért = 414 (MH+); C23H25F2N3O2 összegképletre számított = 413
98. 2. példa mért = 414 (MH+); C23H25F2N3O2 összegképletre számított = 413
99. 2. példa mért =462 (MH+); C27H25F2N3O2 összegképletre számított = 461
100. 2. példa mért = 430 (MH+); C23H25F2N3O3 összegképletre számított = 429
101. OEt 2. példa mért =414 (MH+); C23H25F2N3O2 összegképletre számított = 413
117
Példa Ar2 Eljárás Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
102. OEt ^^OEt 2. példa mért = 444 (MH+); C24H27F2N3O3 összegképletre számított = 443
103. 2. példa mért = 442 (MH+); C24H25F2N3O3 összegképletre számított = 441
104. 2. példa mért = 450 (MH+); C26H25F2N3O2 összegképletre számított = 449
105. 2. példa mért = 433 (MH+); C25H22F2N4O összegképletre számított = 432
106. 2. példa mért = 421 (MH+); C25H22F2N4O összegképletre számított = 420
107. / NM^ 2. példa mért = 554 (MH+); C29H33F2N5O2S összegképletre számított = 553
118 -
Példa Ar2 Eljárás Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
108. 0 Me2N 2. példa mért =568 (MH+); C30H35F2N5O2S összegképletre számított = 567
A 4. táblázatban felsorolt 51-55. és 109-112. példa szerinti vegyületeket a megfelelő karbonsavból és (R/S)-5,6-difluor-2-[(2-piperidil)-metil]-lH-benzimidazolból (18. intermedier), a 2. vagy 4. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő, illetve a megfelelő savkloridból és (R/S)-5,6-difluor-2-[(2-piperidil)-metil]-lH-benzimidazolból (18. intermedier), az 1. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Az 55. példa szerinti vegyületet 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva átalakítottuk a hidrokloridsóvá. A 100. példa szerinti vegyületet a trifluor-acetát-só formájában állítottuk elő.
119 J.
4. táblázat
Példa Ar2 Eljárás Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
51. Y=Z ZX 2. példa mért = 440 (MH+); C23H20F3N5O összegképletre számított = 439
52 . °N 2. példa mért = 438 (MH+); C23H21F2N5O összegképletre számított = 437
53. F o Me/Í^ 2. példa mért = 511 (MH+); C27H29F3N6O összegképletre számított = 510
54. F Me 2. példa mért = 455 (MH+); C23H21F3N6O összegképletre számított = 454
120 -
Példa Ar2 Eljárás Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
55. .CXCH2)3NMö2 q sCj 1. példa mért = 539 (MH+); C29H32F2N4O2S összegképletre számított = 538
109. F MeO 4. példa mért = 487 (MH+); C24H21F3N4O2S összegképletre számított = 486
110. F Et 2. példa mért = 485 (MH+); C25H23F3N4OS összegképletre számított = 484
111. F Me 4. példa mért = 471 (MH+); C24H21F3N4OS összegképletre számított = 470
112. F~O 9 Me 4. példa mért = 471 (MH+); C24H21F3N4OS összegképletre számított = 470
56. példa (R/S)-l-{2-[(5,6-Difluor-l-metil-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
121 68 mg (1,7 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 10 ml N, N-dimetil-formamiddal készített és jégfürdőben hűtött szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadtunk 400 mg (0,85 mmol) (R/S)-1-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanont (35. példa). Fél órával később a keverékhez hozzáadtunk 0,90 mmol metil-jodidot, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 9 csepp 2 M sósavoldatot, majd 100 ml vizet adtunk a reakciókeverékhez. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú pentán/etil-acetát -» etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. A viszszamaradt N, N-dimetil-formamid eltávolításához az izolált anyagot etil-acetát/dietil-éter oldószerelegyben feloldottuk, majd az oldatot vízzel kétszer mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Halványsárga, szilárd anyag formájában és 142 mg mennyiségben (34 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 485 (MH+);
C25H23F3N4OS összegképletre számított = 484.
57. példa
122 l-{[(S)-2-[(ΙΗ-2-Benzimidazolil)-metil]-1-pirrolidinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet ( S)-[(2-pirrolidinil)-metil]-lH-benzimidazolból (26. intermedier) és 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsavból, a 2. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid —> 8:92 térfogatarányú (10 térfogat% tömény ammóniaoldatot tartalmazó metanol)/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Barna gumi formájában izoláltuk a kívánt terméket.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 421 (MH+) ; C23H21N4OS összegképletre számított = 420.
58. példa
1-{[(S)-2-[(5,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-pirrolidinil}-!-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet (S)-5,6-difluor-[(2-pirrolidinil)-metil]-lH-benzimidazolból (27. intermedier) és 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsavból, az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid —> 8:92 térfogatarányú (10 térfogat% tömény ammóniaoldatot tartalmazó metanol)/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Bézsszínű, szilárd anyag formájában izoláltuk a kívánt terméket .
Tömegspektrum (API + ) : mért = 457 (MH+) ; C23H19F3N4OS ősz
123 szegképletre számított = 456.
59. példa
1~{[(S)-2-[(5,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-pirrolidinil}-!-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metánon
A címvegyületet (S)-5,6-difluor-[(2-pirrolidinil)-metil]-IH-benzimidazolból (27. intermedier) és 4-(4-fluor-fenil)-1-metil-lH-3-pirazolkarbonsavból, a 2. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid -> 8:92 térfogatarányú (10 térfogat% tömény ammóniaoldatot tartalmazó metanol)/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Bézsszinű, szilárd anyag formájában izoláltuk a kívánt terméket.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 440 (MH+) ; C23H20F3N5O öszszegképletre számított = 439.
60. példa (R/S)-l-{2~[(2-Benzotiazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
0,135 g (R/S)-2-[(2-piridil)-metil]-benzotiazolt (30. intermedier), 0,228 g [O-(7-aza-l-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfátot (HATU) és 0,144 g 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsavat feloldottunk vízmentes N, 2V-dimetil-formamidban, majd a reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten rázattuk. Ezt követően az oldó—
124 szert lepároltuk, a maradékot pedig megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-klorid-oldat között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként dietil-étert alkalmaztunk. Hab formájában 220 mg cimvegyületet izoláltunk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 452 (MH+) ; C24H22FN3OS2 öszszegképletre számított = 451.
61. példa (P/S)-l-{2-[(2-Benzotiazolil)-metil]-1-piperidil}-l-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metánon
A cimvegyületet 0,135 g (R/S)-2-[(2-piridil)-metil]-benzotiazolból (30. intermedier) és 0,135 g 4-(4-fluor-fenil)-1-metil-lH-3-pirazolkarbonsavból, a 60. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Ennek eredményeként 0,210 g címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 435 (MH+) ; C24H23FN4OS öszszegképletre számított = 434.
62. példa (R/S)-l-{2-[(2-Benzotiazolil)-metil]-1-piperiHi1}-1-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil] -metánon
A cimvegyületet 0,135 g (R/S)-2-[(2-piridil)-metil]-benzotiazolból (30. intermedier) és 0,126 g 2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoesavból, a 60. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Ennek eredményeként 0,170 g címvegyü.:.....· : a.
- 125 letet nyertünk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 419 (MH+) ; C23H22N4O2S öszszegképletre számított = 418.
63. és 64. példa (R/S)-1-[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-{2-[(5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-t:riazolo [1,5-a]piridin-2-il) -metil] -1-piperidil}-metánon és (R/S)-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-{2-[(1,2,4-triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metánon
0,220 g 34. intermedier {(R/S)-2-[(2-piperidil)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,4-triazolo[1,5-a]piridinből és 2—[(2— -piperidil)-metil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]piridinbúl álló keverék], 0,380 g [O-(7-aza-1-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfát (HATU), 1,0 ml N, N-diizopropil-etil-amin, 0,240 g 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsav és vízmentes N, N-dimetil-formamid keverékét a 60. példa szerinti eljárásnak megfelelően reagáltattuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:96 térfogatarányú metanol/dietil-éter oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen hab formájában 0,070 g (R/S)-1-[5-(4-fluor-fenil) -2-metil-4-tiazolil] -l-{ 2- [(1,2,4-triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metanont izoláltunk.
Tömegspektrum (API + ) : mért = 436 (MH+) ; C23H22FN5OS öszszegképletre számított = 435.
Az elúciót 10:90 térfogatarányú metanol/dietil-éter oldószereleggyel folytatva színtelen hab formájában 0,230 g (R/S)126 -1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-{2-[(5,6,7,8-tetrahidr o-l,2,4-triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metanont nyertünk.
Tömegspektrum (API+) : mért = 440 (MH+) ; C23H26FN5OS öszszegképletre számított = 439.
65a. és 65b. példa
1-{(R/S)-2-[(R/S)-2-(2-Benzofuranil)-2-hidroxi-etil]-1-piperidil}-!-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon (szeparált diasztereoizomerek formájában) mg (0,11 mmol) (R/S)-1-(2-benzofuranil)-2-[l-{1-[5-(4-fluor-feni1)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piridil]-etanon (38. intermedier) metanollal készített oldatához hozzáadtunk 50 mg (0,11 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst. A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban eltávolítottuk az illékony komponenseket. A maradékot metilén-diklorid alatt eldörzsöltük, majd a metilén-dikloridban oldható anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként dietil-étert alkalmaztunk. Ennek eredményeként elválasztottuk a címvegyület szerinti két diasztereoizomert.
Tömegspektrum (API+) : mért = 447 (MH+ - H20) ; C26H25FN2O3S összegképletre számított = 464 (elsőként eluálódó diasztereoizomer).
Tömegspektrum (API+) : mért = 447 (MH+ - H20) ; C26H25FN2O3S összegképletre számított = 464 (másodikként eluálódó diasztereoizomer).
127 .:λ :* J.
66. példa (R/S)-l-{2-[(4-Bróm-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
400 mg (1,4 mmol) (R/S)-4-bróm-2-[(2-piperidil)-metil]-1H-benzimidazol (39. intermedier) és 0,57 ml (5,0 mmol) trietil-amin 20 ml metilén-dikloriddal készített szobahőmérsékletű oldatához keverés közben 5 perc alatt részletekben hozzáadtunk 383 mg (1,5 mmol) { [2-metil-5-(4-fluor-fenil)-4-tiazolil]-karbonil}-klorídot. A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán —> etil-acetát oldószergradienst, majd 1:99 —> 10:90 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványbarna, amorf szilárd anyag formájában és 620 mg mennyiségben (89 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 513 (MH+);
C24H22 BrFN4OS összegképletre számított = 512.
67. példa (R/S)-l-{2-[(4-Ciano-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
216 mg (0,42 mmol) (R/S) -1-{2-[ (4-bróm-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazo *’> J.
- 128 lil]-metánon (66. példa szerinti vegyület), 76 mg (0,84 mmol) réz (I)-cianid és 15 ml ΛΤ-metil-pirrolidinon keverékét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, vízre öntöttük, majd a vizes keveréket etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A vizes fázishoz szilárd nátrium-kloridot adtunk, majd etil-acetáttal további két alkalommal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán —> etil-acetát oldószergradienst, majd 1:99 —> 10:90 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Az így izolált terméket HPLC-vel tovább tisztítottuk [Supercosil ABZ+, 5:95 térfogatarányú (0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril)/(0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó víz)]. Ennek eredményeként halványbarna, amorf szilárd anyag formájában és 5,3 mg mennyiségben (3 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 460 (MH+); C25H22FN5OS összegképletre számított = 459.
68. példa (R/S)-l-{2-[(4-Acetil-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1plpegidil}-1-[5— (4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
200 mg (0,39 mmol) (R/S)-1-{2-[(4-bróm-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazo129 « ··· · * .:.....* : j.
Ill]-metánon (66. példa szerinti vegyület) 10 ml 1,4-dioxánnal készített és oxigénmentesített oldatához hozzáadtunk 155 mg (0,43 mmol) tributi1-(1-etoxi-vinil)-ónt és 30 mg (0,026 mmol) tetrakisz(trifenil-fosztin)-palládium(0) reagenst. A reakciókeveréket argonatmoszférában 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően hozzáadtunk további 60 mg (0,052 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, majd újabb 24 órán át folytattuk a visszafolyató hűtő alatti forralást. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, hozzáadtunk 15 ml vizet és 10 csepp 5 M sósavoldatot, majd az így nyert keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, végül pedig vízre öntöttük. A vizes keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb hexán —> etil-acetát oldószergradienst, majd 2:98 —> 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként halvány narancssárga, szilárd anyag formájában 62 mg mennyiségben (33 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet .
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 475 (MH+);
C26H25FN4O2S összegképletre számított = 476.
69. példa (R/S)-2-{[1-{1-[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]- —metanoil}—2—piperidil]—metil}~1H—5 —benz imidaz olkarboni tri1 φ ··· · · ·«♦« ·Vw* * «/φ
- 130 - mg (0,44 mmol) (R/S)-1-{2-[(5-bróm-lH-2-benzímidazo- lil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon (34. példa szerinti vegyület), 79 mg (0,88 mmol) réz (I)-cianid és 7 ml N-metil-pirrolidinon keverékét argonatmoszféra alatt 5 órán keresztül 200 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, meghígítottuk vízzel és etil-acetáttal, majd a keveréket Kieselguhr-on szűrtük. A szerves fázist kétszer vízzel és kétszer telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid -> 10:90 térfogatarányú [10 térfogat% tömény (0,880 g/ml) ammóniaoldatot tartalmazó metanol]/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Az így izolált terméket HPLC-vel tovább tisztítottuk [Supercosil ABZ+, 5:95 térfogatarányú (0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril)/ (0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó víz)]. Ennek eredményeként halványbarna gumi formájában és 2 mg mennyiségben (1 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 460 (MH+);
C25H22FN5OS összegképletre számított = 459.
70, példa (R/S) -l-{2-[(5,6-Difluor-l-propil-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon mg (0,64 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hid- λ J, - 131 rid-diszperzió 10 ml N, N-dimetil-formamiddal készített jéghideg szuszpenziójához lassan hozzáadtunk 150 mg (0,32 mmol) (R/S)-1-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanont (35. példa). Fél órával később a keverékhez hozzáadtunk 60 mg (0,35 mmol) 1-jód-propánt, ezt követően a reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát -> 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában izoláltuk a címvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 513; C27H27F3N4OS összegképletre számított = 512.
71. példa (R/S)-1-[2-{[5,6-Difluor-l-(2-metoxi-etil)-1H-2-benzimidazolil]-metil}-1-piperidil]-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon mg (1,3 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 10 ml N, 2V-dimetil-formamiddal készített jéghideg szuszpenziójához argonatmoszféra alatt lassan hozzáadtunk 300 mg (0,64 mmol) (R/S) -l-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanont (35. példa szerinti vegyület). Fél órával később a
132 4L ..· a.
keverékhez keverés közben hozzáadtunk 139 mg (1,0 mmol) 1-bróm-2-metoxi-etánt, 0,3 ml N,W-diizopropil-etil-amint és 5 mg kálium-jodidot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten, ezt követően 16 órán át 100 °C-on kevertettük, majd a lehűtött reakciókeverékből vákuumban eltávolitottuk az illékony komponenseket. A maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között, majd a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot etil-acetáttal eldörzsölve szilárd anyag formájában és 306 mg mennyiségben (65 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 519 (MH+);
C27H27F3N4O2S összegképletre számított = 528.
A terméket feloldottuk metanolban, majd feleslegben 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk hozzá. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, a maradékot pedig metanol/etil-acetát oldószereleggyel eldörzsöltük, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 66 mg mennyiségben a címvegyület hidrokloridsóját nyertük.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 519 (MH+);
C27H27F3N4O2S összegképletre számított = 528.
72. példa (R/S) -l-{2-[{1-[2-(Dimetil-amino)-etil]-5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil}-metil]-l-piperidil}-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
133 • ··* · * c».. .· í Ji.
A címvegyületet 300 mg (R/S)-1-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanonból (35. példa szerinti vegyület) és N-dimetil-N- (2-klór-etil)-aminból, a 71. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Fehér, szilárd anyag formájában és 88 mg mennyiségben (26 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 542 (MH+);
C28H30F3N5OS összegképletre számított = 541.
A címvegyület hidrokloridsóját a 71. példában ismertetett módon állítottuk elő.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 542 (MH+);
C28H30F3N5OS összegképletre számított = 541.
73. példa (R/S)-1-[2-{[5,6-Difluor-l-(2-hidroxi-etil)-1H-2-benzimidazolil]-metil}-1-piperidil]-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon mg (1,1 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 10 ml N, N-dimetil-formamiddal készített jéghideg szuszpenziójához argonatmoszféra alatt lassan hozzáadtunk 250 mg (0,53 mmol) (R/S)-1-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanont (35. példa szerinti vegyület). Fél órával később a keverékhez keverés közben hozzáadtunk 0,045 ml (0,64 mmol) 2-bróm-etanolt. A reakciókeveréket 48 órán keresztül 110 °C-on melegítettük, azonban csak kis mennyiségű termék képződött
134 -‘λ J.
(MS). A reakciókeverékhez hozzáadtunk 1,00 g kálium-karbonátot, 1,0 ml N, W-diizopropil-etil-amin és további 0,5 ml 2-bróm-etanolt, ezt követően újabb 16 órán át folytattuk a melegítést, majd a lehűtött reakciókeverékből vákuumban eltávolítottuk az illékony komponenseket. A maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát -> 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 78 mg mennyiségben (29 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 515 (MH+);
C26H25F3N4O2S összegképletre számított = 514.
74. és 75. példa (R/S)-l-{2-[(6,7-Difluor-l-metil-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon és (R/S)-1-{2-[(4,5-difluor-l-metil-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon mg (1,7 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 10 ml N, N-dimetil-formamiddal készített és jégfürdőben hűtött szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadtunk 400 mg (0,85 mmol) (R/S)-1-{2-[(4,5-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanont (36. példa szerinti vegyület). Fél órával ’ ··-** * ·ί·
- 135 később a keverékhez hozzáadtunk 266 mg (0,87 mmol) metil-jodidot, ezt követően a reakciókeveréket 72 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékként kapott nyers terméket HPLC-vel tisztítottuk [Supercosil ABZ+, 5:95 térfogatarányú (0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril)/(0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó víz)], amelynek eredményeként az elválasztott címvegyületeket nyertük (a szerkezeti hozzárendelést NOÉ kísérletek segítségével végeztük).
(R/S)-1-{2-[(6,7-difluor-1-metil-1H-2-benzimidazolil)-metil]-l-piperidil}-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon: 76 mg
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 485 (MH+);
C25H23F3N4OS összegképletre számított = 484. Ί
H-NMR δ (ppm): 0,75-1,85 (6H, széles m) , 2,42 és 2,72 (3H, s) , 0,85-3,15 (2H, széles m) , 3,30 (1H, m) , 3,42 (0,7H, m), 3,70 és 4,15 (3H, s) , 4,25 (0,3H, m), 4,75 (0,3H, m), 5,10 (0,7H, m) , 7,00 (3H, m), 7,35 (3H, m).
(R/S) -l-{2- [ (4,5-difluor-l-met 11-lff-2-benzimidazolil) -metil]-1-piperidil}-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon: 106 mg
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 485 (MH+);
C25H23F3N4OS összegképletre számított = 484.
1H-NMR δ (ppm): 0,75-1,90 (6H, széles m) , 2,25 és 2,70
136 (3H, s) , 2,9-3,2 (2H, széles m) , 3,15-3,45 (1,7H, széles m) , 3,56 és 3,94 (3H, s) , 4,25 (0,3H, m) , 4,76 (0,3H, m) , 5,09 (0,7H, m) , 6,98 (3H, m), 7,08 (1H, m), 7,36 (2H, m).
6. példa (R/S)-2-{[1-{1-[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-metil}-3-benzofuránkarboxamid
480 mg (1,4 mmol) (R/S)-2-{[1-(2,2,2-trifluor-etanoil)-2-piperidil]-metil}-3-benzofuránkarbonitril (42. intermedier) 15 ml metanol és 3 ml viz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 700 mg (4,9 mmol) kálium-karbonátot. A reakciókeveréket 75 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot megosztottuk metilén-diklorid és víz között, majd pH 14-ig meglúgosítottuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. Maradékként 99 %-os kitermeléssel 0,34 g szilárd anyagot nyertünk.
mg (0,28 mmol) így nyert termék metilén-dikloridos oldatához hozzáadtunk 73 mg (0,30 mmol) 5-(4-fluor-fenil)-2-metil—4—tiazolkarbonsavat, 60 mg (0,30 mmol) 1—[3—(dimetil — aminő) -propil]-3-etil-karbodiimid—hidrokloridot (EDC.HC1) és 10 mg 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakciókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd közvetlenül felvittük egy gyárilag elkészített szilikagéloszlopra. Az
137 oszlopot etil-acetát/metanol oldószerelegyekkel eluálva amorf szilárd anyag formájában és 8 mg mennyiségben (6 %-os kitermeléssel) a címvegyületet izoláltuk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 478 (MH+);
C26H24FN3O3S összegképletre számított = 477.
77. példa (R/S) -2-{[1-{1-[4-(4-Fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metanoil]-2-piperidil]-metil}-3-benzofuránkarboxamid
A címvegyületet (R/S)-2-{[l-(2,2,2-trifluor-etanoil)-2-piperidil]-metil}-3-benzofuránkarbonitrilből (42. intermedier) és 61 mg (0,3 mmol) 4-(4-fluor-fenil)-1-metil-lH-pirazolkarbonsavból, a 76. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Ennek eredményeként 5 %-os kitermeléssel 7 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 461 (MH+);
C26H25FN4O3 összegképletre számított = 460.
78, példa (R/S)-l-{3-[(4,5-Difluor-l-metil-lH-2-benzimidazolil)-metil]-morfolino}-!-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet (R/S)-2-[4-{l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-3-morfolinil]-ecetsavból, a 27. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Ennek eredményeként 36 %-os kitermeléssel 93 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 473 (MH+);
C23H19F3N4O2S összegképletre számított = 472.
138 -
79. példa (R/S)-1-[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-{2-[(furo[3,2-b]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metánon
A címvegyületet 120 mg (0,5 mmol) 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsavból és 108 mg (0,5 mmol) (R/S)-2-[(2-piperidil) -metil] -furo [3, 2-b] piridinből (47. intermedier), a 4. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő. Színtelen, szilárd anyag formájában és 95 mg mennyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS) : mért = 436 (MH+) ;
C24H22FN3O2S összegképletre számított = 435.
80. példa (R/S)-1-[4-(4-Fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-l-{2-[(furo[3,2-b]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metánon
A címvegyületet 110 mg (0,5 mmol) 4-(4-fluor-fenil)-1-metil-lff-3-pirazolkarbonsavból és 108 mg (0,5 mmol) (R/S)-2-[(2-piperidil)-metil]-furo[3,2-b]piridinből (47. intermedier), a 4. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő. Színtelen, szilárd anyag formájában és 130 mg mennyiségben (62 %os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 419 (MH+);
C24h22fN4O2 összegképletre számított = 418.
81. példa (R/S)-l-{2-[(3-Bróm-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1- [5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
139 0,90 g (2 mmol) (R/S)-2-[(2-benzofuranil)-metil]-l-{[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-piperidin (1. példa szerinti vegyület) 10 ml vízmentes dietil-éter és 20 ml vízmentes metilén-diklorid elegyével készített és -12 °C-ra hűtött oldatához argonatmoszféra alatt 30 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 0,36 g (2 mmol) bróm 10 ml metilén-dikloríddal készített oldatát. Az így nyert oldatot 1,5 óra alatt környezeti hőmérsékletre melegítettük, majd 18 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket bepároltuk, majd a maradékot metilén-dikloríddal további három alkalommal ismét bepároltuk. A maradékként kapott amorf szilárd anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. Amorf szilárd anyag formájában és 0,27 g mennyiségben (25 %-os kitermeléssel) a címvegyületet izoláltuk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 513 (MH+);
C25H22 BrFN2O2S összegképletre számított = 512.
82. példa (K/S)-2-{[1-{1-[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-metil}-3-benzofuránkarbonitril
270 mg (0,53 mmol) (R/S)-1-{2-[(3-bróm-2-benzofuranil)-metil] -1-piperidil } -1- [5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]—metanon (81. példa szerinti vegyület) 8 ml N-metil-pirrolidinonnal készített oldatához hozzáadtunk 96 mg (1,06 mmol) réz(I) — -cianidot. A reakciókeveréket argonatmoszférában 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehű
140 töttük, majd 80 ml víz és 50 ml etil-acetát keverékére öntöttük. Az így nyert keveréket Kieselguhr-on szűrtük, elválasztottuk a szűrletben lévő fázisokat, majd a vizes réteget etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, négyszer 50 ml vízzel mostuk, szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek eredményeként fehér, amorf szilárd anyag formájában és 94 mg mennyiségben (39 %-os kitermeléssel) a cimvegyületet izoláltuk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 460 (MH+);
C26H22FN3O2S összegképletre számított = 459.
83. példa (R/S)-l-{2-[(5-Fluor-2-benzofuranil)-metil]-4-metil-l-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A cimvegyületet {R/S)-3-[(5-fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-metil-piperazinból (51. intermedier), az 1. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 468 (MH+);
C22H23F2O2S összegképletre számított = 467.
84. példa (R/S)-l-{2-[(2-Benzofuranil)-metil]-4-metil-l-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A cimvegyületet 0,89 g (3,8 mmol) {R/S)-3-[(2-benzofuranil) -metil] -1-metil-piperazinból (56. intermedier), az 1. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő. Ennek ered—
141 ményeként 32 %-os kitermeléssel 0,53 g címvegyületet nyertünk.
85. példa (R/S)-1-{2-[(2-Benzofuranil)-metil]-1-piperazinil]-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon—hidroklorid
0,45 g (1 mmol) (R/S)-l-{2-[(2-benzofuranil)-metil]-4-metil-l-piperazinil}-1- [5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon (84. példa szerinti vegyület) 10 ml 1,2-diklór-etánnal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk előbb 0,52 ml (3 mmol) N, N-diizopropil-etil-amint, majd 1-2 perc alatt cseppenként 0,77 ml (6 mmol) (1-klór-etil)-(klór-formiát)-ot. Öt perccel később a reakciókeveréket fél óra alatt környezeti hőmérsékletre melegítettük, majd 4,5 órán keresztül 65 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk további 0,62 ml (3 mmol) N, N-diizopropil-etil-amint, majd újabb 2 órán át folytattuk a melegítést. A reakciókeveréket végül lehűtöttük és bepároltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 25 ml metanolt, ezt követően a keveréket 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük és bepároltuk. A maradékot megosztottuk 50 ml metilén-diklorid és 25 telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldat között,majd a vizes fázist kétszer 25 ml metilén—di — kloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/etil-acetát oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,23 g mennyiségben (52 %-os kitermelés
142 sel) a címvegyület szabad bázis formáját izoláltuk. A terméknek egy részletét átalakítottuk a hidrokloridsóvá, amelynek során a szabad bázis metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel készített oldatát feleslegben alkalmazott 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. Az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után amorf szilárd anyag formájában nyertük a cimvegyületet.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 458 (MNa+); C24H22FN3O2S összegképletre számított = 435.
86. példa
1~{(R/S)-2-[(R/S)-1-(5-Fluor-2-benzofuranil)-1-hidroxi-metil]-4-metil-l-piperazinil)-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A cimvegyületet (R/S)-1-(5-fluor-2-benzofuranil)-1-[(R/S)-4-metil-2-piperazinil]-metanolból (57. intermedier) és 0,043 g (0,16 mmol) {[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-kloridból, az 1. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő. Ennek eredményeként 59 %-os kitermeléssel 0,043 g cimvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 506 (MNa+); C25H23F2N3O3S összegképletre számított = 483.
87. példa
1-{ (R/S) -2- [(R/S)-1-(5-Fluor-2-benzofuranil)-1-hidroxi-metil]-4-metil-l-piperazinil)-1-[2-(trifluor-metoxi) -fenii]-metánon
A cimvegyületet (R/S)-1-(5-fluor-2-benzofuranil)-1-[(R/S)143 -4-metil-2-piperazinil]-metanolból (57. intermedier) és [2-(trifluor-metoxi)-benzoil]-kloridból, az 1. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő. Ennek eredményeként 50 %-os kitermeléssel 0,034 g címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 453 (MH+);
C22H20F4N2O4 összegképletre számított = 452.
88. példa (R/S) -1-[2-{[ 1 — {1 —[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanoil}-2-piperidil]-metil}-3-benzofuranil]-etanon
A címvegyületet 320 mg (0,62 mmol) (R/S)-1-{2-[(3-bróm-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]—metanonból (81. példa szerinti vegyület), a 68. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő. Ennek eredményeként 41 %-os kitermeléssel 120 mg címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 477 (MH+);
C27H25FN2O3S összegképletre számított = 476.
89a. és 89b. példa (**) ~1~{2- [ (5,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil) -metil] -1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon és (S)-l-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
380 mg (R/S)-1-{2-[(5,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil] -l-piperidil}-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metíl-4-tiazolil]-me
144 tanont (35. példa szerinti vegyület) Chiralpak AD oszlopon [250 mm χ 19 mm belső átmérő; 10 pm szemcseméret; mozgó fázis: n-hexán, HiPerSiolv: etanol 99,7 térfogat% - 100 térfogat%, Analar: trietil-amin, Analar (90:10:0,25 térfogatarány): előkeverék: izokratikus eljárás; injektálás: 2,5 ml 20 mg/ml racemát koncentráció etanolban, 99,7 térfogat% - 100 térfogat%, Analar] elválasztottunk a cimvegyületekre (a termékek sztereokémiáját nem asszignáltuk).
Gyorsabban eluálódó enantiomer (132 mg, >99,8 % e.e.).
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 471 (MH+);
C24H21F3N4OS összegképletre számított = 470.
Lassabban eluálódó enantiomer (173 mg, >99,8 % e.e.).
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 471 (MH+);
C24H21F3N4OS összegképletre számított = 470.
5. táblázat
A 113-118. példa szerinti vegyületeket a megfelelő karbonsavból és (R/S)-4-fluor-2-[(2-piridil)-metil]-IR-benzimidazolból, a 2. példában vagya 4. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
145 -
Példa Ar2 Eljárás Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
113. F o Me 2. példa mért = 453 (MH+); C24H22F2N4OS összegképletre számított = 452
114. F o Me 2. példa mért = 4 36 (MH+) ; C24d23F2N5O összegképletre számított = 435
115. F o r1. 2. példa mért = 422 (MH+); C23H21F2N5O összegképletre számított = 421
116. F o u N Me 2. példa mért = 436 (MH+); C24H23F2N5O összegképletre számított = 435
117 . 2. példa mért = 382 (MH+); C22H24FN302 összegképletre számított = 381
146 -
Példa Ar2 Eljárás Tömegspektrum (elektrospray LC/MS)
118. F HO^ 4. példa mért =467 (MH+); C24H22F2N4O2S összegképletre számított = 468 (API LC/MS)
119. példa (R/S)-1-[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-[2-{[4-(1-hidroxi-etil) -ΙΗ-2-benzimidazolil] -metil}-1-piperidil]
-metánon
365 mg (#/S)-l-{2-[(4-acetil-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon (68. példa szerinti vegyület) 10 ml metanollal készített és 010 °C-ra hűtött oldatához 2 perc alatt részletekben hozzáadtunk 145 mg nátrium-[ tetrahidrido-borát](1-) reagenst. A reakciókeveréket további 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 100 ml vizet, majd a keveréket metilén-dikloriddal kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb hexán -> etil-acetát oldószergradienst, majd 2:98 —> 10:90 metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában 320 mg címvegyületet izoláltunk.
147 Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 479 (MH+);
C26H27FN4O2S összegképletre számított = 478.
120. példa (R/S)-l-{2-[(2-Benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-l-[5-(4-klór-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet 64 mg (R/S)-2-[(2-benzofuranil)-metil]-piperidinből (3. intermedier) és 76 mg 5-(4-klór-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsavból, a 2. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
Tömegspektrum (API LC/MS): mért = 451 (MH+);
C25H23 CIN2O2S összegképletre számított = 450.
121. példa (R/S)-1-{2-[(3-Klőr-furo[3,2-b]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
170 mg (R/S)-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-
-{2-[(furo[3,2-b]piridin-2-il)-metil]-1-piperidil}-metánon (79. példa szerinti vegyület) 4 ml metilén-dikloriddal készített és -12 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtuk 28 mg klór 3 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket előbb 30 percen keresztül -12 °C-on, ezt követően 16 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb hexán —>
148 etil-acetát oldószergradienst, majd 2:98 -> 10:90 metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában 24 mg cimvegyületet izoláltunk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 470 (MH+);
C24H21 CIFN3O2S összegképletre számított = 469.
122. példa (R/ S)-l-{2-[(5,6-Difluor-l-metil-lH-2-benzimidazolil)-metil]~l~piperidil)-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolil]-metánon
A cimvegyületet 84 mg 5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolkarbonsavból és 86 mg (R/Sj-5,6-difluor-l-metil-2-[(2-piperidil)-metil]-IH-benzimidazolból (61. intermedier), a 4. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 15 mg cimvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 501 (MH+);
C25H23F3N4O2S összegképletre számított = 500.
123. példa (R/S) -l-{2-[(5-Klór-2-benzofuranil)-metil]-4-metil-l-piperazinil}-!-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A cimvegyületet 211 mg 5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-meti1)—4—tiazolkarbonsavból és 200 mg 3—[(5—klór—2—benzofura— nil)-metil]-1-metil-piperazinból (63. intermedier), az 1. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 135 mg cimvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API+ LC/MS): mért = 484 (MH+);
149 35
C25H23 CIFN3O2S összegképletre számított = 483.
124. példa (R/S)-l-{2-[(5-K16r-2-benzofuranil)-metil]-1-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet 95 mg (R/S)-1-{2-[(5-klór-2-benzofuranil)-metil]-4-metil-l-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanonból (123. példa szerinti vegyület), a 85. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
A nyers terméket HPLC-vel tisztítottuk [Supercosil ABZ+, 5:95 térfogatarányú (0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril)/(0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó víz)]. Ennek eredményeként 2 mg mennyiségben a címvegyület trifluor-acetát-sóját nyertük.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 470 (MH+);
C24H21 CIFN3O2S összegképletre számított = 469.
125. példa (R/S)-l-{2-[(5,7-Diklőr-2-benzofuranil)-metil]-4-metil-l-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet 530 mg (R/S)-3-[(5,7-diklór-2-benzofuranil)-metil]-1-metil-piperazinból (65. intermedier) és 498 mg {[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-kloridból, az 1. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő. Ennek eredményeként 80 mg címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (API + LC/MS): mért = 518 (MH+);
c25h22 CI2FN3O2S összegképletre számított = 517.
150 -
126. példa (R/S)-l-{2-[(5,7-Diklór-2-benzofuranil)-metil]-1-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet 72 mg (R/S)-1-{2-[(5, 7-diklór-2-benzofuranil)-metil]-4-metil-l-piperazinil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanonból (125. példa szerinti vegyület), a 85. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. A nyers terméket HPLC-vel tisztítottuk [Supercosil ABZ+, 5:95 térfogatarányú (0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril)/(0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó víz) ] . Ennek eredményeként 6 mg mennyiségben a cimvegyület trifluor-acetát-sóját nyertük.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 504 (MH+);
C24H20 CI2FN3O2S összegképletre számított = 503.
127. példa (R/S)-1-[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-l-{2-[(1H-2-indolil)-metil]-1-piperidil}-metánon
520 mg (R/S)-2-[(2-piperidil)-metil]-l-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-IH-indolból (67. intermedier) és 512 mg {[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-kloridból az 1. példa szerintihez hasonló eljárással 130 mg (R/S)-l-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-1-[2-{[l-{[2-(trimetil-szilil) -etoxi] -metil}-l/f-2-indolil] -metil}-l-piperidil] -metanont állítottunk elő. Az így nyert amid 125 mg-ját feloldottuk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot 2,2 mmol) (tetrabutil-ammónium)-fluorid 5 ml tetrahidrofuránnal készített
151 oldatával reagáltattuk. Amikor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció már teljesen lejátszódott, a reakciókeveréket vízre öntöttük, majd a vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk,majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot először szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként pentán etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Az így izolált terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 40:60 térfogatarányú etil-acetát/pentán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában 2,5 mg címvegyületet nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 434 (MH+);
C25H24FN3OS összegképletre számított = 433.
128. példa (R/S)-5-[1—{2—[(2-Benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-metanoil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
A címvegyületet 65 mg (R/S)-2-[(2-benzofuranil)-metil]-piperidinből (3. intermedier) és 39 mg 3-oxo-3,4-dihidro-2ff-benzo[1,4]oxazin-5-karbonsavból, a 2. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 65 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 391 (MH+);
C23H22N2O4 összegképletre számított = 390.
- 152 -
129. példa (R/S)-l-{2-[(5-Bróm-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A cimvegyületet 488 mg {[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-kloridból és 530 mg (R/S)-2-[(5-bróm-2-benzofuranil)-metil]-piperidinből (70. intermedier), az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 490 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 513 (MH+);
C25H22 BrFN2O2S összegkepletre számított = 512.
130. példa (R/S)-l-{2-[(5-Ciano-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1- [5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A cimvegyületet 420 mg (R/S)-1-{2-[(5-bróm-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanonból és réz (I)-cianidból, a 67. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 19 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API+ LC/MS) : mért = 460 (MH+) ; C26H22FN3O2S összegképletre számított = 459.
131. példa (R/S) -l-{2-[ (4-Bróm-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A cimvegyületet 0,89 g {[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-kloridból és 0,88 g (R/S)-2-[4-bróm-2-benzo153 ’ ί 4.
furanil)-metil]-piperidinből (72. intermedier), az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 0,45 g kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 513 (MH+);
C25H22 BrFN2O2S összegkepletre számított = 512.
132. példa (R/S)-l-{2-[(4-Ciano-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet 400 mg (R/S)-1-{2-[(4-bróm-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanonból és és réz (I)-cianidból, a 67. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 80 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API+ LC/MS): mért =460 (MH+); C2gH22FN3O2S összegképletre számított = 459.
133. példa (R/S)-1-[5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-l-{2-[(3-metil-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-metánon
A címvegyületet 92 mg (R/S)-2-[3-metil-2-benzofuranil)-metil ] -piperidinből (74. intermedier) és 190 mg 5-(4-fluor-fenil) -2-metil-4-tiazolkarbonsavból, a 4. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 18 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API+ LC/MS): mért = 449 (MH+) ; C26H25FN2O2S összegképletre számított = 448.
.’% I”'·”; ,* „*·«** * · «»»'* » «ί»
- 154 -
134. példa (R/S)-l-{2-[(4-Fluor-2-benzofuranil) -metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet 157 mg (R/S)-2-[4-fluor-2-benzofuranil)-metil]-piperidinből (76. intermedier) és 160 mg 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsavból, a 4. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 60 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API + LC/MS) : mért = 453 (MH+) ; C25H22F2N2O2S összegképletre számított = 452.
135. példa (R/S)-l-{2-[(4-Fluor-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-1- [4-
-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metánon
A címvegyületet 157 mg (R/S)-2-[4-fluor-2-benzofuranil)-metil]-piperidinből (76. intermedier) és 160 mg 4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolkarbonsavból, a 4. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 45 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API+ LC/MS) : mért = 436 (MH+) ; C25H23F2N3O2 összegképletre számított = 435.
136. példa (R/S)-l-{2-[(4,6-Diklór-2-benzofuranil)-metil]-4-metil-l-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet 241 mg {[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-kloridból és 263 mg (R/S)-3-[4,6-diklór-2- 155 -benzofuranil)-metil]-1-metil-piperazinból (78. intermedier), az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 107 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 518 (MH+);
C25H22 CI2FN3O2S összegképletre számított = 517.
137. példa (R/S)-l-{2-[(4,6-Diklór-2-benzofuranil)-metil]-1-piperidil)-1-
-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet 87 mg (R/S)-1-{2-[(4,6-diklór-2-benzofuranil)-metil]-4-metil-l-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanonból (136. példa szerinti vegyület), a 85. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. A nyers terméket HPLC-vel tisztítottuk [Supercosil ABZ+, 5:95 térfogatarányú (0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril)/(0,l térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó víz)]. Ennek eredményeként a címvegyület trifluor-acetát-sóját nyertük.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 504 (MH+);
C24h20 CI2FN3O2S összegképletre számított = 503.
138. példa (R/S)-l-{2-[(2-Benzofuranil)-metil]-1-pirrolidinil)-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet 114 mg (R/S)-2-[(2-benzofuranil)-metil]-pirrolidinből (81. intermedier) és 147 mg 5-(4-fluor-fenil)-2-metí1-4-tiazolkarbonsavból, a 4. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 45 mg kívánt
- 156 terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API + LC/MS) : mért = 421 (MH+) ; C24H21FN2O2S összegképletre számított = 420.
139. példa (R/S)-l-{2-[(2-Benzofuranil)-metil]-1-pirrolidinil}-1-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metánon
A cimvegyületet 114 mg (R/S)-2-[(2-benzofuranil)-metil]-pirrolidinből (81. intermedier) és 137 mg 4-(4-fluor-fenil)-l-metil-lR-3-pirazolkarbonsavból, a 4. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 29 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API+ LC/MS) : mért = 404 (MH+) ; C24H22FN3O2 összegképletre számított = 403.
140. példa (R/S) -1-{2 - [ (Benzo [1?] tiofén-2-il) -metil] -1-piperidil} -1- [5- (4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon
A cimvegyületet 133 mg (R/S)-2-[(benzo[b]tiofén-2-il)-metil] -piperidinből (83. intermedier) és 136 mg 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolkarbonsavból, a 4. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 40 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API+ LC/MS): mért = 451 (MH+); C25H23FN2OS2 összegképletre számított = 450.
141. példa
157 (R/S) -l-{2- [ (Benzo[b] tiofén-2-il) -metil] -1-piperidil}-1- [4- (4-fluor-fenil)-l-metil-lH-3-pirazolil]-metánon
A cimvegyületet 133 mg (R/S)-2-[(benzo[b]tiofén-2-il)-metil] -piperidinből (83. intermedier) és 140 mg 4-(4-fluor-fenil )-l-metil-lH-3-pirazolkarbonsavból, a 4. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 6 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API+ LC/MS): mért = 434 (MH+); C25H24FN3OS összegképletre számított = 433.
142. példa (R/S) -l-{2- [ (Benzo [b] tiofén-2-il) -metil] -1-piperidil} -1- (8-kinolil)-metánon
A cimvegyületet 133 mg (R/S)-2-[(benzo[b]tiofén-2-il)-metil ] -piperidinből (83. intermedier) és 109 mg 8-kinolinkarbonsavból, a 4. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 4 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (API+ LC/MS) : mért = 387 (MH+) ; C24H22N2OS összegképletre számított = 386.
143. példa (R/S)-l-{2-[(2-Benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-l-(2-metil-5-fenil-4-tiazolil)-metánon
A cimvegyületet 100 mg (R/S)-2-[(2-benzofuranil)-metil]-piperidinből (3. intermedier) és 122 mg {[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-karbonil}-kloridból, az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 90 mg
158 kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 417 (MH+);
C25H24N2O2S összegképletre számított = 416.
144. példa l-{ (S)-2-[(5,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-pirrolidinil}-!-[5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolil]-metánon
A címvegyületet 153 mg (S)-5, 6-difluor-[(2-pirrolidinil)-metil]-lH-benzimidazolból (27. intermedier) és 205 mg 5-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-tiazolkarbonsavból, a 4. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 65 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 473 (MH+);
C23H19F3N4O2S összegképletre számított = 472.
145. példa (R/S) -l-{2-[(2-Benzofuranil)-metil]-1-piperidil}-l-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-metánon
A címvegyületet 108 mg (R/S)-2-[(2-benzofuranil)-metil]-piperidinből (3. intermedier) és 102 mg 2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il·)-benzoesavból, a 2. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Ennek eredményeként 33 mg kívánt terméket nyertünk.
Tömegspektrum (elektrospray LC/MS): mért = 402 (MH+);
C24H23N3O3 összegképletre számított = 401.
159 146a. és 146b. példa (R) -l-{2-[(4 ,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-!-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon és (S)-l-{2-[(4,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-!-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metánon (a 32. példa szerinti vegyület enantiomerei)
Az (R/S)-1-{2-[(4,6-difluor-1H-2-benzimidazolil)-metil]-1-piperidil}-1-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-tiazolil]-metanont (32. példa szerinti vegyület) az alábbi eljárások alkalmazásával választottuk el a cimvegyületekre (a termékek sztereokémiáját nem asszignáltuk).
Analitikai elválasztás μΐ meghígított mintát (a vegyület metanolos oldatát) analitikai ChiralCel OD oszlopon (4,6 * 250 mm, 10 μm) választottuk el. Ennek során egy, a következő rendszer-paraméterekkel rendelkező Berge Analytical SEC (Super Critical Fluid) berendezést használtunk: mozgó fázis = 90 % szén-dioxid/10 % szerves modifikátor, szerves modifikátor = 90:10 térfogatarányú metanol/kloroform, 20,685 MPa (3000 psi), 2 ml/perc, 40 °C, λ = 254 nm.
Az enantiomerek 6,4 percnél és 8,1 percnél eluálódtak. Prepárativ elválasztás
Az arányos nagyítást egy Prochrom Super C.20 berendezés alkalmazásával hajtottuk végre. A berendezés a következő paraméterekkel üzemelt: 40 °C, 21 MPa, 40 g/perc, szén-dioxid + 4,5 ml/perc szerves modifikátor (lásd fent), λ = 300 nm,
160 ChiralCel OD 20 χ 250 mm, 10 μιη oszlop. Ciklusonként 30 mg racemátot vezettünk be. Minta-koncentráció = 875 mg/13 ml oldószer (minta-oldószer: 5 ml kloroform és 8 ml metanol) . Ciklusidő = 17 perc. Az enantiomerek 10,2 percnél és 13,6 percnél eluálódtak. Az elúciós időt a csúcs maximumánál mértük.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány a fentiekben ismertetett egyedi és előnyös csoportok valamennyi kombinációjára kiterjed.
Az orexin-1 receptor antagonists aktivitás meghatározása
Az (I) általános képletű vegyületek orexin-1 receptor antagonista aktivitását a következő kísérleti eljárásnak megfelelően határoztuk meg.
Kísérleti eljárás mM L-glutamint, 0,4 mg/ml H418 Sulphate-ot (Gibco BRL) és 10 % termikusán inaktivált magzati borjúszérumot (Gibco BRL) tartalmazó sejtmédiumban (Earl-sókat tartalmazó MRM médium) a humán orexin-1 receptort expresszáló CHO-DG44 sejteket növesztettünk. A sejteket 20 000 sejt/100 μΐ/vájat mennyiségben olyan, fekete tiszta aljú steril lemezekre (Costar) oltottuk, amelyeket előzetesen 10 μg/vájat poli-L-lizinnel (Sigma) vontunk be. A leoltott lemezeket 5 % szén-dioxid atmoszférában egy éjszakán keresztül 37 °C-on inkubáltuk.
Az agonistákból 1:1 térfogatarányú víz/dimetil-szulfoxid oldószereleggyel 1 mM törzsoldatokat készítettünk. Az EC50 értékeket (a maximális válasz 50 %-ának kialakításához szükséges
161 koncentrációkat) probenecidet tartalmazó Tyrode-pufferrel (10 mM HEPES-ben 145 mM NaCl, 10 mM glükóz, 2,5 mM KC1, 1,5 mM CaC12, 1,2 mM MgC12 és 2,5 mM probenicid; pH 7,4) készített llx fél log egység hígítások (Biomek 2000, Beckman) alkalmazásával határoztuk meg. Az antagonistákból 100 % dimetil-szulfoxiddal 10 mM törzsoldatokat készítettünk. Az antagonista IC50 értékeket (az agonista válasz 50 %-os gátlásához szükséges koncentrációkat) 3,0 nM humán orexin-A-val szemben, 10 % dimetil-szulfoxidot és probenicidet tartalmazó Tyrode-pufferrel készített llx fél log egység hígítások alkalmazásával határoztuk meg.
A vizsgálat napján minden egyes vájathoz hozzáadtunk (Quadra, Tomtec) 50 μΐ olyan sejtmédiumot, amely probenicidet (Sigma) és Fluo3AM-et (Texas Fluorescence Laboratories), és így — az előbbi sorrendnek megfelelően — 2,5 mM, illetve 4 μΜ végkoncentrációt értünk el. A 96-vájatú lemezeket 5 % szén-dioxid atmoszférában 60 percen keresztül 37 °C-on inkubáltuk. A festéket tartalmazó oldatot ezt követően aspiráltuk, majd a sejteket probenicidet és 0,1 % zselatint (Denley Cell Wash) tartalmazó 4 χ 150 μΐ Tyrode-pufferrel mostuk. Minden egyes vájatban 125 μΐ puffért hagytunk. A vájatokhoz 25 μΐ antagonistát vagy puffért adtunk, ezt követően a sejtlemezeket óvatosan rázattuk, majd 5 % szén-dioxid atmoszférában 30 percen keresztül 37 °C-on inkubáltuk. Ezt követően a sejtlemezeket a Flurescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices) berendezésbe helyeztük. A festék konzisztenciájának az értékeléséhez a hatóanyag hozzáadása előtt egyetlen felvételt készítettünk a
162 sejtlemezről (szignál teszt). Az alkalmazott protokoll szerint 60 felvételt készítettünk 1 másodperces időintervallumokkal, majd további 24 felvételt készítettünk 5 másodperces időintervallumokkal. Folyamatos leolvasás közben 20 másodperc elteltével elvégeztük az agonisták hozzáadását (a FLIPR-rel). Minden egyes vájat esetén meghatároztuk a teljes vizsgálati idő alatti csúcs fluoreszcenciát, majd ebből az értékből kivontuk az 1-19. leolvasás átlagértékét. A koncentráció/hatás érték meghatározásához a fluoreszcencia csúcs növekedését a vegyületkoncentráció függvényében ábrázoltuk, majd egy négyparaméteres logisztikus illesztés alkalmazásával iteratív görbeillesztést végeztünk [annak megfelelően, ahogyan az a következő helyen ismertetésre került: Bowen and Jerman, TiPS, 16, 413-417 (1995)]. Az antagonista Kb értékeket a következő egyenlet alkalmazásával számítottuk ki:
Kb = IC50/(l+([3/EC50] ) ahol EC5q a humán orexin-A-nak a vizsgálatban meghatározott hatékonysága (nM egységben), és IC5Q moláris egységben van kifejezve .
Az ebben az eljárásban tesztelt, a példákban ismertetett vegyületek >7,0-9,4 pKb értékekkel rendelkeztek a humán klónozott orexin-1 receptornál.
Az (I) általános képletű vegyületek orexin-2 receptor antagonista aktivitását a következő kísérleti eljárásnak megfe
163 lelően határoztuk meg.
Kísérleti eljárás mM L-glutamint, 0,4 mg/ml H418 Sulphate-ot (Gibco BRL) és 10 % termikusán inaktivált magzati borjúszérumot (Gibco BRL) tartalmazó sejtmédiumban (Earl-sókat tartalmazó MRM médium) a humán orexin-2 receptort expresszáló CHO-DG44 sejteket növesztettünk. A sejteket 20 000 sejt/100 μΐ/vájat mennyiségben olyan, fekete tiszta aljú steril lemezekre (Costar) oltottuk, amelyeket előzetesen 10 pg/vájat poli-L-lizinnel (Sigma) vontunk be. A leoltott lemezeket 5 % szén-dioxid atmoszférában egy éjszakán keresztül 37 °C-on inkubáltuk.
Az agonistákból 1:1 térfogatarányú viz/dimetil-szulfoxid oldószereleggyel 1 mM törzsoldatokat készítettünk. Az EC50 értékeket (a maximális válasz 50 %-ának kialakításához szükséges koncentrációkat) probenecidet tartalmazó Tyrode-pufferrel (10 mM HEPES-ben 145 mM NaCl, 10 mM glükóz, 2,5 mM KC1, 1,5 mM CaC12, 1,2 mM MgC12 és 2,5 mM probenicid; pH 7,4) készített llx fél log egység hígítások (Biomek 2000, Beckman) alkalmazásával határoztuk meg. Az antagonistákból 100 % dimetil-szulfoxiddal 10 mM törzsoldatokat készítettünk. Az antagonista IC50 értékeket (az agonista válasz 50 %-os gátlásához szükséges koncentrációkat) 3,0 nM humán orexin-A-val szemben, 10 % dimetil-szulfoxidot és probenicidet tartalmazó Tyrode-pufferrel készített llx fél log egység hígítások alkalmazásával határoztuk meg.
A vizsgálat napján minden egyes vájathoz hozzáadtunk (Quadra, Tomtec) 50 μΐ olyan sejtmédiumot, amely probenicidet ·’ '1? u.
- 164 (Sigma) és Fluo3AM-et (Texas Fluorescence Laboratories), és így — az előbbi sorrendnek megfelelően — 2,5 mM, illetve 4 μΜ végkoncentrációt értünk el. A 96-vájatú lemezeket 5 % szén-dioxid atmoszférában 60 percen keresztül 37 °C-on inkubáltuk. A festéket tartalmazó oldatot ezt követően aspiráltuk, majd a sejteket probenicidet és 0,1 % zselatint (Denley Cell Wash) tartalmazó 4 χ 150 μΐ Tyrode-pufferrel mostuk. Minden egyes vájatban 125 μΐ puffért hagytunk. A vájatokhoz 25 μΐ antagonistát vagy puffért adtunk, ezt követően a sejtlemezeket óvatosan rázattuk, majd 5 % szén-dioxid atmoszférában 30 percen keresztül 37 °C-on inkubáltuk. Ezt követően a sejtlemezeket a Flurescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices) berendezésbe helyeztük. A festék konzisztenciájának az értékeléséhez a hatóanyag hozzáadása előtt egyetlen felvételt készítettünk a sejtlemezről (szignál teszt) . Az alkalmazott protokoll szerint 60 felvételt készítettünk 1 másodperces időintervallumokkal, majd további 24 felvételt készítettünk 5 másodperces időintervallumokkal. Folyamatos leolvasás közben 20 másodperc elteltével elvégeztük az agonisták hozzáadását (a FLIPR-rel). Minden egyes vájat esetén meghatároztuk a teljes vizsgálati idő alatti csúcs fluoreszcenciát, majd ebből az értékből kivontuk az 1-19. leolvasás átlagértékét. A koncentráció/hatás érték meghatározásához a fluoreszcencia csúcs növekedését a vegyületkoncentráció függvényében ábrázoltuk, majd egy négyparaméteres logisztikus illesztés alkalmazásával iteratív görbeillesztést végeztünk [annak megfelelően, ahogyan az a következő helyen ismertetésre került: Bowen and Jerman, TiPS,
16, 413-417
165 ···· ·*· · (1995)]. Az antagonists Kb értékeket a következő egyenlet alkalmazásával számítottuk ki:
Kb = IC50/(l+([3/EC50]) ahol EC50 a humán orexin-A-nak a vizsgálatban meghatározott hatékonysága (nM egységben), és IC50 moláris egységben van kifejezve .
Az ebben az eljárásban tesztelt, a példákban ismertetett vegyületek <6,5-8,4 közötti pKb értékekkel rendelkeztek a humán klónozott orexin-2 receptornál.

Claims (11)

  1. - 166 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület
    Q N r cr^Ar2 (i) — amelynek képletében o
    X jelentése kémiai kötés, oxigénatom, >NR vagy ~(CH2)n~ általános képletű csoport;
    n értéke 1, 2 vagy 3;
    Y jelentése >CH2, >C0, >CH(OH) vagy -CH2CH(OH)- képletű csoport ;
    Hét jelentése a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 4 heteroatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált biciklusos heteroaril-csoport;
    Ar jelentése fenilcsoport vagy a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklusos csoport, ahol a fenilcsoport vagy a heterociklusos csoport R1 csoporttal és adott esetben további szubsztituensekkel szubsztituált; vagy 2
    Ar jelentése adott esetben szubsztituált biciklusos aromás vagy adott esetben szubsztituált, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó biciklusos heteroaromás csoport;
    167 *«« · ·
    R jelentess hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, cianocsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben szubsztituált, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb 4 heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoport;
    R jelentess hidrogénatom vagy adott ssetbsn szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami más, mint ha Hét jelenté3 se indolilcsoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése iminocsoport, Y jelentése metiléncsoport, és Hét jelentese indolilcsoport, akkor Ar jelentése 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-csoporttól eltérő;
    és a vegyület (2R)-(3,5-diklór-benzoil)-2-[(ΙΗ-3-indolil)-metil]-piperazintól, (2R)-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(lH-3-indolil)-metil] -piperazintól és l-benzoil-2- [ (lJf-3-indolil) -metil] -piperazintól eltérő — és gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése metiléncsoport.
  3. 3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben 2 .
    Ar jelentese adott esetben szubsztituált fenii-, piridil-, tiazolil-, pirazolil-, piridazinil-, tienil-, naftil-, triazo4
    168
    111-, izoxazolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport.
  4. 4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése adott esetben szubsztituált fenii-, piridil-, pirazolil-, pirimidinil- vagy oxadiazolilcsoport.
  5. 5. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, 2 amelyben Ar adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, RaRbN- általános képletű csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, RaRbN(CH2)n- általános képletű csoporttal, 1-4 szénatomos acilcsoporttal és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-amido-csoporttal szubsztituált.
  6. 6. Egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben Hét jelentése benzimidazolil-, benzofuranil- vagy benzoxazolil-csoport.
  7. 7. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben Y jelentése metiléncsoport.
  8. 8. Egy, az 1-146. példában meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  9. 9. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
  10. 10. Eljárás olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésére, amelyekben egy humán orexin receptor antagonistájára van szükség, azzal jellemezve, hogy egy ezt igénylő alanynak beadjuk egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható származékának a hatásos mennyiségét.
    - 169 -
  11. 11. Eljárás olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésére, amelyekben egy humán orexin receptor antagonistájára van szükség, azzal jellemezve, hogy egy ezt igénylő alanynak hatásos mennyiségben (2R) - (3,5-diklór-benzoil)-2-[ (lff-3-indolil)-metil]-piperazint, (2R)-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(lff-3-indolil)-metil]-piperazint vagy l-benzoil-2-[ (1R-3-indolil)-metil]-piperazint adunk be.
    A meghatalmazott:
    ÉL
HU0400326A 2001-06-28 2002-06-25 Orexin receptor antagonistákként alkalmazható ciklikus N-(aril-karbonil)-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUP0400326A2 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0115863A GB0115863D0 (en) 2001-06-28 2001-06-28 Compounds
GB0130342A GB0130342D0 (en) 2001-12-19 2001-12-19 Compounds
PCT/EP2002/007009 WO2003002561A1 (en) 2001-06-28 2002-06-25 N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0400326A2 true HUP0400326A2 (hu) 2004-09-28

Family

ID=26246261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400326A HUP0400326A2 (hu) 2001-06-28 2002-06-25 Orexin receptor antagonistákként alkalmazható ciklikus N-(aril-karbonil)-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (19)

Country Link
US (5) US7470710B2 (hu)
EP (2) EP1399441B1 (hu)
JP (1) JP4399256B2 (hu)
KR (1) KR20040029326A (hu)
CN (1) CN1549816A (hu)
AR (1) AR036115A1 (hu)
AT (1) ATE332300T1 (hu)
BR (1) BR0210609A (hu)
CA (1) CA2451464A1 (hu)
CO (1) CO5540306A2 (hu)
CZ (1) CZ20033437A3 (hu)
DE (1) DE60212968T2 (hu)
ES (1) ES2266549T3 (hu)
HU (1) HUP0400326A2 (hu)
IL (1) IL159041A0 (hu)
MX (1) MXPA03011706A (hu)
NO (1) NO20035739L (hu)
PL (1) PL367677A1 (hu)
WO (1) WO2003002561A1 (hu)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1385845B1 (en) * 2001-05-05 2008-01-09 Smithkline Beecham Plc N-aroyl cyclic amines
WO2002089800A2 (en) * 2001-05-05 2002-11-14 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0127145D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Compounds
WO2003059884A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
RU2334735C2 (ru) 2002-10-11 2008-09-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд. Производные сульфониламиноуксусной кислоты и их применение в качестве антагонистов рецепторов орексина
CA2520839A1 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinoxalinone-3- one derivatives as orexin receptor antagonists
HRP20150371T1 (hr) 2004-03-01 2015-05-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Supstituirani derivati 1,2,3,4-tetrahidroizokinolina
US7501395B2 (en) 2005-04-25 2009-03-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method of screening for antianxiety drugs
EP2049110B1 (en) 2006-07-14 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
ATE481383T1 (de) * 2006-09-29 2010-10-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicycloä3.1.0ühexanderivate
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
US8133901B2 (en) * 2006-12-01 2012-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3-heteroaryl (amino or amido)-1-(biphenyl or phenylthiazolyl) carbonylpiperidine derivatives as orexin receptor inhibitors
AR064561A1 (es) * 2006-12-28 2009-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con disfunciones generales del sistema de la orexina.
CL2008000836A1 (es) 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
EP2150114A4 (en) 2007-05-18 2012-01-18 Merck Sharp & Dohme OXO-BRIDGED DIAZEPANOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
CN101679366B (zh) 2007-05-23 2013-08-07 默沙东公司 吡啶基哌啶食欲素受体拮抗剂
JP2010528007A (ja) 2007-05-23 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション シクロプロピルピロリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
CA2691638A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
GB0712888D0 (en) * 2007-07-03 2007-08-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2693820A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[3.3.0]octane derivatives
CN101874030B (zh) * 2007-09-24 2012-11-14 埃科特莱茵药品有限公司 用作食欲素受体拮抗剂的吡咯烷和哌啶
CN101903372B (zh) * 2007-12-21 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳基衍生物
CN101910142B (zh) 2008-01-11 2013-07-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉状蛋白的调节剂
ATE555107T1 (de) 2008-02-21 2012-05-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo-ä2,2,1-üheptan-derivate
ES2428716T3 (es) 2008-02-22 2013-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Moduladores de beta-amiloide
GB0806536D0 (en) * 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8129384B2 (en) 2008-10-09 2012-03-06 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-a]pyrazines as orexin receptor antagonists
US8093255B2 (en) 2008-10-09 2012-01-10 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-A]pyrimidines as orexin receptor antagonists
MX2011003246A (es) 2008-10-09 2011-04-21 Hoffmann La Roche Moduladores de beta amiloide.
JP2012506375A (ja) * 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
US8669272B2 (en) * 2008-10-21 2014-03-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
CN102209537A (zh) 2008-11-10 2011-10-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环γ分泌酶调节剂
EP2358712A1 (en) * 2008-11-26 2011-08-24 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
EP2358711A1 (en) * 2008-11-26 2011-08-24 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
JP2012509912A (ja) * 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
JP2012510493A (ja) 2008-12-02 2012-05-10 グラクソ グループ リミテッド Ｎ−｛［（ｉｒ、４ｓ、６ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体およびその使用
JP2012512877A (ja) 2008-12-18 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング セロトニン５−ｈｔ２ｂ受容体阻害剤
GB0823467D0 (en) * 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
KR20120007061A (ko) 2009-04-24 2012-01-19 글락소 그룹 리미티드 오렉신 길항제로서 사용되는 3-아자비시클로［4.1.0］헵탄
JP2013502448A (ja) 2009-08-24 2013-01-24 グラクソ グループ リミテッド オレキシンアンタゴニストとして用いられるピペリジン誘導体
WO2011023578A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited 5-methyl-piperidine derivatives as orexin receptor antagonists for the treatment of sleep disorder
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
EP2491034B1 (en) 2009-10-23 2013-12-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
HUE028650T2 (hu) 2009-10-23 2016-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Diszubsztituált oktahidropirrolo[3,4-c]pirrolok mint orexin receptor modulátorok
EP2491031B1 (en) 2009-10-23 2013-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
JP5455212B2 (ja) 2009-11-13 2014-03-26 ビーエルデーオリエンタル株式会社 遊具装置
JP5435787B2 (ja) 2009-11-13 2014-03-05 ビーエルデーオリエンタル株式会社 回転遊具
JP5435786B2 (ja) 2009-11-13 2014-03-05 ビーエルデーオリエンタル株式会社 遊具装置
JP5574525B2 (ja) 2009-11-13 2014-08-20 ビーエルデーオリエンタル株式会社 揺動遊具装置
JP5725639B2 (ja) 2009-11-13 2015-05-27 ビーエルデーオリエンタル株式会社 滑り台装置
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
KR101768742B1 (ko) 2010-06-15 2017-08-16 비엘디 오리엔탈 가부시키가이샤 놀이 기구용 구동 모터 설치 장치 및 회전 놀이 기구 장치
WO2012020535A1 (ja) 2010-08-11 2012-02-16 ビーエルデーオリエンタル株式会社 飲食設備を備えた施設及び、当該施設における集客方法
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
CA2846568C (en) * 2011-11-08 2020-01-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-(1,2,3-triazol-2-yl)benzamide and 3-(1,2,3-triazol-2-yl)picolinamide derivatives as orexin receptor antagonists
US9062071B2 (en) 2011-12-21 2015-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines as HDM2 inhibitors
HUE031753T2 (hu) 2012-06-04 2017-07-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzimidazol-prolin származékok
CN104703980B (zh) 2012-10-10 2017-09-22 埃科特莱茵药品有限公司 属于[邻双(杂)芳基]‑[2‑(间双(杂)芳基)吡咯烷‑1‑基]甲酮衍生物的食欲素受体拮抗剂
JP6423372B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
KR20150130413A (ko) 2013-03-12 2015-11-23 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서의 아제티딘 아미드 유도체
GB201318222D0 (en) * 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
UA119151C2 (uk) * 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
MA39163B1 (fr) 2013-12-03 2018-09-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Forme cristalline de (s)-(2-(6-chloro-7-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1 -yl)(5-methoxy-2-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone et utilisation de celle-ci en tant qu'antagonistes des recepteurs de l'orexine
LT3077391T (lt) 2013-12-04 2018-10-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazolo prolino darinių panaudojimas
CN106164064B (zh) * 2014-02-20 2019-03-22 武田药品工业株式会社 作为阿立新受体拮抗剂的取代环戊烷、四氢呋喃和吡咯烷
TW201613864A (en) * 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CA3005918C (en) 2015-11-23 2023-10-17 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and uses thereof
EA201891930A1 (ru) 2016-03-10 2019-02-28 Янссен Фармацевтика Нв Способы лечения депрессии с использованием антагонистов орексиновых рецепторов-2
WO2017194548A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases
DE202016103062U1 (de) * 2016-06-09 2016-06-20 Finke Formenbau Gmbh Transportbehälter
GB201702174D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707504D0 (en) 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707499D0 (en) 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
WO2020007964A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives
WO2020099511A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives
AR129309A1 (es) 2022-05-13 2024-08-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de hidrazina-n-carboxamida cíclica sustituida con tiazoloaril-metilo
WO2024049929A2 (en) * 2022-08-30 2024-03-07 Pannex Therapeutics Inc. Pannexin-1 modulators and methods of treating disorders in which pannexin-1 is implicated
GB202311281D0 (en) * 2023-07-21 2023-09-06 Bial Portela & Ca Sa Orexin receptor antagonists
GB202311280D0 (en) * 2023-07-21 2023-09-06 Bial Portela & Ca Sa Orexin receptor antagonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3810097B2 (ja) * 1993-01-15 2006-08-16 明治製菓株式会社 ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
AR016817A1 (es) * 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2000047576A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
US6596730B1 (en) 1999-02-12 2003-07-22 Smithkline Beecham P.L.C. Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives
US6326978B1 (en) * 1999-04-20 2001-12-04 Steven John Robbins Display method for selectively rotating windows on a computer display
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
US6677354B2 (en) * 2000-06-16 2004-01-13 Smithkline Beecham P.L.C. Piperdines for use as orexin receptor antagonists
WO2002089800A2 (en) * 2001-05-05 2002-11-14 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
EP1385845B1 (en) * 2001-05-05 2008-01-09 Smithkline Beecham Plc N-aroyl cyclic amines
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
ES2273083T3 (es) * 2002-09-18 2007-05-01 Glaxo Group Limited N-aroilaminas ciclicas como antagonistas de los receptores de orexina.

Also Published As

Publication number Publication date
JP4399256B2 (ja) 2010-01-13
US7470710B2 (en) 2008-12-30
CA2451464A1 (en) 2003-01-09
US20080318944A1 (en) 2008-12-25
AR036115A1 (es) 2004-08-11
CO5540306A2 (es) 2005-07-29
DE60212968T2 (de) 2007-02-01
IL159041A0 (en) 2004-05-12
KR20040029326A (ko) 2004-04-06
US7928125B2 (en) 2011-04-19
US20090012083A1 (en) 2009-01-08
US7893090B2 (en) 2011-02-22
NO20035739L (no) 2004-02-24
EP1399441B1 (en) 2006-07-05
US20040180887A1 (en) 2004-09-16
EP1705179A1 (en) 2006-09-27
US20090012122A1 (en) 2009-01-08
CN1549816A (zh) 2004-11-24
CZ20033437A3 (cs) 2004-09-15
US20090036442A1 (en) 2009-02-05
NO20035739D0 (no) 2003-12-19
BR0210609A (pt) 2004-07-20
ES2266549T3 (es) 2007-03-01
US7897618B2 (en) 2011-03-01
US7928124B2 (en) 2011-04-19
EP1399441A1 (en) 2004-03-24
JP2005501027A (ja) 2005-01-13
PL367677A1 (en) 2005-03-07
MXPA03011706A (es) 2004-03-19
DE60212968D1 (en) 2006-08-17
WO2003002561A1 (en) 2003-01-09
ATE332300T1 (de) 2006-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0400326A2 (hu) Orexin receptor antagonistákként alkalmazható ciklikus N-(aril-karbonil)-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP4328615B2 (ja) 化合物
JP4309135B2 (ja) Ｎ−アロイルサイクリックアミン
EP1289955B1 (en) Piperidines for use as orexin receptor antagonists
US6943160B2 (en) Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
US20040192673A1 (en) N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
JP2006504695A (ja) オレキシン受容体アンタゴニストとしてのｎ−アロイル環状アミン
WO2004041816A1 (en) Azacyclic compounds as orexin receptor antagonist
HK1098132A (en) N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
AU2002321110A1 (en) N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees