KR20120007061A - 오렉신 길항제로서 사용되는 3-아자비시클로［4.1.0］헵탄 - Google Patents

오렉신 길항제로서 사용되는 3-아자비시클로［4.1.0］헵탄 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 유도체 (I), 및 오렉신 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

오렉신 길항제로서 사용되는 3-아자비시클로［4.1.0］헵탄 {3-AZABICYCLO[4.1.0]HEPTANES USED AS OREXIN ANTAGONISTS}
본 발명은 3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 유도체, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
의학적으로 중요한 수많은 생물학적 과정은 신호 전달 경로에 참여하는 단백질 (G-단백질 및/또는 제2 메신저 포함)에 의해 매개된다.
인간 7-막횡단 G-단백질과 커플링된 뉴로펩티드 수용체인 오렉신-1 (HFGAN72)을 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 확인되었고, EP875565, EP875566 및 WO 96/34877에 개시되어 있다. 제2 인간 오렉신 수용체, 오렉신-2 (HFGANP)를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 확인되었고, EP893498에 개시되어 있다.
오렉신-1 수용체, 예를 들어 오렉신-A (Lig72A)에 대한 리간드인 폴리펩티드를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 EP849361에 개시되어 있다.
오렉신 리간드 및 수용체 시스템은 그의 발견 이래 널리 특성화되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573 to 585]; [Smart et al. (1999) British Journal of Pharmacology 128 pp 1 to 3]; [Willie et al. (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458]; [Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181]; [Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87] 참조). 상기 연구들로부터, 오렉신 및 오렉신 수용체가 포유동물에서 중요한 수많은 생리학적 역할을 하며, 하기 기재된 바와 같은 다양한 질환 및 장애에 대한 신규 치유적 치료의 개발 가능성을 열게 되었음이 명백해졌다.
실험에서는, 리간드 오렉신-A를 중추 투여하자 4시간 동안 자유롭게 먹이를 섭취하도록 한 래트에서 음식 섭취가 자극된 것으로 나타났다. 상기 증가는 비히클을 투여한 대조군 래트에 비해 대략 4배였다. 이들 데이터는 오렉신-A가 식욕의 내생 조절인자일 수 있음을 시사한다 (문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573 to 585]; [Peyron et al. (1998) J. Neurosciences 18 pp 9996 to 10015]; [Willie et al. (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458]). 따라서, 오렉신-A 수용체(들)의 길항제는 비만 및 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다. 이를 지지하여, 오렉신 수용체 길항제 SB334867이 래트의 쾌락적 섭식을 강력하게 억제하며 (문헌 [White et al. (2005) Peptides 26 pp 2231 to 2238]), 또한 래트의 고-지방 펠릿 자가-투여를 감소시킨다는 것 (문헌 [Nair et al. (2008) British Journal of Pharmacology, published online 28 January 2008])이 밝혀졌다. 비만 및 기타 섭식 장애의 치료를 위한 신규 요법에 대한 조사는 중요한 과제이다. WHO 규정에 따르면, 39개 연구에서 서구 사회내 대상체의 평균 35％가 과체중이며, 추가로 22％가 임상적으로 비만이었다. 미국의 총 의료비의 5.7％가 비만으로 인한 것으로 추정된다. 제2형 당뇨병의 약 85％는 비만이다. 식이요법 및 운동은 모든 당뇨병에 있어서 유용하다. 서구 국가에서 진단된 당뇨병의 발병률은 전형적으로 5％이며, 미진단된 경우도 동일한 수로 존재하는 것으로 추정된다. 두 질환 모두의 발병률은 증가하고 있으며, 이는 효과가 없거나, 또는 심혈관 효과를 비롯한 독성 위험성을 가질 수 있는 현재 치료법의 부적절성을 입증한다. 술포닐우레아 또는 인슐린을 사용하는 당뇨병 치료는 저혈당증을 유발할 수 있는 반면, 메트포르민을 사용하는 경우에는 GI 부작용을 유발할 수 있다. 제2형 당뇨병에 대한 약물 치료는 질환의 장기적 합병증을 감소시키지 않는 것으로 밝혀졌다. 인슐린 감작제는 수많은 당뇨병에 유용할 것이나, 이는 항-비만 효과를 갖지 않는다.
오렉신 시스템은 음식 섭취에서의 역할을 가질 뿐만 아니라, 또한 수면 및 각성상태에도 관련된다. 래트 수면/EEG 연구에서, 오렉신 수용체의 효능제인 오렉신-A의 중추 투여가, 정상 수면 기간의 개시 시점에 투여한 경우에 대체로 역설 수면 및 제2도 서파 수면의 감소를 희생하여, 각성의 용량-관련 증가를 초래하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Hagan et al. (1999) Proc.Natl.Acad.Sci. 96 pp 10911 to 10916]). 수면 및 각성상태에서의 오렉신 시스템의 역할은 현재 널리 입증되어 있다 (문헌 [Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181]; [Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87]; [Chemelli et al. (1999) Cell 98 pp 437 to 451]; [Lee et al. (2005) J. Neuroscience 25 pp 6716 to 6720]; [Piper et al. (2000) European J Neuroscience 12 pp 726-730] 및 [Smart and Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 pp 51 to 61]). 따라서, 오렉신 수용체의 길항제는 불면증을 비롯한 수면 장애의 치료에 유용할 수 있다. 래트에서의 오렉신 수용체 길항제, 예를 들어 SB334867의 연구 (예를 들어, 문헌 [Smith et al. (2003) Neuroscience Letters 341 pp 256 to 258] 참조), 및 보다 최근의 개 및 인간에서의 연구 (문헌 [Brisbare-Roch et al. (2007) Nature Medicine 13(2) pp 150 to 155])가 이를 추가로 지지한다.
또한, 최근의 연구는 동기적 장애, 예컨대 보상 추구 행동과 관련된 장애, 예를 들어 약물 중독 및 물질 남용의 치료에서의 오렉신 길항제의 역할을 제안한다 (문헌 [Borgland et al. (2006) Neuron 49(4) pp 589-601]; [Boutrel et al. (2005) Proc.Natl.Acad.Sci. 102(52) pp 19168 to 19173]; [Harris et al. (2005) Nature 437 pp 556 to 559]).
국제 특허 출원 WO99/09024, WO99/58533, WO00/47577 및 WO00/47580에는 페닐 우레아 유도체가 개시되어 있고, WO00/47576에는 오렉신 수용체 길항제로서의 퀴놀리닐 신나미드 유도체가 개시되어 있다. WO05/118548에는 오렉신 길항제로서의 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 유도체가 개시되어 있다.
WO01/96302, WO02/44172, WO02/89800, WO03/002559, WO03/002561, WO03/032991, WO03/037847, WO03/041711, WO08/038251, WO09/003993 및 WO09/003997에는 모두 시클릭 아민 유도체가 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 생체이용률 및 뇌 투과를 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
n은 1 또는 2이고;
Ar1은 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 기이고, 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ar1은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릴 기이고, 상기 비시클릭 헤테로시클릴 기는 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 티아졸릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 시아노 또는 기 Y로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되고;
Y는 페닐, 페닐옥시, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 기로부터 선택된 기이고, 상기 기 Y는 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, 시아노 또는 할로로부터 선택된 기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
n은 1 또는 2이고;
Ar1은 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 기이고, 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ar1은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릴 기이고, 상기 비시클릭 헤테로시클릴 기는 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 티아졸릴로부터 선택된 기이고, 여기서 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 시아노로부터 선택된 기로 치환되고 기 Y로 추가로 치환되고, 여기서 Y는 페닐, 페닐옥시, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 기로부터 선택된 기이고, 상기 기 Y는 C1-4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, 시아노 또는 할로로부터 선택된 기로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
n은 1 또는 2이고;
Ar1은 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 기이고, 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ar1은 8 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릴 기이고, 상기 비시클릭 헤테로시클릴 기는 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 티아졸릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 시아노 또는 기 Y로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되고;
Y는 페닐, 페닐옥시, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 기로부터 선택된 기이고, 상기 기 Y는 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, 시아노 또는 할로로부터 선택된 기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
n은 1 또는 2이고;
Ar1은 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 기이고, 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ar1은 8 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릴 기이고, 상기 비시클릭 헤테로시클릴 기는 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 티아졸릴로부터 선택된 기이고, 여기서 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 시아노로부터 선택된 기로 치환되고 기 Y로 추가로 치환되고, 여기서 Y는 페닐, 페닐옥시, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 기로부터 선택된 기이고, 상기 기 Y는 C1-4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, 시아노 또는 할로로부터 선택된 기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, X는 O이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 트랜스 (1R,4S,6R)-배위 (화학식 II)로 존재한다.
<화학식 II>
Figure pct00005
상기 식에서, 특징부 X, n, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, X는 O이다.
한 실시양태에서, Ar1은 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, Ar1은 피리미디닐이다.
한 실시양태에서, Ar2는 피리디닐이다.
한 실시양태에서, Ar2는 메틸 기로 치환된, 그리고 에톡시, 프로폭시, 페닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된 기로 치환된 피리디닐이다.
한 실시양태에서, Ar1은 -CF3으로 치환된다.
한 실시양태에서, Ar1 및 Ar2는 둘 다 피리디닐이다.
한 실시양태에서, Ar1은 -CF3으로 치환된 피리디닐이고, Ar2는 메틸 기로 치환된, 그리고 페닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된 기로 치환된 피리디닐이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00006
상기 식에서,
X는 O이고;
n은 1이고;
Ar1은 피리디닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 기이고, 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Ar2는 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 여기서 상기 피리디닐 또는 피리미디닐 기는 C1 - 4알킬로 치환되고 기 Y로 추가로 치환되고, 여기서 Y는 페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기 Y는 C1 - 4알킬로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00007
상기 식에서,
X는 O이고;
n은 1이고;
Ar1은 피리디닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 기이고, 상기 기는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Ar2는 메틸 및 기 Y로 치환된 피리디닐이고, 여기서 Y는 페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기 Y는 메틸로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 시스 (1S,4S,6S)-배위 (화학식 III)로 존재한다.
<화학식 III>
Figure pct00008
상기 식에서, 특징부 X, n, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, X는 O이다.
한 실시양태에서, Ar1은 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, Ar1은 피리미디닐이다.
한 실시양태에서, Ar2는 피리디닐이다.
한 실시양태에서, Ar2는 메틸 기로 치환된, 그리고 에톡시, 프로폭시, 페닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된 기로 치환된 피리디닐이다.
한 실시양태에서, Ar1은 -CF3으로 치환된다.
한 실시양태에서, Ar1 및 Ar2는 둘 다 피리디닐이다.
한 실시양태에서, Ar1은 -CF3으로 치환된 피리디닐이고, Ar2는 메틸 기로 치환된, 그리고 페닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된 기로 치환된 피리디닐이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00009
상기 식에서,
X는 O이고;
n은 1이고;
Ar1은 피리디닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 기이고, 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Ar2는 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 여기서 상기 피리디닐 또는 피리미디닐 기는 C1 - 4알킬로 치환되고 기 Y로 추가로 치환되고, 여기서 Y는 페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기 Y는 C1 - 4알킬로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00010
상기 식에서,
X는 O이고;
n은 1이고;
Ar1은 피리디닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 기이고, 상기 기는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Ar2는 메틸 및 기 Y로 치환된 피리디닐이고, 여기서 Y는 페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기 Y는 메틸로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-({[5-(메틸옥시)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-({[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
6-[({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)옥시]-3-피리딘카르보니트릴;
(1R,4S,6R)-4-({[6-(메틸옥시)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[5-메틸-2-(2-피리미디닐)페닐]카르보닐}-4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(4,5-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(2,6-디클로로-4-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(4,6-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[2-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-{[(3-메틸-2-피라지닐)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
2-[({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)옥시]-1,3-벤족사졸;
(1R,4S,6R)-4-{[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(4-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(6-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(3,5-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(3-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
3-메틸-1-{[(1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-3-일]카르보닐}-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌;
(1R,4S,6R)-3-{[5-메틸-2-(2-피리미디닐)페닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-3-{[3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-3-{[5-메틸-2-(2-피리미디닐)페닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
2-메틸-6-{[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]옥시}-3-피리딘카르보니트릴;
(1R,4S,6R)-4-{[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(5,6-디메틸-2-피라지닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-(2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{2-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-[2-(3-피리디닐옥시)에틸]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-4-{[(2,6-디클로로-4-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-4-{[(4,6-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-4-{[(4,6-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-4-{[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-4-{[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-3-{[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(4-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
(1R,4S,6R)-4-{[(6-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄; 및
(1R,4S,6R)-4-{[(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화합물이, 단독의 C1 - 4알킬 기이든 보다 큰 기 (예를 들어, C1 - 4알콕시)의 일부를 형성하는 C1-4알킬 기이든 C1 - 4알킬 기를 함유하는 경우에, 알킬 기는 직쇄, 분지형 또는 시클릭, 또는 이들의 조합일 수 있다. C1 - 4알킬의 예로는 메틸 또는 에틸이 있다. C1 - 4알콕시의 예로는 메톡시가 있다.
할로C1 - 4알킬의 예는 트리플루오로메틸 (즉, -CF3)을 포함한다.
C1 - 4알콕시의 예는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
할로C1 - 4알콕시의 예는 트리플루오로메톡시 (즉, -OCF3)를 포함한다.
할로겐 또는 "할로" (예를 들어, 할로C1 - 4알킬에서 사용되는 경우)는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 기의 예는 페닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리디닐을 포함한다.
N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기의 예는 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 이소티아졸릴 또는 테트라졸릴을 포함한다.
N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릴 기의 예는 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 나프티리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 푸로피리디닐, 피리도피리미디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 옥사졸릴피리디닐, 테트라히드로벤즈이미다졸릴 또는 테트라히드로벤조푸라닐을 포함한다.
본 발명이 상기 기재된 특정화된 기 및 치환기의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물의 염이 의약에 이용되기 위해서는 제약상 허용되어야 함이 인식될 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이다. 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19]에 기재되어 있는 것들을 포함한다. 이러한 제약상 허용되는 염은 무기 산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산) 및 유기 산 (예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산)과 형성된 산 부가염을 포함한다. 다른 염, 예를 들어 옥살레이트 또는 포르메이트가, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 단리에 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화학식 I의 특정 화합물은 1 당량 이상의 산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그 범주 내에 모든 가능한 화학량론적 형태 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비-결정질 형태로 제조될 수 있으며, 결정질인 경우에 임의로 용매화될 수 있다 (예를 들어, 수화물). 본 발명은 화학량론적 용매화물 (예를 들어, 수화물), 뿐만 아니라 다양한 양의 용매 (예를 들어, 물)를 함유하는 화합물을 그의 범주 내에 포함한다.
본 발명이 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 포함하며, 이들이 본 발명의 범주 내에 포함됨을 이해할 것이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 유도체"는 화학식 I의 화합물의 모든 제약상 허용되는 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염을 포함하며, 수용자에게 투여시, 이는 (직접적으로 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 활성 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 라세미체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 4S 배위를 갖는다. 부가적 키랄 중심이 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 경우에, 본 발명은 가능한 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 (이들의 혼합물 포함)를 그의 범주 내에 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체는 통상적인 합성 방법, 또는 입체특이적 합성 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 호변이성질체 형태 또는 그의 혼합물로 확장된다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 가장 흔하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는 화학식 I에서 언급한 것과 동일한 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 또는 125I 를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 기타 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주에 속한다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 도입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소가 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다.
화학식 I의 화합물이 제약 조성물로 사용하기 위한 의도를 갖기 때문에, 이들 각각이 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상 순수한 형태, 보다 적합하게는 75％ 이상 순수한 형태, 바람직하게는 85％ 이상 순수한 형태, 특히 98％ 이상 순수한 형태로 제공되는 것이 바람직하다는 것을 쉽게 이해할 것이다 (％는 중량 대 중량 기준임). 순수하지 않게 제조된 화합물이, 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 그의 유도체의 제조 방법이 제공된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 일부 합성 경로를 상술한다. 하기 반응식에서, 반응성 기는 널리 확립된 기술에 따라 보호기로 보호되고 탈보호될 수 있다.
반응식
본 발명의 추가 특징에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 제공된다.
하기 반응식은 X가 O인 본 발명의 화합물을 합성하는 데 이용될 수 있는 합성 반응식의 예이다.
n = 1인 경우에, 화합물은 반응식 1, 2 또는 4에 나타낸 과정을 이용하여 제조할 수 있다.
n = 2인 경우에, 화합물은 반응식 3 또는 5에 나타낸 과정을 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 1, 2 및 3은 트랜스 (1R,4S,6R)-배위로 존재하는 본 발명의 화합물의 합성을 보여준다. 시스 (1S,4S,6S)-배위로 존재하는 화합물의 합성을 위한 반응식의 예가 반응식 4 및 5에 나타나 있다.
하기 반응식을 이용하고 적절한 대안적 중간체를 이용하여 X가 S인 화합물을 제조하는 것이 가능할 것임이 당업자에게 명백할 것이다.
<반응식 1>
Figure pct00011
<반응식 2>
Figure pct00012
<반응식 3>
Figure pct00013
<반응식 4>
Figure pct00014
<반응식 5>
Figure pct00015
당업자는 본 발명의 특정 화합물이 표준 화학 방법에 따라 본 발명의 다른 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식에서 사용하기 위한 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 통상적으로 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 인간 또는 수의학 의약에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예컨대 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유병 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장애; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예컨대 주요 우울증 삽화, 조증 삽화, 혼합 삽화 및 경조증 삽화를 비롯한 우울증 및 기분 장애; 주요 우울 장애, 기분변조성 장애 (300.4), 달리 명시되지 않은 우울 장애 (311)를 비롯한 우울 장애; 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 (경조증 삽화를 동반하는 재발성 주요 우울증 삽화) (296.89), 순환성 장애 (301.13) 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애 (296.80)를 비롯한 양극성 장애; 우울증 양상, 주요 우울증-유사 삽화, 조증 양상 및 혼합 양상을 동반하는 아형을 포함하는 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애 (293.83)를 비롯한 기타 기분 장애, 물질-유발성 기분 장애 (우울증 양상, 조증 양상 및 혼합 양상을 동반하는 아형 포함) 및 달리 명시되지 않은 기분 장애 (296.90)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예컨대 공황 발작을 비롯한 불안 장애; 광장공포증 없는 공황 장애 (300.01) 및 광장공포증을 동반하는 공황 장애 (300.21)를 비롯한 공황 장애; 광장공포증; 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29, 이전에는 단순 공포증) (동물형, 자연 환경형, 혈액-주사-손상형, 상황형 및 기타 유형의 아형 포함), 사회 공포증 (사회 불안 장애, 300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반 의학적 상태로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발성 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안을 동반하는 적응 장애 (309.24) 및 달리 명시되지 않은 불안 장애 (300.00)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예컨대 물질-관련 장애, 예를 들어 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질-유발성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발성 섬망, 물질-유발성 지속적 치매, 물질-유발성 지속적 건망성 장애, 물질-유발성 정신병적 장애, 물질-유발성 기분 장애, 물질-유발성 불안 장애, 물질-유발성 성 기능장애, 물질-유발성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백(Flashback)); 알콜-관련 장애, 예컨대 알콜 의존 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발성 지속적 치매, 알콜-유발성 지속적 건망성 장애, 알콜-유발성 정신병적 장애, 알콜-유발성 기분 장애, 알콜-유발성 불안 장애, 알콜-유발성 성 기능장애, 알콜-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민-유발성 정신병적 장애, 암페타민-유발성 기분 장애, 암페타민-유발성 불안 장애, 암페타민-유발성 성 기능장애, 암페타민-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인-관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발성 불안 장애, 카페인-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예컨대 대마 의존 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유발성 정신병적 장애, 대마-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발성 정신병적 장애, 코카인-유발성 기분 장애, 코카인-유발성 불안 장애, 코카인-유발성 성 기능장애, 코카인-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발성 정신병적 장애, 환각제-유발성 기분 장애, 환각제-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발성 지속적 치매, 흡입제-유발성 정신병적 장애, 흡입제-유발성 기분 장애, 흡입제-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 명시되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편유사제-관련 장애, 예컨대 아편유사제 의존 (304.00), 아편유사제 남용 (305.50), 아편유사제 중독 (292.89), 아편유사제 금단 (292.0), 아편유사제 중독 섬망, 아편유사제-유발성 정신병적 장애, 아편유사제-유발성 기분 장애, 아편유사제-유발성 성 기능장애, 아편유사제-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 아편유사제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발성 정신병적 장애, 펜시클리딘-유발성 기분 장애, 펜시클리딘-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 예컨대 진정제, 최면제 또는 불안완화제 의존 (304.10), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 남용 (305.40), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 (292.89), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 (292.0), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 섬망, 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 섬망, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 치매, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 건망성 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 정신병적 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 기분 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 불안 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 성 기능장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애 (292.9); 복합물질(Polysubstance)-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존 (304.80); 및 동화성 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소와 같은 기타 (또는 미지의) 물질-관련 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예컨대 아형 제한형 및 폭식/하제 사용형을 포함하는 신경성 식욕부진 (307.1)을 비롯한 섭식 장애; 아형 하제 사용형 및 하제 비사용형을 포함하는 신경성 폭식증 (307.51); 제2형 (비-인슐린-의존성) 당뇨병 환자에서 관찰되는 비만을 비롯한 비만; 강박 섭식 장애; 폭식 장애; 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애 (307.50)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예를 들어 졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 치료 또는 예방, 및/또는 구토 반응, 즉 오심 및 구토의 차단에 사용될 수 있다.
열거된 질환 뒤의 괄호 안의 숫자는 미국 정신의학회(American Psychiatric Association)에서 발행한 문헌 [DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition]의 분류 코드를 지칭한다. 본원에서 언급된 장애의 다양한 아형은 본 발명의 일부로 간주된다.
또한, 본 발명은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 및 장애의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
요법에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 제약 조성물로서 투여된다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 편리한 방법으로, 예를 들어 경구, 비경구, 협측, 설하, 비측, 직장 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있으며, 제약 조성물은 그에 따라 개조된다.
경구 투여시 활성인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 액체 또는 고체로서, 예를 들어 시럽, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐 또는 로젠지로서 제제화될 수 있다.
액체 제제는 일반적으로 적합한 액체 담체(들), 예를 들어 수성 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 비-수성 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중 활성 성분의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 또한, 제제는 현탁화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 제약 담체(들), 예컨대 스테아르산마그네슘, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로스를 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 절차를 이용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어 활성 성분을 함유하는 펠릿을 표준 담체를 사용하여 제조하고, 이어서 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있고; 별법으로, 분산액 또는 현탁액을 임의의 적합한 제약 담체(들), 예컨대 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조하고, 이어서 상기 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨 오일 중 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 대안적으로, 용액을 동결건조시키고, 이어서 투여 직전에 적합한 용매와 함께 재구성할 수 있다.
비측 투여를 위한 조성물은 편리하게는 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로 제제화할 수 있다. 에어로졸 제제는 전형적으로 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중 활성 성분의 용액 또는 미분 현탁액을 포함하고, 통상적으로 밀봉된 용기 중 멸균 형태의 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공되며, 이는 카트리지 형태일 수 있거나, 또는 분무 장치를 이용하여 재충전될 수 있다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 1회용 분배 장치, 예컨대 계측 밸브가 장착된 단일 용량 비측 흡입기 또는 에어로졸 분배기일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우에, 이는 압축 기체, 예를 들어 공기 또는 유기 추진제, 예컨대 플루오로클로로히드로카본 또는 히드로플루오로카본일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기 형태를 취할 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물에는 정제, 로젠지 및 파스틸이 포함되고, 여기서 활성 성분은 담체, 예컨대 당 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제제화된다.
직장 투여를 위한 조성물은 편리하게는 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌제 형태이다.
경피 투여에 적합한 조성물은 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 투여 형태이다.
투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량％ 내지 100 중량％, 예를 들어 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0 중량％ 내지 99 중량％, 예를 들어 40 중량％ 내지 90 중량％의 담체를 함유할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.05 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1.0 mg 내지 500 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg의 담체를 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 용량은 장애의 중증도, 환자의 체중, 및 기타 유사 인자에 따라 통상적인 방식으로 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침에 따르면, 적합한 단위 용량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 1.0 내지 500 mg일 수 있으며, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 이러한 요법은 수주 동안 또는 수개월 동안으로 연장될 수 있다.
오렉신-A (문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573-585])는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 리간드 활성화를 억제하는 화합물의 스크리닝 절차에 사용될 수 있다.
일반적으로, 상기 스크리닝 절차는, 표면 상에서 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 발현하는 적절한 세포의 제공을 포함한다. 이러한 세포는 포유동물, 효모, 드로소필라 또는 이. 콜라이 (E. coli)로부터의 세포를 포함한다. 특히, 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는, 세포를 형질감염시켜 수용체를 발현시키는 데 사용된다. 이어서, 발현된 수용체를 시험 화합물, 및 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드와 적절하게 접촉시켜, 기능적 반응의 억제를 관찰한다. 상기 스크리닝 절차 중 하나는 WO 92/01810에 기재된 바와 같이 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 발현하도록 형질감염된 멜라닌보유세포의 사용을 포함한다.
또 다른 스크리닝 절차는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 RNA를 제노푸스(Xenopus) 난모세포에 도입하여 수용체를 일시적으로 발현하도록 하는 것을 포함한다. 이어서, 수용체 난모세포를 수용체 리간드 및 시험 화합물과 접촉시킨 후, 리간드에 의한 수용체의 활성화를 억제하는 것으로 간주되는 화합물을 스크리닝하는 경우에 신호 억제를 검출한다.
또 다른 방법은 표면상에 (적절하게) 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 갖는 세포에의, 표지된 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드의 결합 억제를 측정함으로써, 수용체의 활성화를 억제하는 화합물을 스크리닝하는 것을 포함한다. 상기 방법은, 진핵 세포를 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 DNA로 형질감염시켜 세포가 표면 상에 수용체를 발현하도록 하고, 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드의 표지된 형태의 존재하에 세포 또는 세포막 제제를 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 리간드는 방사성 표지를 함유할 수 있다. 수용체에 결합된 표지된 리간드의 양은, 예를 들어 방사능을 측정함으로써 측정한다.
또 다른 스크리닝 기술은 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드와 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 상호작용에 적절하게 영향을 미침으로써 세포내 칼슘 이온 또는 다른 이온의 동원을 억제하는 시험 화합물의 고처리량 스크리닝을 위한 FLIPR 장비의 사용을 포함한다.
문맥상 달리 필요하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구항 전반에 걸쳐 용어 "포함하다", 및 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 어미변화는 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수의 군을 포함하는 의미이나, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
본원에 인용되는, 특허 및 특허 출원을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 모든 공보는 각각의 개별 공보가 구체적이고 개별적으로 충분히 설명된 것과 같이 본원에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 화학식 I의 특정 화합물 또는 그의 염의 제조법을 설명한다. 설명 1 내지 96은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 (실시예 1 내지 56)에 사용되는 중간체의 제조법을 설명한다. 설명 97 내지 124는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 (실시예 57 내지 71)에 사용되는 중간체의 제조법을 설명한다.
하기하는 절차에서는 전형적으로 각 출발 물질 다음에 설명에 관한 언급이 제공된다. 이는 단지 숙련된 화학자를 보조하기 위해 제공되는 것이다. 출발 물질은 반드시 언급한 설명으로부터 제조되지는 않을 수도 있다.
달리 언급하지 않는 한, 수율은 생성물이 100％ 순수하다는 가정 하에 계산하였다.
하기 기재된 실시예에 기재된 화합물을 모두 제1 단계로서 입체화학적으로 순수한 출발 물질로부터 제조하였다. 설명 및 실시예의 화합물의 입체화학은, 이들 중심의 절대 배위가 유지된다는 가정 하에 지정하였다.
화합물은 ACD/네임 프로 6.02(ACD/Name PRO 6.02) 화학적 명명 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.(Advanced Chemistry Development Inc.); 캐나다 M5H2L3 토론토 온타리오)를 이용하여 명명하였다.
양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 300, 400, 500 또는 600 MHz에서 배리안(Varian) 기기 상에, 또는 400 MHz에서 브루커(Bruker) 기기 상에 기록하였다. 1차원 기술 (동종핵 짝풀림을 갖는 1H 및 1H) 및 2차원 기술 (1H-1H COSY, 1H-1H ROESY, 1H-13C HSQC)을 입체화학 조사를 위해 이용하였다. 화학적 이동은 잔류 용매 선을 내부 표준으로 사용하여 ppm (δ)으로 보고하였다. 분할 패턴은 s - 단일선, d - 이중선, t - 삼중선, q - 사중선, m - 다중선, b - 넓음으로 나타냈다. NMR 스펙트럼은 25 내지 90℃ 범위의 온도에서 기록하였다. 1종 초과의 이형태체(conformer)가 검출되는 경우에, 통상적으로 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동을 기록하였다.
달리 명시되지 않는 한, HPLC (워크-업): rt (체류 시간) = x분으로 표시되는 HPLC 분석은, 루나(Luna) 3u C18(2) 100A 칼럼 (50 x 2.0 mm, 3 μm 입자 크기)을 사용하여 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 기기 상에서 수행하였다 [이동상 및 구배: 8분 이내에 100％ (물 + 0.05％ TFA) → 95％ (아세토니트릴 + 0.05％ TFA). 칼럼 T = 40℃. 유량 = 1 mL/분. UV 검출 파장 = 220 nm]. HPLC (워크-업, 3분 방법)으로 표시되는 다른 HPLC 분석은, 애질런트 조르박스(Zorbax) SB-C18 칼럼 (50 x 3.0 mm, 1.8 μm 입자 크기)을 이용하여 수행하였다 [이동상 및 구배: 2.5분 이내에 100％ (물 + 0.05％ TFA) → 95％ (CH3CN + 0.05％ TFA), 유지 0.5분. 칼럼 T = 60℃. 유량 = 1.5 mL/분. UV 검출 파장 = 220 nm].
기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "MS"는 직접 주입 질량분석에 의해 수득한 질량 스펙트럼, 또는 UPLC/MS 또는 HPLC/MS 분석에 의해 수득한 피크와 관련된 질량 스펙트럼을 지칭한다 (사용된 질량 분석계는 하기 언급된 바와 같음).
직접 주입 질량 스펙트럼 (MS)은, ES (+) 및 ES (-) 이온화 모드로 작동하는 애질런트 MSD 1100 질량 분석계 상에서 실행하거나 [ES (+): 질량 범위: 100 내지 1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.1％ HCO2H/CH3CN 50/50. ES (-): 질량 범위: 100 내지 1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.05％ NH4OH/CH3CN 50/50], 또는 양성 또는 음성 전기분무 이온화 모드로, 및 산성 및 염기성 구배 조건 둘 다에서 작동하는, HPLC 기기 애질런트 1100 시리즈와 연결된 애질런트 LC/MSD 1100 질량 분석계 상에서 실행하였다 [산성 구배 LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 슈펠코실(Supelcosil) ABZ + 플러스(Plus) 칼럼 (33 x 4.6 mm, 3 μm) 상에서 수행함. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO2H / B - CH3CN. 구배 (표준 방법): t = 0분 0％ (B), 5분 이내에 0％ (B) → 95％ (B) (1.5분 동안 지속), 0.1분 이내에 95％ (B) → 0％ (B), 중지 시간 8.5분. 칼럼 T = 실온. 유량 = 1 mL/분. 구배 (고속 방법): t = 0분 0％ (B), 3분 이내에 0％ (B) → 95％ (B) (1분 동안 지속), 0.1분 이내에 95％ (B) → 0％ (B), 중지 시간 4.5분. 칼럼 T = 실온. 유량 = 2 mL/분].
염기성 구배 LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 엑스테라(XTerra) MS C18 칼럼 (30 x 4.6 mm, 2.5 μm) 상에서 수행함. [이동상: A - 5 mM 수성 NH4HCO3 + 암모니아 (pH 10) / B - CH3CN. 구배: t = 0분 0％ (B), 0.4분 이내에 0％ (B) → 50％ (B), 3.6분 이내에 50％ (B) → 95％ (B) (1분 동안 지속), 0.1분 이내에 95％ (B) → 0％ (B), 중지 시간 5.8분. 칼럼 T = 실온. 유량 = 1.5 mL/분].
질량 범위 ES (+ 또는 -): 100 내지 1000 amu. UV 검출 범위: 220 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "LC-MS"로 표시된다.
총 이온 전류 (TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 추적도, 및 피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼은, 양성 또는 음성 전기분무 이온화 모드로 작동하는 워터스 마이크로매스(Micromass) ZQ™ 질량 분석계에 연결된, 2996 PDA 검출기가 장착된 UPLC/MS 액퀴티™ 시스템 상에서 수득하였다 [LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 μm 입자 크기)을 이용하여 수행함. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO2H / B - CH3CN + 0.06％ 또는 0.1％ HCO2H. 구배: t = 0분 3％ B, t = 1.5분 100％ B, t = 1.9분 100％ B, t = 2분 3％ B, 중지 시간 2분. 칼럼 T = 40℃. 유량 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu 또는 ES (+): 50 내지 800 amu. ES (-): 100 내지 800 amu. UV 검출 범위: 210 내지 350 nm]. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (IPQC)"로 표시된다.
[LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 μm 입자 크기)을 이용하여 수행함. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO2H / B - CH3CN + 0.06％ 또는 0.1％ HCO2H. 구배: t = 0분 3％ B, t = 0.05분 6％ B, t = 0.57분 70％ B, t = 1.06분 99％ B (0.389분 동안 지속), t = 1.45분 3％ B, 중지 시간 = 1.5분. 칼럼 T = 40℃. 유량 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu 또는 ES(+): 50 내지 800 amu, ES (-): 100 내지 800 amu. UV 검출 범위: 210 내지 350 nm]. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (산 QC_POS_50-800 또는 산 GEN_QC 또는 산 최종_QC)"로 표시된다.
[LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 μm 입자 크기)을 이용하여 수행함. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO2H / B - CH3CN + 0.06％ 또는 0.1％ HCO2H. 구배: t = 0분 3％ B, t = 1.06분 99％ B, t = 1.45분 99％ B, t = 1.46분 3％ B, 중지 시간 = 1.5분. 칼럼 T = 40℃. 유량 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu. ES (-): 100 내지 800 amu. UV 검출 범위: 210 내지 350 nm]. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (산 GEN_QC_SS)"로 표시된다.
총 이온 전류 (TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 추적도, 및 피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼은, 양성 및 음성 교대 전기분무 이온화 모드로 작동하는 워터스 SQD 질량 분석계에 연결된, PDA 검출기가 장착된 UPLC/MS 액퀴티™ 시스템 상에서 수득하였다 [LC/MS - ES+/-: 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 μm 입자 크기)을 이용하여 수행함. 이동상: A - NH4HCO3의 10 mM 수용액 (암모니아로 pH 10으로 조정함) / B - CH3CN. 구배: t = 0분 3％ B, t = 1.06분 99％ B (0.39분 동안 지속), t = 1.46분 3％ B, 중지 시간 1.5분. 칼럼 T = 40℃. 유량 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu 또는 ES (+): 50 내지 800 amu. ES (-): 100 내지 1000 amu. UV 검출 범위: 220 내지 350 nm]. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (염기성 GEN_QC 또는 염기성 QC_50_800_POS)"로 표시된다.
달리 특정하지 않는 한, 정제용 LC-MS 정제는 MDAP (자동 정제 질량 검출기(Mass Detector Auto Purification)) 워터스 기기 (MDAP 프랙션링스(FractionLynx)) 상에서 실행하였다. [LC/MS - ES (+): 분석은 제미니(Gemini) C18 액시아(AXIA) 칼럼 (50 x 21 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여 수행함. 이동상 A: NH4HCO3 용액 (10 mM, pH 10); B: CH3CN. 유량: 17 mL/분. 구배는 매번 명시될 것임]. [방법 20 ml_산_일반: 칼럼: 엑스테라 MS 정제용 C18 19 x 100 mm 5 um. 이동상: A: H2O + 0.1％ HCO2H, B: CH3CN + 0.1％ HCO2H. 구배: t = 0분 10％ B, t = 1.00분 10％ B, t = 13.00분 95％ B, t = 16.00분 95％ B, t = 16.10분 10％ B, 중지 시간 19.00분. 유량 = 20 mL/분. 범위 파장 210 내지 350 nm, 분해능 1.2 nm].
정제용 HPLC는 또한 워터 엑스브릿지(Water Xbridge) C18 OBD 칼럼 (100 x 19 mm, 5 μm)을 이용하여 수행하였다. 이동상 A: 10 mM 중탄산암모늄 + 암모니아 (pH 10); B: MeCN. 유량 17 mL/분, 범위 파장: 220 내지 350 nm.
방법 염기성 1 = 구배: t = 0분 20％ B, t = 12분 70％ B, t = 13분 100％ B, t = 14분 20％ B. 주입 부피: 300 μl, 주입 비히클: DMSO/MeOH 1:1.
방법 염기성 2 = 구배: t = 분 10％ B, t = 0.5분 15％ B, t = 12.5분 100％ B, t = 13분 100％ B, t = 13.1분 10％ B. 주입 부피: 550 μl, 주입 비히클: MeOH.
정제용 LC-MS 정제는 또한 MDAP (자동 정제 질량 검출기) 워터스 기기 상에서 실행하였다. 상기 방법의 이용은 "프랙션 링스"로 표시된다.
마이크로웨이브 조사를 수반하는 반응을 위해, 퍼스날 케미스트리 엠리스(Personal Chemistry Emrys)™ 옵티마이저(Optimizer)를 사용하였다.
다수의 제법에서, 정제는 바이오타지(Biotage) 수동 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬(Flash)+), 바이오타지 자동 플래쉬 크로마토그래피 (호리즌(Horizon), SP1 및 SP4), 컴패니언 콤비플래쉬(Companion CombiFlash) (이스코(ISCO)) 자동 플래쉬 크로마토그래피, 플래쉬 마스터 퍼스널(Flash Master Personal) 또는 백 마스터(Vac Master) 시스템을 이용하여 수행하였다.
플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 230 내지 400 메쉬 (머크 아게(Merck AG; 독일 다름슈타트)에서 공급함), 미리-패킹된 배리안 메가(Varian Mega) Be-Si 카트리지, 미리-패킹된 바이오타지 실리카 카트리지 (예를 들어, 바이오타지 스냅(SNAP) 카트리지), KP-NH 미리-패킹된 플래쉬 카트리지, 이솔루트(ISOLUTE) NH2 미리-패킹된 카트리지 또는 이스코 레디세프(RediSep) 실리카 카트리지 상에서 수행하였다.
SPE-SCX 카트리지는 배리안 제품인 이온 교환 고상 추출 칼럼이다. SPE-SCX 카트리지와 함께 사용한 용리액은 DCM 및 MeOH, 또는 MeOH 단독에 이어서 MeOH 중 2 N 암모니아 용액이었다. 수집한 분획은 MeOH 중 암모니아 용액으로 용리한 것들이었다.
Figure pct00016
(1R,4S,6R) [4.1.0] 화합물 (트랜스)을 위한 실험 섹션 (반응식 1 내지 3 참조)
설명
설명 1: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S)-3,6-디히드로-1,2(2H)-피리딘디카르복실레이트 (D1)
Figure pct00017
DMF (6 ml) 중 (2S)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로-2-피리딘카르복실산 (1.50 g, 6.60 mmol)의 용액에 DIPEA (6.92 ml, 39.60 mmol) 및 TBTU (2.97 g, 9.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. MeOH (1.42 ml, 35.10 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (플래쉬 마스터 70 g, Cy/EtOAc 90:10). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D1 (1.10 g)을 수득하였다.
Figure pct00018
설명 2: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (D2)
Figure pct00019
THF (25 ml) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S)-3,6-디히드로-1,2(2H)-피리딘디카르복실레이트 D1 (1.10 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소리튬 (THF 중 2.3 M 용액, 4.96 ml, 11.40 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가의 수소화붕소리튬 (9.92 ml, 22.80 ml)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 이어서 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 D2 (0.98 g)를 수득하였다. 물질을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00020
설명 3: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (D3):
Figure pct00021
DMF (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 D2 (설명 2에서 수득한 조 물질 0.98 g)의 용액에 이미다졸 (1.56 g, 22.97 mmol) 및 클로로(1,1-디메틸에틸)디페닐실란 (1.52 g, 5.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반 하에 3시간 동안 실온에 정치시켰다. 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (플래쉬 마스터 70 g, Cy/EtOAc 90:10), 표제 화합물 D3 (1.81 g)을 수득하였다.
Figure pct00022
설명 4: (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (D4):
Figure pct00023
DCM (40 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 D3 (1.81 g)의 용액에 TFA (20 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 SCX 칼럼을 통해 용리하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D4 (1.35 g)를 수득하였다.
Figure pct00024
설명 5A 및 5B: (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (D5A/D5B):
Figure pct00025
A) DCM (25.60 ml) 중 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 D4 (1.35 g)의 용액에 TEA (1.07 ml, 7.68 mmol) 및 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.80 g, 4.22 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP, 칼럼 크기 40 M, Cy 100 → Cy/EtOAc 90:10), 표제 화합물 D5A (1.90 g)를 수득하였다.
Figure pct00026
B) N-[(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸-N-2-프로펜-1-일벤젠술폰아미드 D9 (7.46 g)를 DCM (50 ml)에 용해시키고, 이어서 그럽스 I (1.170 g, 1.398 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 칼럼 크기 340 g 스냅, Cy → Cy/EtOAc 80:20), 표제 화합물 D5B (7.4 g)를 수득하였다.
설명 6: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D6):
Figure pct00027
DCM (10 ml) 중 헥산 중 디에틸아연 1 M 용액 (21.35 ml, 21.35 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA (1.64 ml, 21.35 mmol)를 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, 디요오도메탄 (1.73 mol, 21.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 20분 동안 교반 하에 정치시켰다. 이어서, DCM (5 ml) 중 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 D5A (1.35 g)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. DCM 중 디에틸아연 (8 당량), TFA (8 당량) 및 디요오도메탄 (8 당량)의 용액을 제조하고, 0℃에서 이전 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 교반 하에 밤새 실온에 정치시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP, 칼럼 크기 40 M, Cy 100 → Cy/EtOAc 90:10), 표제 화합물 D6 (0.83 g)을 수득하였다.
Figure pct00028
설명 7: N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸벤젠술폰아미드 (D7)
Figure pct00029
THF (200 ml) 중 (2S)-2-아미노-4-펜텐산 (5 g, 43.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중 LiAlH4 1 M 용액 (54.3 ml, 54.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2 M 수성 NaOH 용액으로 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 끓는 THF로 1시간 동안 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 감압 하에 농축시키고, 남아있는 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜, 조 중간체 (2S)-2-아미노-4-펜텐-1-올 (3.82 g)을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
물 (35 ml) 중 탄산나트륨 (6.40 g, 60.4 mmol)의 용액을 교반 하에 20분 동안 실온에 정치시켰다. (2S)-2-아미노-4-펜텐-1-올 (3.82 g)에 이어서 EtOAc (80 ml)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, EtOAc (10 ml) 및 THF (10 ml) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (5.59 g, 29.3 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물 (30 ml) 및 EtOAc (100 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP, 칼럼 크기 340 g 스냅, Cy/EtOAc 70:30 → EtOAc 100), 표제 화합물 D7 (4.23 g)을 수득하였다.
Figure pct00030
설명 8: N-[(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸벤젠술폰아미드 (D8):
Figure pct00031
DMF (35 ml) 중 N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸벤젠술폰아미드 D7 (4.23 g)의 용액에 이미다졸 (2.98 g, 43.7 mmol) 및 TBDPSCl (7.49 ml, 29.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 교반 하에 밤새 실온에 정치시켰다. 혼합물을 물 (300 ml)로 희석하고, EtOAc (5 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP, 칼럼 크기 340 g 스냅, Cy 100 → Cy/EtOAc 90:10), 표제 화합물 D8 (8.07 g)을 조 물질로서 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00032
설명 9: N-[(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸-N-2-프로펜-1-일벤젠술폰아미드 (D9):
Figure pct00033
DMF (30 ml) 중 N-[(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸벤젠술폰아미드 D8 (설명 8에서 수득한 조 물질 8.07 g)의 용액에 탄산세슘 (7.46 g, 22.9 mmol) 및 3-브로모-1-프로펜 (1.38 g, 11.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O (300 ml)로 희석하고, Et2O (5 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP, 칼럼 크기 340 g 스냅, Cy 100 → Cy/EtOAc 90:10), 표제 화합물 D9 (7.46 g)를 수득하였다.
Figure pct00034
설명 10: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D10)
Figure pct00035
질소 분위기 하에, MeOH (500 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D6 (3.6 g)의 용액에 마그네슘 (9.76 g, 402 mmol) (터닝(turning), 앞서 불꽃 건조시킴) 및 NH4Cl (10.37 g, 194 mmol)을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 격렬히 교반하였다. 2시간 후, 추가의 Mg (5 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 DCM (300 ml) 및 수성 NH4Cl 포화 용액 (200 ml)을 첨가하였다.
유기 층을 분리하고, 염수 (80 ml)로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 증발시켜 무색 오일을 얻고, 이를 SCX (20 g) 상에 충전하여, 표제 화합물 D10 (1.81 g)을 수득하였다.
Figure pct00036
설명 11: [6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]메탄올 (D11):
Figure pct00037
250 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(히드록시메틸)-6-메틸-3-피리딘올 (시그마-알드리치 #144428로부터 입수가능함) (3 g, 21.56 mmol), 1-요오도프로판 (2.10 ml, 21.56 mmol) 및 탄산칼륨 (14.90 g, 108 mmol)을 DMF (30 ml)에 용해시키고, 혼합물을 교반 하에 밤새 실온에 정치시켰다. H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc로 수회 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수/얼음으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 및 일부 잔여 DMF를 함유하는 조 물질을 얻었다. 잔류물을 물/얼음에 녹이고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 D11 (3.60 g)을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00038
설명 12: 6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리딘카르복실산 (D12):
Figure pct00039
500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, [6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]메탄올 D11 (3.50 g)을 물 (16 ml) 중에 현탁시키고, KMnO4 (6.10 g, 38.60 mmol) 및 KOH (1 M 수용액, 19 ml, 19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 4로 조정하고, 이어서 MeOH (100 ml)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 수집한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 D12 (2 g)를 수득하였다.
Figure pct00040
설명 13: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D13)
Figure pct00041
6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리딘카르복실산 D12 (0.12 g)를 DMF (1 ml)에 용해시키고, TBTU (0.197 g, 0.615 mmol) 및 DIPEA (0.107 ml, 0.615 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 DMF (1 ml)에 용해된 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D10 (0.164 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용액을 염수로 세척하고, Et2O로 역추출하였다. 수집한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 D13 (0.340 g)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00042
설명 14: ((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 (D14)
Figure pct00043
(1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D13 (조 물질 0.320 g)을 피리딘 (3 ml)에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다. 수소 플루오라이드-피리딘 (0.384 ml, 4.42 mmol)을 서서히 첨가하고, 용액을 실온에서 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고 (150 ml), 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 10 g SNAP, 용리액으로서 Cy/EtOAc 8 : 2 → Cy/EtOAc 5 : 5를 사용함), 표제 화합물 D14 (0.110 g)를 수득하였다.
Figure pct00044
설명 15: [3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]메탄올 (D15):
Figure pct00045
2-(히드록시메틸)-6-메틸-3-피리딘올 (시그마-알드리치 #144428로부터 입수가능함) (1.5 g, 10.78 mmol), K2CO3 (7.45 g, 53.9 mmol) 및 요오도에탄 (1.724 ml, 21.56 mmol)을 DMF (15 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 교반하면서 밤새 실온에 정치시켰다. 용액에 H2O 및 EtOAc를 첨가하였다. 두 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수/얼음으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 화합물 D15 (1.67 g)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00046
설명 16: 3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 (D16):
Figure pct00047
아세토니트릴 (50 ml) 및 포스페이트 완충제 (38 ml) 중 [3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]메탄올 D15 (1.67 g)의 용액에 TEMPO (0.218 g, 1.397 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 35℃로 가온한 후, 물 (10 ml) 중 NaClO2 (4.51 g, 49.9 mmol)의 용액 및 NaClO (18.96 ml, 39.9 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 35℃에서 4시간 동안 교반한 후, 물 (40 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 1 M NaOH를 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 빙냉 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (100 ml)에 붓고, 30분 동안 교반을 계속하였다. pH를 1 M HCl을 서서히 첨가하여 pH 3으로 조정하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 D16 (1.64 g)을 수득하였다.
Figure pct00048
설명 17: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D17)
Figure pct00049
3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 D16 (0.271 g)을 DMF (5 ml)에 용해시키고, TBTU (0.48 g, 1.494 mmol) 및 DIPEA (0.261 ml, 1.494 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 DMF (5 ml)에 용해된 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D10 (0.42 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용액을 염수로 세척하고, Et2O로 역추출하였다. 모든 수집한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 NH 칼럼, 크기 25 M, Cy/EtOAc 95 : 5 → 75 : 25로 용리함), 표제 화합물 D17 (0.544 g)을 수득하였다.
Figure pct00050
설명 18: ((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 (D18)
Figure pct00051
(1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D17 (0.53 g)을 피리딘 (6 ml)에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다. 수소 플루오라이드-피리딘 (0.871 ml, 10.02 mmol)을 서서히 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 25 g SNAP, Cy/EtOAc 80 : 20 → Cy/EtOAc 50 : 50을 사용함), 표제 화합물 D18 (0.32 g)을 수득하였다.
Figure pct00052
설명 19: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D19)
Figure pct00053
(1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D10 (0.9 g)을 DCM (50 ml)에 용해시키고, Boc2O (0.612 ml, 2.63 mmol)에 이어서 TEA (0.35 ml, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 무색 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 이것을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 30분 동안 건조시켰다. 표제 화합물 D19를 무색 오일 (1.18 g)로서 수득하였다.
Figure pct00054
설명 20: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D20)
Figure pct00055
1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D19 (1.18 g)를 THF (8 ml)에 용해시키고, THF 중 TBAF 1 M 용액 (2.6 ml, 2.60 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다 (무색 용액이 연황색으로 변함). 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 새로운 THF 중 TBAF 1 M 용액 (1.3 ml, 1.300 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 다시 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 새로운 THF 중 TBAF 1 M 용액 (0.5 ml, 0.500 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 실온에서 1시간 동안 교반하였다 (완전한 탈보호). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지, 스냅-50 g 칼럼, EtOAc/Cy 10:90 → 50:50). 순수한 수집한 분획을 감압 하에 증발시킨 후, 표제 화합물 D20을 무색 오일 (0.479 g)로서 수득하였다.
Figure pct00056
설명 21: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D21)
Figure pct00057
1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D20 (429 mg), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (380 mg, 2.093 mmol) 및 K2CO3 (300 mg, 2.171 mmol)에 DMF (7 ml)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 새로운 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (380 mg, 2.093 mmol)에 이어서 NaH (226 mg, 5.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3 포화 용액 (5 ml)을 서서히 조심스럽게 첨가하여 (기체 발생) 반응을 켄칭하고, 이어서 이것을 NaHCO3 포화 용액과 DCM 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 그렇게 얻은 황색/오렌지색 유성 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지, 스냅-100 g 칼럼, Cy → EtOAc/Cy 20:80). 표제 화합물 D21을 무색 오일 (506 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00058
설명 22: (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D22)
Figure pct00059
1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D21 (547 mg)을 DCM (20 ml)에 용해시키고, DCM (5 ml)에 용해된 TFA (2 ml, 26.0 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다.
혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 이것을 SCX-10 g 칼럼에 의해 정제하여 조 아민을 얻고, 이어서 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지, 스냅-100 g 칼럼, DCM/MeOH 95:5). 표제 화합물 D22를 연황색 고체 (348 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00060
설명 23: 2-메틸푸로[3,4-b]피리딘-5,7-디온 (D23)
Figure pct00061
100 ml 둥근 바닥 플라스크에 6-메틸-2,3-피리딘디카르복실산 (10 g, 55.2 mmol) 및 아세트산 무수물 (26 ml, 276 mmol)을 첨가하고, 질소 하에 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 시간 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여, 표제 화합물 D23 (8.2 g)을 약간 갈색인 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
설명 24: 6-메틸-2-[(메틸옥시)카르보닐]-3-피리딘카르복실산 (D24)
Figure pct00063
0℃에서, 2-메틸푸로[3,4-b]피리딘-5,7-디온 D23 (3 g)을 교반된 MeOH (20 ml)에 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (50 ml)으로부터 재결정화시켰다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켜, 표제 화합물 D24의 제1 배치 (1.16 g)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 톨루엔 용액으로부터 새로운 고체가 침전되었고, 상기 고체를 여과하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켜, 표제 화합물 D24의 제2 배치 (352 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. 이어서, 톨루엔 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (25 ml)으로부터 다시 재결정화시켰다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켜, 표제 화합물 D24의 제3 배치 (615 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
설명 25: 메틸 3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D25)
Figure pct00065
6-메틸-2-[(메틸옥시)카르보닐]-3-피리딘카르복실산 D24 (1.15 g)를 톨루엔 (40 ml) 중에 현탁시키고, DIPEA (1.25 ml, 7.16 mmol)를 첨가하여 고체의 완전한 용해를 유발하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 디페닐 아지도포스페이트 (1.35 ml, 6.26 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 환류 상태에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실온에서 냉각시키고, t-BuOH (2.5 ml, 26 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다.
이어서, 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, Et2O (50 ml)를 첨가하고, 생성된 용액을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 수상을 합하고, Et2O로 역추출하였다. 2가지 유기 용액을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 물질을 연황색 오일로서 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지, EtOAc/Cy 10:90 → 70:30; 스냅-100 g 칼럼). 표제 화합물 D25 (1.315 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00066
설명 26: 메틸 3-아미노-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D26)
Figure pct00067
메틸 3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D25 (1.3 g)를 DCM (80 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. DCM (10 ml) 중 TFA (5 ml, 64.9 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 차가운 혼합물에 적하시켰다. 생성된 용액을 교반 하에 30분 동안 0℃에서 정치시키고, 이어서 혼합물을 여전히 밤새 실온에 정치시켰다. DCM (10 ml)에 용해된 TFA (4 ml, 51.9 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 다시 교반하였다. 용액을 SCX-25 g 칼럼 상에 로딩하여, 표제 화합물 D26 (770 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00068
설명 27: 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D27)
Figure pct00069
물 중 HCl 6 M 용액 (4.5 ml, 27.0 mmol)을 메틸 3-아미노-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D26 (768 mg)에 첨가하고, 생성된 연황색 혼합물을 물 (4 x 5 ml)로 순차적으로 희석하고, 0℃ (내부 온도)에서 냉각시켰다.
물 (2 ml) 중 아질산나트륨 (480 mg, 6.96 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 혼합물에 적하시켰다. 상기 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 물 (2 ml) 중 KI (1.69 g, 10.18 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 첨가하여, 암보라색 크러스트의 형성을 유발하였다 (중간 정도의 기체 발생). 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 정치하였고, 상기 기간 동안 온도는 0℃ 내지 +5℃를 오갔다. 이어서, EtOAc (50 ml)를 교반된 혼합물에 첨가하여, 암색 고체의 용해를 유발하였다. 물 (50 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 첨가하고, 전체 혼합물을 분리 깔때기에 부었다. 2가지 상을 분리한 후, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하고 (산성 수상이 NaHCO3 포화 용액의 첨가에 의해 중화됨), 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 물질을 암갈색/암보라색 오일로서 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP4 스냅-100 g 칼럼, EtOAc/Cy 10:90 → 30:70). 표제 화합물 D27 (1.1 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00070
설명 28: 메틸 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실레이트 (D28)
Figure pct00071
실온에서 질소 하에 교반된 DMF (10 ml) 중 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D27 (300 mg), CsF (329 mg, 2.166 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (50.0 mg, 0.043 mmol)의 현탁액에 2-(트리부틸스탄나닐)피리미딘 (480 mg, 1.299 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)에서 30분 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시키고, 합한 유기 상을 건조시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-NH 55 g; Cy/EtOAc 100:0 → 70:30). 수집한 분획을 증발시켜, 표제 화합물 D28 (101 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00072
설명 29: 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 리튬 염 (D29)
Figure pct00073
MeOH (4.5 ml) 및 물 (1.1 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실레이트 D28 (100 mg)의 용액에 LiOH (13.58 mg, 0.567 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 85분 동안 60℃에서 마이크로웨이브 조사에 적용시켰다. 상기 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물 D29 (100 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00074
설명 30: 메틸 6-메틸-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D30)
Figure pct00075
4-메틸-2-(트리부틸스탄나닐)-1,3-티아졸 (150 mg, 0.386 mmol)을 1,4-디옥산 (2.5 ml)에 용해시켰다. 교반된 용액에 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D27 (100 mg)에 이어서 Pd(Ph3P)4 (41.7 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다.
생성된 오렌지색 용액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다 (완전한 전환). 혼합물을 SCX-5 g 칼럼 상에 로딩하였다. 암모니아성 용액을 증발시킨 후, 조 표적 물질을 무색 오일로서 얻고, 이어서 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 스냅-10 g 실리카 겔 칼럼, EtOAc/Cy 25:75). 표제 화합물 D30 (74 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
설명 31: 6-메틸-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 리튬 염 (D31)
Figure pct00077
캡핑된 바이알 내에서, 메틸 6-메틸-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 D30 (73 mg)을 EtOH (1 ml)에 용해시키고, 이어서 물 (0.5 ml) 중 LiOH (8.5 mg, 0.355 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D31을 연황색 고체 (73 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00078
설명 32: 메틸 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D32)
Figure pct00079
마이크로웨이브 바이알에서, DMF (1.5 ml)를 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D27 (100 mg), 1H-1,2,3-트리아졸 (49.9 mg, 0.722 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (10.27 mg, 0.072 mmol), CuI (3.44 mg, 0.018 mmol) 및 Cs2CO3 (235 mg, 0.722 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 이어서 단일 모드 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 120℃로 조사하였다. 혼합물을 단일 모드 마이크로웨이브 반응기에서 추가로 40분 동안 120℃로 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 고체를 세척하면서 여과하였다. 고체를 pH = 3 완충 용액 (5 ml)에 용해시켰고, 상기 수용액의 UPLC 검사는 이것이 상당한 양의 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산을 함유하였음을 보여주었다. 수성 상을 DCM으로 반복적으로 추출하고, 합한 DCM 추출물을 MeOH (50 ml)로 희석하고, TMS-디아조메탄으로 처리하였다. 휘발물을 증발시켜 황색 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지, 스냅 10 g 칼럼, 10％ → 50％ EtOAc/시클로헥산), 표제 화합물 D32 (38 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080
설명 33: 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 (D33)
Figure pct00081
THF/물 (2:1, 3 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 D32 (36 mg) 및 LiOH (5.93 mg, 0.247 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (2 ml)에 녹이고, 1 M HCl 수용액으로 중화시키고, 이어서 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 (5 g) 상에 로딩하였다. 칼럼을 물에 이어서 MeOH로 용리하였다. 메탄올 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D33 (34 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
설명 D34: 메틸 6-메틸-3-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D34)
Figure pct00083
스크류-마개 바이알에서, DMF (1.5 ml)를 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D27 (200 mg), 4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (120 mg, 1.444 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (20.54 mg, 0.144 mmol), 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 복합체 (18.17 mg, 0.036 mmol) 및 탄산세슘 (470 mg, 1.444 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, PLS 반응 스테이션에서 진탕시키면서 120℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물/MeOH (1:1, 3 ml)에 용해시키고, 2 M HCl 용액을 첨가하여 pH=2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 이어서 잔류물을 DCM/MeOH (3:1, 5 ml)로 연화처리하였다. 혼합물을 추가의 DCM/MeOH (3:1, 5 ml)로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 헥산 중 2 M TMS-디아조메탄 용액 (4 ml, 8 mmol)으로 처리하여 산을 재에스테르화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 바이오타지를 통해 정제하여 (20％→50％ EtOAc/시클로헥산; 스냅 25 실리카 칼럼), 표제 화합물 D34 (121 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00084
설명 D35: 6-메틸-3-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 (D35)
Figure pct00085
THF/물 (2:1, 4.5 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 D34 (120 mg) 및 수산화리튬 (18.56 mg, 0.775 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (3 ml)에 녹이고, pH를 1 M HCl 용액을 사용하여 pH=2로 조정하였다. 혼합물을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하였다 (10 g, 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D35 (109 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
설명 D36: 메틸 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D36)
Figure pct00087
스크류-마개 바이알에서, DMF (1.5 ml)를 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D27 (200 mg), 1H-피라졸 (98 mg, 1.444 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (20.54 mg, 0.144 mmol), 비스(구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트), 벤젠 복합체 (18.17 mg, 0.036 mmol) 및 탄산세슘 (470 mg, 1.444 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, PLS 반응 스테이션에서 진탕시키면서 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물/MeOH (1:1, 3 ml)에 용해시키고, 4 M HCl 용액을 첨가하여 pH=2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 이어서 잔류물을 DCM/MeOH (3:1, 20 ml)로 연화처리하였다. 혼합물을 추가의 DCM/MeOH (3:1, 5 ml)로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 TMS-디아조메탄 용액 (헥산 중 2 M, 2 ml, 4 mmol)으로 처리하여 산을 재에스테르화시켰다. 반응 혼합물을 갑압 하에 증발시키고, 잔류물을 바이오타지를 통해 2회 정제하여 (20％→50％ EtOAc/시클로헥산; 스냅 10 실리카 칼럼에 이어서, 1％ EtOAc/DCM 등용매 스냅 11 NH 칼럼), 표제 화합물 D36 (107 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00088
설명 D37: 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실산 (D37)
Figure pct00089
THF/물 (2:1, 6 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 D36 (106 mg) 및 LiOH (17.53 mg, 0.732 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (2 ml)에 녹이고, pH를 1 M HCl 용액을 사용하여 pH=2로 조정하였다. 혼합물을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하였다 (5 g, 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D37 (98 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
설명 38: 2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸-3-피리딘올 (D38):
Figure pct00091
이미다졸 (7.71 g, 113 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (6.82 g, 45.3 mmol)를 실온에서 교반하면서 무수 DMF (150 ml) 중 2-(히드록시메틸)-6-메틸-3-피리딘올 (5.25 g, 37.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NH4Cl 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 증발시키고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SP1, 40 M 칼럼, Cy/EtOAc 사용: Cy 100 → Cy/EtOAc 90:10 (10 CV)에 이어서 Cy/EtOAc 90:10 용리), 표제 화합물 D38 (5.52 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
설명 39: 2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸-3-피리디닐 트리플루오로메탄술포네이트 (D39):
Figure pct00093
무수 DCM (10 ml) 중 2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸-3-피리딘올 D38 (0.52 g)의 용액에, DIPEA (1.075 ml, 6.16 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플산 무수물 (0.52 ml, 3.08 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 질소 하에 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 갈색 오일을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (컴패니언, 120 g 카트리지, Cy/EtOAc 사용: Cy 100 → Cy/EtOAc 80:20 용리), 표제 화합물 D39 (0.62 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00094
설명 40: 2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸-3-페닐피리딘 (D40):
Figure pct00095
질소를 톨루엔 (5 ml) 중 2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸-3-피리디닐 트리플루오로메탄술포네이트 D39 (0.200 g), 페닐 보론산 (0.127 g, 1.038 mmol) 및 무수 K2CO3 (0.108 g, 0.778 mmol)의 현탁액을 통해 15분 동안 통과시켰다. Pd(Ph3P)4 (0.060 g, 0.052 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 85 내지 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, NH4Cl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (컴패니언, 80 g 카트리지, Cy/EtOAc 사용: Cy 100 → Cy/EtOAc 95:5 (10 CV), Cy/EtOAc 95:5 (3 CV), Cy/EtOAc 95:5 → Cy/EtOAc 80:20 (7 CV) 용리), 표제 화합물 D40 (0.114 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00096
설명 41: (6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)메탄올 (D41):
Figure pct00097
THF 중 TBAF 1.0 M 용액 (10 ml, 10.00 mmol) 중 2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸-3-페닐피리딘 D40 (0.99 g)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (15 ml)에 녹였다. 생성된 용액을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류 황색 오일을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (컴패니언, 120 g 카트리지, Cy/EtOAc 사용: Cy 100 → Cy 70:30 용리), 표제 화합물 D41 (0.53 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
설명 42: 6-메틸-3-페닐-2-피리딘카르복실산 (D42):
Figure pct00099
5 내지 10℃에서, 물 (3 ml) 중 (6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)메탄올 D41 (0.2 g)의 용액에 물 (7 ml) 중 KMnO4 (0.206 g, 1.305 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다 (MnO2가 제거됨). 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 미반응 물질을 DCM으로 추출하여 제거하였다. 수성 층의 pH를 2 N HCl을 사용하여 pH = 5.5로 조정하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 D42 (0.056 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100
설명 43: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D43)
Figure pct00101
20℃에서 DMF (5 ml) 중 (1R,4S,6R)-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D10 (439 mg)의 용액에 TBTU (386 mg, 1.201 mmol), 6-메틸-3-페닐-2-피리딘카르복실산 D42 (300 mg) 및 DIPEA (0.630 ml, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물 D43 (710 mg)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기 단계에 사용하였다.
Figure pct00102
설명 44: {(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메탄올 (D44)
Figure pct00103
20℃에서 THF (2 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D43 (710 mg)의 용액에 TBAF (1.646 ml, 1.646 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 추가의 TBAF (0.5 ml)를 첨가하였다. 추가로 2시간 후, NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 용매를 제거하여 조 물질을 얻고, 이를 실리카 겔 칼럼에 첨가하고, DCM/MeOH 0 → 20％로 용리하여, 표제 화합물 D44 (250 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00104
설명 45: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D45)
Figure pct00105
(1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D10 (850 mg), 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D59 (650 mg), T3P (1480 mg, 2.325 mmol) 및 DIPEA (0.406 ml, 2.325 mmol)를 DCM (20 ml) 중에 수집하고, 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 이어서 모니터링하였다. 반응은 완료되지 않았다. 이어서, 이것을 45℃ (외부 온도)에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 DCM (200 ml)에 녹이고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 바이오타지로 정제하여 (100 g SNAP KP-NH 칼럼 상 SP1, Cy/EtOAc의 구배로 용리함), 표제 화합물 D45를 황색 오일 (710 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00106
설명 46: ((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 (D46)
Figure pct00107
(1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D45 (810 mg)를 THF (20 ml)에 용해시키고, 4시간 동안 실온에서 TBAF (2.88 ml, 2.88 mmol)와 반응시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 오일을 바이오타지로 정제하여 (150 아날로직스(Analogix) 실리카 칼럼 상 Sp1, DCM 및 MeOH의 구배로 용리함), 표제 화합물 D46 (430 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00108
설명 47: 메틸 2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르복실레이트 (D47)
Figure pct00109
실온에서 질소 하에 교반된 DCM (100 ml) 및 MeOH (50.0 ml) 중 2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르복실산 (8 g, 46.6 mmol) (시그마-알드리치 #357847로부터 입수가능함)의 용액에 헥산 중 2 M TMS-디아조메탄 (46.6 ml, 93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여, 표제 화합물 D47 (7 g)을 수득하였다.
Figure pct00110
설명 48: 메틸 2-에테닐-6-메틸-3-피리딘카르복실레이트 (D48)
Figure pct00111
실온에서 질소 하에 교반된 1,4-디옥산 (15 ml) 중 메틸 2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르복실레이트 D47 (2 g), Pd(Ph3P)4 (0.436 g, 0.377 mmol)의 용액에 순수한 트리부틸(에테닐)스탄난 (3.76 g, 11.85 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 퍼스널 케미스트리에서 30분 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (컴패니언: 120 g 칼럼, 구배 용리 Cy → Cy/EtOAc 1: 1), 표제 화합물 D48 (1.9 g)을 수득하였다.
Figure pct00112
설명 49: 2-에테닐-6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘 (D49)
Figure pct00113
실온에서 질소 하에 교반된 무수 THF (10 ml) 중 NaH 60％ 오일 분산액 (0.903 g, 22.57 mmol) 및 분자체의 현탁액에 아세트아미드 옥심 (0.836 g, 11.29 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다.
무수 THF (10 ml) 중 메틸 2-에테닐-6-메틸-3-피리딘카르복실레이트 D48 (1 g)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 퍼스널 케미스트리에서 30분 동안 100℃에서 가열하였다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 소수성 프릿으로 통과시키고, 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (컴패니언: 80 g 칼럼, Cy → Cy/EtOAc 40:60의 구배 용리), 표제 화합물 D49 (308 mg)를 수득하였다.
Figure pct00114
설명 50: 6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리딘카르브알데히드 (D50)
Figure pct00115
실온에서 질소 하에 교반된 THF (3 ml) 및 물 (4.5 ml) 중 2-에테닐-6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘 D49 (100 mg)의 용액에 물 중 사산화오스뮴 4％의 용액 (0.39 ml, 0.05 mmol)을 첨가하고, 5분 후에 과요오드산나트륨 (319 mg, 1.491 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, 염수로 세척하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 소수성 프릿 상에서 상을 분리하고, 합한 유기 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (25 g 칼럼, Cy → Cy/EtOAc 80:20의 구배 용리), 표제 화합물 D50 (93 mg)을 수득하였다.
Figure pct00116
설명 51: 6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리딘카르복실산 (D51A/D51B)
Figure pct00117
A) 0℃에서 교반된 THF (3.00 ml) 및 물 (6 ml) 중 6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리딘카르브알데히드 D50 (90 mg)의 용액에 고체 NaOH (17.72 mg, 0.443 mmol)를 첨가하고, 10분 후에 KMnO4 (140 mg, 0.886 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여전히 차가운 동안에 셀라이트 상에서 여과하고, 셀라이트를 HCl 1 M 수용액 및 물로 세척하였다. 수성 여과물 (pH = 1)을 50 g C18 칼럼으로 통과시켜 (컨디셔닝하기 위해 MeOH, 물, 용리하기 위해 물에 이어서 MeOH), 표제 화합물 D51A (70 mg)를 수득하였다.
Figure pct00118
B) 6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리딘카르브알데히드 D50 (0.89 g)을 DMSO (10 ml) 및 pH = 3 완충 용액 (3 ml)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 물 중 NaClO2의 1 M 용액 (16 ml)을 첨가하였고, 용액은 연황색으로 변했고, 첨가 후에 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하면서 정치시켰다. 새로운 pH = 3 완충 용액 (1.5 ml)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 70 g C18 카트리지를 통해 용리하였다 (MeOH에 이어서 물로 미리 컨디셔닝하고; 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D51B (0.89 g)를 수득하였다.
설명 52: 2-클로로-N-(2-히드록시부틸)-6-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (D52)
Figure pct00119
2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르복실산 (2.5 g, 14.57 mmol) (시그마-알드리치 #357847로부터 입수가능함)을 DMF (35 ml)에 용해시키고, DIPEA (7.63 ml, 43.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 TBTU (5.15 g, 16.03 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 생성된 오렌지색 용액을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, DMF (5 ml)에 용해된 1-아미노-2-부탄올 (2.5 g, 28.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주말에 걸쳐 동결기 내에 보관하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 수층을 Et2O로 추출하였다. 이어서, 수층을 EtOAc로 추출하였다. Et2O 추출로부터 유래된 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시키고, 유성 잔류물을 고진공 하에 2시간 동안 45℃에서 건조시켜 조 물질의 제1 배치를 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 100 g 칼럼, EtOAc/Cy 30:70 → 75:25). EtOAc 추출로부터 유래된 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시키고, 유성 잔류물을 고진공 하에 1시간 동안 45℃에서 건조시켜 조 물질의 제2 배치를 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 340 g 칼럼, EtOAc/Cy 30:70 → 75:25). 2가지 정제를 수행하여 용리한 분획을 합하고, 이어서 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D52를 연황색 오일 (3.62 g)로서 수득하였다.
Figure pct00120
설명 53: 2-클로로-6-메틸-N-(2-옥소부틸)-3-피리딘카르복스아미드 (D53)
2-클로로-N-(2-히드록시부틸)-6-메틸-3-피리딘카르복스아미드 D52 (3.62 g)를 DCM (100 ml)에 용해시키고, 이어서 교반된 용액에 데스-마르틴 퍼요오디난 (6.75 g, 15.91 mmol)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다 (백색 현탁액). 이어서, 혼합물을 NaHCO3 포화 용액과 DCM 사이에 분배시키고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 물질을 연황색 고체 (7.2 g)로서 얻었다. 상기 물질을 밤새 동결기에 보관하고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (스냅-340 g 칼럼, EtOAc/Cy 20:80 → 80:20), 표제 화합물 D53 (3.11 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
설명 54: 2-클로로-3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 (D54)
Figure pct00123
2-클로로-6-메틸-N-(2-옥소부틸)-3-피리딘카르복스아미드 D53 (3.051 g)을 THF (100 ml)에 용해시키고, 버지스 시약 (3.104 g, 13.03 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 연황색 용액을 4.5시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 새로운 버지스 시약 (0.41 g, 1.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반하였다.
용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 포화 용액과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 표적 물질을 얻고, 이어서 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅-100 g 칼럼, EtOAc/Cy 20:80 → 90:10). 감압 하에 증발시킨 후, 실온에 정치 시 서서히 고형화되는 무색 오일로서의 표제 화합물 D54 (1.7 g)를 수득하였다.
Figure pct00124
설명 55: 2-에테닐-3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 (D55)
Figure pct00125
2-클로로-3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 D54 (168 mg), Pd(Ph3P)4 (70 mg, 0.061 mmol), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.2 ml, 1.179 mmol) 및 K2CO3 (209 mg, 1.509 mmol)을 함께 혼합하고, 이어서 1,4-디옥산 (8 ml) 및 물 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 다시 추가로 50분 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 포화 용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 수층을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 표적 물질을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅-25 g 칼럼, EtOAc/Cy 5:95 → 30:70). 표제 화합물 D55 (135 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00126
설명 56: 3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르브알데히드 (D56)
Figure pct00127
2-에테닐-3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 D55 (132 mg)를 THF (3 ml) 및 물 (3 ml)에 용해시켰다. 상기 교반된 혼합물에 물 중 사산화오스뮴 4％의 용액 (0.390 ml, 0.050 mmol)을 30초에 걸쳐 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 과요오드산나트륨 (329 mg, 1.538 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70분 동안 실온에서 교반하면서 정치시켰다. 이어서, 혼합물을 NaHCO3 포화 용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 수층을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D56 (136 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00128
설명 57: 3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 (D57)
Figure pct00129
3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르브알데히드 D56 (550 mg)을 DMSO (5 ml) 및 시트르산 pH = 3 완충 용액 (1.5 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 물 중 1 M NaClO2 (7 ml, 7.00 mmol)를 10분에 걸쳐 혼합물에 적하시키고, 이어서 실온에서 교반을 계속하였다. 새로운 시트르산 pH = 3 완충 용액 (1.5 ml)에 이어서 새로운 물 중 1 M NaClO2 (3 ml, 3.00 mmol)를 혼합물에 적하시키고, 이어서 이를 추가로 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 전체 혼합물을 밤새 동결기에 보관하였다. 물 중 1 M NaClO2 (1 ml, 3.00 mmol)를 혼합물에 적하시키고, 이어서 이를 추가로 30분 동안 실온에서 교반하였다. 전체 암색 혼합물을 C18-70 g 칼럼 상에 로딩하였다 (먼저 물로, 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시킨 후, 조 암갈색 오일을 얻고, 이를 Et2O (2 ml)를 첨가하여 고형화시켰다. 상기 고체에 아세톤 (2.5 ml) 및 Et2O (3 ml)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켜 암갈색 고체 (23 mg)를 얻었다. 용액에 Et2O (8 ml)를 첨가하고, 그렇게 얻은 혼합물을 동결기 내에 70분 동안 보관하였다. 고체를 여과하고, Et2O (3 ml)로 세척하였다. 모든 유기 용액 (모액, 및 세척의 Et2O)을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 고진공 하에 30분 동안 45℃에서 건조시켜, 표제 화합물 D57 (362 mg)을 갈색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00130
설명 58: 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 (D58)
Figure pct00131
이소프로필마그네슘 클로라이드 LiCl (37.9 ml, 36.5 mmol)을, -70℃ (내부 온도)로 냉각된 THF (150 ml) 중 3-브로모-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (4 g, 20.30 mmol)의 용액에 조금씩 (전체적으로 10분 이내에) 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 해당 온도로 유지하고, 이어서 이것을 전체적으로 1시간 이내에 -40℃로 서서히 가온되도록 하였다. 이어서, 이것을 -78℃로 냉각시키고, 염화아연 (3.32 g, 24.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 이내에 실온으로 가온되도록 하였다. Pd(Ph3P)4 (2.346 g, 2.030 mmol), 2-클로로피리미딘 (3 g, 26.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 출발 클로로피리미딘이 완전히 소모될 때까지 (3시간) 환류시켰다 (외부 온도 100℃). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10℃로 냉각된 물 (200 ml)에 부었다. 이어서, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 대량의 콜로이드 물질 및 물을 함유하는 수집한 유기 상을 염수 (200 ml)로 세척하였다. 수성 상을 구치(gooch) 상에서 여과하고, 고체 물질을 추가의 EtOAc로 세척하였다. 수집한 유기 상을 Na2SO4 상에서 밤새 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질 (7 g)을 얻고, 이를 정제하여 (25 g 전치 칼럼(pre-column)과 함께 240 g 실리카 아날로직스 칼럼 상 바이오타지 Sp1), 표제 화합물 D58을 황색 고체 (1.8 g)로서 수득하였다.
Figure pct00132
설명 59: 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 (D59)
Figure pct00133
6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 D58 (0.8 g)을 3시간 동안 80℃에서 6 M 수성 HCl (40 ml, 240 mmol) 중에서 반응시키고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 정제하였다 (70 g 배리안 C18 칼럼, MeOH에 이어서 물로 컨디셔닝하고, 물 중에서 로딩하고, 물로 세척함). 표제 화합물 D59를 황색 고체 (0.6 g)로서 회수하였다.
Figure pct00134
설명 60: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D60)
Figure pct00135
N2 분위기 하에 무수 DMF (5 ml) 중 6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리딘카르복실산 D51 (400 mg)의 용액에 TBTU (585 mg, 1.822 mmol) 및 DIPEA (0.398 ml, 2.277 mmol)를 첨가하고 (혼합물이 흑색이 됨), 20분 동안 실온에서 교반하였다.
DMF (3 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D10 (555 mg)의 용액을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하면서 정치시켰다.
혼합물을 EtOAc으로 희석하고, NaHCO3 포화 용액 및 물로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 증발시키고, 조 물질을 Si 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 25 g)에 의해 정제하여 (Cy/EtOAc 1:1로 용리함), 표제 화합물 D60 (640 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00136
설명 61: ((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 (D61)
Figure pct00137
N2 플럭스 하에 실온에서 무수 THF (7 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D60 (0.64 g)의 용액에 TBAF (1.129 ml, 1.129 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다.
휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 Si 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 10g)에 의해 정제하여 (EtOAc 100％로 용리함), 표제 화합물 D61 (335 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00138
설명 62: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D62)
Figure pct00139
TBTU (97 mg, 0.301 mmol)를 DCM (3 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D10 (100 mg), 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 D33 (55.9 mg) 및 DIPEA (0.057 ml, 0.328 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액 (30 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (30 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 무색 잔류물을 얻고, 이를 바이오타지를 통해 정제하여 (스냅 28g KP-NH 칼럼 2→5％ iPrOH/시클로헥산에 이어서, 스냅 25 SiO2 칼럼, EtOAc 등용매), 표제 화합물 D62 (140 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00140
설명 63: ((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 (D63)
Figure pct00141
THF 중 1 M TBAF (0.266 ml, 0.266 mmol)를 THF (5 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D62 (140 mg)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (40 ml)와 포화 NH4Cl 용액 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (40 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 무색 검질(gummy) 잔류물을 얻고, 이를 바이오타지를 통해 정제하여 (스냅 25g SiO2 칼럼, MeOH/DCM 2→10％), 표제 화합물 D63 (78 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00142
설명 64: 5-브로모-2-피라진아민 (D64)
Figure pct00143
2 L의 빙조 냉각된 (NaCl) 둥근 바닥 플라스크에서, 2-피라진아민 (30 g, 315 mmol)을 DCM (850 ml)에 용해시키고, NBS (59.0 g, 331 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 정치시켰다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반되도록 정치시켰다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 패드에 의해 정제하였다 (DCM 100％ → DCM/MeOH 90:10으로 용리). 회수된 생성물을 시클로헥산으로 연화처리하였다. 생성된 연황색 고체를 구치 깔때기를 통해 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 D64 (23.6 g)를 수득하였다. 모액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 D64의 제2 배치 (4.8 g)를 수득하였다. 실리카 패드로부터 온 불순한 분획을 실리카 크로마토그래피 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 340g)에 의해 정제하였다 (용리액으로서 DCM 100％ → DCM/MeOH 90:10을 사용함). 표제 화합물 D64의 제3 배치 (7.2 g)를 회수하였다.
Figure pct00144
설명 65: 2-브로모-5-요오도피라진 (D65)
Figure pct00145
1000 ml의 빙조 냉각된 둥근 바닥 플라스크에서, 5-브로모-2-피라진아민 D64 (11.3 g)를 아세토니트릴 (125 ml)/물 (188 ml)에 용해시켰다. 혼합물에 HI 67％ 수용액 (45 ml, 401 mmol)을 첨가하였다. 용액에 물 (125 ml) 중 아질산나트륨 (31.4 g, 455 mmol)의 용액을 150분 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 밀봉하고, 실온으로 가온되도록 하고, 30시간 동안 50℃에서 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 20％ NaOH 800 ml에 붓고, Et2O (3 x 800 ml)로 추출하였다. 수집한 Et2O 층을 Na2S2O5 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 340g)에 의해 정제하였다 (용리액으로서 DCM 100％ → DCM/MeOH 90:10을 사용함). 표제 화합물 D65 (896 mg)를 황색 분말로서 회수하였다.
Figure pct00146
설명 66: 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진 (D66)
Figure pct00147
불화칼륨 (238 mg, 4.09 mmol) 및 요오드화구리(I) (779 mg, 4.09 mmol)을 혼합하고, 가열 총 (가열 총의 디스플레이 상의 온도 360℃)을 사용하여 20분 동안 (혼합물의 녹색빛 색상이 나타날 때까지) 가열하였다. 실온에서 냉각한 후, DMF (4 ml) 및 NMP (4.00 ml)를 첨가하고, 이어서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.603 ml, 3.77 mmol) 및 2-브로모-5-요오도피라진 D65 (896 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 6N NH3 수용액 200 ml에 붓고, Et2O (3 x 50 ml)로 2회 추출하였다. 수집한 Et2O 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다.
디에틸 에테르를 클라이센(Claisen) 장치에 의해 증류하였다. 표제 화합물 D66 (586 mg)을 회수하였다.
Figure pct00148
설명 67: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D67)
Figure pct00149
0℃ (빙조)에서 DMF (4 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D20 (120 mg) 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진 D66 (120 mg)의 용액에 NaH (31.7 mg, 0.792 mmol)를 첨가하였다 (기체 발생). 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (40 ml)의 포화 수용액을 서서히 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기 상을 DCM (3x50 ml)으로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 얻었다. 이것을 실리카 크로마토그래피 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 25 g)에 의해 정제하였다 (용리액으로서 Cy/EtOAc 90:10을 사용함). 적절한 분획을 농축시켜, 표제 화합물 D67 (62 mg)을 수득하였다.
Figure pct00150
설명 68: (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D68)
Figure pct00151
실온에서 DCM (1.5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D67 (62 mg)의 용액에 TFA (0.75 ml, 9.73 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 이어서 SCX 칼럼 상에 로딩하고, 메탄올, 및 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하였다. 표제 화합물 D68 (35 mg)을 회수하였다.
Figure pct00152
설명 69: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-포르밀-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D69)
Figure pct00153
실온에서 DCM (200 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D20 (11 g)의 용액에 데스-마르틴 퍼요오디난 (22 g, 51.9 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 검사 (Cy/EtOAc 1:1)는 출발 물질의 소멸을 보여주었다. NaHCO3 포화 용액 (500 ml) 중 Na2S2O3 5％ 용액으로 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 2시간 동안 격렬히 교반하고, DCM (3x400 ml)으로 추출하고, 상 분리기 상에서 여과하고, 농축시켜 황색 오일 12 g을 얻었다.
이것을 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SP1, 스냅 340g Si 카트리지, 혼합물 Cy/EtOAc로 용리함 (95:5 → 70:30, 10 CV)), 표제 화합물 D69 (9.18 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00154
설명 70: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-에테닐-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D70)
Figure pct00155
실온에서 THF (40 ml) 중 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (3.78 g, 10.59 mmol)의 현탁액 (백색, 상당히 균질임)에 헥산 중 1.6 M BuLi (6.62 ml, 10.59 mmol)을 적가하였다. 현탁액은 오렌지색이 되었다.
반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 THF (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-포르밀-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D69 (1 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 어두운 오렌지색이 되었고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
반응을 NaHCO3 포화 용액 (100 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 60 ml)로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기에 의해 여과하고, 농축시켜, 암황색 오일 2.75 g을 얻었다.
이것을 Si 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SP1, 스냅 100g Si 카트리지, 혼합물 Cy/EtOAc 0％ → 5％ EtOAc (10 CV)로 용리함), 표제 화합물 D70 (0.848 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00156
설명 71: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(2-히드록시에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D71)
Figure pct00157
아르곤 하에 0℃에서 무수 THF (70 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-에테닐-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D70 (3.5 g)의 용액에 THF (47.0 ml, 23.51 mmol) 중 0.5 M 9-BBN 을 적가하였다 (약간 발열성임). 2시간 후, 추가의 THF (47.0 ml, 23.51 mmol) 중 0.5 M 9-BBN을 첨가하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 전체적으로 6시간 후, TLC는 거의 완전한 전환을 보여주었다. 혼합물 (균질 및 무색)을 -15℃로 냉각시키고, 후속적으로 H2O2 30％ (31 ml, 303 mmol) (주의: 발열성, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지함) 및 1 M NaOH (31 ml, 31.0 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반하면서 정치시켰다. 혼합물을 EtOAc (250 ml)/Et2O (250 ml)/물 (250 ml)의 혼합물에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 물질을 EtOAc/Et2O 1:1 (2x200 ml)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜, 조 물질 10 g을 무색 오일로서 얻었다.
이것을 Si 플래쉬 크로마토그래피 상에서 정제하였다 (바이오타지 스냅 340g 칼럼, Cy/EtOAc 85:15 → 40:60 (15 CV)으로 용리함). 용매를 증발시켜, 표제 화합물 D71 (3.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00158
설명 72: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D72)
Figure pct00159
40℃에서 THF (40 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(2-히드록시에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D71 (0.640 g), 5-플루오로-2(1H)-피리디논 (0.450 g, 3.98 mmol) 및 트리부틸포스핀 (1.309 ml, 5.30 mmol)의 용액에 DEAD (1.221 g, 5.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 39℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 황색 오일 (3.65 g)을 얻었다.
조 물질을 Si 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SP1, 스냅 100 g Si 카트리지, 혼합물 Cy/EtOAc 10:0 → 9:1 (3 CV) - 9:1 (7 CV)을 용리함), 표제 화합물 D72 (0.673 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00160
설명 73: (1R,4S,6R)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D73)
Figure pct00161
0℃에서 DCM (20 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D72 (0.673 g)의 용액에 TFA (5 ml, 64.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물이 실온에 도달하도록 하면서 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 얻은 조 물질을 MeOH에 용해시키고, 5 g SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH 중 2 M MeOH/NH3로 용리하였다. 암모니아성 분획을 수집하고, 농축시켜, 표제 화합물 D73을 백색빛 고체 (0.457 g)로서 수득하였다.
Figure pct00162
설명 74: N-(4-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (D74)
Figure pct00163
2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (7.03 g, 58.3 mmol)를 피리딘 (20 ml) 중 4-클로로-2-피리딘아민 (5 g, 38.9 mmol)의 용액에 내부 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 이것을 EtOAc (300 ml)에 녹이고, 물 (2x100 ml)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 이것을 EtOH (30 ml)에 용해시키고, 4℃에서 밤새 보관하였다. 생성된 고체를 차가운 EtOH로 세척하면서 여과하여, 표제 화합물 D74의 제1 배치를 무색 고체 (1.4 g)로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고, EtOH (20 ml)에 녹이고, 4℃에서 정치시켜, D74의 제2 배치를 우수한 무색 결정 (650 mg)으로서 수득하였다. 용액을 농축시켜, D74의 제3 배치 (5.5 g)를 수득하였다.
Figure pct00164
설명 75: N-(4,5-디클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (D75)
Figure pct00165
N-(4-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드 D74 (1.5 g)를 5시간 동안 환류 상태에서 아세토니트릴 (50 ml) 중 NCS (4.71 g, 35.3 mmol)와 반응시키고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하고, DCM (200 ml)으로 세정하고, 10％ 수성 NaOH (2x30 ml) 및 물 (2x50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOH로부터 결정화시켜, 표제 화합물 D75의 제1 배치 (0.860 mg)를 수득하였다. 용액을 20 ml로 추가로 농축시키고, 3 일 동안 4℃에서 정치시켰다. 이어서, 이것을 여과하여, 표제 화합물 D75의 제2 배치 (200 mg)를 수득하고, 용액을 농축시켜 조 물질 (450 mg)을 얻고, 이를 50g 실리카 스냅 칼럼 상 바이오타지 Sp1으로 정제하였다 (Cy/EtOAc의 구배를 이용함). 표제 화합물을 약 15％ EtOAc로 용리하여, 표제 화합물의 제3 배치를 수득하였다. 이것을 제2 배치와 함께 수집하여, 표제 화합물 D75의 제4 배치 (560 mg)를 수득하였다.
Figure pct00166
설명 76: 4,5-디클로로-2-피리딘아민 (D76)
Figure pct00167
N-(4,5-디클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드 D75 (560 mg)를 80℃에서 1시간 동안 HCl (10 ml, 60.0 mmol)과 반응시키고, 이어서 이것을 20 g SCX 스트라타(Strata) 칼럼 상에서 정제하여 (MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 M 암모니아로 용리함), 표제 화합물 D76 (360 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00168
설명 77: 2,4,5-트리클로로피리딘 (D77)
Figure pct00169
0℃에서 4,5-디클로로-2-피리딘아민 D76 (360 mg)을 HCl (8 ml, 96 mmol)에 용해시키고, 이어서 아질산나트륨 (305 mg, 4.42 mmol)을 조금씩 첨가하고, 생성된 황색 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC/MS를 기초로 하여, 출발 물질은 소모되어 목적 생성물 및 상응하는 피리돈을 제공하였다.
이어서, 반응물을 얼음 중 수산화암모늄 (10 ml)에 붓고, Et2O (3x150 ml)로 추출하였다. 수집한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고, 조심스럽게 농축시켜 (최대 200 mBar), 표제 화합물 D77 (200 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00170
설명 78: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D78)
Figure pct00171
50 ml 둥근 바닥 플라스크에 6-메틸-2-피리딘카르복실산 (0.188 g, 1.368 mmol)을 첨가하고, DCM (20 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 DIPEA (1.433 ml, 8.21 mmol) 및 TBTU (0.483 g, 1.504 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D10 (0.5 g)의 DCM 용액 (5 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반 하에 정치시켰다. 상기 시간 후, 추가로 1.1 당량의 TBTU (0.483 g, 1.504 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반 하에 정치시켰다. 용액을 염수 (50 ml)를 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, 이것을 DCM (4 x 25 ml)으로 추출하였다. 수집한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 약간 오렌지색인 오일을 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (플래쉬 마스터, 50g Si 카트리지, DCM/MeOH 100:0 → 90:10으로 용리함). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D78 (0.490 g)을 약간 오렌지색인 농후한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00172
설명 79: {(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메탄올 (D79)
Figure pct00173
50 ml 둥근 바닥 플라스크에서 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D78 (0.49 g)을 THF에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃에서 냉각시켰다. 상기 용액에 THF 중 1 M TBAF (1.112 ml, 1.112 mmol)를 적가하고, 빙조를 제거하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반 하에 정치시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조 오일을 포화 NaHCO3 수용액 (100 ml)을 함유하는 분리 깔때기에 충전시키고, 이것을 DCM (4 x 50 ml)으로 추출하였다. 수집한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (플래쉬 마스터, 50g Si 카트리지, DCM/MeOH 100:0 → 90:10으로 용리함). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D79 (0.23 g)를 무색의 농후한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00174
설명 80: 메틸 3-클로로-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D80)
Figure pct00175
물 중 HCl 6 M 용액 (14.37 ml, 86 mmol)을 메틸 3-아미노-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D26 (2.47 g)에 첨가하고, 생성된 연황색 혼합물을 순차적으로 물 (15 ml)로 희석하고, 0℃ (내부 온도)에서 냉각시켰다. 물 (4 ml) 중 아질산나트륨 (1.538 g, 22.30 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 혼합물에 적하시켰다.
상기 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 1분에 걸쳐 물 (4 ml) 중 염화구리 (I) (1.471 g, 14.86 mmol)의 현탁액에 적하시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반 하에 정치시켰다 (상기 기간 동안 온도는 0℃ 내지 5℃를 오감).
이어서, EtOAc를 교반된 혼합물에 첨가하였다.
물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 분리 깔때기에 부었다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 (실리카 100g 칼럼, Cy → Cy/EtOAc 7:3으로 구배 용리 (30분), 유량 60 ml/분), 표제 화합물 D80 (1.5 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00176
설명 81: 3-클로로-6-메틸-2-피리딘카르복실산 리튬 염 (D81)
Figure pct00177
캡핑된 바이알에서 메틸 3-클로로-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D80 (200 mg)을 에탄올 (5 ml)에 용해시키고, 이어서 물 (2 ml) 중 수산화리튬 (38.7 mg, 1.616 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다.
이어서, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다 (완전한 전환).
용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D81 (214 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00178
설명 82: (1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D82)
Figure pct00179
50 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 3-클로로-6-메틸-2-피리딘카르복실산 리튬 염 D81 (270 mg)을 DCM (20 ml)에 첨가하고 용해시켰다. 상기 용액에 DIPEA (1.433 ml, 8.21 mmol) 및 TBTU (0.483 g, 1.504 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D10 (0.5 g)의 DCM 용액 (5 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하에 정치시켰다. 추가의 3-클로로-6-메틸-2-피리딘카르복실산 리튬 염 D81 (0.270 g) 및 TBTU (0.483 g, 1.504 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5시간 동안 실온에서 교반 하에 정치시켰다. 반응 혼합물을 염수 (50 ml)를 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, 이것을 DCM (4 x 25 ml)으로 추출하였다. 수집한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 오일을 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (플래쉬 마스터, 50g Si 카트리지, DCM/MeOH 100:0 → 90:10으로 용리함). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D82 (0.72 g)를 약간 황색인 오일로서 수득하였다.
Figure pct00180
설명 83: {(1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메탄올 (D83)
Figure pct00181
25 ml 둥근 바닥 플라스크에서 (1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D82 (0.72 g)를 THF (5 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃에서 냉각시켰다. 상기 용액에 THF 중 TBAF 1 M 용액 (1.068 ml, 1.068 mmol)을 적가하고, 빙조를 제거하고, 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반 하에 정치시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조 오일을 포화 NaHCO3 수용액 (100 ml)를 함유하는 분리 깔때기에 붓고, 이것을 DCM (4 x 50 ml)으로 추출하였다. 수집한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (플래쉬 마스터, 50g Si 카트리지, DCM/MeOH 100:0 → 90:10으로 용리함). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D83 (0.258 g)을 무색의 농후한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00182
설명 84: 2,3-디메틸피라진 1-옥시드 (D84)
Figure pct00183
2,3-디메틸피라진 (3.98 ml, 37.0 mmol) 및 MCPBA (6.38 g, 37.0 mmol)를 DCM (170 ml)에 용해시키고, 23℃에서 교반하였다. 42시간 후, 트리페닐포스핀 (4.2 g, 16.01 mmol)을 첨가하여 임의의 미반응 과산을 감소시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 얻은 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-Sil 340g; EtOAc/MeOH (2 CV 100％ EtOAc, 5 CV 100％ EtOAc → 90:10, 5 CV 90:10)로 용리함). 분획을 증발시켜, 표제 화합물 D84 (3.5 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184
설명 85: 5-클로로-2,3-디메틸피라진 (D85)
Figure pct00185
2,3-디메틸피라진 1-옥시드 D84 (3.5 g)를 POCl3 (26.3 ml, 282 mmol) 중에 현탁시키고, 1시간 동안 110℃에서 환류시켰다.
반응 혼합물을 얼음을 갖는 1 L 플라스크에 붓고, pH 값을 고체 KOH를 사용하여 조심스럽게 약 8로 올리고, 수성 상을 EtOAc (4 x 100 ml)로 추출하고, 유기 층을 수집하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜 암색 오일을 얻었다.
이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-Sil 100g, Cy/EtOAc (5 CV 100％ → 70:30, 5 CV 70:30)로 용리함).
분획을 증발시켜 결과적으로 표제 화합물 D85 (860 mg)인 황색빛 오일을 수득하였다.
Figure pct00186
설명 86: 2,3-디메틸-5-[(페닐메틸)옥시]피라진 (D86)
Figure pct00187
칼륨 tert-부톡시드 (413 mg, 3.68 mmol)를 1,4-디옥산 (12 ml) 중 5-클로로-2,3-디메틸피라진 D85 (350 mg) 및 벤질 알콜 (0.638 ml, 6.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 20분 동안 98℃에서 교반하고, 이어서 온도를 23℃에 도달하도록 하였다. 물 (5 ml) 및 EtOAc (20 ml)를 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 10 ml)로 추출하고, 수집한 유기 층을 염수 (2 x 5 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 얻었다.
이것을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (스냅 KP-Sil 50g; Cy/EtOAc 90:10으로 용리함), 오렌지색 고체를 얻었다. 이것을 결과적으로 순수하지 않았고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다 (스냅 KP-Sil; n-헥산/Et2O 90:10으로 용리함). 분획을 증발시켜, 표제 화합물 D86을 황색 고체 (175 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00188
설명 87: 5,6-디메틸-2-피라지놀 (D87)
Figure pct00189
2,3-디메틸-5-[(페닐메틸)옥시]피라진 D86 (175 mg)을 MeOH (8 ml)에 용해시키고, Pd/C (8.69 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 (1 atm) 교반하였다. 1.5시간 후에 반응이 완료되었고, 현탁액을 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 증발시켜 오렌지색 반고체를 얻었다.
이것을 톨루엔 (3 x 5 ml)으로 연화처리하고, 유기 용매를 흡인하여 제거하고, 증발시켜, 표제 화합물 D87 (175 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00190
설명 88: (1R,4S,6R)-4-(2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D88)
Figure pct00191
35℃에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (210 mg, 0.869 mmol)를 THF (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(2-히드록시에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D71 (100 mg), 5-(트리플루오로메틸)-2(1H)-피리디논 (106 mg, 0.651 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (0.214 ml, 0.869 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, 휘발물을 제거하여 조 물질을 얻고, 이를 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (50 g 칼럼, Cy → Cy/EtOAc 90:10 (4 CV)에 이어서 Cy/EtOAc 90:10 (3 CV)의 구배 용리), 목적 화합물을 Boc-유도체로서 얻었다.
이것을 DCM에 용해시키고, TFA (0.335 ml, 4.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 제거하여 조 물질을 얻고, 이를 SCX 5 g 칼럼에 의해 2회 정제하였다 (용리를 위해 DCM, MeOH, 및 MeOH 중 2 M NH3). 암모니아성 용매를 제거하여 조 물질을 얻고, 이를 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (25 g 칼럼, DCM → DCM/MeOH 70:30에 이어서, Cy/EtOAc 90:10 (3 CV)의 구배 용리, 유량 40 ml/분), 표제 화합물 D88의 제1 배치 (22 mg) 및 표제 화합물 D88의 제2 배치 (63 mg)를 수득하였다.
Figure pct00192
설명 89: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-[2-(3-피리디닐옥시)에틸]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D89)
Figure pct00193
25 ml 둥근 바닥 플라스크에서 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(2-히드록시에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D71 (0.050 g)을 THF (3 ml)에 첨가하고 용해시켰다. 상기 용액에 트리-n-부틸포스핀 (0.102 ml, 0.414 mmol) 및 3-히드록시-피리딘 (0.030 g, 0.311 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 40℃로 가열하였다. 상기 용액에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (0.095 g, 0.414 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반 하에 정치시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조 오일을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (플래쉬 마스터, 50g Si 카트리지, DCM/MeOH 100:0 → 90:10으로 용리함). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D89 (250 mg)을 황색빛 오일로서 수득하였다. 순도는 1H-NMR 분석에 의해 대략 50％ 인 것으로 추정되었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00194
설명 90: (1R,4S,6R)-4-[2-(3-피리디닐옥시)에틸]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D90)
Figure pct00195
10 ml 둥근 바닥 플라스크에서 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-[2-(3-피리디닐옥시)에틸]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D89 (0.250 g)를 DCM (3 ml)에 첨가하고 용해시켰다. TFA (2 ml)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반 하에 정치시키고, 이어서 반응 혼합물을 SCX 칼럼 (10 g)을 통해 플래싱하였다 (MeOH, 및 MeOH 중 2 M NH3을 사용). 분획을 수집하여 조 황색빛 오일을 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (플래쉬 마스터, 50 g NH 카트리지, DCM/MeOH 100:0 → 80:20으로 용리함). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D90 (27 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00196
설명 91: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D91)
Figure pct00197
질소 하에 무수 DMF (30 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(2-히드록시에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D71 (2 g)의 용액에, 이미다졸 (2.82 g, 41.4 mmol) 및 클로로(1,1-디메틸에틸)디페닐실란 (2.73 g, 9.95 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (200 ml)를 첨가하고, 이어서 물 (200 ml)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켜 조 물질을 얻고, 이를 Si 플래쉬 크로마토그래피 상에서 정제하였다 (스냅 100g + 50g 칼럼, 용리액으로서 Cy 100％ → Cy/EtOAc 90:10). 합한 분획을 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 D91 (3.2 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00198
설명 92: (1R,4S,6R)-4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D92)
Figure pct00199
질소 하에 무수 DCM (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D91 (3.2 g)의 용액에 TFA (5 ml)를 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 건조시키고, 잔류물을 SCX 상에서 정제하였다 (50 g 칼럼, MeOH로 컨디셔닝하고, DCM에 이어서 MeOH, 이어서 MeOH 중 1 M NH3으로 용리함). 합한 분획을 건조시켜, 표제 화합물 D92 (1.8 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00200
설명 93: (1R,4S,6R)-4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D93)
Figure pct00201
DCM (50 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D92 (1.8 g), 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D59 (2.355 g) 및 DIPEA (2.484 ml, 14.23 mmol)의 용액에 TBTU (2.284 g, 7.11 mmol)를 첨가하고, 반응물을 N2 하에 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다.
반응을 NaHCO3 포화 용액 (30 ml)으로 켄칭하고, 2개의 상을 분리하고, 유기 부분을 상 분리기 상에서 건조시키고, 이어서 이것을 진공 하에 농축시켜 암적색 오일 6.5 g을 얻었다.
이것을 스냅 110 g NH 카트리지에 의해 정제하여 (용리 혼합물 Cy/EtOAc 1:1 (10 CV)), 황색 오일로서의 표제 화합물 D93의 제1 배치 (1.73 g) 및 황색 발포체로서의 표제 화합물 D93의 제2 배치 (0.445 g)를 수득하였다.
Figure pct00202
설명 94: 2-((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)에탄올 (D94)
Figure pct00203
실온에서 THF (40 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D93 (2.17 g)의 연한 오렌지색 용액에 TBAF (3.76 ml, 3.76 mmol)를 첨가하고 (용액이 밝은 청색, 이어서 밝은 녹색이 되고, 최종적으로 황색으로 되돌아옴), 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 황색 오일 3.6 g을 얻었다.
이것을 스냅 110 g NH 칼럼 (용리 혼합물 Cy/EtOAc 8:2 → 0:10)에 의해, 이어서 스냅 100 g Si 칼럼 (용리 혼합물 EtOAc/MeOH 95:5)에 의해 정제하여, 표제 혼합물 D94의 제1 배치 (0.522 g)를 백색빛 검으로서 수득하였다.
과정 동안, 칼럼에서 누출이 있었고, 용매를 회수하고, 증발시켜 조 물질을 얻었다. 이어서, 칼럼을 MeOH 100％ (200 ml)로 세척하고, 수집한 분획을 조 물질과 합하여, 황색 오일 1.77 g을 얻었다.
상기 오일을 스냅 50 g 실리카 카트리지 상에 로딩하여 (DCM/MeOH로 용리함), 표제 화합물 D94의 제2 배치 (0.25 g)를 백색빛 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00204
설명 95: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[5-메틸-2-(2-피리미디닐)페닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D95)
Figure pct00205
실온에서 DCM (5 ml) 중 5-메틸-2-(2-피리미디닐)벤조산 (145 mg, 0.677 mmol) 및 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D10 (247 mg)의 용액에 DIPEA (0.296 ml, 1.692 mmol) 및 T3P (1292 mg, 2.031 mmol)를 첨가하였다. 용액을 2일 동안 40℃로 가열하고, 이어서 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 1 M NaOH에 이어서 염수로 세척하였다. DCM을 건조시키고, 용매를 제거하여 조 물질을 얻었다. 이것을 실리카 겔 (50 g) 칼럼에 첨가하고, Cy/EtOAc 0％ → 100％로 용리하여, 표제 화합물 D95 (127 mg)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00206
설명 96: ((1R,4S,6R)-3-{[5-메틸-2-(2-피리미디닐)페닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 (D96)
Figure pct00207
20℃에서 THF (1 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[5-메틸-2-(2-피리미디닐)페닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D95 (127 mg)의 용액에 TBAF (0.249 ml, 0.249 mmol)를 첨가하였다. 3.5시간 후, NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 제거하여 조 물질을 얻고, 이를 실리카 겔 칼럼 (10 g)에 첨가하고, DCM/MeOH 80:20으로 용리하여, 표제 화합물 D96 (56 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00208
실시예
실시예 1: (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 (E1)
Figure pct00209
THF (1 ml) 중 ((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D14 (0.102 g)의 용액을 0℃에서 냉각시키고, NaH (미네랄 오일 중 60％ w/w 분산액, 0.016 g, 0.402 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, THF (1 ml) 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.076 g, 0.419 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 65 내지 70℃에서 서서히 가온하였다. 반응을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 모든 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 조 오렌지색 오일 (0.160 g)을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (스냅 10 g 칼럼, DCM → DCM/MeOH 80:20으로 용리함), 표제 화합물 (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄의 유리 염기 (0.124 g)를 수득하였다.
Figure pct00210
남아있는 (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄을 DCM (2.5 ml)에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl (0.020 ml, 0.670 mmol)을 첨가하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 얻은 고체를 Et2O (2.5 ml)로 연화처리하고, 이를 흡인하여 제거하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜, 황색 발포체와 같은 표제 화합물 E1 (0.14 g)을 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 2: (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E2)
Figure pct00212
((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D46 (20 mg)을 DMF (2 ml)에 용해시켰다. NaH 60 중량％ (2.466 mg, 0.062 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕시켰다.
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 진탕시켰다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 DCM에 녹이고, 바이오타지 SP1 (10 g 스냅 KP-NH 칼럼, Cy/EtOAc의 구배를 이용함)로 간단하게 정제하였다. 표제 화합물 E2 (13 mg)를 무색 고체로서 회수하였다.
Figure pct00213
하기 화합물을 실시예 1 및 실시예 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 각각의 화합물을 ((1R,4S,6R)-3-{[헤테로아릴-카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올을 적절한 할로 유도체와 반응시켜 수득하였다. 이것은 숙련된 화학자에게는 단지 보조를 위해 제공된다. 출발 물질은 반드시 언급된 배치로부터 제조되지는 않았을 수도 있다.
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
실시예 32: 2-[({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)옥시]-1,3-벤족사졸 (E32)
Figure pct00225
20℃에서 THF (1 ml) 중 {(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메탄올 D44 (30 mg)의 용액에 수소화나트륨 (2.456 mg, 0.102 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-클로로-1,3-벤족사졸 (10.62 μl, 0.093 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 1시간 동안 120℃로 추가로 가열하고, 이어서 DMF (1 ml)에 이어서 수소화나트륨 (2.456 mg, 0.102 mmol)을 첨가하고, 10분 후에 혼합물을 추가로 1시간 동안 150℃로 가열하였다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 로딩하고, SCX (2g) (MeOH, 및 MeOH 중 2 M NH3을 사용함)에 의해 정제하였다. 암모니아성 상을 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 프랙션 링스 (GEN_산 방법)에 의해 정제하여, 표제 화합물 E32 (1.7 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 33: (1R,4S,6R)-4-{[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E33)
Figure pct00227
8 ml 스크류-캡핑된 바이알에서, ((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D46 (25 mg)을 THF (1.8 ml)에 용해시키고, 상기 용액에 5-플루오로-2-피리딘올 (13.07 mg, 0.116 mmol), PBu3 (0.039 ml, 0.154 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (38.9 mg, 0.154 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 23℃에서 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일을 얻었다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 (스냅 KP-Sil 10g; 100％ DCM → DCM/MeOH 98:2로 용리함), 이어서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-NH 11g 카트리지; Cy/EtOAc 1:1). 상기 정제로부터 수득한 물질이 트리부틸포스핀 옥시드에 의해 오염되었으므로, 이것을 HPLC 정제용 정제 (방법 20 ml_산_일반)에 적용시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 소수성 필터를 통해 분리된 DCM으로 추출하고, 증발시켜, 표제 화합물 E33 (3.6 mg)을 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 34: (1R,4S,6R)-4-{[(4-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E34)
Figure pct00229
((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D46 (20 mg) 및 4-플루오로-2-피리딘올 (10.46 mg, 0.092 mmol)을 THF (1.5 ml)에 용해시키고, 이어서 PBu3 (0.031 ml, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, DEAD (28.4 mg, 0.123 mmol)를 상기 온도에서 첨가하였다. 40분 후, 반응이 완료되었고, 용매를 감압 하에 제거하고, 얻은 황색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-Sil 10 g; 100％ DCM → DCM/MeOH 98:2로 용리함). 분획을 수집하고 증발시켜 황색빛 오일을 얻고, 이를 HPLC 정제용 정제 (방법 20 ml_산_일반)에 의해 정제하였다. 얻은 생성물이 여전히 트리부틸포스핀 옥시드에 의해 오염되어 있었으므로, 이것을 SCX 1 g 칼럼에 충전하여 무색 오일을 얻고, 이를 진공 하에 50℃에서 4시간 동안 정치시켜, 표제 화합물 E34 (3.6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 35: (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E35)
Figure pct00231
((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D46 및 6-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘올을 실시예 34에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시킴으로써, 표제 화합물 E35 (35 mg)를 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 36: (1R,4S,6R)-4-{[(6-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E36)
Figure pct00233
((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D46 (20.11 mg), 6-클로로-2(1H)-피리디논 (12.05 mg, 0.093 mmol), TMAD (16.01 mg, 0.093 mmol), PBu3 (18.82 mg, 0.093 mmol)을 톨루엔 (2 ml) 중에 수집하고 실온에서 24시간 동안 반응시키고 모니터링하였다. 반응물을 어떠한 관련된 변화도 없이 24시간 동안 실온에서 추가로 진탕시켰다. 반응 혼합물을 SCX 1 g 칼럼으로 정제하고, 조 물질을 12 g C18 칼럼 상 바이오타지 SP1으로 추가로 정제하였다 (CH3CN 및 물의 구배로 용리함). 표제 화합물 E36 (12 mg)을 무색 필름으로서 회수하였다.
Figure pct00234
실시예 37: (1R,4S,6R)-4-{[(3,5-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E37)
Figure pct00235
((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D46 (20.11 mg) 및 3,5-디클로로-2-피리딘올 (15.25 mg, 0.093 mmol)을 실시예 36과 유사한 절차를 이용하여 반응시킴으로써, 표제 화합물 E37 (4 mg)을 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 38: (1R,4S,6R)-4-{[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E38)
Figure pct00237
((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D46 (20.11 mg), PBu3 (18.82 mg, 0.093 mmol), 4-클로로-2(1H)-피리디논 (12.05 mg, 0.093 mmol)을 바이알에 수집하고, 톨루엔 (2 ml)에 용해시켰다. TMAD (16.01 mg, 0.093 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 모니터링하였다. 출발 물질이 여전히 존재했고, 생성물의 어떠한 흔적도 검출되지 않았다. 이어서, THF 중에서 반응을 반복하였다.
((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D46 (0.020 g), PBu3 (0.019 g, 0.093 mmol), 4-클로로-2(1H)-피리디논 (0.012 g, 0.093 mmol)을 바이알에 수집하고, TMAD (16.01 mg, 0.093 mmol) 중에 현탁시키고, 생성된 용액을 2시간 동안 진탕시키고 모니터링하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 수성 1 M HCl (1 ml)에 용해시키고, 12g C18 칼럼 상 바이오타지 SP1로 정제하여 (물 및 ACN의 구배 (HCOOH 0.05％로 제조함)로 용리함), 표제 화합물 E38 (10 mg)을 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 39: (1R,4S,6R)-4-{[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E39)
Figure pct00239
((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D46 (20.11 mg), 5-클로로-2(1H)-피리디논 (12.05 mg, 0.093 mmol), PBu3 (18.82 mg, 0.093 mmol)을 THF (2 ml)에 현탁시켰다. TMAD (16.01 mg, 0.093 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 이것을 모니터링하여 목적 생성물의 존재를 확인하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 이어서 이것을 1 M 수성 HCl (1 ml)에 용해시키고, 12 g C18 칼럼 상 바이오타지 Sp1로 정제하였다 (물 및 ACN의 구배 (HCOOH 0.5％로 제조함)로 용리함). 표제 화합물 E39를 오일 (10 mg)로서 회수하였다.
Figure pct00240
실시예 40: (1R,4S,6R)-4-{[(3-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E40)
Figure pct00241
((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D46 (20.11 mg) 및 3-클로로-2(1H)-피리디논 (8.03 mg, 0.062 mmol)을 실시예 39와 유사한 절차를 이용하여 반응시킴으로써, 표제 화합물 E40 (5 mg)을 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 41: (1R,4S,6R)-4-{[(5,6-디메틸-2-피라지닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E41)
Figure pct00243
THF (6 ml) 중 ((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D46 (89 mg), 5,6-디메틸-2-피라지놀 (34 mg, 0.274 mmol) 및 트리부틸포스핀 (0.137 ml, 0.548 mmol)의 용액을 50℃로 가열하였다. 상기 온도에서 5분 동안 교반한 후, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (126 mg, 0.548 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다.
이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 얻은 갈색 오일을 SCX 카트리지 (2g)에 충전하고, MeOH 25 ml로 세척하고, 2 M NH3/MeOH 10 ml로 용리하였다.
암모니아성 분획을 진공 하에 증발시키고, 얻은 오렌지색 오일을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-NH, 2 x 10g; Cy/EtOAc (100％ Cy → 100％ EtOAc (5 CV), 100％ EtOAc (5 CV))로 용리함). 분획을 증발시켜 다른 불순물을 갖는 주로 목적 화합물의 혼합물을 얻었다.
상기 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고 (스냅 KP-NH; Cy/iPrOH (100％ Cy → 95:5 (5 CV), 95:5 (7 CV))로 용리함), 분획을 증발시켜, 표제 화합물 E41 (42 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 42: (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E42)
Figure pct00245
실온에서 TBTU (32.4 mg, 0.101 mmol)를 DMF (1 ml) 중 6-메틸-3-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 D35 (20.04 mg) 및 DIPEA (0.019 ml, 0.110 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D22 (25 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액 (30 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수/물 (1:1, 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 연황색 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 KP-NH, 2 x 스냅-11 g 칼럼 (EtOAc/Cy 30:70 → 60:40)에 이어서 바이오타지 스냅 10-10 g 칼럼 (EtOAc/Cy 50:50 → 80:20)), 표제 화합물 E42 (38 mg)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 43: (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E43)
Figure pct00247
실온에서 TBTU (29.4 mg, 0.092 mmol)를 DMF (1 ml) 중 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 D33 (17 mg) 및 DIPEA (0.017 ml, 0.100 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D22 (22.67 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수/물 (1:1, 20 ml) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 오렌지색 잔류물을 얻고, 이를 바이오타지를 통해 정제하여 (30→80％ EtOAc/시클로헥산; 스냅 11 g NH 칼럼), 연황색 유리의 표제 화합물 E43 (37 mg)을 수득하였다.
Figure pct00248
하기 화합물을 실시예 42 및 실시예 43에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다 (일부 실시예에서 사용된 용매는 DMF 대신에 DCM였음). 각각의 화합물을 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D22 또는 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D68의 적절한 카르복실산과의 아미드 커플링에 의해 수득하였다. 이것은 숙련된 화학자에게는 단지 보조를 위해 제공된다. 출발 물질은 반드시 언급된 배치로부터 제조되지는 않았을 수도 있다.
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
실시예 52: (1R,4S,6R)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E52)
Figure pct00253
실온에서 DCM (3.2 ml) 중 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D59 (0.701 g)의 현탁액에 DCM (1.6 ml) 중 펜타플루오로페놀 (0.390 g, 2.118 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 DCM (1.6 ml) 중 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (0.437 g, 2.118 mmol)의 용액을 약 15분 내에 적가하였다. 생성된 핑크색-오렌지색 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다 (현탁액이 적색-핑크색이 됨).
이어서, DCM (2 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D73 (0.455 g)의 용액을 첨가하고, 이어서 TEA (0.537 ml, 3.85 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 3시간 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 이것을 여과하고, 침전물을 DCM으로 세척하였다. 여과물을 HCl 1 M 용액 (2x15 ml), NaOH 1N 용액 (2x15 ml) 및 물 (15 ml)로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체 0.81 g을 얻었다.
상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP1, 스냅 55g NH 카트리지, 혼합물 Cy/EtOAc 5:5 (7 CV), 3:7 (2 CV), 3:7 (5 CV)로 용리함), 백색 발포체 0.65 g를 얻었다.
이것을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SP1, 스냅 25 g Si 카트리지, 혼합물 Cy/EtOAc 1:9 (7.5 CV), 0:10 (1 CV), 0:10 (13 CV)으로 용리함), 백색 발포체 (0.522 g)를 얻었다.
잔류 EtOAc를 제거하기 위해, 생성물을 MeOH에 용해시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 E52 (0.507 g)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 53: (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-(2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E53)
Figure pct00255
질소 하에 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D59 (80 mg) 및 DCC (49.9 mg, 0.242 mmol)의 용액에 펜타플루오로페놀 (44.6 mg, 0.242 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 이어서, DCM (2 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-(2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D88 (63 mg)에 이어서 TEA를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 진탕시키고, 또 다른 24시간 동안 진탕 없이 정치시켰다. 이어서, 백색 고체를 여과하고, DCM으로 세척하고, 유기 여과물을 1 M HCl 및 1 M NaOH에 이어서 물로 세척하였다. 유기 용매를 제거하여 조 물질을 얻고, 이를 정제용 HPLC (방법: 염기성 1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 E53 (50 mg)을 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 54: (1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E54)
Figure pct00257
10 ml 둥근 바닥 플라스크에서 3-클로로-6-메틸-2-피리딘카르복실산 리튬 염 D81 (0.033 g)을 DCM (3 ml)에 첨가하고 용해시켰다. 상기 용액에 DIPEA (0.177 ml, 1.016 mmol) 및 TBTU (0.060 g, 0.186 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (1R,4S,6R)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D73 (0.040 g)의 DCM 용액 (2 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반 하에 정치시켰다. 휘발물을 제거하여 조 백색 고체를 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (플래쉬 마스터, 50g Si 카트리지, DCM/MeOH 100:0 → 90:10으로 용리함). 분획을 수집하여, 표제 화합물 E54 (0.051 g)를 약간 황색인 오일로서 수득하였다.
Figure pct00258
실시예 55: (1R,4S,6R)-4-{2-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E55)
Figure pct00259
질소 하에 무수 THF (5 ml) 중 2-((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)에탄올 D94 (52 mg)의 용액에 수소화나트륨 (8.76 mg, 0.219 mmol)을 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 실온에서 교반하였다.
이어서, 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘 (31.2 mg, 0.219 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (20 ml) 및 EtOAc (30 ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 얻고, 이를 SP1 상에서 정제하였다 (스냅 10g 실리카 칼럼, 용리액으로서 EtOAc → EtOAc/MeOH 8:2). 혼합물 25 mg을 얻고, 이를 정제용 HPLC (방법 염기성 2)에 의해 정제하여, 표제 화합물 E55 (9.6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00260
실시예 56: (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-[2-(3-피리디닐옥시)에틸]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E56)
Figure pct00261
DCM (1 ml) 중 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D59 (0.029 g)의 용액에 DCM (1 ml) 중 펜타플루오로페놀 (0.023 g, 0.124 mmol)의 용액을 첨가하고, DCM (1 ml) 중 DCC (0.026 g, 0.124 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반 하에 정치시켰다. 상기 시간 후, DCM (2 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-[2-(3-피리디닐옥시)에틸]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D90 (0.027 g)의 용액에 이어서 TEA (0.017 ml, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반 하에 정치시켰다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (플래쉬 마스터, 50 g Si 카트리지, DCM/MeOH 100:0 → 80:20으로 용리함). 분획을 수집하여, 표제 화합물 E56 (41 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00262
(1S,4S,6S) [4.1.0] 시스 화합물을 위한 실험 (반응식 4 및 5 참조)
설명 97: (2S)-2-아미노-4-펜텐-1-올 (D97)
Figure pct00263
20 L 반응기에서, 0℃에서 질소 하에 교반된 무수 THF (3200 ml) 중 (2S)-2-아미노-4-펜텐산 (시그마-알드리치 #285013으로부터 입수가능함) (200 g, 1319 mmol)의 현탁액에 THF 중 LiAlH4 (1600 ml, 1600 mmol)의 1 M 용액을 1.5시간 내에 적가하였다 (내부 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지함). 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다 (백색 현탁액). TLC (DCM/MeOH 1:1, AcOH 0.5％ 닌히드린)에 의한 검사는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 순차적으로 다음을 첨가하여 켄칭하였다: 물 60.7 ml (H2O 1 ml x LiAlH4 1 g) + 1N NaOH 60.7 ml (1 M NaOH 1 ml x LiAlH4 1 g) + 물 182 ml (H2O 3 ml x LiAlH4 1 g). 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 침전물을 황산나트륨 상에서 여과하고 (구치 n3), Et2O (6 L) 및 DCM (4 L)으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 (조 온도 30℃), 조 표제 화합물 D97 (110 g)을 연한-오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00264
설명 98: 1,1-디메틸에틸 (2-{[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-부텐-1-일]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트 (바람직하지 않은 명칭) (D98)
Figure pct00265
5L 반응기에서, 0℃ (+5℃ 내부)에서 교반된 THF (660 ml) 및 MeOH (440 ml) 중 (2S)-2-아미노-4-펜텐-1-올 D97 (설명 D97에서 제조된 조 표제 화합물 110 g)의 용액에 트리에틸아민 (182 ml, 1305 mmol) 및 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}글리시네이트 (시그마-알드리치 #15423으로부터 입수가능함) (237 g, 870 mmol)를 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 2℃ (내부 온도)에서 교반하였다. TLC 검사 (TLC-NH2, DCM/MeOH 95:5, 과망간산칼륨)는 잔류 출발 물질을 보여주었다. 추가의 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}글리시네이트 (60 g, 220 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 2℃에서 교반하였다. TLC 검사 (TLC-NH2, DCM/MeOH 95:5, 과망간산칼륨)는 잔류 출발 물질을 보여주었다. 추가의 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}글리시네이트 (40 g, 146 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 2℃에서 교반하였다. TLC 검사가 잔류 출발 물질을 보여주었으나, 후처리를 수행하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 수성 포화 용액 (3400 ml) 및 EtOAc (1375 ml)에 붓고, 이어서 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1375 ml)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 수성 포화 용액 (1031 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 조 물질 (268 g, 어두운 갈색)을 얻었다. 상기 잔류물을 25℃에서 1시간 동안 Et2O (687 ml)로 연화처리하였다. 고체를 여과하고 (구치 n3), Et2O (200 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 D98 (87 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 모액 (어두운 갈색)을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (바이오타지 75 L, 실리카 칼럼, DCM/MeOH 98:2, 95:5로 용리함) 잔류 갈색 생성물 34 g을 얻고, 이를 Et2O (200 ml)로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 D98의 추가 배치 (26 g)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00266
설명 99: 1,1-디메틸에틸 {2-[(4S)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-옥소에틸}카르바메이트 (바람직하지 않은 명칭) (D99)
Figure pct00267
25℃에서 교반된 톨루엔 (370 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2-{[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-부텐-1-일]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트 D98 (37 g)의 현탁액에 2,2-비스(메틸옥시)프로판 (370 ml, 3020 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (3.7 g, 19.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 상태 (85℃ 내부, 오일조 105℃)에서 교반하였다 (투명 용액). TLC (DCM/MeOH 95:5)에 의한 검사는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 크로마토그래피하여 (바이오타지 75 L, 실리카, Cy/EtOAc 8:2, 7:3으로 용리함), 표제 화합물 D99 (30 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00268
설명 100: {2-[(4S)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-옥소에틸}아민 트리플루오로메탄술포네이트 (1:1) (D100)
Figure pct00269
DCM (300 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {2-[(4S)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-옥소에틸}카르바메이트 D99 (28.67 g)의 용액에 2,6-디메틸피리딘 (27.9 ml, 240 mmol)에 이어서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (34.7 ml, 192 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물 2 ml로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 바이오타지 75 L 칼럼에 충전하였다 (DCM/MeOH 100:0, 이어서 98:2, 이어서 96:4, 이어서 85:15로 용리함). 용매를 증발시켜, 표제 화합물 D100 (21 g)을 수득하였다.
Figure pct00270
설명 101: (4S)-3-(디아조아세틸)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘 (D101)
Figure pct00271
{2-[(4S)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-옥소에틸}아민 트리플루오로메탄술포네이트 D100 (67.0 g)을 DCM (670 ml) 및 pH = 5 완충 용액 (670 ml)에 용해시키고, 2℃ (내부)로 냉각시켰다. 물 (134 ml)에 용해된 아질산나트륨 (26.5 g, 385 mmol)을 2℃에서 30분에 걸쳐 교반된 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 3℃에서 교반하였다. 상을 분리하였다. 수상을 DCM (1 x 670 ml, 1 x 335 ml)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 (조 온도 30℃) 조 생성물 43 g을 얻었다. 상기 조 물질을 실리카 패드 상에서 정제하여 [(230 내지 400 메쉬) Cy/EtOAc 8:2, 7:3, 6:4로 용리함], 표제 화합물 D101 (36.58 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00272
설명 102: (5aS,6aS,7aS)-3,3-디메틸헥사히드로-5H-시클로프로파[d][1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-5-온 및 (5aR,6aR,7aS)-3,3-디메틸헥사히드로-5H-시클로프로파[d][1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-5-온 (D102A 신/D102B 안티)
Figure pct00273
DCM (365 ml)에 용해된 (4S)-3-(디아조아세틸)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘 D101 (36.5 g)을 DCM (183 ml) 중 로듐(II) 아세테이트 이량체 (3.85 g, 8.72 mmol)의 현탁액에 25℃에서 2.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. TLC (Cy/EtOAc 1:1)로부터 더 이상 출발 물질이 없었다. 혼합물을 여과하고 (구치 n 3), 농축시키고, 2회 크로마토그래피하여 (실리카 230 내지 400 메쉬 상에서, Cy/EtOAc 7:3, 6:4로 용리함) 3개의 분획을 얻고, 이를 n-헵탄 (각각의 분획을 위해 40 ml)으로 연화처리하여 하기 3개의 배치를 수득하였다:
D102B/D102A 95:3 (10.3 g, 주요 이성질체로서의 안티, 안티/신 95:3) HPLC (워크 업): rt1 = 3.09분 및 rt2 = 3.14분;
D102A/D102B 31:68 (4.47 g, 항/신 대략 31:68) HPLC (워크 업): rt1 = 3.05분 및 rt2 = 3.11분;
D102A/D102B (10.5 g, 주요 이성질체로서의 D102A 신). HPLC (워크 업): rt1 = 3.08분 및 rt2 = 3.16분.
Figure pct00274
D102A/D102B의 상기 제3 배치 662 mg을 취하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅-50 g 실리카 겔 칼럼, EtOAc/Cy (100％ Cy → 30:70)). 상기 정제로부터 백색 고체로서의 거의 순수한 시스 이성질체의 배치 (표제 화합물 D102A) (298 mg), 및 무색 오일로서의 시스/트랜스 이성질체 혼합물 (75:25)의 배치 347 g을 수득하였다.
Figure pct00275
설명 103: (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 (D103)
Figure pct00276
250 ml-둥근 바닥 플라스크에서 (5aS,6aS,7aS)-3,3-디메틸헥사히드로-5H-시클로프로파[d][1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-5-온 D102A (3.56 g)를 물 중 6 M HCl (25 ml, 150 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 40℃에서 교반하였다 (4시간 후에 반응이 완료됨). 용매를 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켰다 (조 온도: 40℃). 유성 잔류물을 톨루엔으로 스트리핑하고, 잔류물을 고진공 하에 3시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 D103을 백색 고체 (2.843 g)로서 수득하였다.
Figure pct00277
설명 104: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D104)
Figure pct00278
(1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 D103 (3.839 g)을 THF (40 ml)에 현탁시키고, 이어서 1 M BH3·THF THF 용액 (136 ml, 136 mmol)을 서서히 (5분에 걸쳐) 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류 상태에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙/수조를 이용하여 0℃로 냉각시켰다. MeOH (25 ml)를 서서히 첨가하고, 기체 발생이 멈췄을 때, 3 M HCl (140 ml, 420 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 다시 교반하였다. 혼합물을 실온으로 다시 냉각시켰다.
제2 반응 혼합물을 제조하였다: (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 D103 (100 mg)을 THF (0.5 ml) 중에 현탁시키고, 이어서, BH3·THF (3.6 ml, 3.60 mmol)를 서서히 (1분에 걸쳐) 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류 상태에서 교반하였다. 상기 제2 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 HCl (3.6 ml, 10.80 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 75℃에서 다시 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 다시 냉각시키고, 이어서 이것을 제1 혼합물에 첨가하여 단일 혼합물을 형성하였다.
3 M NaOH (140 ml, 420 mmol)를 상기 기재된 산성 혼합물에 서서히 첨가하고, 이어서 약 10의 pH 값을 얻기 위해 추가의 NaOH (50 ml, 150 mmol)를 첨가하였다. Boc2O (7.13 ml, 30.7 mmol)를 THF (30 ml)에 첨가하여 용해시키고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 새로운 Boc2O (4.57 ml, 19.70 mmol)를 THF (20 ml)에 첨가하여 용해시키고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. EtOAc (100 ml)를 혼합물에 첨가하고, 상은 분리하였다. 수상을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하고, 모든 유기 분획을 함께 혼합하였다. 그렇게 얻은 유기 용액을 염수 (3 x 150 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 표적 물질을 연황색 오일 (14 g)로서 얻었다. 상기 물질을 바이오타지에 의해 정제하였다 (스냅-340 g 실리카 겔 칼럼, 순수한 Cy → EtOAc/Cy 70:30). 표제 화합물 D104 (5.695 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00279
설명 105: 3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 (D105)
Figure pct00280
2-(트리부틸스탄나닐)피리미딘 (445 mg, 1.206 mmol)을 1,4-디옥산 (2 ml)에 용해시켰다.
상기 교반 용액에 1,4-디옥산 (2 ml)에 용해된 3-브로모-2-피리딘카르보니트릴 (200 mg, 1.093 mmol)에 이어서 Pd (PPh3)4 (125 mg, 0.108 mmol)를 첨가하였다.
혼합물을 60분 동안 160℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였고, UPLC 검사는 거의 완전한 전환을 보여주었다.
용매를 감압 하에 제거하고, 암갈색 잔류물을 물 (30 ml)과 Et2O (30 ml) 사이에 분배시켰다.
수성 상을 Et2O (3x20 ml)로 추출하고, 모든 유기 분획을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 물질을 회색 고체 (719 mg)로서 얻었다.
상기 물질을 바이오타지에 의해 정제하였다 (스냅-50G 실리카 겔 칼럼, 순수한 시클로헥산 → EtOAc/시클로헥산 50:50).
순수한 수집한 분획을 감압 하에 증발시킨 후, 목적 시아노 유도체를 백색 고체 (114.7 mg)로서 얻었다.
상기 물질을 8 ml-캡핑된 바이알에서 에탄올 (2 ml)에 용해시키고, 물 (1 ml) 중 NaOH (79 mg, 1.975 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다.
생성된 혼합물을 PLS 장치를 이용하여 100℃에서 5시간 동안 교반하였고, 원래의 아미드의 14％-UV가 여전히 존재하였으므로, 새로운 NaOH (11 mg, 0.275 mmol)를 첨가하였다.
생성된 혼합물을 PLS 장치를 이용하여 100℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다 (거의 완전한 전환).
용매를 감압 하에 증발시켜 목적 산을 나트륨 염으로서 얻었으나, 이는 과량의 NaOH를 함유하였다.
상기 물질을 물 (0.5 ml)에 녹이고, 수성 1 M HCl 용액을 사용하여 pH = 2로 조정하였다.
그렇게 수득한 용액을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 (25g) 상에 로딩하였다. 칼럼을 물에 이어서 ACN으로 용리하였다. 처음 3개의 ACN 분획이 목적 산을 함유하는 것으로 나타났으므로, 이를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D105 (116 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00281
설명 106: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D106)
Figure pct00282
1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D104 (250 mg) 및 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (200 mg, 1.210 mmol)을 DMF (5 ml)에 용해시키고, 교반된 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다.
이어서, NaH (57 mg, 1.425 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다 (중간 정도의 기체 발생).
혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 60분 동안 실온에서 교반하였다 (거의 완전한 전환).
반응을 NaHCO3 포화 용액 (10 ml)을 서서히 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고 (기체 발생), 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다.
잔류물을 물 (50 ml)과 Et2O (50 ml) 사이에 분배시키고, 수층을 Et2O (3x20 ml)로 추출하였다.
유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다.
그렇게 얻은 황색 유성 잔류물 (300 mg)을 바이오타지에 의해 정제하였다 (스냅-100G 실리카 겔 칼럼, EtOAc/Cy (오직 Cy → 20:80)).
순수한 수집한 분획을 감압 하에 증발시킨 후, 표제 화합물 D106을 무색 오일 (250 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00283
설명 107: (1S,4S,6S)-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D107)
Figure pct00284
1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D106 (245 mg)에 DCM (4.5 ml) 중 TFA (1.5 ml, 19.47 mmol)의 용액을 30초에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 LCMS에 의해 반응을 모니터링하면서 실온에서 교반하였다.
1.5시간 후, 탈보호가 완전하였으므로, 전체 혼합물을 SCX-10G 칼럼 상에 로딩하고, 먼저 DCM (20 ml)에 이어서 MeOH (20 ml)로 용리하고, 이어서 MeOH 중 2 N NH3 - (20 ml)으로 용리하여 표적 물질을 수집하였다.
암모니아성 용액을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D107을 무색 오일 (164 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00285
설명 108: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-포르밀-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D108)
Figure pct00286
실온에서 데스-마르틴 퍼요오디난 (1612 mg, 3.80 mmol)을 DCM (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D104 (720 mg)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 ml)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 중 5％ 티오황산나트륨 (25 ml)으로 켄칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하고, 이어서 더 많은 DCM (3 x 20 ml)으로 소수성 프릿을 통해 여과하였다. 합한 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 바이오타지를 통해 정제하여 (5％→30％ EtOAc/시클로헥산; 스냅 25 SiO2 칼럼), 표제 화합물 D108 (515 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00287
설명 109: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-에테닐-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D109)
Figure pct00288
실온에서 헥산 중 1.6 M BuLi (3.38 ml, 5.4 mmol)을 THF (20 ml) 중 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (1929 mg, 5.4 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 혼합물은 첨가 동안 황색이 되었고, 첨가 종료시 거의 균질 용액이었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 THF (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-포르밀-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D108 (510 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 수용액 (50 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 바이오타지를 통해 정제하여 (5％ EtOAc/시클로헥산; 스냅 25 SiO2, 직렬로 2개의 칼럼), 표제 화합물 D109 (322 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00289
설명 110: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(2-히드록시에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D110)
Figure pct00290
THF 중 1.0 M BH3·THF (3.60 ml, 3.60 mmol)를 THF (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-에테닐-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D109 (268 mg)의 교반 용액에 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (0.1 ml)로 켄칭하였다.
3 M NaOH 용액 (0.240 ml, 0.480 mmol) 및 30％ 과산화수소 용액 (0.184 ml, 1.800 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (50 ml) 및 물 (50 ml)로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 부분을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 필터로 통과시키고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 바이오타지를 통해 정제하여 (10％→50％ EtOAc/시클로헥산; 스냅 25 SiO2 칼럼), 표제 화합물 D110 (176 mg)을 수득하였다.
Figure pct00291
설명 111: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D111)
Figure pct00292
35℃에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (334 mg, 1.450 mmol)를 THF (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(2-히드록시에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D110 (175 mg), 5-플루오로-2-피리딘올 (123 mg, 1.088 mmol) 및 n-트리부틸포스핀 (0.358 ml, 1.450 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 바이오타지를 통해 정제하여 (5％→20％ EtOAc/시클로헥산; 직렬로 2 x 스냅 25 SiO2 칼럼), 표제 화합물 D111 (159 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00293
설명 112: (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D112)
Figure pct00294
실온에서 TFA (1 ml, 12.98 mmol)를 DCM (3 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D111 (158 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 미리 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (5g) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH에 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리하였다. 염기성 분획을 증발시켜, 표제 화합물 D112 (111 mg)를 회백색 고체로 고형화되는 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00295
설명 113: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-({[4-요오도-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D113)
Figure pct00296
40 ml 스크류-캡핑된 바이알에서, 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸에서)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D104 (250 mg)를 THF (16 ml)에 용해시키고, NaH (57.2 mg, 1.430 mmol)를 첨가하였다. 기체 발생이 완료된 후 (약 5분), 2-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (338 mg, 1.100 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 67℃에서 1시간 동안 교반하였다.
NaHCO3의 포화 용액 (15 ml) 및 DCM (20 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 DCM (2 x 10 ml)으로 역추출하고, 2상 시스템을 소수성 필터를 통해 분리하고, 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다.
얻은 황색 반고체를 스냅 KP-Sil 50g에 충전하고, Cy/EtOAc (100％ Cy (3 CV), 100％ → 95:5 (3 CV), 95:5 (5 CV))로 용리하였다.
분획을 수집하고 증발시켜, 표제 화합물 D113을 무색 오일 (80 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00297
설명 114: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-({[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D114)
Figure pct00298
40 ml 스크류-캡핑된 바이알에서, 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-({[4-요오도-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D113 (80 mg), 메틸보론산 (11.53 mg, 0.193 mmol), Pd(PPh3)4 (9.28 mg, 8.03 μmol), 탄산세슘 (157 mg, 0.482 mmol)을 DME (6 ml)에 현탁시키고, 1시간 동안 110℃에서 교반하였다.
상기 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 바이알을 EtOAc (20 ml)로 세정하고, 이것을 셀라이트 패드를 세척하는 데 사용하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 스냅 KP-Sil 50g에 충전하고, Cy/EtOAc 95:5 13 CV로 용리하였다.
분획을 수집하고 증발시켜, 표제 화합물 D114를 황색 오일 (60 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00299
설명 115: (1S,4S,6S)-4-({[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D115)
Figure pct00300
TFA (0.25 ml, 3.24 mmol)를 DCM (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-({[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D114 (60 mg)의 빙조 냉각된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 온도가 23℃에 도달하는 동안 교반하였다.
용매를 감압 하에 제거하고, 얻은 갈색 오일을 SCX 카트리지 상에 충전하고, MeOH (24 ml)로 세척하고, 2 M NH3/MeOH (1.5 ml)로 용리하였다.
암모니아성 분획을 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물 D115를 황색빛 오일 (40 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00301
설명 116: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-{[(4,6-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D116A) 및 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-{[(2,6-디클로로-4-피리디닐)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D116B)
Figure pct00302
40 ml 스크류-캡핑된 바이알에서, 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D104 (300 mg) 및 2,4,6-트리클로로피리딘 (241 mg, 1.320 mmol)을 DMF (15 ml)에 용해시키고, NaH (68.6 mg, 1.716 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 상기 시간 동안 온도는 23℃에 도달하였다.
반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (40 ml)을 함유하는 분리 깔때기에 붓고, 바이알을 Et2O (15 ml) 및 물 (40 ml)로 세정하고, 수성 층을 Et2O (3 x 10 ml)로 역추출하고, 수집한 유기 층을 염수 (4 x 5 ml)로 세척하고, 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다.
얻은 황색 오일을 스냅 KP-Sil 50g 상에 충전하고, Cy/EtOAc (100％ Cy (1 CV), 100％ → 98:2 (1 CV), 98:2 (3 CV), 98:2 → 96:4 (1 CV), 96:4 (5 CV))로 용리하였다.
분획을 수집하고 증발시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 D116A (80 mg), 및 황색 오일과 같은 D116B (260 mg)를 수득하였다.
D116A:
Figure pct00303
D116B:
Figure pct00304
설명 117: (1S,4S,6S)-4-{[(4,6-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D117)
Figure pct00305
TFA (0.35 ml, 4.54 mmol)를 DCM (1.4 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-{[(4,6-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D116A (80 mg)의 빙조 냉각된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 온도가 23℃에 도달하는 동안 교반하였다.
용매를 감압 하에 제거하고, 얻은 갈색 오일을 1g SCX 카트리지 상에 충전하고, MeOH (30 ml)로 세척하고, 2 M NH3/MeOH (1.5 ml)로 용리하였다.
암모니아 분획을 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물 D117 (46 mg)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00306
설명 118: (1S,4S,6S)-4-{[(2,6-디클로로-4-피리디닐)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D118)
Figure pct00307
TFA (1.05 ml, 13.63 mmol)를 DCM (4.2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-{[(2,6-디클로로-4-피리디닐)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D116B (240 mg)의 빙조 냉각된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 온도가 23℃에 도달하는 동안 교반하였다.
용매를 감압 하에 제거하고, 얻은 갈색 오일을 2g SCX 카트리지 상에 충전하고, MeOH (30 ml)로 세척하고, 2 M NH3/MeOH (7.5 ml)로 용리하였다.
암모니아 분획을 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물 D118 (175 mg)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00308
설명 119: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-{[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D119)
Figure pct00309
1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D104 (100 mg), 4-클로로-2-피리돈 (85 mg, 0.660 mmol) 및 트리부틸포스판 (0.163 ml, 0.660 mmol)을 질소 하에 8 ml-캡핑된 바이알에서 THF (3 ml)에 용해시켰다 (미세 현탁액).
TMAD (114 mg, 0.660 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다.
2시간 후, UPLC 검사는 거의 완전한 전환을 보여주었다.
이어서, 혼합물을 NaHCO3 포화 용액 (20 ml)과 Et2O (20 ml) 사이에 분배시키고, 수층을 Et2O (3x15 ml)로 추출하였다.
유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다.
그렇게 얻은 조 무색 오일 (380 mg)을 바이오타지 스냅-120 g 역상에 의해 정제하였다 (C18, 용리액-A: 물+0.1％ HCOOH; 용리액-B: ACN+0.1％ HCOOH; 전부 A → 전부 B).
순수한 수집한 분획을 감압 하에 증발시킨 후, 표제 화합물 D119 (50.6 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00310
설명 120: (1S,4S,6S)-4-{[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D120)
Figure pct00311
1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-{[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D119 (50 mg)을 DCM (3 ml) 중 TFA (0.5 ml, 6.49 mmol) 용액에 질소 하에 용해시키고, 그렇게 수득한 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다.
전체 혼합물을 SCX-2G 칼럼 상에 로딩하고, 먼저 DCM (5 ml)에 이어서 MeOH (10 ml)로 용리하고, 이어서 MeOH 중 2 N NH3 (10 ml)으로 용리하여 표적 물질을 회수하였다.
암모니아성 용액을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D120 (34.5 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00312
설명 121: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D121)
Figure pct00313
0℃에서 (빙조) DMF (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D104 (120 mg) 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진 D66 (120 mg)의 용액에 NaH (31.7 mg, 0.792 mmol)를 첨가하였다 (기체 발생). 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3 (40 ml)의 포화 수용액을 서서히 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기 상을 DCM (3x20 ml)으로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 D121 (150 mg)을 수득하고, 이를 어떠한 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00314
설명 122: (1S,4S,6S)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D122)
Figure pct00315
1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D121 (설명 124에서 수득한 조 물질 150 mg)을 DCM (2 ml)에 용해시키고, 이어서 TFA (1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 잔류물을 실리카-NH 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 28 g, 용리액으로서 DCM → DCM/MeOH 9:1). 표제 화합물 D122 (25 mg)를 회수하였다.
Figure pct00316
설명 123: 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르보니트릴 (D123)
Figure pct00317
DMF (12 ml)를 3-브로모-2-피리딘카르보니트릴 (1.18 g, 6.45 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸 (0.748 ml, 12.90 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (0.183 g, 1.290 mmol), 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 복합체 (0.162 g, 0.322 mmol) 및 탄산세슘 (4.20 g, 12.90 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 마이크로웨이브에서 45분 동안 120℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하고, 상을 소수성 필터 상에서 분리하고, 합한 유기 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100 g 칼럼, 시클로헥산/EtOAc 0％ → 40％로 용리함), 표제 화합물 D123의 제1 배치 (896 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
목적 생성물 (300 mg)을 함유하는 칼럼으로부터 회수한 물질을 또 한 번 정제하여 (실리카 겔 크로마토그래피 25 g 칼럼, 시클로헥산/EtOAc 0％ → 35％로 용리함), 표제 화합물 D123의 제2 배치 (100 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00318
설명 124: 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 (D124)
Figure pct00319
EtOH (8 ml) 중 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르보니트릴 D123 (996 mg, 5.82 mmol)의 용액에, 물 (4.00 ml) 중 NaOH의 3 M 용액 (9.70 ml, 29.1 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 PLS 장치를 이용하여 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 목적 산을 나트륨 염으로서 얻었다.
상기 물질을 HCl 용액을 사용하여 pH = 4로 조정하였다. 그렇게 얻은 용액을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 (70 g) 상에 로딩하였다. 칼럼을 물에 이어서 MeOH로 용리하였다. 일부 수성 분획이 목적 산을 함유함을 보여주었으므로, 이를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D124의 제1 배치 (340 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 또한, 처음 4개의 MeOH 분획이 목적 생성물을 함유함을 보여주었으므로, 이들을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D124의 제2 배치 (367 mg)를 수득하였다.
Figure pct00320
실시예
실시예 57: (1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E57)
Figure pct00321
6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D59 (125 mg)를 DCM (2 ml) 중에 현탁시키고, 이어서 (1S,4S,6S)-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D107 (50 mg)에 이어서 DIPEA (65 μl, 0.372 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다.
TBTU (65 mg, 0.202 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다.
전체 혼합물을 SCX-5G 칼럼 상에 로딩하고, 먼저 DCM (10 ml)에 이어서 MeOH (10 ml)로 용리하고, 이어서 MeOH 중 2 N NH3 (20 ml)으로 용리하여 표적 물질을 수집하였다.
암모니아성 용액을 감압 하에 증발시킨 후, 조 표적 물질을 연황색 오일 (133 mg)로서 수득하였다.
이것을 바이오타지에 의해 2회 정제하였다 (1]스냅-25G 실리카 겔 칼럼, EtOAc/Cy (순수한 Cy → 80:20); 2]스냅-25G 실리카 겔 칼럼, DCM/MeOH 98:02).
순수한 수집한 분획을 감압 하에 증발시킨 후, 표제 화합물 E57을 백색 고체 (39.5 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 58: (1S,4S,6S)-3-{[3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E59)
Figure pct00323
3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D105 (28 mg)를 DCM (2 ml) 중에 현탁시키고, 이어서 (1S,4S,6S)-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D107 (35 mg)에 이어서 DIPEA (45 μl, 0.258 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다.
TBTU (45 mg, 0.140 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다.
전체 혼합물을 SCX-5G 칼럼 상에 로딩하고, 먼저 DCM (10 ml)에 이어서 MeOH (10 ml)로 용리하고, 이어서 MeOH 중 2 N NH3 (20 ml)으로 용리하여 표적 물질을 수집하였다.
암모니아성 용액을 감압 하에 증발시킨 후, 조 표적 물질을 연황색 오일 (82 mg)로서 얻었다.
이것을 바이오타지에 의해 정제하였다 (스냅-11G NH-칼럼, EtOAc/Cy (순수한 Cy → 90:10)).
순수한 수집한 분획을 감압 하에 증발시킨 후, 표제 화합물 E58을 백색 고체 (41 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 59: (1S,4S,6S)-3-{[5-메틸-2-(2-피리미디닐)페닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E59)
Figure pct00325
(1S,4S,6S)-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D107 (21 mg)을 질소 하에 8 ml 캡핑된 바이알에서 DCM (1 ml)에 용해시키고, 이어서 5-메틸-2-(2-피리미디닐)벤조산 (21.5 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.035 ml, 0.201 mmol) 및 T3P (EtOAc의 50％) (0.16 ml, 0.269 mmol)를 첨가하고 (혼합물이 밝은 황색이 됨), 혼합물을 PLS 장치를 이용하여 4.5시간 동안 45℃에서 교반하였다.
오렌지색 혼합물을 DCM (10 ml)과 NaOH (1 M 수용액)에 분배시키고, 수상을 DCM (2x10 ml)으로 추출하였다.
유기 분획을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 물질을 황색 오일 (49.5 mg)로서 얻었다.
이것을 바이오타지에 의해 정제하였다 (스냅-11G NH-칼럼, EtOAc/Cy (순수한 Cy → 50:50)).
순수한 수집한 분획을 감압 하에 증발시킨 후, 표제 화합물 E59를 연황색 고체 (29.2 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00326
실시예 60: (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E60)
Figure pct00327
실온에서 TBTU (29.9 mg, 0.093 mmol)를 DCM (3 ml) 중 (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D112 (20 mg), 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 D33 (17.28 mg) 및 DIPEA (0.018 ml, 0.102 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액 (30 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 무색 잔류물을 얻고, 이를 바이오타지에 의해 정제하여 (30→80％ EtOAc/시클로헥산, 직렬로 2개의 스냅 11 NH 칼럼), 표제 화합물 E60 (29 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00328
실시예 61: (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E61)
Figure pct00329
실온에서 TBTU (59.8 mg, 0.186 mmol)를 DCM (3 ml) 중 (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D112 (40 mg), 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D59 (110 mg) 및 DIPEA (0.044 ml, 0.254 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 90분 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액 (30 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 적색 잔류물을 얻고, 이를 바이오타지를 통해 정제하여 (30→100％ EtOAc/시클로헥산, 직렬로 2개의 스냅 11 NH 칼럼), 무색 검 43 mg을 얻었다.
이것을 미리 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (2g) 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리하였다. 염기성 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 E61 (41 mg)을 백색 검질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00330
실시예 62: (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E62)
Figure pct00331
실온에서 TBTU (44.8 mg, 0.140 mmol)를 DCM (3 ml) 중 (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D112 (30 mg), 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실산 D37 (25.8 mg) 및 DIPEA (0.033 ml, 0.190 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3 용액 (30 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 무색 잔류물을 얻고, 이를 바이오타지를 통해 정제하여 (20→70％ EtOAc/시클로헥산, 직렬로 2개의 스냅 11 NH 칼럼), 표제 화합물 E62 (50 mg)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 63: (1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E63)
Figure pct00333
DCM (1.7 ml) 중 (1S,4S,6S)-4-({[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D115 (40 mg)의 용액에 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D59 (100 mg) 및 DIPEA (0.073 ml, 0.419 mmol)를 첨가하였다. 황색빛 현탁액에 TBTU (52.0 mg, 0.162 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 23℃에서 교반하였다.
포화 NaHCO3 (2 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 분리 깔때기에 옮겼다. 플라스크를 DCM (2 ml) 및 물 (2 ml)로 세정하였다.
분리한 후, 수성 층을 DCM (2 x 2 ml)으로 역추출하였다.
합한 유기 층을 물 (4 x 2 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 오렌지색 오일을 얻었고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-NH 11g; Cy/iPrOH (100％ Cy (1 CV), 100％ → 99:1 (2 CV), 99:1 (3 CV), 99:1 → 98:2 (2 CV), 98:2 (5 CV), 98:2 → 97:3 (2 CV), 97:3 (5 CV))로 용리함).
분획을 증발시켜, 표제 화합물 E63 (38 mg)을 수득하였다.
Figure pct00334
실시예 64: (1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (E64)
Figure pct00335
6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 D33 (28 mg)을 DCM (2 ml) 중에 현탁시키고, 이어서 (1S,4S,6S)-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D107 (35 mg)에 이어서 DIPEA (45 μl, 0.258 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다.
TBTU (45 mg, 0.140 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다.
전체 혼합물을 SCX-5G 칼럼 상에 로딩하고, 먼저 DCM (10 ml)에 이어서 MeOH (10 ml)로 용리하고, 이어서 MeOH 중 2 N NH3 (20 ml)으로 용리하여 표적 물질을 수집하였다.
암모니아성 용액을 감압 하에 증발시킨 후, 조 표적 물질을 연황색 오일 (86 mg)로서 얻었다.
상기 물질을 바이오타지에 의해 정제하였다 (스냅-11G NH-칼럼, EtOAc/Cy (순수한 Cy → 50:50)).
순수한 수집한 분획을 감압 하에 증발시킨 후, 표제 화합물 E64 (48 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00336
하기 화합물을 실시예 58 내지 64에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다 (일부 실시예에서 사용된 용매는 DMF 대신에 DCM이었음). 각각의 화합물을 (1S,4S,6S)-4-{[(헤테로아릴)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄의 적절한 카르복실산과의 아미드 커플링에 의해 수득하였다. 이것은 숙련된 화학자에게는 단지 보조를 위해 제공된다. 출발 물질은 반드시 언급된 배치로부터 제조되지는 않았을 수도 있다.
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
실시예 72: FLIPR을 이용한 인간 오렉신-1 및 2 수용체에서의 길항제 친화도 결정
세포 배양
재조합 인간 오렉신-1 또는 인간 오렉신-2 수용체를 안정하게 발현하는 유착성 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 재조합 래트 오렉신-1 또는 래트 오렉신-2 수용체를 안정하게 발현하는 래트 호염기성 백혈병 세포 (RBL)를, 10％ 보체 제거 태아 소 혈청 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 카탈로그 번호 10106-078) 및 400 μg/mL 제네티신(Geneticin) G418 (칼바이오켐(Calbiochem), 카탈로그 번호 345810)로 보충된 알파 최소 필수 배지 (깁코(Gibco)/인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 번호; 22571-020) 중에서 배양 하에 유지하였다. 세포는 37℃에서 95％:5％ 공기:CO2 하에 단층으로 성장하였다.
본 실시예에 사용된 인간 오렉신-1, 인간 오렉신-2, 래트 오렉신-1 및 래트 오렉신-2 수용체의 서열은 문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573 to 585]에 공개된 바와 같다. 본 발명의 화합물의 일부를 상기 문헌 [Sakurai, T. et al.]에 공개된 바와 같은 서열을 갖는 (예외적으로, 280번 위치의 아미노산 잔기는 글리신이 아닌 알라닌이었음) 인간 오렉신-1 수용체에 대해 시험하였다.
FLIPR™을 이용한 [Ca2 +]i의 측정
세포를 흑색 투명-바닥 384-웰 플레이트 (웰당 20,000개 세포 밀도) 내의 상기 기재된 바와 같은 배양 배지 중에 시딩하고, 밤새 유지하였다 (95％:5％ 공기:CO2, 37℃). 실험 당일에, 배양 배지를 폐기하고, 세포를 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid)가 첨가된 표준 완충제 (NaCl, 145 mM; KCl, 5 mM; HEPES, 20 mM; 글루코스, 5.5 mM; MgCl2, 1 mM; CaCl2, 2 mM)로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 2 μM FLUO-4AM 염료와 함께 37℃에서 60분 동안 암실에서 인큐베이션함으로써, FLUO-4AM이 세포에 흡수된 후에 세포내 에스테라제에 의해 세포에서 나올 수 없는 FLUO-4로 전환되도록 하였다. 인큐베이션 후, 세포를 표준 완충제로 3회 세척하여 세포외 염료를 제거하고, 세척 후에 각 웰에 완충제 30 μL를 남겨두었다.
본 발명의 화합물을 1.66x10-5 M 내지 1.58x10-11 M 범위의 최종 검정 농도로 시험하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시켰다 (원액 농도 10 mM). 상기 원액을 DMSO로 연속적으로 희석하고, 각각의 희석액 1 μL씩을 384 웰 화합물 플레이트로 옮겼다. 화합물을 세포에 도입하기 직전에 완충 용액 (50 μl/웰)을 상기 플레이트에 첨가하였다. 세포의 효능제 자극을 위해, 인간 오렉신-A (h오렉신-A)의 용액을 함유하는 원액 플레이트를 사용 직전에 완충제를 사용하여 최종 농도로 희석하였다. h오렉신-A의 상기 최종 농도는 상기 시험 시스템에서 h오렉신-A 효능제 효력에 대해 계산된 EC80과 동일하였다. 상기 값은, 실험 당일에 농도 반응 곡선 (16회 이상 반복측정)으로 h오렉신-A를 시험하여 얻었다.
이어서, 로딩한 세포를 시험 화합물과 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 FLIPR™ (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices); 영국)에 위치시켜, 세포 형광을 모니터링하였다 (λex = 488 nm, λEM = 540 nm) (문헌 [Sullivan E, Tucker EM, Dale IL. Measurement of [Ca2 +]i using the fluometric imaging plate reader (FLIPR). In: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols. New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136]). 5 내지 10초에 걸쳐 기준선 형광 판독치를 얻고, 이어서 EC80 h오렉신-A 용액 10 μL를 첨가하였다. 이어서, 형광을 4 내지 5분에 걸쳐 판독하였다.
데이터 분석
FLIPR을 이용한 기능적 반응을 최고 형광 강도 - 기준 형광으로 측정하였고, 동일한 플레이트 상의 억제되지 않은 오렉신-A-유도 반응에 대한 백분율 (％)로 나타냈다. 반복적인 곡선-적합화 및 파라미터 추정을 4 파라미터 로지스틱 모델 및 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 이용하여 수행하였다 (문헌 [Bowen WP, Jerman JC. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16: 413-417]). 길항제 친화도 값 (IC50)을 변형된 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 보정을 이용하여 기능성 pKi 값으로 변환하였다 (문헌 [Cheng YC, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22: 3099-3108]).
Figure pct00340
상기 식에서, [효능제]는 효능제 농도이고, EC50은 효능제 용량 반응 곡선으로부터 유도한, 50％ 활성을 제공하는 효능제의 농도이고, n은 용량 반응 곡선의 기울기이다. n이 1인 경우에, 공식은 보다 통상적인 쳉-프루소프 공식으로 축약된다.
실시예 1 내지 71의 화합물을 실시예 72의 방법에 따라 시험하였다. 모든 화합물은 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 중 하나 또는 둘 모두에서 5.5 이상의 fpKi 값을 제공하였다. 화합물은 인간 클론 오렉신-1 수용체 (상기 문헌 [Sakurai, T. et al.]에 공개된 바와 같거나, 또는 상기 문헌 [Sakurai, T. et al.]에 공개된 바와 같지만 280번 위치에 글리신이 아닌 알라닌 아미노산 잔기를 가짐)에서 5.5 내지 9.7, 및 인간 클론 오렉신-2 수용체에서 5.9 내지 9.2의 fpKi 값을 제공하였다 (예외적으로, 화합물 E4는 <4.8이었음).

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00341

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Ar1은 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 기이고, 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ar1은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릴 기이고, 상기 비시클릭 헤테로시클릴 기는 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
    Ar2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 티아졸릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 시아노 또는 기 Y로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되고;
    Y는 페닐, 페닐옥시, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 기로부터 선택된 기이고, 상기 기 Y는 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, 시아노 또는 할로로부터 선택된 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 트랜스 (1R,4S,6R)-배위로 존재하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 메틸 기로 치환된, 그리고 에톡시, 프로폭시, 페닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된 기로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1 및 Ar2가 둘 다 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 -CF3으로 치환된 피리디닐이고, Ar2가 메틸 기로 치환된, 그리고 페닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된 기로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-({[5-(메틸옥시)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-({[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    6-[({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)옥시]-3-피리딘카르보니트릴;
    (1R,4S,6R)-4-({[6-(메틸옥시)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[5-메틸-2-(2-피리미디닐)페닐]카르보닐}-4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(4,5-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(2,6-디클로로-4-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(4,6-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[2-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-{[(3-메틸-2-피라지닐)옥시]메틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    2-[({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)옥시]-1,3-벤족사졸;
    (1R,4S,6R)-4-{[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(4-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(6-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(3,5-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(3-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    3-메틸-1-{[(1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-3-일]카르보닐}-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌;
    (1R,4S,6R)-3-{[5-메틸-2-(2-피리미디닐)페닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-3-{[3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-3-{[5-메틸-2-(2-피리미디닐)페닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    2-메틸-6-{[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]옥시}-3-피리딘카르보니트릴;
    (1R,4S,6R)-4-{[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(5,6-디메틸-2-피라지닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-(2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}에틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-[(3-클로로-6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{2-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-[2-(3-피리디닐옥시)에틸]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-4-{2-[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]에틸}-3-{[6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-4-{[(2,6-디클로로-4-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-4-{[(4,6-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-4-{[(4,6-디클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-4-{[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-4-{[(4-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-{[3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-3-{[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(5-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(4-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄;
    (1R,4S,6R)-4-{[(6-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄; 및
    (1R,4S,6R)-4-{[(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)옥시]메틸}-3-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, 수면 장애가 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유병 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장애; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 용도.
  17. 제16항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 용도.
  18. 제17항에 있어서, 수면 장애가 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유병 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장애; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  19. 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 수면 장애가 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유병 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장애; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. a) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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