KR20100030635A - 오렉신 수용체 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체 - Google Patents

오렉신 수용체 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비만 및 당뇨병의 치료에서의, 하기 화학식 I의 이미다조[1,2-알파]피리딘-2-일메틸 치환된 피페리딘 유도체 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009081937315-PCT00241
오렉신 수용체 길항제, 피페리딘 유도체, 비만, 당뇨병, 수면 장애

Description

오렉신 수용체 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체 {PIPERIDINE DERIVATIVES USEFUL AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸 치환된 피페리딘 유도체 및 그의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
의학적으로 중요한 수많은 생물학적 과정은 신호 전달 경로에 참여하는 단백질 (G-단백질 및/또는 제2 전령물질 포함)에 의해 매개된다.
신경펩티드 수용체인 오렉신-1 (HFGAN72)과 커플링된 인간 7-막횡단 G-단백질을 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 EP875565, EP875566 및 WO 96/34877에서 확인되고 개시되었다. 제2 인간 오렉신 수용체, 오렉신-2 (HFGANP)를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가, EP893498에서 확인되고 개시되었다.
오렉신-1 수용체, 예컨대 오렉신-A (Lig72A)에 대한 리간드인 폴리펩티드를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 EP849361에 개시되어 있다.
오렉신 리간드 및 수용체 계통은 그의 발견으로 인해 널리 특징화되었다 (예를 들어, 문헌 [Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573 to 585; Smart et al (1999) British Journal of Pharmacology 128 pp 1 to 3]; [Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458]; [Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181]; [Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87] 참조). 상기 연구들로부터, 오렉신 및 오렉신 수용체가 포유동물에서 중요한 수많은 생리학적 역할을 하며, 하기 기재된 바와 같은 다양한 질환 및 장애에 대한 신규 요법적 치료의 개발 가능성을 열게 되었음이 명백해졌다.
실험에서는, 리간드 오렉신-A를 중추 투여하자 4시간 동안 자유롭게 먹이를 섭취하도록 한 래트에서 음식 섭취가 자극된 것으로 나타났다. 상기 증가는 비히클을 투여한 대조군 래트에 비해 약 4배였다. 상기 데이터는 오렉신-A가 식욕의 내인성 조절인자일 수 있음을 시사한다 (문헌 [Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573 to 585]; [Peyron et al (1998) J. Neurosciences 18 pp 9996 to 10015]; [Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458]). 따라서, 오렉신-A 수용체(들)의 길항제는 비만 및 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다. 이를 지지하여, 오렉신 수용체 길항제 SB334867이 래트의 쾌락적 섭식을 강력하게 억제하며 (문헌 [White et al (2005) Peptides 26 pp 2231 to 2238]), 또한 래트의 고-지방 펠릿 자가-투여를 감소시키는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Nair et al (2008) British Journal of Pharmacology, published online 28 January 2008]). 비만 및 기타 식사 장애의 치료를 위한 신규 요법에 대한 조사는 중요한 과제이다. WHO 규정에 따르면, 39개 연구에서 서구 사회내 대상체의 평균 35 ％가 과체중이며, 추가로 22 ％가 임상적으로 비만이었다. 미국의 총 의료비의 5.7 ％가 비만으로 인한 것으로 추정된다. 제2형 당뇨병의 약 85 ％는 비만이다. 식이요법 및 운동은 모든 당뇨병에 있어서 유용하다. 서구 국가에서 진단된 당뇨병의 발병률은 전형적으로 5 ％이며, 미진단된 경우도 동일한 수로 존재하는 것으로 추정된다. 두 질환의 발병률은 모두 증가하고 있으며, 이는 효과가 없거나, 또는 심혈관 효과를 비롯한 독성 위험성을 가질 수 있는 현재 치료법의 부적절성을 입증한다. 술포닐우레아 또는 인슐린을 사용하는 당뇨병 치료는 저혈당증을 유발할 수 있는 반면, 메트포르민을 사용하는 경우에는 GI 부작용을 유발할 수 있다. 제2형 당뇨병에 대한 약물 치료는 질환의 장기적 합병증을 감소시키지 않는 것으로 밝혀졌다. 인슐린은 수많은 당뇨병에 유용할 것이나, 이는 항-비만 효과를 갖지 않는다.
오렉신 시스템은 음식 섭취에서의 역할을 가질 뿐만 아니라, 또한 수면 및 각성상태에도 관련된다. 래트 수면/EEG 연구에서, 오렉신 수용체의 효능제인 오렉신 A의 중추 투여가, 정상 수면 기간의 개시 시점에 투여한 경우에 대체로 역설 수면 및 제2도 서파 수면의 감소를 희생하여, 각성의 용량-관련 증가를 초래하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Hagan et al (1999) Proc.Natl.Acad.Sci. 96 pp 10911 to 10916]). 수면 및 각성상태에서의 오렉신 시스템의 역할은 현재 널리 입증되어 있다 (문헌 [Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181]; [Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87]; [Chemelli et al (1999) Cell 98 pp 437 to 451]; [Lee et al (2005) J. Neuroscience 25 pp 6716 to 6720]; [Piper et al (2000) European J Neuroscience 12 pp 726-730] 및 [Smart and Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 pp 51 to 61]). 따 라서, 오렉신 수용체의 길항제는 불면증을 비롯한 수면 장애의 치료에 유용할 수 있다. 래트에서의 오렉신 수용체 길항제, 예컨대 SB334867의 연구 (예컨대, 문헌 [Smith et al (2003) Neuroscience Letters 341 pp 256 to 258] 참조), 및 보다 최근의 개 및 인간에서의 연구 (문헌 [Brisbare-Roch et al (2007) Nature Medicine 13(2) pp 150 to 155])가 이를 추가로 지지한다.
또한, 최근의 연구는 동기유발성 장애, 예를 들어 보상 추구 행동, 예컨대 약물 중독 및 물질 남용과 관련된 장애의 치료에서의 오렉신 길항제의 역할을 제안한다 (문헌 [Borgland et al (2006) Neuron 49(4) pp 589-601]; [Boutrel et al (2005) Proc.Natl.Acad.Sci. 102(52) pp 19168 to 19173]; [Harris et al (2005) Nature 437 pp 556 to 559]).
국제 특허 출원 WO99/09024, WO99/58533, WO00/47577 및 WO00/47580에는 페닐 우레아 유도체가 개시되어 있고, WO00/47576에는 오렉신 수용체 길항제로서의 퀴놀리닐 신나미드 유도체가 개시되어 있다. WO05/118548에는 오렉신 길항제로서의 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 유도체가 개시되어 있다.
WO01/96302, WO02/44172, WO02/89800, WO03/002559, WO03/002561, WO03/032991, WO03/037847, WO03/041711 및 WO08/038251에는 모두 시클릭 아민 유도체가 개시되어 있다.
WO03/002561에는 오렉신 길항제로서의 N-아로실 시클릭 아민 유도체가 개시되어 있다. WO03/002561에 개시된 화합물에는 2번-위치에서 바이시클릭 헤테로아릴메틸기로 치환된 피페리딘 유도체가 포함된다. 본 발명에 이르러, 2번-위치에서 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸기로 치환된 몇몇 피페리딘 유도체가, 예를 들어 선행 기술 화합물에 비해 증가된 경구 생체이용률 및 생리학적 관련 매질에서의 유의하게 증가된 용해도를 비롯한 유용한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 특성은 상기 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸 치환된 피페리딘 유도체가 제2형 (비-인슐린-의존성) 당뇨병 환자에서 관찰되는 비만을 비롯한 비만, 수면 장애, 불안증, 우울증, 정신분열증, 약물 의존성 또는 강박성 행동의 예방 및 치료에 유용할 수 있는 잠재적 제약 제제로서 매우 관심의 대상이 되도록 한다. 부가적으로, 상기 화합물은 뇌졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 치료, 및/또는 구토유발 반응의 차단 (즉, 메스꺼움 및 구토의 치료에 유용함)에 유용할 수 있다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112009081937315-PCT00001
상기 식에서,
Ar은 하기 화학식 II 및 III의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112009081937315-PCT00002
Figure 112009081937315-PCT00003
상기 식에서,
R1은 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR5R6이고, 여기서 R5는 H 또는 (C1-4)알킬이고, R6은 H 또는 (C1-4)알킬이고;
R2는 (C1-4)알킬, (C1-4)알케닐, HO(C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR7R8이고, 여기서 R7은 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R8은 H 또는 (C1-4)-알킬이고;
R3은 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR9R10이고, 여기서 R9는 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R10은 H 또 는 (C1-4)-알킬이고;
R4는 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR11R12이고, 여기서 R11은 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R12는 H 또는 (C1-4)-알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서는,
R1이 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR5R6이고, 여기서 R5가 H 또는 (C1-4)알킬이고, R6이 H 또는 (C1-4)알킬이고;
R2가 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR7R8이고, 여기서 R7이 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R8이 H 또는 (C1-4)-알킬이고;
R3이 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4) 알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR9R10이고, 여기서 R9가 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R10이 H 또는 (C1-4)-알킬이고;
R4가 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR11R12이고, 여기서 R11이 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R12가 H 또는 (C1-4)-알킬이고;
n이 0 또는 1이고;
p가 0 또는 1이고;
q가 0 또는 1이고;
r이 0 또는 1이다.
한 실시양태에서는,
R1이 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬 또는 CN이고;
R2가 (C1-4)알킬, (C1-4)알케닐, HO(C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬 또는 CN이고;
R3이 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬 또는 CN이고;
R4가 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4) 알킬-O-(C1-4)알킬 또는 CN이고;
n이 0 또는 1이고;
p가 0 또는 1이고;
q가 0 또는 1이고;
r이 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, Ar이 화학식 II의 기이다.
또다른 실시양태에서, Ar이 화학식 III의 기이다.
한 실시양태에서, n이 1이고, R1이 (C1-4)알킬 또는 할로이다.
또다른 실시양태에서, n이 1이고, R1이 (C1-4)알킬 또는 할로이고, Ar이 화학식 II의 기이다.
추가의 실시양태에서, n이 1이고, R1이 메틸이고, Ar이 화학식 II의 기이다.
추가의 실시양태에서, n이 1이고, R1이 플루오로, 클로로 또는 요오도로부터 선택된 할로겐이고, Ar이 화학식 II의 기이다.
한 실시양태에서, n이 1이고, R1이 메틸, 또는 플루오로, 클로로 또는 요오도로부터 선택된 할로겐이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p, q 및 r이 모두 0이다.
또다른 실시양태에서, n이 1이고, R1이 메틸, 또는 플루오로, 클로로 또는 요오도로부터 선택된 할로겐이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p가 1이고, q 및 r이 모두 0이다.
추가의 실시양태에서, n이 1이고, R1이 메틸, 또는 플루오로, 클로로 또는 요오도로부터 선택된 할로겐이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p가 1이고, q 및 r이 모두 0이고, R2가 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로 또는 메틸옥시이다.
추가의 실시양태에서, n이 1이고, R1이 클로로이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p가 1이고, q 및 r이 모두 0이고, R2가 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
한 실시양태에서, n이 0이다.
또다른 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이다.
추가의 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이다.
추가의 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이고, r이 0이다.
추가의 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이고, r이 0이다.
한 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이다.
또다른 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이다.
추가의 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2 및 R3이 모두 할로이다.
추가의 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2 및 R3이 모두 할로이다.
추가의 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2 및 R3이 모두 클로로이다.
또다른 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2 및 R3이 모두 클로로이다.
추가의 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2 및 R3이 모두 플루오로이다.
추가의 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2 및 R3이 모두 플루오로이다.
한 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2가 알킬이고, R3이 할로이다.
또다른 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2가 이미다조피리딘 고리 상의 8번 위치의 알킬이고, R3이 이미다조피리딘 고리 상의 6번 위치의 할로이다.
한 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2가 메틸이고, R3이 플루오로이다.
또다른 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2가 이미다조피리딘 고리 상의 8번 위치의 메틸이고, R3이 이미다조피리딘 고리 상의 6번 위치의 플루오로이다.
한 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2가 알킬이고, R3이 할로이다.
또다른 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2가 이미다조피리딘 고리 상의 8번 위치의 알킬이고, R3이 이미다조피리딘 고리 상의 6번 위치의 할로이다.
한 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2가 메틸이고, R3이 플루오로이다.
또다른 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이고, p 및 q가 모두 1이고, r이 0이고, R2가 이미다조피리딘 고리 상의 8번 위치의 메틸이고, R3이 이미다조피리딘 고리 상의 6번 위치의 플루오로이다.
한 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p가 1이고, q 및 r이 모두 0이고, R2가 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 CN이다.
또다른 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이고, p가 1이고, q 및 r이 모두 0이고, R2가 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 CN이다.
추가의 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 II의 기이고, p가 1이고, q 및 r이 모두 0이고, R2가 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸옥시 또는 CN이다.
추가의 실시양태에서, n이 0이고, Ar이 화학식 III의 기이고, p가 1이고, q 및 r이 모두 0이고, R2가 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸옥시 또는 CN이다.
화합물이, 단독의 (C1-4)알킬기이든 보다 큰 기 (예컨대, (C1-4)알콕시)의 일부를 형성하는 (C1-4)알킬기이든, (C1-4)알킬기를 함유하는 경우, 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭, 또는 이들의 조합일 수 있다. (C1-4)알킬의 예로는 메틸 또는 에틸이 있다. (C1-4)알콕시의 예로는 메틸옥시가 있다.
할로(C1-4)알킬의 예에는 트리플루오로메틸 (즉, -CF3)이 포함된다.
(C1-4)알콕시의 예에는 메틸옥시 및 에틸옥시가 포함된다.
할로(C1-4)알콕시의 예에는 트리플루오로메틸옥시 (즉, - OCF3)가 포함된다.
(C2-4)알케닐의 예에는 에테닐이 포함된다.
HO(C1-4)알킬의 예에는 히드록시메틸이 포함된다.
할로겐 또는 "할로" (예를 들어, 할로(C1-4)알킬로 사용되는 경우)는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 발명이 상기 기재된 특정화된 기 및 치환기의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
6,8-디클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
6,8-디플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
6-브로모-7,8-디메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-5-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-브로모-5-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
8-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
6,8-디플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘;
6,8-디클로로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘;
6-플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘;
2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-7-(메틸옥시)이미다조[1,2-a]피리딘;
2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
5-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
3-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
3-요오도-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
3-클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
3-클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
3-플루오로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
3-클로로-6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
8-(메틸옥시)-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
3-클로로-7-(메틸옥시)-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-플루오로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
8-에테닐-6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
8-에틸-6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-플루오로-8-(메틸옥시)-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
[6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]메탄올;
6-플루오로-8-[(메틸옥시)메틸]-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
8-클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-8-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘;
8-플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘;
8-플루오로-3-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
8-플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 및
3-클로로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 6-플루오로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 6-플루오로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염)이다.
화학식 I의 화합물의 염을 의약에 사용하기 위해서는 제약상 허용되어야 함을 인식하고 있을 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이다. 제약상 허용되는 염에는 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19]에 기재되어 있는 것들이 포함된다. 이러한 제약상 허용되는 염에는 무기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산) 및 유기산 (예컨대, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산)과 형성된 산 부가염이 포함된다. 다른 염, 예컨대 옥살레이트 또는 포르메이트가, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 단리에 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I의 특정 화합물은 하나 이상의 산의 등가물과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 가능한 모든 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 그의 범위 내에 포함한다.
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비-결정질 형태로 제조될 수 있으며, 결정질인 경우에 임의로 용매화될 수 있다 (예컨대, 수화물). 본 발명은 화학량론적 용매화물 (예컨대, 수화물) 뿐만 아니라, 다양한 양의 용매 (예컨대, 물)를 함유하는 화합물을 그의 범위 내에 포함한다.
본 발명이 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 포함하며, 이들이 본 발명의 범위 내에 포함됨을 이해할 것이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 유도체"는 화학식 I의 화합물의 모든 제약상 허용되는 에스테르 또는 상기 에스테르의 염을 포함하며, 수용자에게 투여시, 이는 (직접적으로 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 활성 대사물질 또는 잔기를 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 S 거울상이성질체이다. 부가적 키랄 중심이 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 경우, 본 발명은 가능한 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 (이들의 혼합물 포함)를 그의 범위 내에 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 또는 임의의 당해 이성질체는 통상적인 합성 방법, 또는 입체특이적 합성 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 호변이성질체 형태 또는 그의 혼합물로 확장된다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 대부분 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는 화학식 I에서 언급한 것과 동일한 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 또는 125I가 포함된다.
상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 도입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소가 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다.
화학식 I의 화합물이 제약 조성물로 사용하기 위한 의도를 갖기 때문에, 이들 각각이 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60 ％ 이상 순수한 형태, 보다 적합하게는 75 ％ 이상 순수한 형태, 바람직하게는 85 ％ 이상 순수한 형태, 특히 98 ％ 이상 순수한 형태로 제공되는 것이 바람직하다는 것을 쉽게 이해할 것이다 ( ％는 중량 대 중량 기준임). 순수하지 않게 제조된 화합물은 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 및 그의 유도체의 제조 방법이 제공된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 일부 합성 경로를 상술한다. 하기 반응식에서, 반응성기는 보호기로 보호되고, 널리 확립된 기술에 따라 탈보호될 수 있다.
반응식
본 발명의 추가의 특징에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 제공된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 합성에 이용될 수 있는 합성 반응식의 일례이다.
Figure 112009081937315-PCT00004
당업자는 본 발명의 특정 화합물이 표준 화학 방법에 따라 본 발명의 다른 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식에 사용하기 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 5-페닐-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산 (Ar 기)의 제조는, 예를 들어 문헌 [Mamedov et al (1991) Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 12 pp2832-2836]; [Mamedov et al (2004) Russian Journal of Organic Chemistry (Translation of Zhurnal Organicheskoi Khimii) 40(4) pp534-542]에 기재되어 있다. ((2S)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-피페리디닐)아세트산은 네오시스템 프로덕트 리스트 (Neosystem Product List) (BA19302)로부터 입수가능하다.
제약상 허용되는 염은 통상적으로 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응으로 제조될 수 있다.
본 발명은 인간 또는 수의학에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 수면이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 수면 과다병 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시하지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 명시하지 않은 사건수면 (307.47); 또다 른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 대우울성 에피소드, 조증 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조증 에피소드를 비롯한 우울증 및 기분 장애; 주요 우울 장애, 기분저하 장애 (300.4), 달리 명시하지 않은 우울 장애 (311)를 비롯한 우울 장애; 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 (경조증 에피소드를 동반하는 재발성 대우울성 에피소드) (296.89), 순환성 기분장애 (301.13) 및 달리 명시하지 않은 양극성 장애 (296.80)를 비롯한 양극성 장애; 우울 특성, 대우울-유사 에피소드, 조증 특성 및 혼합 특성을 동반하는 아형을 포함하는 일반 의학 질병으로 인한 기분 장애 (293.83)를 비롯한 여타 기분 장애, 물질-유발성 기분 장애 (우울 특성, 조증 특성 및 혼합 특성을 동반하는 아형 포함) 및 달리 명시하지 않은 기분 장애 (296.90)의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 공황 발작을 비롯한 불안 장 애; 광장공포증을 동반하지 않는 공황 장애 (300.01) 및 광장공포증을 동반하는 공황 장애 (300.21)를 비롯한 공황 장애; 광장공포증; 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29, 이전에는 단순 공포증) (동물형, 자연 환경형, 혈액-주사-상해형, 상황형 및 기타 유형의 아형 포함), 사회 공포증 (사회 불안 장애, 300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반 의학 질병으로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발성 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안증을 동반하는 적응 장애 (309.24) 및 달리 명시하지 않은 불안 장애 (300.00)의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용을 비롯한 물질-관련 장애; 물질-유발성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발성 섬망, 물질-유발성 지속적 치매, 물질-유발성 지속적 건망성 장애, 물질-유발성 정신병적 장애, 물질-유발성 기분 장애, 물질-유발성 불안 장애, 물질-유발성 성기능 장애, 물질-유발성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래시백 (Flashback)); 알콜-관련 장애, 예컨대 알콜 의존 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발성 지속적 치매, 알콜-유발성 지속적 건망성 장애, 알콜-유발성 정신병적 장애, 알콜-유발성 기분 장애, 알콜-유발성 불안 장애, 알콜-유발성 성기능 장애, 알콜-유발성 수면 장애 및 달리 명시하지 않은 알콜 -관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민-유발성 정신병적 장애, 암페타민-유발성 기분 장애, 암페타민-유발성 불안 장애, 암페타민-유발성 성기능 장애, 암페타민-유발성 수면 장애 및 달리 명시하지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인 관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발성 불안 장애, 카페인-유발성 수면 장애 및 달리 명시하지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예컨대 대마 의존 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유발성 정신병적 장애, 대마-유발성 불안 장애 및 달리 명시하지 않은 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발성 정신병적 장애, 코카인-유발성 기분 장애, 코카인-유발성 불안 장애, 코카인-유발성 성기능 장애, 코카인-유발성 수면 장애 및 달리 명시하지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래시백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발성 정신병적 장애, 환각제-유발성 기분 장애, 환각제-유발성 불안 장애 및 달리 명시하지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발성 지속적 치매, 흡입제-유발성 정신병적 장애, 흡입제-유발성 기분 장애, 흡입제-유발성 불안 장애 및 달리 명시하 지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 명시하지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편양제제-관련 장애, 예컨대 아편양제제 의존 (304.00), 아편양제제 남용 (305.50), 아편양제제 중독 (292.89), 아편양제제 금단 (292.0), 아편양제제 중독 섬망, 아편양제제-유발성 정신병적 장애, 아편양제제-유발성 기분 장애, 아편양제제-유발성 성기능 장애, 아편양제제-유발성 수면 장애 및 달리 명시하지 않은 아편양제제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발성 정신병적 장애, 펜시클리딘-유발성 기분 장애, 펜시클리딘-유발성 불안 장애 및 달리 명시하지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 예컨대 진정제, 최면제 또는 불안완화제 의존 (304.10), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 남용 (305.40), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 (292.89), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 (292.0), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 섬망, 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 섬망, 진정제-, 최면제 또는 불안완화제-지속적 치매, 진정제-, 최면제 또는 불안완화제- 지속적 건망성 장애, 진정제-, 최면제 또는 불안완화제-유발성 정신병적 장애, 진정제-, 최면제 또는 불안완화제-유발성 기분 장애, 진정제-, 최면제 또는 불안완화제-유발성 불안 장애 진정제-, 최면제 또는 불안완화제-유발성 성기능 장애, 진정제-, 최면제 또는 불안완화제-유발성 수면 장애 및 달리 명시하지 않은 진정제-, 최면제 또는 불안완화제-관련 장애 (292.9); 복합물질-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존 (304.80); 및 다른 (또는 공지되지 않은) 물질-관련 장애, 예컨대 단백동화 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소-관련 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 섭식 장애, 예컨대 신경성 대식증, 폭식, 비만 (제2형 (비-인슐린-의존성) 당뇨병 환자에서 관측되는 비만 포함)의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 뇌졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 치료 및 예방, 및/또는 구토유발 반응, 즉 메스꺼움 및 구토의 차단에 사용될 수 있다.
열거된 질환 뒤의 괄호 안의 숫자는 미국 정신의학회 (American Psychiatric Association)에서 발행한 문헌 [DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition]의 분류 코드를 지칭한다. 본원에 언급된 장애의 다양한 아형이 본 발명의 일부로서 간주된다.
또한, 본 발명은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 및 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예 를 들어 상기 언급된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
요법에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 제약 조성물로서 투여된다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 편리한 방법으로, 예를 들어 경구, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있으며, 제약 조성물은 그에 따라 조정된다.
경구 투여시 활성인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 액체 또는 고체로서, 예를 들어 시럽, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐 또는 로젠지로서 제제화될 수 있다.
액체 제제는 일반적으로 적합한 액체 담체(들), 예를 들어 수성 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 비-수성 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중 활성 성분의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 또한, 제제는 현탁화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 제약 담체(들), 예컨대 스테아르산마그네슘, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로 스를 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 절차를 이용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어 활성 성분을 함유하는 펠릿을 표준 담체를 사용하여 제조한 후에 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있고; 별법으로 분산액 또는 현탁액을 임의의 적합한 제약 담체(들), 예컨대 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조한 후에 상기 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구 허용되는 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름 중 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 별법으로, 용액을 동결건조시킨 후에 투여 직전에 적합한 용매로 재구성할 수 있다.
비강내 투여용 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로 편리하게 제제화될 수 있다. 에어로졸 제제는 전형적으로 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중 활성 성분의 용액 또는 미분 현탁액을 포함하고, 통상적으로 밀폐된 용기 중 멸균 형태의 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 제공되며, 이는 카트리지 형태일 수 있거나, 또는 분무 장치를 이용하여 재충전될 수 있다. 별법으로, 밀폐된 용기는 1회용 분배 장치, 예컨대 계측 밸브가 장착된 단일 투여 비강내 흡입기 또는 에어로졸 투약기일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 투약기를 포함하는 경우, 이는 압축 기체, 예컨대 압축 공기 또는 유기 분사제, 예컨대 플루오로클로로탄화수소 또는 히드로플루오로카본일 수 있는 분사제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기 형태일 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물에는 정제, 로젠지 및 파스틸제가 포함되고, 여기서 활성 성분은 담체, 예컨대 당 및 아카시아, 트래거캔스 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제제화된다.
직장 투여용 조성물은 편리하게는 통상적 좌제 기재, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌제 형태이다.
경피 투여에 적합한 조성물에는 연고, 겔 및 패치가 포함된다.
한 실시양태에서, 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 투여 형태이다.
상기 언급한 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 통상적 방식에서, 치료될 특정 장애 또는 질환, 대상체의 체중 및 기타 유사한 요인에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적 규정으로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 0.05 내지 500 mg일 수 있다. 단위 투여량은 총 1일 투여량이 약 0.01 내지 100 mg/kg 범위가 되도록, 1일 1회 이상, 예컨대 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 상기 요법은 수주 또는 수개월 동안으로 확대될 수 있다. 제약상 허용되는 유도체의 경우, 상기 값은 화학식 I의 모화합물로서 계산한다.
오렉신-A (문헌 [Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573-585])는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 리간드 활성화를 억제하는 화합물의 스크리닝 절차에 사용될 수 있다.
일반적으로, 상기 스크리닝 절차는, 표면 상에서 오렉신-1 또는 오렉신-2 수 용체를 발현하는 적절한 세포의 제공을 포함한다. 상기 세포에는 포유동물, 효모, 초파리 또는 이. 콜라이 (E. coli)로부터의 세포가 포함된다. 특히, 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는, 세포를 형질감염시켜 수용체를 발현시키는데 사용된다. 이어서, 발현된 수용체를 시험 화합물, 및 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드와 적절하게 접촉시켜, 기능적 반응의 억제를 관측한다. 상기 스크리닝 절차 중 하나는 WO 92/01810에 기재된 바와 같이 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 발현하도록 형질감염된 멜라닌보유세포의 사용을 포함한다.
또다른 스크리닝 절차는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 RNA를 제노퍼스 (Xenopus) 난모세포에 도입하여 수용체를 일시적으로 발현하도록 하는 것을 포함한다. 이어서, 수용체 난모세포를 수용체 리간드 및 시험 화합물과 접촉시킨 후, 리간드에 의해 수용체의 활성화를 억제하는 것으로 간주되는 화합물을 스크리닝하는 경우에 신호 억제를 검출한다.
또다른 방법은 표면상에 (적절하게) 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 갖는 세포에의, 표지된 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드의 결합 억제를 측정함으로써, 수용체의 활성화를 억제하는 화합물을 스크리닝하는 것을 포함한다. 상기 방법은, 진핵 세포를 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 DNA로 형질감염시켜 표면 상에서 세포가 수용체를 발현하도록 하고, 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드의 표지된 형태의 존재하에 세포 또는 세포막 제제를 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 리간드는 방사성 표지를 함유할 수 있다. 수용체에 결합된 표지된 리간드의 양은, 예를 들어 방사능을 측정함으로써 측정한다.
또다른 스크리닝 기술은 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드와 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 상호작용에 적절하게 영향을 미침으로써 세포내 칼슘 이온 또는 다른 이온의 동원을 억제하는 시험 화합물의 고처리량 스크리닝을 위해 FLIPR 장비를 사용하는 것을 포함한다.
문맥에서 달리 필요로하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구항 전반에 걸쳐 용어 "포함하다", 및 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 어미변화는 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수의 군을 포함하는 의미이나, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 모든 공보는 각각의 개별 공보가 구체적이고 개별적으로 충분히 설명된 것과 같이 본원에 참고로 포함된다.
하기 실시예는 화학식 I의 특정 화합물 또는 그의 염의 제법을 설명한다. 설명 1 내지 63은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조에 사용되는 중간체의 제법을 설명한다.
전형적으로, 하기 절차에서는 각각의 출발 물질 뒤에 설명이 언급된다. 이는 단지 당업계의 화학자를 돕기 위해 제공된다. 출발 물질은 반드시 언급한 설명으로부터 제조하지 않을 수도 있다.
달리 언급하지 않는 한, 수율은 생성물이 100 ％ 순수하다는 가정하에 계산하였다.
하기 기재된 실시예에 기재된 화합물을 모두 입체화학적으로 순수한 ((2S)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-피페리디닐)아세트산으로부터 제1 단계로 제조하였다. 설명 및 실시예의 화합물의 입체화학은 순수한 배위가 유지된다는 가정하에 결정하였다.
화합물은 ACD/네임 프로 (ACD/Name PRO) 6.02 화학 명명 소프트웨어 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)를 이용하여 명명하였다.
양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 400, 500 또는 600 MHz에서 배리언 (Varian) 기기 상에, 또는 400 MHz에서 브루커 (Bruker) 기기 상에 기록하였다. 내부 표준으로서 잔류 용매 라인을 이용하여 화학적 이동을 ppm (δ)으로 기록하였다. 분할 패턴은 다음과 같다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 4중선; m, 다중선; b, 광폭선 (broad). NMR 스펙트럼은 25 내지 90 ℃ 범위의 온도에서 기록하였다. 1종 초과의 이형태체 (conformer)가 검출되면, 통상적으로 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동을 기록하였다.
달리 특정하지 않는 한, HPLC (워크-업 (walk-up)): rt (체류 시간) = x분으로 나타낸 HPLC 분석은, 루나 (Luna) 3u C18(2) 100A 컬럼 (50 x 2.0 mm, 3 ㎛ 입자 크기)을 이용하여 애질런트 (Agilent) 1100 시리즈 기기에서 수행하였다 [이동상 및 구배: 100 ％ (물 + 0.05 ％ TFA) → 95 ％ (아세토니트릴 + 0.05 ％ TFA) (8분). 컬럼 T = 40 ℃. 유속 = 1 mL/분. UV 검출 파장 = 220 nm]. HPLC (워크-업, 3분 방법)으로 나타낸 다른 HPLC 분석은 애질런트 조박스 (Zorbax) SB-C18 컬 럼 (50 x 3.0 mm, 1.8 ㎛ 입자 크기)을 이용하여 수행하였다 [이동상 및 구배: 100 ％ (물 + 0.05 ％ TFA) → 95 ％ (아세토니트릴 + 0.05 ％ TFA) (2.5분), 유지 (0.5분). 컬럼 T = 60 ℃. 유속 = 1.5 mL/분. UV 검출 파장 = 220 nm].
직접 주입 질량 스펙트럼 (MS)은, ES (+) 및 ES (-) 이온화 방식으로 작동하는 애질런트 MSD 1100 질량 분광계 [ES (+): 질량 범위: 100 내지 1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.1 ％ HCO2H/CH3CN 50/50. ES (-): 질량 범위: 100 내지 1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.05 ％ NH4OH/CH3CN 50/50] 또는 양성 또는 음성 전자분무 이온화 방식으로, 그리고 산성 및 염기성 구배 조건 [산성 구배 LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 슈펠코실 (Supelcosil) ABZ + 플러스 (Plus) 컬럼 (33 x 4.6 mm, 3 ㎛)에서 수행함. 이동상: A - 물 + 0.1 ％ HCO2H / B - CH3CN. 구배 (표준 방법): 0 ％ (B) (t=0분), 0 ％ (B) → 95 ％ (B) (5분 이내), 유지 (1.5분), 95 ％ (B) → 0 ％ (B) (0.1분 이내), 중지 시간 8.5분. 컬럼 T = 실온. 유속 = 1 mL/분. 구배 (빠른 방법): 0 ％ (B) (t=0분), 0 ％ (B) → 95 ％ (B) (3분 이내), 유지 (1분), 95 ％ (B) → 0 ％ (B) (0.1분 이내), 중지 시간 4.5분. 컬럼 T = 실온. 유속 = 2 mL/분. 염기성 구배 LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 엑스테라 (XTerra) MS C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 2.5 ㎛)에서 수행함. 이동상: A - 5 mM 수성 NH4HCO3 + 암모니아 (pH 10) / B - CH3CN. 구배: 0 ％ (B) (t=0분), 0 ％ (B) → 50 ％ (B) (0.4 분 이내), 50 ％ (B) → 95 ％ (B) (3.6분 이내), 유지 (1분), 95 ％ (B) → 0 ％ (B) (0.1분 이내), 중지 시간 5.8분. 컬럼 T = 실온. 유속 = 1.5 mL/분]에서 작동하는 애질런트 LC/MSD 1100 질량 분광계 (애질런트 1100 시리즈 HPLC 기기에 연결됨)에서 수행하였다. 질량 범위 ES (+ 또는 -): 100 내지 1000 amu. UV 검출 범위: 220 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "LC-MS"로 나타낸다.
전체 이온 전류 (TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 자취는 피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼과 함께 2996 PDA 검출기가 장착되어 있고, 양성 또는 음성 전자분사 이온화 방식으로 작동하는 워터스 마이크로매스 (Waters Micromass) ZQTM 질량 분광계에 연결된 UPLC/MS 악퀴티 (Acquity, 상표명) 시스템에서 얻었다. [LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 악퀴티 (상표명) UPLC BEH C18 컬럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기)을 이용하여 수행함. 이동상: A - 물 + 0.1 ％ HCO2H / B - CH3CN + 0.06 ％ HCO2H. 구배: t = 0분 3 ％ B, t = 0.05분 6 ％ B, t = 0.57분 70 ％ B, t = 1.06분 99 ％ B, 유지 (0.389분), t = 1.45분 3 ％ B, 중지 시간 1.5분. 컬럼 T = 40 ℃. 유속 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu. ES (-): 100 내지 800 amu. UV 검출 범위: 210 내지 350 nm]. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC"로 나타낸다.
달리 특정하지 않는 한, 분취용 LC-MS 정제는 MDAP (Mass Detector Auto Purification) 워터스 기기 (MDAP 프랙션링스 (FractionLynx))에서 수행하였다. [LC/MS - ES (+): 분석은 제미니 (Gemini) C18 AXIA 컬럼 (50 x 21 mm, 5 ㎛ 입자 크기)을 이용하여 수행함. 이동상: A - NH4HCO3 용액 10 mM, pH 10; B - CH3CN. 유속: 17 mL/분. 구배는 매번 특정될 것이다].
또한, 분취용 LC-MS 정제는 MDAP (Mass Detector Auto Purification) 워터스 기기에서 수행하였다. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "프랙션 링스"로 나타낸다.
[LC3_100 mg 방법. 컬럼: 워터스 엑스테라 분취용 MS C18 OBD (30 x 150 mm, 10 ㎛ 입자 크기). 이동상: A - H2O + 0.1 ％ HCO2H / B - CH3CN + 0.1 ％ HCO2H. 구배: 30 ％ → 55 ％ (B) (10분 이내), 55 ％ → 99 ％ (B) (4분 이내), 99 ％ → 100 ％ (B) (1분 이내). 유속 = 40 mL/분. UV 검출 범위: 210 내지 400 nm. 이온화: ES+/ES-. 질량 범위: 150 내지 900 amu].
마이크로웨이브 조사를 포함하는 반응을 위해, 퍼스널 케미스트리 엠리스 (Personal Chemistry Emrys, 상표명) 옵티마이저 (Optimizer)를 사용하였다.
다수의 제법에서, 정제는 바이오티지 (Biotage) 수동 플래시 크로마토그래피 (플래시 (Flash)+), 바이오티지 자동 플래시 크로마토그래피 (호리존 (Horizon), SP1 및 SP4), 콤패니온 콤비플래시 (Companion CombiFlash) (ISCO) 자동 플래시 크로마토그래피, 플래시 마스터 퍼스널 (Flash Master Personal) 또는 백 마스터 (Vac Master) 시스템을 이용하여 수행하였다.
플래시 크로마토그래피는 실리카 겔 230 내지 400 메쉬 (머크 아게 (Merck AG; 독일 다름슈타트 소재)에서 공급함), 미리-패킹된 배리언 메가 (Varian Mega) Be-Si 카트리지, 미리-패킹된 바이오티지 실리카 카트리지 (예컨대, 바이오티지 SNAP 카트리지), KP-NH 미리-패킹된 플래시 카트리지 또는 ISCO 레디세프 (RediSep) 실리카 카트리지 상에서 수행하였다.
SPE-SCX 카트리지는 배리언에서 공급하는 이온 교환 고체상 추출 컬럼이다. SPE-SCX 카트리지와 사용되는 용리액은 메탄올에 이어서 메탄올 중 2 N 암모니아 용액이다.
SPE-Si 카트리지는 배리언에서 공급하는 실리카 고체상 추출 컬럼이다.
하기 표에 사용된 약어를 기재하였다.
AcCl 아세틸 클로라이드
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boc t-부톡시카르보닐
n-BuLi n-부틸 리튬
Cp 시클로펜타디에닐
Cy 시클로헥산
DBA 디벤질리덴 아세톤
DCM 디클로로메탄
DIPA N,N-디이소프로필아민
DIPEA N,N-디이소프로필-N-에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸아세테이트
IPA 이소프로필 알콜
LAH 수소화알루미늄 리튬
LDA 리튬디이소프로필아미드
MeOH 메탄올
MsCl 메실클로라이드
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
Ps-TsCl 폴리스티렌 술포닐 클로라이드 (토실 클로라이드의 수지-결합 등가물인 가교-결합된 폴리스티렌 수지)
rt 체류 시간
T 온도
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TBS tert-부틸 디메틸실릴
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
설명
설명 1: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (D1)
Figure 112009081937315-PCT00005
DMF (25 ml) 중 ((2S)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-피페리디닐)아세트산 (1.00 g, 4.11 mmol), DIPEA (2.148 ml, 12.33 mmol) 및 TBTU (1.979 g, 6.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하자, 갈색이 형성되었다. 그 후에 MeOH (0.249 ml, 6.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 염수 (20 ml)를 함유하는 분별 깔대기로 혼합물을 옮기고, EtOAc (20 ml씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 물/얼음 (20 ml씩 2회)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP1, Cy/EtOAc 100/0 → 85/15)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D1 (1.01 g, 3.92 mmol, 95 ％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00006
설명 2: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 (D2)
Figure 112009081937315-PCT00007
제법 (i)
실온에서 질소하에, 500 ml 둥근-바닥 플라스크 내에서 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D1 (11.10 g, 43.10 mmol)을 THF (100 ml) 중에 용해시켜, 연한 황색 용액을 수득하였다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 테베 (Tebbe) 시약 (톨루엔 중 0.5 M 용액 104 ml, 51.80 mmol)을 적가하였다. 점성의 혼합물을 추가의 무수 톨루엔 70 ml로 희석시켰다. 생성된 갈색빛-오렌지색 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하에 방치하였다. 반응 혼합물을 적가 깔대기에 채우고, 이어서 빙냉 1 M NaOH 수용액 약 400 ml를 함유하는 2 ℓ 둥근-바닥 플라스크에 적가하였다. 켄칭 말미에, 생성된 회색 현탁액을 EtOAc (250 ml)로 희석시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 생성된 황색 현탁액을 구치 (Gooch) 깔대기를 통해 여과하고, 염을 EtOAc (500 ml)로 세척하였다. 이어서, 상을 분리하고, 유기층을 염수 (500 ml씩 2회)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 짙은 오렌지색 오일을 수득하였다. 잔류물을 Et2O (약 500 ml)로 희석시켰다. 일부 염이 침전되었고, 생성된 현탁액을 구치 깔대기를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜, 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[2-(메틸옥시)-2-프로펜-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 12.40 g을 오렌지빛-갈색 조 오일로서 수득하였다. 물질은 일부 잔류 염을 함유하였다 (회수한 총량이 이론적 양보다 많음). 물질을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였고, 88.7 중량 ％ 순수한 것으로 가정하였다. 실온에서 질소하에, 1 ℓ 둥근-바닥 플라스크 내에서 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[2-(메틸옥시)-2-프로펜-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (12.40 g, 43.10 mmol)를 THF (125 ml) 및 물 (35 ml) 중에 용해시켜, 연한 황색 용액을 수득하였다. 이어서, THF 약 100 ml 중에 용해된 NBS (7.67 g, 43.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 회색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로, THF 50 ml 중에 용해된 NBS (1.50 g, 0.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 THF를 제거하고, 이어서 EtOAc (약 500 ml) 및 물 (200 ml)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc (250 ml)로 역-추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일 17.80 g을 수득하였다. 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 75L, Cy/EtOAc 100/0 → 90/10)로 정제하여, 표제 화합물 D2 (6.00 g, 18.70 mmol, D1로부터 43.5 ％ 수율, 2 단계)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00008
별법의 제법 (ii)
(1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트) D2 제조의 별법의 경로는 하기와 같다.
THF (70 ml) 중 DIPA (7.84 ml, 56.00 mmol)의 교반된 용액을 0 ℃로 냉각시키고, n-BuLi (Cy 중 1.6 M 용액 35.70 ml, 57.10 mmol)을 적가하였다. -90 ℃로 냉각된 THF (70 ml) 중 디브로모메탄 (3.58 ml, 51.30 mmol)의 용액에 미리 제조한 LDA 용액을 적가하였다. 5분 동안 교반한 후, THF (47 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D1 (6.00 g, 23.30 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 10분 후에 n-BuLi (Cy 중 1.6 M 용액 22.20 ml, 35.50 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 생성된 혼합물을 캐뉼러를 통해 -78 ℃로 냉각된 무수 EtOH (230 ml) 중 AcCl (35.00 ml, 492 mmol)의 급속 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하에 방치하고, 이어서 Et2O (400 ml)로 희석시켰다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 차가운 10 ％ H2SO4 수용액 (100 ml씩 2회), 5 ％ NaHCO3 수용액 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP1 40 M, DCM)로 정제하여, 표제 화합물 D2 (1.14 g, 3.56 mmol, 15 ％ 수율)를 수득하였다. NMR 및 MS로 생성물을 확인하였다.
별법의 제법 (iii)
1 ℓ 둥근-바닥 플라스크 내에서 질소 분위기하에 티타노센 디클로라이드 (60 g, 0.24 mol)를 무수 톨루엔 (300 ml) 중에 현탁시키고, 0 ℃까지 냉각시켰다. 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3 M 용액, 180 ml, 0.54 mol)를 (45분에 걸쳐) 적가하고, 내부 온도를 8 ℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 사이폰 (siphon)을 통해 빙냉 6 ％ w/w NH4Cl 수용액 (180 ml)에 (30분에 걸쳐) 옮기고, 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트 (15 g)를 첨가하고, 혼합물을 10 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 톨루엔 (20 ml)으로 세척하면서 여과하였다. 상을 분리하였다. 유기층을 물 (180 ml) 및 염수 (180 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 이어서 진공하에 200 ml로 증류시켰다. 질소 분위 기하에 톨루엔 중 디메틸티타노센 용액을 1 ℓ 둥근-바닥 플라스크에 채우고, 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (20 g, 0.078 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (500 ml) 및 이소-옥탄 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 무기염을 제거하였다. 이어서, CUNO 여과 (R55S 카트리지)를 수행하여, 가장 미세한 입자 크기의 고체를 제거하였다. 생성된 투명한 용액을 진공하에 농축시켜, 중간체 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{2-[(메틸옥시)메틸]-2-프로펜-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트를 오렌지색 오일 (13.60 g, 0.053 mol, 68 ％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00009
NBS (8.36 g, 0.047 mol)를 THF (70 ml) 및 H2O (15 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{2-[(메틸옥시)메틸]-2-프로펜-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (10 g, 0.039 mol)의 혼합물에 분획식으로 첨가하였다. 혼합물을 TBME (100 ml) 및 물 (50 ml)로 희석시켰다. 수성상을 TBME (50 ml)로 역-추출하였다. 수집한 유기상을 4 ％ w/w NaHCO3 수용액으로 (2회) 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카 패드 (20 g, 톨루엔/EtOAc 90/10)를 통한 여과에 의해 정제하였다. 실리카 패드 (50 g, 톨루엔/TBME 90/10)를 통해 추가로 정제하여, 표제 화합물 D2 (7.80 g, 0.024 mol, 62 ％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00010
설명 3: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (D3):
Figure 112009081937315-PCT00011
DMF (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.30 g, 0.94 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (0.23 g, 1.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 및 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 25M, Cy/EtOAc 90/10 → 50/50)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 약간의 잔류 4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민으로 오염된 표제 화합물 D3 (0.19 g, 0.50 mmol, 53 ％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00012
설명 4: 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (D4):
Figure 112009081937315-PCT00013
무수 DCM (1.50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 D3 (0.050 g, 0.13 mmol)의 용액에, TFA (0.50 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하에 방치하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였고, 이를 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D4 (0.035 g, 0.12 mmol, 95 ％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00014
설명 5: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (D5):
Figure 112009081937315-PCT00015
7 ml 나사 마개 바이알에 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.050 g, 0.16 mmol), DMF (1 ml) 및 5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (0.038 g, 0.23 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하여, 표제 화합물 D5 및 약간의 잔류 5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민을 함유하는 조 물질 0.068 g을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00016
설명 6: 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (D6):
Figure 112009081937315-PCT00017
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 D5 (설명 5에 기재한 약간의 잔류 5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민으로 오염된 물질 0.068 g)와 DCM (4 ml)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (1 ml)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하에 방치하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였고, 이를 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D6 및 약간의 잔류 5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민을 함유하는 조 물질 0.070 g을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00018
설명 7: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (D7):
Figure 112009081937315-PCT00019
7 ml 나사 마개 바이알에 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.10 g, 0.31 mmol), DMF (1 ml) 및 3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (0.076 g, 0.47 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D7, 상응하는 유리 아민 및 약간의 잔류 3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민을 함유하는 조 물질 0.15 g을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00020
설명 8: 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (D8):
Figure 112009081937315-PCT00021
0 ℃에서, DCM (2.50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 D7 (0.064 g, 0.17 mmol)의 용액에 TFA (0.50 ml)를 적가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D8 (0.035 g, 0.12 mmol, 74 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00022
설명 9: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (D9):
Figure 112009081937315-PCT00023
7 ml 나사 마개 바이알에 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.52 g, 0.16 mmol), DMF (3.80 ml) 및 3,5-디클로로-2-피리딘아민 (0.040 g, 0.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수/얼음으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물 D9를 함유하는 조 물질 0.10 g을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00024
설명 10: 6,8-디클로로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D10):
Figure 112009081937315-PCT00025
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D9 (설명 9에서 수득한 조 물질 0.10 g)와 DCM (4 ml)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (1 ml)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하에 방치하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였고, 이를 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D10을 함유하는 황색 조 오일 0.051 g을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00026
설명 11: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (D11):
Figure 112009081937315-PCT00027
실온에서 질소하에, 50 ml 둥근-바닥 플라스크 내에서 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.12 g, 0.375 mmol)를 DMF (2 ml) 중에 용해시켜, 연한 황색 용액을 수득하였다. 이어서, 3-메틸-2-피리딘아민 (0.0608 g, 0.562 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 80 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 염수 (5 ml) 및 Et2O (2 ml)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성층을 Et2O (3 ml씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 D11을 함유하는 연한 황색 조 오일 0.12 g을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00028
설명 12: 8-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D12):
Figure 112009081937315-PCT00029
100 ml 배모양 플라스크 내에서 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D11 (1.70 g, 5.16 mmol)을 DCM (30 ml) 중에 용해시켜, 황색 용액을 수득하였고, 이를 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (5 ml)를 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하에 방치하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 암색 조 오일을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D12 (1.05 g, 4.39 mmol, 85 ％ 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00030
설명 13: 6,8-디플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D13):
Figure 112009081937315-PCT00031
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.29 mmol)의 용액에 3,5-디플루오로-2-피리딘아민 (0.056 g, 0.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 최종 화합물, 상응하는 N- Boc 유도체 및 약간의 잔류 3,5-디플루오로-2-피리딘아민의 혼합물을 함유하는 오일 0.066 g을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00032
조 물질을 DCM (2.50 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (0.50 ml)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D13 (0.041 g, 0.16 mmol, D2로부터 55 ％ 수율, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00033
설명 14: 6-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D14):
Figure 112009081937315-PCT00034
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.10 g, 0.31 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-피리딘아민 (0.053 g, 0.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 최종 화합물과 상응하는 N-Boc 보호된 유도체의 혼합물을 함유하는 오일 0.075 g을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00035
조 물질을 DCM (2.50 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰 다. TFA (0.50 ml)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D14 (0.051 g, 0.22 mmol, D2로부터 71 ％ 수율, 2 단계)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00036
설명 15: 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (D15):
Figure 112009081937315-PCT00037
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.27 mmol)의 용액에 2-아미노-4-피리딘카르보니트릴 (0.032 g, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 최종 화합물, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체 및 약간의 잔류 2-아미노-4-피리딘카르보니트릴의 혼합물을 함유하는 오일 0.049 g을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00038
조 물질을 DCM (2.50 ml) 중에 용해시키고, 반응 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (0.50 ml)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 약간의 잔류 2-아미노-4-피리딘카르보니트릴로 오염된 표제 화합물 D15 (0.041 g, 0.17 mmol, D2로부터 63 ％ 수율, 2 단계)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00039
설명 16: 6-브로모-7,8-디메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D16):
Figure 112009081937315-PCT00040
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.13 g, 0.39 mmol)의 용액에 5-브로모-3,4-디메틸-2-피리딘아민 (0.12 g, 0.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 최종 화합물, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체 및 약간의 잔류 5-브로모-3,4-디메틸-2-피리딘아민의 혼합물을 함유하는 오일 0.13 g을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00041
조 물질을 DCM (2.50 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (0.50 ml)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D16 (0.090 g, 0.28 mmol, D2로부터 72 ％ 수율, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00042
설명 17: 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]-5-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a] 피리딘 (D17):
Figure 112009081937315-PCT00043
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.10 g, 0.32 mmol)의 용액에 6-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (0.077 g, 0.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 약간의 잔류 6-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민으로 오염된 N-Boc 보호된 유도체를 함유하는 오일 0.070 g을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00044
조 물질을 DCM (4 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (1 ml)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D17 (0.060 g, 0.21 mmol, D2로부터 66 ％ 수율, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00045
설명 18: 6-브로모-5-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D18):
Figure 112009081937315-PCT00046
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘 카르복실레이트 D2 (0.10 g, 0.31 mmol)의 용액에 5-브로모-6-메틸-2-피리딘아민 (0.088 g, 0.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 최종 화합물, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체 및 약간의 잔류 5-브로모-6-메틸-2-피리딘아민을 함유하는 오일 0.12 g을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00047
조 물질을 DCM (2.50 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (0.50 ml)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 약간의 잔류 5-브로모-6-메틸-2-피리딘아민으로 오염된 표제 화합물 D18 (0.087 g, 0.28 mmol, D2로부터 90 ％ 수율, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00048
설명 19: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (D19):
Figure 112009081937315-PCT00049
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (42.80 g, 134 mmol) 및 3-플루오로-2-피리딘아민 (14.98 g, 134 mmol)을 무수 DMF (240 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 80 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액/물 1/1 (470 ml)로 희석시키고, Et2O (941 ml씩 3회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 75L, Cy/EtOAc/MeOH 80/20/2.5 → 80/20/10)로 정제하여, 3-플루오로-2-피리딘아민 (NMR 분석으로부터 25 ％)으로 오염된 표제 화합물 D19 25.70 g을 수득하였다. 물질을 DCM (650 ml) 중에 용해시켰다. Ps-TsCl [38 g, 74.90 mmol (수지 용량 1.97 mmol/g)]에 이어서 DMAP (3 g, 24.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과액을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 75L, Cy/EtOAc/MeOH 80/20/2 → 80/20/5)로 정제하여, 약간의 잔류 3-플루오로-2-피리딘아민 (NMR 분석으로부터 14 ％)으로 오염된 표제 화합물 D19 (23.56 g, 70.70 mmol, D2로부터 53 ％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00050
설명 20: 7-(메틸옥시)-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D20):
Figure 112009081937315-PCT00051
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.11 g, 0.27 mmol)의 용액에 4-(메틸옥시)-2-피리딘아민 (0.033 g, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체 및 약간의 잔류 4-(메틸옥시)-2-피리딘아민의 혼합물을 함유하는 오일 0.058 g을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00052
조 물질을 DCM (2.50 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (0.50 ml)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 4-(메틸옥시)-2-피리딘아민으로 오염된 표제 화합물 D20 (0.050 g)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00053
설명 21: 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (D21):
Figure 112009081937315-PCT00054
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.11 g, 0.275 mmol)의 용액에 2-아미노-3-피리딘카르보니트릴 (0.0491 g, 0.412 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중 암모니아를 사용하여 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체 및 약간의 잔류 2-아미노-3-피리딘카르보니트릴을 함유하는 오일 0.054 g을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00055
조 물질을 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (0.20 ml)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 2-아미노-3-피리딘카르보니트릴로 오염된 표제 화합물 D21 (0.050 g)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00056
설명 22: 5-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D22):
Figure 112009081937315-PCT00057
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.11 g, 0.26 mmol)의 용액에 6-플루오로-2-피리딘아민 (0.029 g, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체 및 약간의 잔류 6-플루오로-2-피리딘아민의 혼합물을 함유하 는 오일 0.032 g을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00058
조 물질을 DCM (2.50 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (0.50 ml)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 6-플루오로-2-피리딘아민으로 오염된 표제 화합물 D22 (0.020 g)를 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00059
설명 23: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (D23):
Figure 112009081937315-PCT00060
DMF (2.50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.269 g, 0.84 mmol)의 용액에 2-피리딘아민 (0.095 g, 1.008 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (5 ml)로 희석시키고, EtOAc (5 ml씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수/얼음 (5 ml씩 6회)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP1 12M, DCM/MeOH/TEA 98/2/0.5)로 정제하여, 표제 화합물 D23 (0.13 g, 0.412 mmol, 49.1 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00061
설명 24: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (D24):
Figure 112009081937315-PCT00062
실온에서, DCM (50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 D23 (0.13 g, 0.412 mmol)의 용액에 I2 (1 M DCM 용액 13 ml, 13.00 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 5 ％ NaHSO3 수용액 (20 ml)을 첨가하고, 이어서 KF (1 M MeOH 용액 20 ml)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 D24 (0.172 g, 0.378 mmol, 92 ％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00063
설명 25: 3-요오도-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D25):
Figure 112009081937315-PCT00064
0 ℃에서, DCM (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D24 (0.020 g, 0.045 mmol)의 용액에, TFA (0.20 ml)를 적가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D25 (0.014 g, 0.041 mmol, 91 ％ 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00065
설명 26: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (D26):
Figure 112009081937315-PCT00066
DME (0.36 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D24 (0.020 g, 0.045 mmol) 및 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (0.00262 g, 0.002266 mmol)의 혼합물에 메틸보론산 (0.0047 g, 0.068 mmol)을 첨가하고, 이어서 물 (0.18 ml) 중 NaOH (0.00363 g, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 ml)에 붓고, DCM (2 ml씩 3회)으로 추출하였다. 유기상을 수 집하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 황색 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 25M, DCM/MeOH 99/1)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D26 (0.008 g, 0.024 mmol, 53.6 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00067
설명 27: 3-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D27):
Figure 112009081937315-PCT00068
0 ℃에서, DCM (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D26 (0.008 g, 0.024 mmol)의 용액에 TFA (0.20 ml)를 적가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D27 (0.005 g, 0.022 mmol, 90 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00069
설명 28: 3-클로로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D28):
Figure 112009081937315-PCT00070
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 D23 (0.020 g, 0.063 mmol)을 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 이어서 NCS (0.009 g, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, N-Boc 보호된 화합물을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00071
N-Boc 유도체 (0.063 mmol, 정량적 수율로 가정함)를 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, TFA (0.50 ml)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 생성된 조 물질을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D28 (0.015 g, 0.060 mmol, D23으로부터 95 ％ 수율, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00072
설명 29: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[3-클로로-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (D29):
Figure 112009081937315-PCT00073
DCM (3 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 D3 (0.090 g, 0.24 mmol)의 용액에 NCS (0.031 g, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 12M, Cy/EtOAc 100/0 → 70/30)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D29 (0.090 g, 0.22 mmol, 92 ％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00074
설명 30: 3-클로로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (D30):
Figure 112009081937315-PCT00075
무수 DCM (1.50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[3-클로로-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 D29 (0.090 g, 0.22 mmol)의 용액에 TFA (0.50 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D30 (0.067 g, 0.21 mmol, 98 ％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00076
설명 31: 3-플루오로-8-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D31):
Figure 112009081937315-PCT00077
-30 ℃에서, 무수 아세토니트릴 (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(8-메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D11 (0.165 g, 0.507 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르 (Selectfluor, 상표명) (0.090 g, 0.253 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -20 ℃까지 점차적으로 가온하고, 3시간 동안 교반하에 방치하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (10 ml)으로 희석시키고, 5 ％ NaHCO3 수용액 (12 ml씩 2회)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리 튜브를 통해 분리하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP4 25M, Cy/EtOAc 80/20)로 정제하였다. 분획을 수집하여, N-Boc 보호된 화합물 (조금 오염된 물질 0.026 g, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00078
0 ℃에서, DCM (1 ml) 중 조 N-Boc 유도체 (0.026 g, 0.075 mmol)의 용액에 TFA (0.20 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D31 (0.014 g, 0.057 mmol, D11로부터 12 ％ 수율, 2 단계)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00079
설명 32: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(3-클로로-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (D32):
Figure 112009081937315-PCT00080
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.11 g, 0.34 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-피리딘아민 (0.058 g, 0.52 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 및 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 무수 DCM (2 ml) 중에 용해시키고, NCS (0.046 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 25M, Cy/EtOAc 100/0 → 50/50)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D32 (0.060 g, 0.16 mmol, D2로부터 47 ％ 수율, 2 단계)를 연한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00081
설명 33: 3-클로로-6-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D33):
Figure 112009081937315-PCT00082
무수 DCM (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(3-클로로-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D32 (0.060 g, 0.16 mmol)의 용액에 TFA (0.50 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하 여, 표제 화합물 D33 (0.043 g, 0.16 mmol, 98 ％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00083
설명 34: 3-(메틸옥시)-2-피리딘아민 (D34):
Figure 112009081937315-PCT00084
0 ℃에서, EtOH (13 ml) 중 3-(메틸옥시)-2-니트로피리딘 (1.00 g, 6.49 mmol)의 교반된 용액에 2 M HCl 수용액 (1.34 ml, 2.68 mmol) 및 철 (2.44 g, 43.70 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 셀라이트 (2.40 g)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켜, 암색 오일을 수득하였고, 이를 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D34 (0.50 g, 3.62 mmol, 56 ％ 수율)를 암녹색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00085
설명 35: 8-(메틸옥시)-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D35):
Figure 112009081937315-PCT00086
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.12 g, 0.38 mmol)의 용액에 3-(메틸옥시)-2-피리딘아민 D34 (0.056 g, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 약간의 잔류 3-(메틸옥시)-2-피리딘아민으로 조금 오염된 목적하는 N-Boc 보호된 화합물 (0.080 g)을 함유하는 물질을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00087
N-Boc 유도체 (0.080 g)를 함유하는 조 물질을 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 TFA (1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 약간의 잔류 3-(메틸옥시)-2-피리딘아민으로 오염된 표제 화합물 D35 (0.055 g, 0.22 mmol, D2로부터 58 ％ 수율, 2 단계)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00088
설명 36: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[7-(메틸옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (D36):
Figure 112009081937315-PCT00089
DMF (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.30 g, 0.94 mmol)의 용액에 4-(메틸옥시)-2-피리딘아민 (0.12 g, 0.94 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 25M, EtOAc)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D36 (0.11 g, 0.30 mmol, 32 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00090
설명 37: 3-클로로-7-(메틸옥시)-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D37):
Figure 112009081937315-PCT00091
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[7-(메틸옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 D36 (0.11 g, 0.30 mmol )을 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 이어서 NCS (0.041 g, 0.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. DCM (1 ml)을 첨가하고, 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 (1 ml)으로 세척하였다. 이상계 (biphasic system)를 상 분리 튜브를 통해 여과하고, 유기상을 농축시켜, 중간체 N-Boc 보호된 화합물을 함유하는 조 물질 0.023 g을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00092
물질을 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 이어서 TFA (0.003 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D37을 함유하는 순수하지 않은 물질 0.017 g을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00093
설명 38: 2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘 (D38):
Figure 112009081937315-PCT00094
무수 DCM (180 ml) 중 (2-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)메탄올 (3.086 g, 19.10 mmol) 및 TEA (5.32 ml, 38.20 mmol)의 -20 ℃ 냉각 용액에 MsCl (2.233 ml, 28.70 mmol)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜, 목적하는 메실레이트 (4.53 g)를 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00095
THF (180 ml) 중 조 메실레이트 (4.53 g, 18.90 mmol)의 빙냉 혼합물에 LAH (THF 중 1.0 M 용액 18.90 ml, 18.90 mmol)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 2 M HCl 수용액 (80 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 DCM (400 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 증발시켜, 표제 화합물 D38 (2.28 g, 12.84 mmol, (2-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)메탄올로부터 67.9 ％ 수율, 2 단계)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00096
설명 39: 5-플루오로-3-메틸-2-피리딘아민 (D39):
Figure 112009081937315-PCT00097
무수 톨루엔 (12.5 ml) 중 2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘 D38 (0.50 g, 2.82 mmol)의 용액에 나트륨 t-부톡시드 (0.462 g, 4.81 mmol), Pd2(dba)3 (0.315 g, 0.344 mmol), BINAP (0.642 g, 1.031 mmol) 및 벤조페논 이민 (0.692 ml, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고 (3회 펌프/N2), 이어서 80 ℃로 가열하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Et2O (400 ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 생성된 오일을 THF (34 ml) 중에 용해시키고, HCl (2 M 수용액 1.408 ml, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, DCM (200 ml)으로 희석시켰다. 무기층을 DCM (50 ml씩 2회)으로 역-추출하였다. 수집한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP4 12M, Cy/EtOAc 60/40)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D39 (0.20 g, 1.554 mmol, D38로부터 55.2 ％ 수율, 2 단계)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00098
설명 40a: 6-플루오로-8-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피 리딘 (유리 염기) (D40a):
Figure 112009081937315-PCT00099
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.15 g, 0.468 mmol)의 용액에 5-플루오로-3-메틸-2-피리딘아민 D39 (0.0709 g, 0.562 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체 및 약간의 잔류 5-플루오로-3-메틸-2-피리딘아민의 혼합물을 함유하는 오일 0.137 g을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00100
조 물질을 DCM (2 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (0.40 ml)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물을 5-플루오로-3-메틸-2-피리딘아민으로 오염된 유리 염기 D40a (0.093 g)로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00101
설명 40b: 6-플루오로-8-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (2 HCl 염) (D40b):
Figure 112009081937315-PCT00102
톨루엔 (4.70 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.94 g, 2.93 mmol; D2 제법 (iii)의 방법에 의해 제조), 5-플루오로-3-메틸-2-피리딘아민 D39 (0.41 g, 3.25 mmol) 및 NaHCO3 (0.37 g, 4.40 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 무기염을 여과에 의해 제거하였다. 고체 케이크를 톨루엔 (0.94 ml씩 2회)으로 세척하였다.
HCl (IPA 중 5 내지 6 N 용액, 2.22 ml, 11.10 내지 13.32 mmol)을 유리 염기 D40a의 톨루엔 용액 (여과액, 5.46 g) 5.18 g에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 생성된 슬러리를 상기 온도에서 1시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 슬러리를 70 ℃에서 1시간 동안 숙성시키고, 2시간에 걸쳐 40 ℃까지 냉각시켜 실온에 이르게 한 후, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 0 ℃까지 냉각시키고, 상기 온도에서 1시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, IPA (1.9 ml씩 2회)로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 4시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 D40b (0.53 g, 1.75 mmol, 59 ％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00103
설명 41: 2-클로로-3-에테닐-5-플루오로피리딘 (D41)
Figure 112009081937315-PCT00104
-78 ℃에서 질소하에, 무수 THF (20 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.68 g, 1.92 mmol)의 현탁액에 n-BuLi (Cy 중 1.6 M 용액 1.06 ml, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 차가운 배스를 제거하고, 반응물을 실온에 이르게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서, 생성된 현탁액에 THF (10 ml) 중에 용해된 2-클로로-5-플루오로-3-피리딘카르브알데히드 (0.18 g, 1.13 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반을 유지하였다. 반응물을 물 (8 ml)로 켄칭하고, 두 상을 분리하고, 수성층을 DCM으로 역-추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Cy/EtOAc 95/5)로 정제하여, 표제 화합물 D41 (0.05 g, 0.27 mmol, 24 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00105
설명 42: 3-에테닐-5-플루오로-2-피리딘아민 (D42)
Figure 112009081937315-PCT00106
톨루엔 (2 ml) 중 2-클로로-3-에테닐-5-플루오로피리딘 D41 (0.045 g, 0.29 mmol)의 용액에 나트륨 t-부톡시드 (0.039 g, 0.40 mmol), Pd2(dba)3 (0.026 g, 0.03 mmol), BINAP (0.054 g, 0.09 mmol) 및 벤조페논 이민 (0.06 ml, 0.35 mmol)을 첨가하였다.
생성된 혼합물을 탈기하고 (3회 펌프/N2), 이어서 80 ℃로 가열하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (50 ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 오일을 THF (10 ml) 중에 용해시키고, 2 M HCl 수용액 (0.22 ml, 0.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 및 DCM (50 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 두 층을 분리하고, 수성층을 DCM (50 ml씩 2회)으로 역-추출하였다. 수집한 유기층을 상 분리 튜브를 통해 여과하고, 증발시켰다. 조 오일을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP1 40M, Cy/EtOAc 60/40)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D42 (0.013 g, 0.10 mmol, D41로부터 34 ％ 수율, 2 단계)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00107
설명 43: 8-에테닐-6-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D43):
Figure 112009081937315-PCT00108
DMF (1 ml) 중 3-에테닐-5-플루오로-2-피리딘아민 D42 (0.013 g, 0.10 mmol) 의 용액에 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.040 g, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하에 60 ℃에서 1시간 동안, 이어서 80 ℃에서 4시간 동안 방치하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 및 상응하는 N-Boc 보호된 유도체를 함유하는 조 물질 (0.022 g)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00109
조 물질 (0.022 g)을 DCM (1.50 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 TFA (0.38 ml)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D43 (0.016 g, 0.051 mmol, D42로부터 51 ％ 수율, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00110
설명 44: 3-에틸-5-플루오로-2-피리딘아민 (D44)
Figure 112009081937315-PCT00111
EtOH (15 ml) 중 3-에테닐-5-플루오로-2-피리딘아민 D42 (0.23 g, 1.64 mmol) 및 PtO2 (0.037 g, 0.16 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 (1 atm)하에 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거 하여, 표제 화합물 D44 (0.21 g, 1.39 mmol, 84 ％ 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00112
설명 45: 8-에틸-6-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D45):
Figure 112009081937315-PCT00113
DMF (2 ml) 중 3-에틸-5-플루오로-2-피리딘아민 D44 (0.044 g, 0.31 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.10 g, 0.31 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 교반하에 방치하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 오일을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100/0 → 98/2)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 조 물질을 수득하였고, 이를 SCX 컬럼을 통해 용출시켜, 용매를 제거한 후, 표제 화합물 및 상응하는 N-Boc 보호된 유도체를 함유하는 조 오일 (0.071 g)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00114
조 물질 (0.071 g)을 DCM (1.50 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 TFA (0.38 ml)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 휘발성 물질 을 진공하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D45 (0.050 g, 0.18 mmol, D2로부터 58 ％ 수율, 2 단계)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00115
설명 46: 6-클로로-5-(메틸옥시)-3-피리딘아민 (D46)
Figure 112009081937315-PCT00116
EtOAc (75 ml) 중 2-클로로-3-(메틸옥시)-5-니트로피리딘 (3.00 g, 15.90 mmol)의 교반된 용액에 SnCl2 2수화물 (21.54 g, 95.00 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaOH로 켄칭하고, EtOAc (75 ml씩 5회)로 추출하였다. 수집한 유기층을 물 (75 ml씩 3회)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜, 표제 화합물 D46 (2.34 g, 14.80 mmol, 93 ％ 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00117
설명 47: 2-클로로-5-플루오로-3-(메틸옥시)피리딘 (D47)
Figure 112009081937315-PCT00118
물 (10.12 ml, 40.50 mmol) 중 4 M HCl 중 6-클로로-5-(메틸옥시)-3-피리딘 아민 D46 (2.14 g, 13.50 mmol)의 빙냉 현탁액에 물 (7 ml) 중 아질산나트륨 (1.02 g, 14.84 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 5 ℃에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 5 ℃에서, 혼합물에 물 (17 ml) 중 NaBF4 (2.67 g, 24.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 점성의 현탁액을 여과에 의해 수집하고, 차가운 물 및 소량의 차가운 EtOH로 세척하고, 55 ℃에서 8시간 동안 감압하에 건조시켰다. 생성된 흑색 고체를 자일렌 (25 ml) 중에 용해시키고, 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 생성된 흑색 오일을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP4 25M, Cy/EtOAc 95/5)로 정제하여, 표제 화합물 D47 (0.11 g, 0.69 mmol, 5 ％ 수율)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00119
설명 48: 5-플루오로-3-(메틸옥시)-2-피리딘아민 (D48)
Figure 112009081937315-PCT00120
무수 톨루엔 (3 ml) 중 2-클로로-5-플루오로-3-(메틸옥시)피리딘 D47 (0.11 g, 0.70 mmol)의 용액에 나트륨 t-부톡시드 (0.094 g, 0.98 mmol), Pd2(dba)3 (0.064 g, 0.07 mmol), BINAP (0.131 g, 0.21 mmol) 및 벤조페논 이민 (0.14 ml, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고 (3회 펌프/N2), 이어서 80 ℃로 가열하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Et2O (80 ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 생성된 오일을 THF (8 ml) 중에 용해시키고, HCl (2 M 수용액 0.35 ml, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, DCM (40 ml)으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM (10 ml씩 2회)으로 역-추출하였다. 수집한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP4 12M, Cy/EtOAc 60/40)로 정제하여, 표제 화합물 D48 (0.071 g, 0.49 mmol, D47로부터 70 ％ 수율, 2 단계)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00121
설명 49: 6-플루오로-8-(메틸옥시)-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D49):
Figure 112009081937315-PCT00122
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.19 g, 0.60 mmol)의 용액에 5-플루오로-3-(메틸옥시)-2-피리딘아민 D48 (0.071 g, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교 반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체 및 약간의 잔류 5-플루오로-3-(메틸옥시)-2-피리딘아민의 혼합물을 함유하는 조 오일 0.14 g을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00123
조 물질 (0.14 g)을 DCM (2 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 TFA (0.40 ml)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D49를 함유하는 오일 (0.13 g)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00124
설명 50: 3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-플루오로-2-피리딘아민 (D50)
Figure 112009081937315-PCT00125
2-클로로-(5-플루오로-3-피리디닐)메탄올 (0.40 g, 2.45 mmol)을 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, 이어서 이미다졸 (0.50 g, 7.36 mmol) 및 TBSCl (0.41 g, 2.70 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하에 방치하였다. 2시간 후, 추가의 TBSCl 등가물을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석시키 고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, O-TBS 보호된 클로로 피리딘을 조 물질 (0.73 g)로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00126
무수 톨루엔 (10 ml) 중 조 물질 (0.73 g)의 용액에 나트륨 t-부톡시드 (0.36 g, 3.73 mmol), Pd2(dba)3 (0.24 g, 0.27 mmol), BINAP (0.50 g, 0.80 mmol) 및 벤조페논 이민 (0.54 ml, 3.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고 (3회 펌프/N2), 이어서 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Et2O (100 ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여, 조 오일을 수득하였다. 물질을 THF (80 ml) 중에 용해시키고, 2 M HCl 수용액 (2.66 ml, 5.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 및 DCM (300 ml)을 첨가하였다. 두 층을 분리하고, 수성층을 DCM (200 ml씩 3회)으로 역-추출하였다. 합한 유기상을 상 분리 튜브를 통해 여과하고, 증발시켰다. 수득한 적색 오일을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP1 40M, Cy/EtOAc 90/10)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D50 (0.29 g, 1.14 mmol, 2-클로로-(5-플루오로-3-피리디닐)메탄올로부터 46 ％ 수율, 3 단계)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00127
설명 51: {6-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}메탄올 (D51):
Figure 112009081937315-PCT00128
DMF (2.50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.10 g, 0.31 mmol)의 용액에 3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-플루오로-2-피리딘아민 D50 (0.088 g, 0.34 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하에 방치하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물과 상응하는 N-Boc 보호된 유도체의 혼합물을 함유하는 조 물질 (0.067 g)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00129
조 물질 (0.067 g)을 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 TFA (1 ml)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 약간의 잔류 (2-아미노-5-플루오로-3-피리디닐)메탄올로 오염된 표제 화합물 D51 (0.060 g, 0.19 mmol, D2로부터 61 ％ 수율, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00130
설명 52: 5-플루오로-3-[(메틸옥시)메틸]-2-피리딘아민 (D52)
Figure 112009081937315-PCT00131
0 ℃에서, THF (15 ml) 중 (2-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)메탄올 (1.10 g, 6.81 mmol)의 용액에 NaH (60 중량 ％ 미네랄 오일 분산액 0.41 g, 10.21 mmol)를 분획식으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하에 방치하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 메틸 요오다이드 (0.47 ml, 7.49 mmol)를 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 0.5 M NaOH 수용액으로 세척하였다. 두 상을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여, 중간체 2-클로로-5-플루오로-3-[(메틸옥시)메틸]피리딘을 황색 조 오일 (1.24 g)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00132
조 물질 (1.24 g)을 무수 톨루엔 (17 ml) 중에 용해시키고, 나트륨 t-부톡시드 (0.95 g, 9.89 mmol), Pd2(dba)3 (0.65 g, 0.71 mmol), BINAP (1.32 g, 2.12 mmol) 및 벤조페논 이민 (1.42 ml, 8.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고 (3회 펌프/N2), 이어서 80 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (800 ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 오일을 THF (70 ml) 중에 용해시키고, 2 M HCl 수용액 (3.53 ml, 7.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 및 DCM (300 ml)을 첨가하였다. 두 층을 분리하고, 수성층을 DCM (200 ml씩 2회)으로 역-추출하였다. 합한 유기상을 상 분리 튜브를 통해 여과하고, 증발시켜, 적색 오일을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP1 40M, Cy/EtOAc 60/40)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D52 (0.72 g, 4.58 mmol, (2-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)메탄올로부터 67 ％ 수율, 3 단계)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00133
설명 53: 6-플루오로-8-[(메틸옥시)메틸]-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D53):
Figure 112009081937315-PCT00134
DMF (1.50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.13 g, 0.42 mmol)의 용액에 5-플루오로-3-[(메틸옥시)메틸]-2-피리딘아민 D52 (0.078 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 교반하에 60 ℃에서 1.5시간 동안, 그리고 80 ℃에서 추가로 1.5시간 동안 방치하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 염수 및 물로 세척하였다. 두 상을 분리하고, 유기상을 상 분 리 튜브를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켜, 표제 화합물, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체 및 약간의 잔류 5-플루오로-3-[(메틸옥시)메틸]-2-피리딘아민의 혼합물을 함유하는 조 물질 (0.13 g)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00135
조 물질 (0.13 g)을 DCM (8 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 TFA (2 ml)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하에 방치하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 약간의 잔류 5-플루오로-3-[(메틸옥시)메틸]-2-피리딘아민으로 오염된 표제 화합물 D53 (0.10 g, 0.34 mmol, D2로부터 81 ％ 수율, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00136
설명 54: 3-클로로-2-피리딘아민 (D54)
Figure 112009081937315-PCT00137
0 ℃에서, EtOH (13 ml) 중 3-클로로-2-니트로피리딘 (1.00 g, 6.31 mmol)의 교반된 용액에 2 M HCl 수용액 (1.30 ml, 2.60 mmol) 및 철 (2.37 g, 42.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 셀라이트 (2.40 g)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켜, 암색 오일을 수득하였고, 이를 SCX 카트리지를 통해 용출시켜 정제하였다. 표제 화합물 D54 (0.34 g, 2.59 mmol, 41 ％ 수율)를 암색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00138
설명 55: 8-클로로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D55):
Figure 112009081937315-PCT00139
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.15 g, 0.47 mmol)의 용액에 3-클로로-2-피리딘아민 D54 (0.072 g, 0.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지를 통해 용출시켜 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체 및 약간의 잔류 3-클로로-2-피리딘아민의 혼합물을 함유하는 조 물질 (0.13 g)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00140
조 물질 (0.13 g)을 DCM (2 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 TFA (0.40 ml)를 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 카트리지를 통해 용출시켜 정제하였다. 분획을 수집하여, 3-클로로-2-피리딘아민으로 오염된 표제 화합물 D55 (0.088 g)를 갈색 오일로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00141
설명 56: 3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-2-피리딘아민 (D56)
Figure 112009081937315-PCT00142
DMF (8 ml) 중 2-아미노-3-피리디놀 (1.00 g, 9.08 mmol)의 교반된 용액에 NaH (60 중량 ％ 미네랄 오일 분산액 0.40 g, 9.99 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (2.69 ml, 27.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 흑색 오일을 DCM (300 ml) 중에 용해시키고, 물/염수 (1 ℓ)로 세척하였다. 수성상을 DCM (300 ml씩 3회)으로 역-추출하였다. 수집한 유기상을 진공하에 농축시키고, 염수 (15 ml씩 2회)로 세척하고, 상 분리 튜브에서 분리하고, 증발시켜, 표제 화합물 D56 (1.40 g, 5.83 mmol, 64 ％ 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00143
설명 57: 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]-8-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘 (D57):
Figure 112009081937315-PCT00144
DMF (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 D2 (0.15 g, 0.47 mmol)의 용액에 3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-2-피리딘아민 D56 (0.11 g, 0.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지를 통해 용출시켜 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체 및 약간의 잔류 3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-2-피리딘아민의 혼합물을 함유하는 조 물질 (0.13 g)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00145
조 물질 (0.13 g)을 DCM (2 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 TFA (0.40 ml)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 카트리지를 통해 용출시켜 정제하였다. 분획을 수집하여, 약간의 잔류 3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-2-피리딘아민으로 오염된 표제 화합물 D57 (0.096 g, 0.31 mmol, D2로부터 65 ％ 수율, 2 단계)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00146
설명 58: 8-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (D58)
Figure 112009081937315-PCT00147
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D19 (23.56 g, 70.70 mmol)를 DCM (35 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 아르곤 분위기하에 10 ℃로 냉각시켰다. 1,4-디옥산 (148 ml, 594 mmol) 중 4 M HCl 용액을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 2.15시간 동안 교반하에 방치하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 Et2O (250 ml씩 2회) 중에서 분쇄하여, 표제 화합물 D58 (23.796 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 물질은 약간의 잔류 1,4-디옥산 및 3-플루오로-2-피리딘아민을 함유하였고 (회수한 총량이 이론적 양보다 많음), 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00148
설명 59: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(8-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (D59)
Figure 112009081937315-PCT00149
실온에서, DCM (80 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D19 (0.25 g, 0.75 mmol)의 용액에 I2 (1 M DCM 용액 23.60 ml, 23.60 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 5 ％ NaHSO3 수용액 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 황색 고체를 수득하였고, 이를 NH 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP4 25M, Cy 100 → Cy/EtOAc 70/30)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D59 (0.28 g, 0.60 mmol, 80 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00150
설명 60: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(8-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (D60):
Figure 112009081937315-PCT00151
DME (7.40 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(8-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D59 (0.28 g, 0.60 mmol) 및 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (0.035 g, 0.03 mmol)의 혼합물에 메틸보론산 (0.054 g, 0.90 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaOH (0.5 M 수용액 2.40 ml, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110 ℃에서 40분 동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 ml)에 붓고, DCM (3 ml씩 3회)으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 녹색 잔류물을 NH 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 25M, Cy 100 → Cy/EtOAc 70/30)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D60 (0.17 g, 0.47 mmol, 79 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00152
설명 61: 8-플루오로-3-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D61):
Figure 112009081937315-PCT00153
DCM (4 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(8-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D60 (0.17 g, 0.47 mmol)의 용액에 TFA (1 ml)를 첨가하고, 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D61 (0.11 g, 0.43 mmol, 91 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00154
설명 62: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(3-클로로-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (D62):
Figure 112009081937315-PCT00155
DCM (4 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D11 (0.18 g, 0.56 mmol)의 용액에 NCS (0.082 g, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 D62 (0.29 g)를 조 물질로서 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00156
설명 63: 3-클로로-8-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (D63):
Figure 112009081937315-PCT00157
0 ℃에서, DCM (6 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[(3-클로로-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 D62 (0.29 g)의 용액에 TFA (1.20 ml)를 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 D63 (0.17 g)을 조 물질로서 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009081937315-PCT00158
실시예
실시예 1: 2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E1):
Figure 112009081937315-PCT00159
DMF (3 ml) 중 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.23 g, 1.00 mmol), DIPEA (1.00 ml, 5.70 mmol) 및 TBTU (0.40 g, 1.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하에 방치하였다. DMF (2.40 ml, 0.12 mmol) 중 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 D4의 0.05 M 용액을 활성화된 카르복실산에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 생성된 조 오일을 프랙션 링스 정제 (LC 3_100 mg 방법) 처리하였다. 2회 수행 후, 표제 화합물 E1 (0.020 g, 0.04 mmol, 33 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00160
실시예 2: 2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E2):
Figure 112009081937315-PCT00161
DMF (3 ml) 중 5-페닐-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.23 g, 1.00 mmol), DIPEA (1.00 ml, 5.70 mmol) 및 TBTU (0.40 g, 1.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하에 방치하였다. 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 D4 (2.40 ml, 0.12 mmol)의 0.05 M 용액을 활성화된 카르복실산에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물 을 EtOAc로 추출하였다. 생성된 조 오일을 프랙션 링스 정제 (LC 3_100 mg 방법) 처리하였다. 2회 수행 후, 표제 화합물 E2 (0.038 g, 0.08 mmol, 66 ％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00162
실시예 3: 2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E3):
Figure 112009081937315-PCT00163
5 ml 둥근-바닥 플라스크에 5-페닐-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.065 g, 0.30 mmol), DMF (1 ml), DIPEA (0.25 ml, 1.48 mmol) 및 TBTU (0.11 g, 0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하에 방치하였다. DMF (1 ml) 중 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 D6 (설명 6에서 수득한 조 물질 0.070 g)의 용액을 활성화된 카르복실산에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 제거하여, 오일을 수득하였고, 이를 SCX 컬럼을 통해 용출시키고, 이어서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (플래시 마스터 50 g, DCM/MeOH 100/0 → 80/20)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 E3 (0.009 g, 0.019 mmol, D2로부터 12 ％, 3 단계)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00164
실시예 4: 2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E4):
Figure 112009081937315-PCT00165
0 ℃에서, DCM (4 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 D7 (0.15 g, 설명 7에 기재한 잔류 3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민으로 오염됨)의 용액에 TFA (2 ml)를 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 잔류물을 수득하였고, 이를 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 조 물질 (약간의 잔류 3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민으로 오염된 중간체 N-Boc 보호된 아민 함유)을 수득하였고, 이를 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다.
5-페닐-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.12 g, 0.55 mmol), DMF (2 ml), DIPEA (0.50 ml, 2.96 mmol) 및 TBTU (0.24 g, 0.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하에 방치하였다. DMF 중 유리 아민의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 교반하에 방치하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 생성된 조 물질을 프랙션 링스 (LC 3_100 mg 방법)로 정제하였다. 이어서, 생성된 물질을 SCX 컬럼을 통해 용출시켰다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 E4 (0.060 g, 0.12 mmol, D2로부터 40 ％ 수율, 3 단계)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00166
실시예 5: 6,8-디클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E5):
Figure 112009081937315-PCT00167
5-페닐-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.048 g, 0.22 mmol), DMF (0.50 ml), DIPEA (0.19 ml, 1.10 mmol) 및 TBTU (0.085 g, 0.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하에 방치하였다. 0 ℃에서, DMF (1 ml) 중 6,8-디클로로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D10 (설명 10에서 수득한 조 물질 0.051 g)의 용액을 활성화된 카르복실산에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 염수 (3 ml)를 함유하는 분별 깔대기로 혼합물을 옮기고, EtOAc (4 ml씩 2회)로 추출하였다. 수집한 유기상을 염수/얼음 (3 ml씩 6회)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 제거하여, 오일을 수득하였고, 이를 MDAP 프랙션 링스로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 E5 (0.008 g, 0.016 mmol, D2로부터 10 ％, 3 단계)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00168
실시예 6: 8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E6):
Figure 112009081937315-PCT00169
100 ml 배모양 플라스크 내에서 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.76 g, 3.49 mmol)을 DCM (15 ml) 중에 용해시켜, 황색 용액을 수득하였다. 이어서, DMF (0.014 ml, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.67 ml, 7.67 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하에 방치하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM (15 ml) 중에 용해시켰다. 아실 클로라이드 용액을 0 ℃에서 냉각시킨 DCM (15 ml) 중 8-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D12 (0.80 g, 3.49 mmol) 및 TEA (1.46 ml, 10.47 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하에 방치하였다. DCM (30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (70 ml)으로 세척하였다. 두 층을 분리하고, 수성층을 DCM (50 ml씩 3회)으로 역-추출하였다. 합한 유기상을 물 (50 ml씩 2회)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (플래시 마스터, DCM/MeOH/NH3 90/10/0 → 90/10/0.2)로 정제하였다. 표제 화합물의 유리 염기 (1.00 g, 2.32 mmol, 67 ％ 수율)를 약간 갈색인 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00170
유리 염기 (1.00 g, 2.32 mmol)를 DCM (35 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. HCl (Et2O 중 1 M 용액 3.48 ml, 3.48 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 Et2O 중에서 분쇄하였다. 표제 화합물 E6 (1.05 g, 2.00 mmol, 86 ％ 수율)을 약간 황색인 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00171
실시예 7: 6,8-디플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E7):
Figure 112009081937315-PCT00172
2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.057 g, 0.26 mmol), DMF (3 ml), DIPEA (0.23 ml, 1.29 mmol) 및 TBTU (0.10 g, 0.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. DMF (1 ml) 중 6,8-디플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D13 (0.054 g, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (3 ml)로 희석시키고, EtOAc (4 ml씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수/얼음 (3 ml씩 6회)으로 세척하고, 건조시 키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP1 12 M, DCM/MeOH 95/5)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 E7 (0.034 g, 0.08 mmol, 35 ％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00173
실시예 8: 6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E8):
Figure 112009081937315-PCT00174
2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.0575 g, 0.262 mmol), DMF (3 ml), DIPEA (0.229 ml, 1.314 mmol) 및 TBTU (0.101 g, 0.315 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. DMF (1 ml) 중 6-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D14 (0.051 g, 0.219 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하에 방치하였다. 반응 혼합물을 염수 (2.5 ml)로 희석시키고, EtOAc (3.5 ml씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수/얼음 (3 ml씩 6회)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP1 12M, DCM/MeOH 95/5)로 정제하였다. 분획을 수집 하여, 표제 화합물 E8 (0.036 g, 0.083 mmol, 37.9 ％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00175
실시예 9: 2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (E9):
Figure 112009081937315-PCT00176
2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.084 g, 0.38 mmol), DMF (1 ml), DIPEA (0.33 ml, 1.92 mmol) 및 TBTU (0.15 g, 0.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. DMF (1 ml) 중 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 D15 (0.074 g, 0.31 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (플래시 마스터, DCM/MeOH 100/0 → 80/20)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 E9 (0.065 g, 0.15 mmol, 48 ％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00177
실시예 10: 6-브로모-7,8-디메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E10):
Figure 112009081937315-PCT00178
2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.074 g, 0.34 mmol), DMF (3 ml), DIPEA (0.29 ml, 1.68 mmol) 및 TBTU (0.13 g, 0.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. DMF (1 ml) 중에 용해된 6-브로모-7,8-디메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D16 (0.090 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (3 ml)로 희석시키고, EtOAc (4 ml씩 2회)로 추출하고, 합한 유기층을 염수/얼음 (3 ml씩 6회)으로 세척하였다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP1 12M, DCM/MeOH 95/5)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 E10 (0.051 g, 0.10 mmol, 35 ％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00179
실시예 11: 2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-5-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E11):
Figure 112009081937315-PCT00180
2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.056 g, 0.25 mmol), DMF (3 ml), DIPEA (0.22 ml, 1.27 mmol) 및 TBTU (0.098 g, 0.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20분 후, DMF (3 ml) 중에 용해된 2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]-5-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 D17 (0.060 g, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하에 방치하였다. 반응 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (플래시 마스터, DCM/MeOH 100/0 → 90/10)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 E11 (0.020 g, 0.04 mmol, 19 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00181
실시예 12: 6-브로모-5-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E12):
Figure 112009081937315-PCT00182
2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.074 g, 0.34 mmol), DMF (3 ml), DIPEA (0.30 ml, 1.70 mmol) 및 TBTU (0.13 g, 0.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20분 후, DMF (1 ml) 중에 용해된 6-브로모-5-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D18 (0.087 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하에 방치하였다. 반응 혼합물을 염수 (3 ml)로 희석시키고, EtOAc (4 ml씩 2회)로 추출하고, 합한 유기층을 염수/얼음 (3 ml씩 6회)으로 세척하였다. 반응 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 SP1 12M, DCM/MeOH 95/5)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 E12 (0.003 g, 0.005 mmol, 2 ％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00183
실시예 13: 8-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E13):
Figure 112009081937315-PCT00184
0 ℃에서 아르곤 분위기하에, DCM (350 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (20.39 g, 93 mmol) 및 DMF (0.327 ml, 4.23 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (18.50 ml, 211 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하에 방치하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오렌지색 고체를 DCM (250 ml) 중에 용해시켰다 [아실 클로라이드 용액].
0 ℃에서, TEA (70.70 ml, 507 mmol)를 DCM (350 ml) 중 8-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드 염 D58 (22.80 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 0 ℃에서, 아실 클로라이드 용액을 적가하고, 생성된 반응물을 아르곤 분위기하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하에 방치하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (600 ml)으로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 포화 NaHCO3 수용액 (500 ml씩 2회)으로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 75L, EtOAc 100 → EtOAC 100/MeOH 0.5)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물의 유리 염기 (23.80 g, 54.80 mmol, D2로부터 41 ％ 수율, 3 단계)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00185
상기 물질을, D58 0.90 g (3.34 mmol)으로 수행한 동일한 반응으로부터 얻은 배치 (batch) 0.70 g과 합하였다. 유리 염기 (24.50 g, 56.40 mmol)를 디에틸 에테르 (500 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 아르곤 분위기하에 15분 동안 교반하였다. HCl (Et2O 중 2 M 용액 33.80 ml, 67.70 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다.
생성된 고체를 Et2O (1 ℓ씩 3회) 중에서 분쇄하고, 이어서 40 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켜, 표제 화합물 E13 (21.50 g, 45.60 mmol, D2로부터 34 ％, 4 단계)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00186
실시예 14: 2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (E14):
Figure 112009081937315-PCT00187
DCM (1 ml) 중 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.021 g, 0.09 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.017 ml, 0.19 mmol) 및 무수 DMF (0.006 ml, 0.09 mml)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 진공하에 농축시켜, 아실 클로라이드를 수득하였고, 이를 DCM (1 ml) 중에 용해시켰다. 아실 클로라이드 용액을 DCM (1 ml) 중 8-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D12 (0.020 g, 0.09 mmol) 및 TEA (0.04 ml, 0.26 mmol)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하에 방치하고, DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여, 표제 화합물 E14 (0.039 g, 0.08 mmol, 95 ％ 수율)를 회색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00188
R이 R2로의 단일 치환 또는 R2 및 R3으로의 치환을 나타내는, 실시예 15 내지 21의 하기 화학식 IV의 화합물을 실시예 14에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 각각의 화합물을, 적절한 피페리딘을 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산과 아미드 커플링시켜 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00189
실시예 15 내지 21의 화합물은 다음과 같다.
실시예 15 (E15): 2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염);
실시예 16 (E16): 6,8-디플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염);
실시예 17 (E17): 6,8-디클로로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염);
실시예 18 (E18): 6-플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘;
실시예 19 (E19): 2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (HCl 염);
실시예 20 (E20): 2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-7-(메틸옥시)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염);
실시예 21 (E21): 2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4- 일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (HCl 염).
Figure 112009081937315-PCT00190
Figure 112009081937315-PCT00191
Figure 112009081937315-PCT00192
실시예 22: 5-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E22):
Figure 112009081937315-PCT00193
DCM (1 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.021 g, 0.09 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.018 ml, 0.21 mmol)에 이어서 DMF (0.007 ml, 0.09 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 황색 고체를 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 아실 클로라이드 용액을 DCM (1 ml) 중 5-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D22 (0.020 g, 0.09 mmol) 및 TEA (0.04 ml, 0.26 mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (1 ml)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2 ml)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 12 M, DCM/MeOH 98/2)로 정제하였 다. 표제 화합물 E22 (0.014 g, 0.03 mmol, 34 ％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00194
실시예 23: 3-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E23):
Figure 112009081937315-PCT00195
DCM (0.33 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.00526 g, 0.024 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.00462 ml, 0.053 mmol)에 이어서 DMF (0.001688 ml, 0.022 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 황색 고체를 DCM (0.33 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 아실 클로라이드 용액을 DCM (0.33 ml) 중 3-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D27 (0.005 g, 0.022 mmol) 및 TEA (0.00912 ml, 0.065 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 DCM (1 ml)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2 ml)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 12 M, DCM/MeOH 98/2)로 정제하였 다. 분획을 수집하여, 표제 화합물 E23 (0.008 g, 0.015 mmol, 68.2 ％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00196
실시예 24: 3-요오도-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E24):
Figure 112009081937315-PCT00197
DCM (1 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.010 g, 0.05 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.009 ml, 0.10 mmol)에 이어서 DMF (0.003 ml, 0.04 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 황색 고체를 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 DCM (1 ml) 중 3-요오도-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D25 (0.014 g, 0.04 mmol) 및 TEA (0.02 ml, 0.12 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 소량의 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2 ml)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래 피 (바이오티지 12 M, DCM/MeOH 98/2)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물의 유리 염기 (0.017 g, 0.03 mmol, 70 ％ 수율)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00198
유리 염기 (0.015 g, 0.03 mmol)를 무수 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.03 ml, 0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하에 방치하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 무수 Et2O 중에서 분쇄하여, 표제 화합물 E24 (0.016 g, 0.02 mmol, 83 ％ 수율)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00199
실시예 25: 3-클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E25):
Figure 112009081937315-PCT00200
DCM (0.50 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.026 g, 0.12 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.023 ml, 0.26 mmol)에 이어서 DMF (0.009 ml, 0.12 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0 ℃에서, 아실 클로라이드 용액을 DCM (1 ml) 중 3-클로로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D28 (0.030 g, 0.12 mmol) 및 TEA (0.05 ml, 0.36 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하에 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (2 ml)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (3 ml씩 2회)으로 세척하였다. 두 상을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (백 마스터 10 g, EtOAc에 이어서 DCM/MeOH 95/5)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물의 유리 염기 (0.031 g, 0.06 mmol, 53 ％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00201
DCM (1 ml) 중 유리 염기 (0.031 g, 0.06 mmol)의 용액에 1 M HCl 용액 (0.10 ml, 0.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하에 방치하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여, 표제 화합물 E25 (0.034 g, 0.02 mmol, 95 ％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00202
실시예 26: 3-클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E26):
Figure 112009081937315-PCT00203
DCM (1 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.018 g, 0.08 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.016 ml, 0.18 mmol)에 이어서 DMF (0.006 ml, 0.008 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 황색 고체를 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 DCM (1 ml) 중 3-클로로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 D30 (0.024 g, 0.08 mmol) 및 TEA (0.04 ml, 0.23 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지 12M, Cy/EtOAc 50/50)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물의 유리 염기 (0.015 g, 0.03 mmol, 36 ％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00204
유리 염기 (0.014 g, 0.026 mmol)를 DCM (1 ml) 중에 용해키시고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 0 ℃에서, Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.04 ml, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하에 방치하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 무수 Et2O 중에서 분쇄하여, 표제 화합물 E26 (0.014 g, 0.023 mmol, 90 ％ 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00205
실시예 27: 3-플루오로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E27):
Figure 112009081937315-PCT00206
DCM (1 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.01365 g, 0.062 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.012 ml, 0.137 mmol)에 이어서 DMF (0.00438 ml, 0.057 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 황색 고체를 DCM (1 ml) 중에 용해시켰다. 0 ℃에서, 아실 클로라이드 용액을 DCM (1 ml) 중 3-플루오로-8-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (0.014 g, 0.057 mmol) D31 및 TEA (0.024 ml, 0.17 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 교반하에 1시간 동안 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (5 ml)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2 ml)으로 세척하였다. 두 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 12 M, Cy/EtOAc 50/50)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물의 유리 염기 (0.0113 g, 0.025 mmol, 44.1 ％ 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00207
유리 염기 (0.0113 g, 0.025 mmol)를 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.038 ml, 0.038 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하에 15분 동안 방치하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 무수 Et2O 중에서 분쇄하여, 표제 화합물 E27 (0.0117 g, 0.024 mmol, 95 ％ 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00208
실시예 28: 3-클로로-6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E28):
Figure 112009081937315-PCT00209
무수 DCM (1 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.041 g, 0.19 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.011 ml, 0.13 mmol)에 이어서 DMF (0.02 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 무수 DCM (1 ml) 중에 용해시켰다. 0 ℃에서, 아실 클로라이드 용액을 무수 DCM 중 3-클로로-6-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D33 (0.045 g, 0.17 mmol) 및 TEA (0.032 ml, 0.23 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 상 분리 튜브로 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 12 M, Cy/EtOAc 100/0 → 50/50)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물의 유리 염기 (0.045 g, 0.10 mmol, 57 ％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00210
유리 염기 (0.045 g, 0.096 mmol)를 DCM (1 ml) 및 Et2O (1 ml) 중에 용해시키고, 이어서 Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.11 ml, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하에 방치하였다. 용매를 제거하고, Et2O 중에서 분쇄한 후, 표제 화합물 E28 (0.045 g, 0.09 mmol, 90 ％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00211
실시예 29: 8-(메틸옥시)-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E29):
Figure 112009081937315-PCT00212
DCM (1 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.021 g, 0.10 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.020 ml, 0.23 mmol)에 이어서 DMF 한 방울을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 0 ℃에서, 아실 클로라이드 용액을 DCM (1 ml) 중 8-(메틸옥시)-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D35 (0.024 g, 0.10 mmol) 및 TEA (0.040 ml, 0.29 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (플래시 마스터, Cy/EtOAc 50/50에 이어서 DCM/MeOH 99/1)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물의 유리 염기 (0.004 g, 0.009 mmol, 9 ％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00213
유리 염기 (0.004 g, 0.009 mmol)를 DCM (0.50 ml) 및 Et2O (0.50 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.019 ml, 0.019 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하에 방치하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 Et2O 중에서 분쇄하여, 표제 화합물 E29 (0.005 g, 0.009 mmol, 99 ％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00214
실시예 30: 3-클로로-7-(메틸옥시)-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E30):
Figure 112009081937315-PCT00215
DCM (1 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.013 g, 0.06 mmol)의 용액에 DMF (0.005 ml, 0.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.012 ml, 0.13 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM (1 ml) 중에 용해시켰다. 0 ℃에서, 아실 클로라이드 용액을 DCM (1 ml) 중 3-클 로로-7-(메틸옥시)-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D37 (0.017 g, 0.06 mmol) 및 TEA (0.025 ml, 0.18 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 DCM (2 ml)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2 ml)으로 세척하였다. 유기상을 상 분리 튜브를 통해 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (백 마스터, EtOAc)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물의 유리 염기 (0.012 g, 0.02 mmol, 36 ％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00216
유리 염기 (0.010 g, 0.021 mmol)를 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.031 ml, 0.031 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하에 30분 동안 방치하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 표제 화합물 E30 (0.011 g, 0.019 mmol, 92 ％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00217
실시예 31a: 6-플루오로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E31a):
Figure 112009081937315-PCT00218
DCM (1 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.0195 g, 0.089 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.017 ml, 0.196 mmol)에 이어서 DMF (0.00626 ml, 0.081 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 황색 고체를 DCM (1 ml) 중에 용해시켰다. 0 ℃에서, 아실 클로라이드 용액을 DCM (1 ml) 중 6-플루오로-8-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D40a (0.020 g, 0.081 mmol) 및 TEA (0.034 ml, 0.243 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 교반하에 1시간 동안 실온까지 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (5 ml)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2 ml)으로 세척하였다. 두 상을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 12 M, Cy/EtOAc 50/50)로 정제하였다. 분획을 수집하여, 표제 화합물의 유리 염기 (0.033 g, 0.066 mmol, 82 ％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00219
유리 염기 (0.030 g, 0.067 mmol)를 무수 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 이어 서 Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.10 ml, 0.10 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 무수 Et2O 중에서 분쇄하여, 표제 화합물 E31a (0.032 g, 0.059 mmol, 89 ％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00220
실시예 31b: 6-플루오로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (E31b):
2 ℓ 반응기 (용기 1) 내에서, 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (158 g, 0.72 mol)을 이소프로필 아세테이트 (1 ℓ) 중에 현탁시키고, 탄산칼륨 (190 g, 1.37 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 피발로일 클로라이드 (92 ml, 0.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 5 ℓ 반응기 (용기 2) 내에서, 6-플루오로-8-메틸-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 디히드로클로라이드 D40b (200 g, 0.62 mol)를 이소프로필 아세테이트 (1 ℓ) 중에 현탁시키고, 이어서 탄산칼륨 (198 g, 1.42 mol) 및 물 (1 ℓ)을 첨가하였다. 이상계를 20 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 용기 1의 내용물을 용기 2로 옮기고, 이소프로필 아세테이트 (400 ml)로 라인을 세척하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 상을 분리하였다 (20분). 수성상을 제거하였다. 유기상을 물 (1 ℓ씩 2회)로 세척하였다. 유기층을 진공하에 600 ml로 농축시켰다. 용액을 20 ℃에서 14시간 동안 숙성시켰다. 침전이 일어났다. 헵탄 (2 ℓ)을 서서히 첨가하고, 생성된 밝은 갈색 현탁액을 0 ℃에서 5시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄/이소프로필 아세테이트 85/15 (400 ml) 및 헵탄 (800 ml)으로 세척하고, 이어서 40 ℃에서 18시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 E31 (249 g, 0.55 mol, 89 ％ 수율)을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00221
실시예 32: 8-에테닐-6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E32):
Figure 112009081937315-PCT00222
DCM (1 ml) 중 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.017 g, 0.08 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.013 ml, 0.15 mmol) 및 촉매량의 무수 DMF를 첨가하였다. 용액을 교반하에 1시간 동안 방치하고, 이어서 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조 아실 클로라이드를 DCM (1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 DCM (1 ml) 중 8-에테닐-6-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 D43 (0.016 g, 0.06 mmol) 및 TEA (0.044 ml, 0.31 mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 3회 세척하였다. 유기층을 상 분리 튜브를 통해 분리하고, 농축시켰다. 조 물질 (갈색 포말)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (플래시 마스터 10 g, DCM/ MeOH 100/0 → 99/1)로 정제하고, 이어서 MDAP 프랙션 링스로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 (0.009 g, 0.02 mmol, 30 ％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00223
유리 염기 (0.009 g, 0.02 mmol)를 Et2O (1 ml) 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.30 ml, 0.30 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하에 방치하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 Et2O 중에서 여러번 분쇄하여, 표제 화합물 E32 (0.009 g, 0.02 mmol, 92 ％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00224
R이 R2로의 단일 치환 또는 R2 및 R3으로의 치환을 나타내는, 하기 화학식 V의 화합물을 실시예 32에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 각각의 화합물을, 적절한 피페리딘을 2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산과 아미드 커플링시켜 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00225
실시예 33 내지 38의 화합물은 다음과 같다.
실시예 33 (E33): 8-에틸-6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염);
실시예 34 (E34): 6-플루오로-8-(메틸옥시)-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염);
실시예 35 (E35): [6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]메탄올 (HCl 염);
실시예 36 (E36): 6-플루오로-8-[(메틸옥시)메틸]-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염);
실시예 37 (E37): 8-클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염);
실시예 38 (E38): 2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-8-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염).
Figure 112009081937315-PCT00226
Figure 112009081937315-PCT00227
Figure 112009081937315-PCT00228
실시예 39: 8-플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸 -4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염) (E39):
Figure 112009081937315-PCT00229
DCM (5 ml) 중 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.39 g, 1.65 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.32 ml, 3.63 mmol) 및 무수 DMF (0.12 ml, 1.50 mml)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하에 30분 동안 방치하고, 이어서 진공하에 농축시켜, 황색빛/오렌지색 고체를 수득하였고, 이를 DCM (5 ml) 중에 용해시켰다. 아실 클로라이드 용액을 DCM (5 ml) 중 8-플루오로-2-[(2S)-2-피페리디닐메틸]이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드 D58 (0.35 g, 1.50 mmol) 및 TEA (0.63 ml, 4.50 mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하에 방치하고, DCM (30 ml)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (20 ml)으로 세척하였다. 수성상을 DCM (5 ml씩 2회)으로 역-추출하였다. 유기층을 상 분리 튜브를 통해 분리하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 NH 상에서 플래시 크로마토그래피 (바이오티지 40M, c-Hex/EtOAc 100/0 → 20/80)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 (0.52 g, 1.14 mmol, 76 ％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다
Figure 112009081937315-PCT00230
유리 염기 (0.52 g, 1.14 mmol)를 DCM (3 ml) 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl 용액 (1.50 ml, 1.50 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하에 방치하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 Et2O (3 ml) 중에서 분쇄하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 감압하에 50 ℃에서 48시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 E39 (0.56 g, 1.14 mmol, D19로부터 76 ％ 수율, 2 단계)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009081937315-PCT00231
X가 H 또는 F를 나타내고, R이 R2로의 단일 치환 또는 R2 및 R3으로의 치환을 나타내는, 하기 화학식 VI의 화합물을 실시예 39에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 각각의 화합물을, 적절한 피페리딘과 2-메틸-5-아릴-1,3-티아졸-4-카르보닐 클로라이드의 아미드 커플링에 의해 수득하였다. 이는 단지 당업계의 화학자를 돕기 위해 제공된다.
Figure 112009081937315-PCT00232
실시예 40 내지 42의 화합물은 다음과 같다.
실시예 40 (E40): 8-플루오로-3-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염);
실시예 41 (E41): 8-플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (HCl 염);
실시예 42 (E42): 3-클로로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드 (HCl 염).
Figure 112009081937315-PCT00233
실시예 43: FLIPR을 이용한 인간 오렉신-1 및 2 수용체에서의 길항제 친화도 측정
세포 배양
재조합 인간 오렉신-1 또는 인간 오렉신-2 수용체를 안정하게 발현시키는 유착성 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 재조합 래트 오렉신-1 또는 래트 오렉신-2 수용체를 안정하게 발현시키는 래트 호염기성 백혈병 세포 (RBL)를, 10 ％ 탈보 충된 우태혈청 (fetal bovine serum) (라이프 테크놀로지스 (Life Technologies), 카탈로그 번호 10106-078) 및 400 ㎍/mL 제네티신 (Geneticin) G418 (칼바이오켐 (Calbiochem), 카탈로그 번호 345810)로 보충된 알파 최소 필수 배지 (Alpha Minimum Essential Medium) (기브코 (Gibco) / 인비트로젠 (Invitrogen), 카탈로그 번호; 22571-020)에서 배양하였다. 세포는 95 ％:5 ％ 공기:CO2 하에 37 ℃에서 단층으로 성장하였다.
본 실시예에 사용된 인간 오렉신 1, 인간 오렉신 2, 래트 오렉신 1 및 래트 오렉신 2 수용체의 서열은 문헌 [Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573 to 585]에 공지되어 있다 (예외적으로, 사용된 인간 오렉신 1 수용체 서열은 280번 위치에, 문헌 [Sakurai et al.]에 보고된 글리신이 아닌 알라닌 아미노산 잔기를 가짐).
FLIPR (상표명)을 이용한 [Ca2+]i의 측정
세포를 흑색 투명-바닥 384-웰 플레이트 (웰당 20,000개 세포 밀도) 내의 상기 기재한 바와 같은 배양 배지에 시딩하고, 밤새 유지하였다 (95 ％:5 ％ 공기:CO2, 37 ℃). 실험 당일에, 배양 배지를 폐기하고, 세포를 2.5 mM 프로베네시드 (Probenecid)가 첨가된 표준 완충액 (NaCl, 145 mM; KCl, 5 mM; HEPES, 20 mM; Glucose, 5.5 mM; MgCl2, 1 mM; CaCl2, 2 mM)으로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 1 μM FLUO-4AM 염료를 사용하여 37 ℃에서 60분 동안 암실에서 인큐베이션하 여, FLUO-4AM이 세포에 흡수된 후에 세포내 에스테라제에 의해 세포에서 나올 수 없는 FLUO-4로 전환되도록 하였다. 인큐베이션 후, 세포를 표준 완충액으로 3회 세척하여 세포외 염료를 제거하고, 세척 후에 각 웰에 완충액 30 ㎕를 남겨두었다.
본 발명의 화합물을 최종 분석 농도 1.66x10-5 M 내지 1.58x10-11 M 범위로 시험하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 용해시켰다 (원액 농도 10 mM). 상기 원액을 DMSO로 연속적으로 희석시키고, 각각의 희석액 1 ㎕씩을 384 웰 화합물 플레이트로 옮겼다. 화합물을 세포에 도입하기 직전에 완충 용액 (50 ㎕/웰)을 상기 플레이트에 첨가하였다. 세포의 효능제 자극을 위해, 인간 오렉신 A (h오렉신 A)의 용액을 함유하는 스톡 플레이트 (stock plate)를 사용 직전에 완충액을 사용하여 최종 농도로 희석시켰다. h오렉신 A의 상기 최종 농도는 상기 시험 시스템에서 h오렉신 A 효능제 효력에 대해 계산된 EC80과 동일하다. 상기 값은, 실험일과 동일한 날에 농도 반응 곡선 (16 반복측정 이상)으로 h오렉신 A를 시험하여 얻었다.
이어서, 로딩한 세포를 시험 화합물과 함께 37 ℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 FLIPR (상표명) (몰레큘러 디바이시즈 (Molecular Devices), UK)에 배치하여, 세포 형광을 모니터링하였다 (λex = 488nm, λEM = 540nm) (문헌 [Sullivan E, Tucker EM, Dale IL. Measurement of [Ca2+]i using the fluometric imaging plate reader (FLIPR). In: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols. New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136]). 5 내지 10초에 걸쳐 기준선 형광 판독치를 얻은 후, EC80 h오렉신 A 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 형광을 4 내지 5분에 걸쳐 판독하였다.
데이터 분석
FLIPR을 이용한 기능적 반응을 최고 형광 강도 - 기준 형광으로 측정하였고, 동일한 플레이트 상의 억제되지 않은 오렉신-A-유도 반응에 대한 백분율 (％)로 나타냈다. 반복된 곡선-적합화 및 파라미터 추정을 4개의 파라미터 로지스틱 모델 및 마이크로소프트 엑셀 (Microsoft Excel)을 이용하여 수행하였다 (문헌 [Bowen WP, Jerman JC. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16: 413-417]). 길항제 친화도 값 (IC50)을 변형된 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 보정을 이용하여 기능성 pKi 값으로 변환하였다 (문헌 [Cheng YC, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of Inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22: 3099-3108]).
Figure 112009081937315-PCT00234
상기 식에서, [효능제]는 효능제 농도이고, EC50은 효능제 용량 반응 곡선으로부터 유도한 50 ％ 활성을 제공하는 효능제의 농도이고, n은 용량 반응 곡선의 기울기이다. n이 1인 경우, 공식은 보다 통상적인 쳉-프루소프 공식으로 축약된 다.
실시예 1 내지 42의 화합물을 실시예 43의 방법에 따라 시험하였다. 모든 화합물은 인간 클론 오렉신-1 수용체 (280번 위치에 글리신이 아닌 알라닌 아미노산 잔기를 가짐)에서 8.0 내지 10.0의 fpKi 값을 가졌고, 인간 클론 오렉신-2 수용체에서 6.1 내지 9.4의 fpKi 값을 가졌다.
실시예 13 및 31의 화합물을 실시예 43의 방법에 따라 클론 래트 OX1 수용체 및 클론 래트 OX2 수용체 상에서 시험하였고, 각각 9.0 내지 8.3 및 9.0 내지 9.5의 fpKi 값을 가졌다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009081937315-PCT00235
    상기 식에서,
    Ar은 하기 화학식 II 및 III의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    <화학식 II>
    Figure 112009081937315-PCT00236
    <화학식 III>
    Figure 112009081937315-PCT00237
    R1은 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR5R6이고, 여기서 R5는 H 또는 (C1-4)알킬이고, R6은 H 또는 (C1-4)알킬이고;
    R2는 (C1-4)알킬, (C1-4)알케닐, HO(C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR7R8이고, 여기서 R7은 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R8은 H 또는 (C1-4)-알킬이고;
    R3은 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR9R10이고, 여기서 R9는 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R10은 H 또는 (C1-4)-알킬이고;
    R4는 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR11R12이고, 여기서 R11은 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R12는 H 또는 (C1-4)-알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009081937315-PCT00238
    상기 식에서,
    Ar은 하기 화학식 II 및 III의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    <화학식 II>
    Figure 112009081937315-PCT00239
    <화학식 III>
    Figure 112009081937315-PCT00240
    R1은 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR5R6이고, 여기서 R5는 H 또는 (C1-4)알킬이고, R6은 H 또는 (C1-4)알킬이고;
    R2는 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR7R8이고, 여기서 R7은 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R8은 H 또는 (C1-4)-알킬이고;
    R3은 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR9R10이고, 여기서 R9는 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R10은 H 또는 (C1-4)-알킬이고;
    R4는 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, CN, NR11R12이고, 여기서 R11은 H 또는 (C1-4)-알킬이고, R12는 H 또는 (C1-4)-알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이다.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬 또는 CN이고;
    R2가 (C1-4)알킬, (C1-4)알케닐, HO(C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬 또는 CN이고;
    R3이 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬 또는 CN이고;
    R4가 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬 또는 CN이고;
    n이 0 또는 1이고;
    p가 0 또는 1이고;
    q가 0 또는 1이고;
    r이 0 또는 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 화학식 II의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 화학식 III의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고, R1이 (C1-4)알킬 또는 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R1이 메틸, 또는 플루오로, 클로로 또는 요오도로부터 선택된 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1이고, q 및 r이 모두 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, p 및 q가 모두 1이고, r이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R2 및 R3이 모두 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, R2 및 R3이 모두 클로로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서, R2 및 R3이 모두 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제10항에 있어서, R2가 알킬이고, R3이 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, R2가 이미다조피리딘 고리 상의 8번 위치의 알킬이고, R3이 이미다조피리딘 고리 상의 6번 위치의 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제14항에 있어서, R2가 메틸이고, R3이 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, R2가 이미다조피리딘 고리 상의 8번 위치의 메틸이고, R3이 이미다조피리딘 고리 상의 6번 위치의 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0이고, p가 1이고, q 및 r이 모두 0이고, R2가 (C1-4)알킬, 할로, 할로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 CN인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, R2가 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸옥시 또는 CN인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    6,8-디클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    6,8-디플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2- 피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    6-브로모-7,8-디메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-5-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-브로모-5-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    6,8-디플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘;
    6,8-디클로로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카 르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-7-(메틸옥시)이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    5-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-요오도-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-플루오로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]- 2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-클로로-6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-(메틸옥시)-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-클로로-7-(메틸옥시)-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-플루오로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-에테닐-6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-에틸-6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-플루오로-8-(메틸옥시)-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    [6-플루오로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]메탄올;
    6-플루오로-8-[(메틸옥시)메틸]-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-클로로-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리 디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)-8-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-플루오로-3-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-플루오로-2-[((2S)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2-피페리디닐)메틸]-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 및
    3-클로로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 6-플루오로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘.
  22. 6-플루오로-8-메틸-2-({(2S)-1-[(2-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-2-피페리디닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 히드로클로라이드 염.
  23. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서, 수면장애가 수면이상, 예를 들어 일차성 불면증 (307.42), 수면 과다병 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시하지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 명시하지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 용도.
  30. 제29항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 용도.
  31. 제30항에 있어서, 수면장애가 수면이상, 예를 들어 일차성 불면증 (307.42), 수면 과다병 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시하지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 명시하지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다 른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  32. 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  33. 제32항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 수면장애가 수면이상, 예를 들어 일차성 불면증 (307.42), 수면 과다병 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시하지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽 유병 장애 (307.46) 및 달리 명시하지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 요법에 사용하기 위한, 제22항에 정의된 바와 같은 염.
  37. 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애의 치료를 위한, 제22항에 정의된 바와 같은 염.
  38. 제37항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 염.
  39. 제38항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 염.
  40. 제39항에 있어서, 수면장애가 수면이상, 예를 들어 일차성 불면증 (307.42), 수면 과다병 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율 동 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시하지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 명시하지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 염.
  41. 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제22항에 정의된 바와 같은 염의 용도.
  42. 제41항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 용도.
  43. 제42항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 용도.
  44. 제43항에 있어서, 수면장애가 수면이상, 예를 들어 일차성 불면증 (307.42), 수면 과다병 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율 동 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시하지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 명시하지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  45. 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 제22항에 정의된 바와 같은 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  46. 제45항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 수면장애가 수면이상, 예를 들어 일차성 불면증 (307.42), 수면 과다병 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시하지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 명시하지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  49. a) 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  50. a) 제22항에 정의된 바와 같은 염, 및 b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2478099C2 (ru) * 2007-07-27 2013-03-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 2-аза-бицикло[3.3.0]октана
JP2010540429A (ja) * 2007-09-24 2010-12-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オレキシン受容体拮抗薬としてのピロリジン類及びピペリジン類
CN101965343A (zh) * 2008-02-21 2011-02-02 埃科特莱茵药品有限公司 2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷衍生物
CA2722347A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidine and pyrrolidine compounds
US8093255B2 (en) 2008-10-09 2012-01-10 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-A]pyrimidines as orexin receptor antagonists
US8129384B2 (en) 2008-10-09 2012-03-06 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-a]pyrazines as orexin receptor antagonists
WO2010060471A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
WO2010060470A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
JP2012509912A (ja) * 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
EA201170741A1 (ru) 2008-12-02 2011-12-30 Глэксо Груп Лимитед Производные n-{[(1r,4s,6r)-3-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламина и их применения
GB0823467D0 (en) * 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
AU2010240871A1 (en) 2009-04-24 2011-10-27 Glaxo Group Limited 3 -azabicyclo [4.1.0] heptanes used as orexin antagonists
JP5759470B2 (ja) 2009-10-23 2015-08-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
US8742106B2 (en) 2009-12-21 2014-06-03 Novartis Ag Disubstituted heteroaryl-fused pyridines
WO2011138266A1 (en) * 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indolizine and imidazopyridine derivatives as orexin receptor antagonists
EP2638008B1 (en) * 2010-11-10 2015-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
GB201101678D0 (en) 2011-02-01 2011-03-16 Rolls Royce Plc A cooling arrangement for a magnetic gearbox
ES2617863T3 (es) 2012-06-04 2017-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de bencimidazol-prolina
AU2013328301A1 (en) 2012-10-10 2015-05-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Orexin receptor antagonists which are [ortho bi (hetero-)aryl]-[2-(meta bi (hetero-)aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone derivatives
CN105051040A (zh) 2013-03-12 2015-11-11 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷酰胺衍生物
GB201318222D0 (en) * 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
DK3077389T3 (da) 2013-12-03 2017-11-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Krystallinsk form af (s)-(2-(6-chlor-7-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanon og dens anvendelse som orexinreceptorantagonister
UA119151C2 (uk) 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
US9914721B2 (en) 2013-12-04 2018-03-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Use of benzimidazole-proline derivatives
TW201613864A (en) * 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CN106749269B (zh) 2015-11-23 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
HRP20220642T1 (hr) 2016-03-10 2022-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Postupci za liječenje depresije uporabom antagonista receptora oreksina 2
US20190151304A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Rechercjae Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory
WO2020007964A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives
WO2020099511A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives
TW202400149A (zh) 2022-05-13 2024-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002561A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists

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