TW200911242A - Novel compounds - Google Patents

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TW200911242A
TW200911242A TW097124654A TW97124654A TW200911242A TW 200911242 A TW200911242 A TW 200911242A TW 097124654 A TW097124654 A TW 097124654A TW 97124654 A TW97124654 A TW 97124654A TW 200911242 A TW200911242 A TW 200911242A
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sleep
disorder
alkyl
methyl
disorders
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TW097124654A
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Giuseppe Alvaro
David Amantini
Sandro Belvedere
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Glaxo Group Ltd
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Description

200911242 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基曱基取代之六氫 吡啶衍生物及其作為藥劑之用途。 5 【先前技術】 許多醫學上重要的生物學歷程是經由參與涉及G_蛋白 質及/或第二信使之訊號轉導通道居間影響。 多肽及多核苷酸編碼人類7-透膜G-蛋白質偶合的神經 ίο 肽受體，食慾激素-1(HFGAN72)，經鑑定且揭示在 EP875565、EP875566 及 WO 96/34877。多肽及編碼第二人 類食慾激素受體，食慾激素-2 (HFGANP)之多核苷酸業經 鑑定且揭示在EP893498。 多肽及編碼食慾激素-1受體之配體，例如食慾激素_ A is (Lig72A)之多肽的多核苷酸經揭示在EP849361。 食慾激素配體及受體系統自從其發現後經充分鑑定 (見例如 Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573-585; Smart et al (1999) British Journal of Pharmacology 128 pp 1-3; Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429-458; 2〇 Sakurai (2007) Nature Reviews Neurosciences 8 pp 171-181; Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70-87)。從這些研究變得清楚該食慾激素及食慾激素受體 在哺乳動物中扮演重要的角色並開啟對於下面揭示的多種 疾病及障礙研發新的醫療處理之可能性。 200911242 實驗證明配體食慾激素-A之主要投藥在4小時期間刺 激自由银食的大鼠之食物攝取。此增加是大約四倍超越接 受媒劑的對照組大鼠。這些數據建議食慾激素-A可以是食 慾的内生性調節劑（Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 5 573-585; Peyron et al (1998) J. Neurosciencesl8 pp 9996-10015; Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429-458)。因此，食慾激素-A受體之拮抗劑可以用於治 療肥胖及糖尿病。支持此點經證明食慾激素受體拮抗劑 SB334867在大鼠中有效地減少享樂的吃食（white et al ίο (2005) Peptides 26 pp 2231-2238)以及在大鼠中減少高脂肪 丸粒自發投藥（Nair et al (2008) British Journal of • Pharmacology，2008年1月28日網路上公告）。尋找新的醫 療以治療肥胖及其他飲食障礙是一個重要的挑戰。根據 WHO定義，在西化的社會中，在39個研究中有平均35% 15 的受實驗者是過重且甚至22%是臨床上肥胖。在USA估 計5.7%的全部健康照顧成本是肥胖的結果。約85%的第2 型糖尿病人是肥胖。飲食及運動在全部糖尿病人中具有價 值。在西化的國家中，診斷出來的糖尿病之發生率通常是 5%且估計有同等數量未經診斷。兩種疾病之發生率都上 20 升，證明目前治療之不適當，其可能是無效或有毒性風險 包括心血管效應。使用磺醯基脲或胰島素治療糖尿病可造 成低血糖症，且二甲雙脈造成GI副作用。第2型糖尿病之 無藥物治療經證明降低疾病之長期併發症。胰島素敏化劑 將用於許多糖尿病患者，但是其不具有抗糖尿病效應。 200911242 不僅是參與食物攝取，食慾激素系統也涉及睡眠及清 醒。大鼠睡眠/EEG研究證明當在正常睡眠期間開始時，主 要投藥食慾激素-A，一種食慾激素受體之激動劑，造成與 劑量相關的增加覺醒，大幅以犧牲減少逆理睡眠及慢波睡 5 目民 2 作為代價（Hagan et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96 pp 10911-10916)。食慾激素系統在睡眠及清醒的角色現經 充分建立（Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171-181; Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70-87; Chemalli et al (1999) Cell, ίο 98 pp 437-451; Lee et al (2005) J. Neuroscience 25 pp 6716-6720; Piper et al (2000) Neuroscience 12 pp 726-730 及 Smart and Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 pp 51-61)。食慾激素受體之拮抗劑因此可用於治療睡眠障 礙包括失眠症。使用食慾激素受體拮抗劑例如SB334867 15 在大鼠（見例如 Smith et al (2003) Neuroscience Letters 341 pp 256-258)及最近在狗及人類(Brisbare-Roch et al (2007) Nature Medicine 13(2) pp 150-155)的研究進一步支持此點。 此外，最近的研究建議食慾激素拮抗劑在治療動機 (motivational)障礙中的角色，例如與報酬尋找行為相關的 2〇 障礙例如藥物上癌及物質溢用（Borgland et al (2006)
Neuron 49(4) pp 589-601; Boutrel et al (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. 102(52) pp 19168-19173; Harris et al (2005) Nature 437 pp 556-559)。
International Patent Applications W099/09024、 200911242 W099/58533、WOOO/47577 及 WO00/47580 揭示苯基脲衍 生物且WOOO/47576揭示喳啉肉桂醯胺衍生物作為食慾激 素受體拮抗劑。WO05/118548揭示經取代的1,2,3,4-四氫異 σ奎σ林衍生物作為食慾激素拮抗劑。 5 W001/96302 、 WO02/44172 、 W002/89800 W003/002559 、 W003/002561 、 W003/032991 WO03/037847、W003/041711 及 W008/038251 都揭示環狀 胺衍生物。 W003/002561揭示Ν-芳醯基環狀胺衍生物作為食您 ίο 激素拮抗劑。在W003/002561中揭示的化合物包括在2_ 位置經二環雜芳基甲基取代之六氫u比咬衍生物。我們現在 . 發現部份在2-位置經咪唑並[l，2-a]吡啶曱基取代之六氫吼 淀衍生物具有有利的性質，與先前技藝的化合物比較，包 ' 括例如增加口服生物利用度且明顯增加在生理上相關介質 15 中的溶解度。此性質使得這些經咪唑並[1,2-a]咄啶甲基取 代之六氫吡咬衍生物非常吸引人作為潛在的藥劑其可以用 於預防或治療肥胖，包括在第2型（非胰島素相關性)糖尿 病人中觀察到的肥胖、睡眠障礙、焦慮、憂鬱、精神分裂 症、藥物依賴或強迫性行為。此外，這些化合物可以用於 2〇 治療中風，特別是缺A或出企性中風、及/或阻止π區吐反應， 也就是用於治療噪心及唱吐。 【發明内容】 據此，本發明提供式(I)化合物 200911242
其中Ar是選自包括下式之基團： 5
(«) 及
(III); 其中
Rl疋(Cl-4)烷基、i基、lS基(Cm)烷基、（Ci-4)烷氧基、 南基(C^-4)院氧基、（(^ 4)烷基 _〇_(c")炫基、cn、nr5r6 1〇 ，中R5是H或(〇1-4)烷基且R6是Η或(Cm)烷基； 反2是(c^)烧基、（(：1_4)烯基、h〇(Ci_4)烷基、鹵基、鹵基 (Cl_4)烷基、（Cl-4)烷氧基、函基(Cm)烷氧基、（Cm)烷 基-O-CCm)烷基、CN、NR7R8其中尺7是H或((：14)烷 基且R8是Η或(cv4)烷基； 15 I疋（Cl·4)烷基、S基、_基(Cw)烷基、（Cw)烷氧基、 齒基(c〆院氧基、(Cl4)烷基_〇_(υ烧基、cn、nr9r10 ，中R9是Η或(q.狀基且ri〇是H或((：1 4)烧基； 疋（Cw)烷基、鹵基、鹵基烷基、烷氧基、 齒基（Cl-4)燒*氧基、（Cw)烷基-CKCm)烷基、CN、 200911242 皿R其巾RU是H或（匸")烧基且R12是Η或(Cm) 烷基； n 是0或1 ; Ρ 是〇或1 ; 5 q 是0或1 ; r 是0或1 ; 或其藥學上可接受的鹽。 在-個具體實施例中，RiS(Ci4)烧基、鹵基、鹵基(c") 烧基、（Cl'4)烧氧基、鹵基(D烧氧基、（U炫基-ckCm) 10 烷基、CN、Nr5r6其中R5是Η或（Cw)烷基且R6是H或（C卜4) 烧基； . R2是（Ci-4)烧基、IS基、_基(Cm)烷基、（Cm)烷氧基、 鹵基(Ci-4)烷氧基、（Ci-4)院基-CKCm)烧基、CN、NR7R8 其中r7是H或(01-4)烷基且R8是Η或（Cw)烷基； 15 R3是(Cm)烷基、鹵基、i基(Cm)烷基、（Cm)烷氧基、 鹵基(C】-4)烧氧基、烷基_〇_(Cl_4)炫基、CN、NR9R10 其中R9是Η或(Cy烷基且r10是η或（Cm)烷基； R4是(Ci-4)烧基、鹵基、il基(Cw)烧基、（Cl-4)烧氧基、 鹵基（Cw)烷氧基、（(^_4)烷基-0-(Ci-4)烷基、CN、 20 NRuR12其中R11是Η或（Cm)烷基且R12是Η或（Cm) 烧基； η 是0或1 ; Ρ 是〇或1 ; q 是〇或1 ; 200911242 r 是0或1 ; 或其藥學上可接受的鹽。 在一個具體實施例中，Ri是(Cw)烷基、鹵基、鹵基(Cw) 烷基或CN ; 5 r2是(Cw)烷基、（Ci-4)烯基、HOCCu)烷基、鹵基、鹵基 (Cu)烷基、（Ci-4)烷氧基、鹵基(Cw)烷氧基、（Ci-4)烷 - 基-CKCw)烷基或CN ;
Rs是(Q-4)烷基、鹵基、鹵基(Cw)烷基、（C^)烷氧基、 鹵基(Cw)烷氧基、（Cw)烷基-(HCw)烷基或CN ; 10 R4 是（Ci-4)烷基、i基、li基(Cw)烷基、（Ci-4)烷氧基、 鹵基(Cu)烷氧基、（Cw)烷基-O-CCw)烷基或CN ; η 是0或1 ; ρ 是〇或1 ; q 是0或1 ; is r 是0或1 ; 或其藥學上可接受的鹽。 在一個具體實施例中，Ar是式（II)之基團。 在另一個具體實施例中，Ar是式（III)之基團。 在一個具體實施例中，η是1且是（(^_4)烷基或論基。 2〇 在另一個具體實施例中，η是1，1^是((^4)烷基或鹵 基且Ar是式（II)之基團。 在另一個具體實施例中，η是1，心是甲基且Ar是式 (II)之基團。 在另一個具體實施例中，η是1,心是選自氟、氯或碘 200911242 之鹵基且Ar是式（II)之基團。 在一個具體實施例中，η是1，^是甲基或選自氟、氣 或破之鹵基，Ar是式（II)之基團且p、q及r全都是0。 在另一個具體實施例中，η是1，R!是曱基或選自氟、 5 氯或礎之鹵基，Ar是式（II)之基團，ρ是1且q及r都是0。 在另一個具體實施例中，η是1，Ri是曱基或選自氟、 氯或碘之鹵基，Ar是式（II)之基團，p是1，q及r都是0 且R2是甲基、三氟曱基、氟或曱氧基。 在另一個具體實施例中，η是1, R!是氣，Ar是式（II) ίο 之基團，p是1，q及r都是0且尺2是甲基或三氟曱基。 在一個具體實施例中，η是0。 在另一個具體實施例中，η是0且Ar是式(II)之基團。 在另一個具體實施例中，η是0且Ar是式(III)之基團。 — 在另一個具體實施例中，η是0，Ar是式(II)之基團且 15 r 是 0。 在另一個具體實施例中，η是0, Ar是式（III)之基團且 r是0。 在另一個具體實施例中，η是0，Ar是式(II)之基團， p及q都是1且r是0。 2〇 在另一個具體實施例中，η是0，Ar是式(III)之基團， p及q都是1且r是0。 在另一個具體實施例中，η是0，Ar是式（II)之基團， p及q都是1, r是0且R2及R3都是鹵基。 在另一個具體實施例中，η是0, Ar是式（III)之基團， 200911242 P及q都是1，r是〇且尺2及r3都是鹵基。 在另一個具體實施例中，11是0, Ar是式(π)之基團， Ρ及q都是1，r是0且尺2及尺3都是氯。 在另一個具體實施例中，11是0, Ar是式(111)之基團， P及q都是1，r是〇且尺2及尺3都是氯。 在另—個具體實施例中，n是0, Ar是式(11)之基團， P及q都是1，Γ是〇且尺2及尺3都是氟。 在另—個具體實施例中，n*〇, Ar是式(m)之基團， P及q都是1，r是〇且化及^都是氣。 在一個具體實施例中，n是〇, ^是 及Q都是U是〇，1是燒基且仏是函基。 在另:個具體實施例中，n是〇, Ar是式(π)之基團， 【及q都疋1’ r是〇，R2是在咪唑吡啶環上的8位置之烷 基且r3是在咪唑吡啶環上的6位置之齒基。 ^ 一個具體實施例中，n是〇, Ar是式(11)之基團，p q P是1，r是〇, r2是甲基且化是氟。 万在另了個具體實施例中，η是0, Ar是式(11)之基團， P q都疋1，r是0，R2是在咪唑吡啶環上的8位置之曱 基且r3是在咪定環上的6位置之氟。 Β ί 一個具體實施例中，η是0，Ar是式_之基團，p 及q都是1，r是〇,心是烷基且心是鹵基。 p及在。個具體曰實施例中，η是〇, Ar是式⑽之基團， ^ q都是1’ r是〇，尺2是在咪唑吡啶環上的8位置之烷 土且R3是在咪唑咄啶環上的6位置之函基。 200911242 在一個具體實施例中，η是0，Ar是式(III)之基團，p 及q都是1，r是0，尺2是曱基且R3是氟。 在另一個具體實施例中，η是0，Ar是式(III)之基團， p及q都是1, r是0 , R2是在咪嗤吼咬環上的8位置之曱 5 基且R3是在味嗤吼唆環上的6位置之氟。 在一個具體實施例中，η是0，Ar是式(II)之基團，p 是1，q及r都是0且R]是（Ci_4)烧基、鹵基、齒基（Ci_4) 烷基、鹵基(Cw)烷氧基或CN。 在另一個具體實施例中，η是0, Ar是式（III)之基團， 10 P是1，q及r都是0且R2是(C!-4)烧基、鹵基、1¾基(Ci_4) 烷基、鹵基(Cw)烷氧基或CN。 在另一個具體實施例中，η是0，Ar是式（II)之基團， P是1，q及r都是0且尺2是曱基、氟、三氟甲基、甲氧基 或CN。 is 在另一個具體實施例中，η是0，Ar是式（III)之基團， P是1，q及r都是0且尺2是曱基、氟、三氟曱基、曱氧基 或CN。 當化合物含有（(^_4)烷基時，不論是單獨或形成較大基 團之一部份，例如（Cw)烷氧基，該烷基可以是直鏈、支鏈 20 或環狀，或其組合。（Cw)烷基之實例是曱基或乙基。（Cw) 烷氧基之一個實例是曱氧基。 鹵基(Cw)烷基之實例包括三氟曱基（也就是-CF3)。 (Cw)烷氧基之實例包括曱氧基及乙氧基。 鹵基（c^)烷氧基之實例包括三氟曱氧基（也就是 -12- 200911242 -OCF3)。 (C2_4)烯基之實例包括乙烯基。 HCKC!·4)烷基之實例包括羥基甲基。 齒基(halogen)或「鹵基(hal0)」（當使用時，例如在函 5 基(Ci-4)烧基中）係指氟、氣、漠或職。 本發明當然包括本文上面揭示的特定基團及取代基之 全部組合。 在一個具體實施例中，本發明提供選自包括下面之式 ⑴化合物： 10 氟笨基)-2-曱基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-六 氫吼啶基）甲基]-7-(三氟甲基）咪唑並[丨口心]吡啶； 2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）羰基]-2-六氫吡 啶基}甲基)_7_(三I曱基户米唑並[l，2_a]吡啶； 2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑_4_基）羰基]-2-六氫吡 15 啶基}曱基)-6_(三氟曱基)咪唑並[l，2-a]吡啶； 2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑_4_基）羰基]_2_六氫吡 啶基}曱基)_8_(三氟甲基）。米唑並[l,2_a]吡啶； 6,8-二氯-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基 噻唑-4-基）幾 基]-2-六氫吡啶基}曱基）u米唑並[丨，2_&]吡啶； 20 8·曱基-2-(((28)44(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基）羰基]-2- 六虱°比σ定基}甲基）σ米α坐並[1，2-a] α比Π定； Μ-二氟-2-({(2S)-l-[(2_ 甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基）羰 基]-2-六氫吡啶基}曱基)味唑並[uy吡啶； 6-氟-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3-嘍 cr坐-4-基）幾基]-2-六 -13- 200911242 氫吡啶基}曱基)咪唑並[l，2-a]吡啶； 2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3-σ塞》坐-4-基）獄基]_2_六氯π比 啶基}甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-曱腈； 6-溴-7,8-二甲基-2-({(23)-1-[(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基) 5 羰基]-2-六氫吡啶基}甲基）咪唑並[1,2-a]吡啶； 2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）羰基]-2-六氫吡 σ定基}曱基)-5-(三氟曱基)p米峻並[1,2-a]0比σ定； 6-溴-5-曱基-2-({(2S)-1 -[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）羰 基]-2-六氫吡咬基}曱基)咪唑並[l，2-a]吼咬； ίο 8-氟-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-笨基-1，3-噻哇-4-基）羰基]-2-六 氫吡啶基}曱基）咪唑並[1,2-a]吡啶； 2-[((28)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-曱基-1,3-<1塞〇坐-4-基]獄基}-2-六 氫吡啶基）曱基]-8-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶； 2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-曱基-1,3-噻唑-4-基]羰基}-2-六 15 氫吡啶基）曱基]-8-(三氟甲基米唾並[l，2-a]吡。定； 6.8- 二氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑 _4_基] 幾基}-2-六氫σ比唆基）甲基]β米嗤並[1，2-a] σ比咬； 6.8- 二氯-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基）-2-曱基-l，3-噻唑-4-基] 幾_基}-2-六氫〇比σ定基）曱基]°米。坐並[1,2-a] 〇比α定； 20 6-氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基）-2-曱基-ΐ，3-噻唑-4-基]羰 基}·-2-六氫°比σ定基）曱基]π米嗤並[1,2-a]σ比η定； 2-[((28)-1-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-嗔唾_4-基]幾基}-2-六 氫吡啶基）曱基]咪唑並[l，2-a]吡啶-7-曱腈； 2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基_1，3-σ塞唾_4_基]羰基}-2-六 -14 - 200911242 氫4bn定基）曱基]-7-(曱氧基)σ米α坐並[i，2-a]tr比咬； 2- [((2S)-l-{[5-(4-l 苯基)-2-曱基-1，3H4-基]裁基}-2-六 氫吡啶基）曱基]咪唑並[l，2-a]吡啶-8-甲腈； 5- 氟-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-喧嗤-4-基）幾基]-2-六 氫吡啶基}曱基)咪唑並[1,2-a]吡啶； 3- 曱基-2-({(2S)-l-[(2-曱基—5-苯基-1,3-噻唑-4-基）幾基]-2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並[l，2-a]吡啶； 3-碘-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）羰基]-2-六 氫吡啶基}曱基）咪唑並[1,2-a]吡啶； 3-氯-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）羰基]-2-六 氫σ比σ定基}曱基)咪唾並[l,2-a]a比咬； 3-氯-2-({(2S)-l_[(2-曱基-5-苯基-1，3H4-基）獄基]-2-六 氫定基}曱基)-7-(三氟曱基)啼唾並[i，2-a]p比β定； 3-氟-8-曱基-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻吐-4-基）羰 基]-2-六氫σ比咬基}曱基）味β坐並[1,2_a]n比咬； 3-氣-6-氟-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-l，3-噻嗤-4-基）羰 基]-2-六氫吼。定基]甲基）味坐並[i,2_a]n比咬； 8-(甲氧基）-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑·4_基）幾 基]-2-六氫吡啶基}曱基）咪唑並[i，2_a]吡啶； 3-氣-7-(曱氧基)-2_({(2S)-H(2-甲基苯基-l，3-噻唑-4-基) 幾基]-2-六氫η比咬基}曱基)α米唾並[i，2_a]a比咬； 6- 氟-8-甲基-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）羰 基]-2-六氫吡啶基}曱基）咪唑並[i,2_a]吡啶； 8-乙烯基-6-氟-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基) -15- 200911242 羰基]-2-六氫吼咬基}曱基)咪峻並[i，2_a]吡唆； 8-乙基-6-氟-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基_1，3_噻唑_4_基）羰 基]-2-六氫η比咬基}甲基)咪唾並[i，2_a]a比咬； 6-氟-8-(曱氧基)-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-ΐ，3-π塞唆-4-基) 羰基]-2-六氫吡咬基}曱基）咪唾並[丨，2_&]吡咬； [6-氟-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑_4_基）羰基]-2_六 氫0比唆基}甲基)0米唆並[l，2-a]a比咬-8-基]曱醇； 6-氟-8-[(曱氧基）甲基]-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑 -4-基）羰基]-2-六氫吡啶基}曱基）咪唑並pj-a]吡啶； 8-氯-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）羰基]-2-六 氫吡啶基}曱基)咪唑並[1,2-a]吡啶； 2- ({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3-嗔唾-4-基）幾基]-2-六氫。比 啶基}曱基)-8-[(2,2,2-三氟乙基）氧基]口米唑並[i，2-a]吡啶； 8-氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-默苯基）-2-曱基-1,3-噻唑-4-基]羰 基}-2-六氫吡啶基）曱基]味唑並[i,2-a]吡啶； 8-氟-3-甲基-2-({(2S)-H(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基）羰 基>2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並[i，2-a]吡啶； I 氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基）-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰 基}-2-六氫吡啶基）甲基]-3-曱基咪唑並[l，2-a]吡啶；及 3- 氯-8-曱基-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基）羰 基]-2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並[1,2-a]吡啶； 或其藥學上可接受的鹽。 在另一個具體實施例中，式（I)化合物是6-氟-8-曱基 -2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基）羰基]-2-六氫吡 -16· 200911242 啶基}曱基)咪唑並[l，2-a]吡啶或其藥學上可接受的鹽。 在另一個具體實施例中，式（I)化合物是6-氟-8-曱基 -2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基）羰基]-2-六氫吡 啶基}甲基）咪唑並[1,2-a]吡啶(HC1鹽）。 5 可理解在醫學中使用時，式(I)化合物之鹽應是藥學上 可以接受的。合適的藥學上可接受的鹽是從事此項技藝者 所明白。藥學上可接受的鹽包括Berge, Bighley and Monkhouse J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19 所揭示者。此 藥學上可接受的鹽包括與無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫 ίο 酸、硝酸或磷酸及有機酸例如琥珀酸、馬來酸、醋酸、富 馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯曱酸、對曱苯磺酸、曱磺酸或 萘磺酸所形成的酸加成鹽。其他鹽類例如草酸鹽或曱酸鹽 可以使用例如在式（I)化合物之分離且包括在本發明之範圍 内。 15 部份式（I)化合物可以與一或多當量的酸形成酸加成 鹽。本發明在其範圍内包括全部可能的化學計量及非化學 計量的形式。 式（I)化合物可以製備成結晶或非結晶形式，且如果是 結晶時，可以隨意地溶劑化，例如是水合物。本發明在其 20 範圍内包括化學計量的溶劑化物（例如水合物）以及含不同 量的溶劑（例如水）之化合物。 本發明當然包括式（I)化合物之藥學上可接受的衍生物 且這些是包括在本發明之範圍内。 在本文使用的「藥學上可接受的衍生物」包括式(I)化 -17- 200911242 =物之任何藥學上可接受的酯或此酯之鹽，其投藥至受實 驗者後，可以提供（直接或間接）式⑴化合物或其活 物或殘留物。 代谢 10 15 20 式σ)化合物是s對掌異構物。當額外的對掌中心存在 於式(I)化合物時，本發明在其範圍内包括全部可能的對掌 異構物及非對掌異構物，包括其混合物。不同的異構物形 式叮以、纟iL由傳統的方法彼此分離或解離，或任何特定的異 構物可以得自傳統的合成方法或經由立體特異性或非對稱 性合成。本發明也延伸至任何互變異構物形式或其混合物。 本發明也包括同位素標示的化合物其係相同於在 所敘逑者但是事實上有—或多個原子被具有原子量或質量 數異於在自然界中最經常發現的原子量或質量數之原子所 =代:可以掺混至本發明化合物中的同位素之實例包括氮、 =、氮、氧、氟、碘及氯之同位素，例如3H、uc HC 8F、123I 或 125I 、、 含有上述同位素及/或其他原子的同位素之本發明化 合物及該化合物之藥學上可接受的鹽是包括在本發明之範 圍内。同位素標示的本發明化合物，例如摻混放射性同位 素例如3H或14C者，可以用在藥劑及/或作用物組織分布 測試法。氚化也就是3H及碳_14也就是14C同位素特別較 宜，因為其容易製備及偵測。11C及1Sf同位素特別用在 PET (正子斷層造影術）。 因為式(I)化合物是打算在醫藥組成物中使用，很容易 理解其各較宜提供實質上純的形式，例如至少60%純度， -18- 200911242 更合適至少75%純度且較宜至少85%，尤其至少98%純度 (%是以重量對重量為基準）。化合物之不純的製劑可以用於 製備更純的形式在醫藥組成物中使用。 根據本發明之另一個方面，提供製備式（I)化合物及其 衍生物之方法。下面的圖式細述本發明化合物之部份合成 途徑。在下面的圖式中，反應性基團可以根據充分建立的 技術使用保護基保護及去除保護。 圖式 10 根據本發明之另一個特徵，提供一種方法用於製備式 (I)化合物或其鹽。下面是用於合成本發明化合物的合成圖 式之實例。 -19- 200911242 -£
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cdo 200911242 從事此項技藝者將可理解某些本發明化合物根據標準 化學方法可以轉化成其他本發明化合物。 在圖式中使用的起始物質是可得自商業化供應、已知 於文獻或可以經由已知的方法製備。5-苯基-2-曱基-1,3-噻 5 唾-4-叛酸(Ar基團）之製備是揭示在例如Mamedov et al (1991) Izvestiya Akademii Nauk SSSR， Seriya Khimicheskaya 12 pp 2832-2836。Mamedov et al (2004) Russian Journal of Organic Chemistry (Translation of Zhurnal Organicheskoi Khimii) 40(4) pp 534-542。 ίο ((2S)-1-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]幾基}-2-六氫咐<啶基)醋酸 可得自 Neosystem Product List (BA19302)。 藥學上可接受的鹽可以傳統地經由與合適的酸或酸衍 生物反應而製備。 本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在人類 15 或獸醫醫學中使用。 式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可以用於治療或預 防其中需要人類食慾激素受體的拮抗劑之疾病或障礙，例 如睡眠障礙選自包括睡眠異常例如原發性失眠（307.42)、原 發性睡眠過度（307.44)、發作性睡眠（347)、呼吸相關的睡 20 眠障礙(780.59)、晝夜節律睡眠障礙(307.45)及沒有指定的 睡眠異常（307.47);原發性睡眠障礙例如異常睡眠行為例如 惡夢障礙(3〇7·47)、睡眠恐怖障礙(3〇746；)、夢遊障礙(3〇7 46) 及沒有指定的異常睡眠行為（307.47);與其他精神障礙相關 的睡眠障礙例如與其他精神障礙相關的失眠（3〇7 42)及與 •21 - 200911242 其他精神障礙相關的睡眠過度（3 〇7·44);由於一般健康情形 引起2睡眠障礙，特別是與疾病例如神經障礙、神經疼月痛^ 腳不寧徵候群、心臟及肺疾病相關的睡眠干擾；及物質誘 發的睡眠障礙包括亞型失眠型、睡眠過度型、異常睡二行 5 為型及混合型；睡眠呼吸中止症及時差徵候群。 此外，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可以用於治 療或預防其中需要人類食慾激素受體的拮抗劑之疾病或障 礙，例如憂鬱及情緒障礙包括嚴重抑鬱發作、躁狂發作 混合性發作及輕躁狂發作；抑鬱障礙包括嚴重抑營^礙、 10 心情沮喪障礙(300.4)、沒有指定的抑鬱障礙(311)〔雙相精 神障礙包括雙相〗精神障礙、雙相11精神障礙(有輕躁狂= 作之再發生的嚴重抑鬱發作）（296.89)、循環性精神障^ (如^⑼及沒有指定的雙相精神障礙⑺匕⑽^其他情緒障 礙包括由於一般健康狀況引起之情緒障礙(293 83)(其包括 15 有抑鬱特徵、有嚴重抑鬱樣發作、有躁狂特徵及有混合性 特徵之亞型）、物質誘發的情緒障礙（包括有抑鬱特徵、σ有 踪狂特徵及有混合性特徵之亞型）及沒有指定的情緒障礙 (296.90) ° 另外，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可以用於治 2〇 療或預防其中需要人類食慾激素受體的拮抗劑之疾病或障 礙，例如焦慮障礙包括恐慌攻擊；焦慮障礙包括未伴隨懼 曠症的恐慌症（300.01)及伴隨懼曠症的恐慌症（3〇〇21);廣 場恐怖症；沒有恐慌障礙歷史的廣場恐怖症（3〇〇 22)、特定 的恐怖症（300.29，先前之簡單恐怖症，包括亞型動物型 «22- 200911242 自然環境型、血液-注射-受傷型、情境型及其他型）、社交 恐怖症(社交焦慮障礙，300.23)、強迫性障礙(300.3)、創傷 後應力障礙(309.81)、急性應力障礙(308.3)、一般性焦慮障 礙(300.02)、由於一般健康狀況引起之焦慮障礙(293.84)、 5 物質誘發的焦慮障礙、隔離焦慮障礙(309.21)、伴隨焦慮之 適應障礙(3 0 9 _ 2 4)及沒有指定的焦慮障礙(3 0 0.0 0)。 此外，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可以用於治 療或預防其中需要人類食慾激素受體的拮抗劑之疾病或障 礙，例如物質相關的障礙包括物質使用障礙例如物質上癮、 ίο 物質渴望及物質濫用；物質誘發的障礙例如物質中毒、物 質戒除、物質誘發的狂亂、物質誘發的持續癡呆、物質誘 發的持續遺忘障礙、物質誘發的精神異常障礙、物質誘發 的情緒障礙、物質誘發的焦慮障礙、物質誘發的性功能障 礙、物質誘發的睡眠障礙及幻覺劑持續知覺障礙（幻覺重 is 現）；酒精相關的障礙例如酒精上瘾（303.90)、酒精濫用 (305.00)、酒精中毒（303.00)、酒精戒除(291.81)、酒精中毒 狂亂、酒精戒除狂亂、酒精誘發的持續癡呆、酒精誘發的 持續遺忘障礙、酒精誘發的精神異常障礙、酒精誘發的情 緒障礙、酒精誘發的焦慮障礙、酒精誘發的性功能障礙、 2〇 酒精誘發的睡眠障礙及沒有指定的酒精相關障礙(291.9); 安非他命（或安非他命樣）相關的障礙例如安非他命上瘾 (304.40)、安非他命濫用（305.70)、安非他命中毒(292.89)、 安非他命戒除(292.0)、安非他命中毒狂亂、安非他命誘發 的精神異常障礙、安非他命誘發的情緒障礙、安非他命誘 -23- 200911242 發的焦慮障礙、安非他命誘發的性功能障礙、安非他命誘 發的睡眠障礙及沒有指定的安非他命相關的障礙(292.9); 咖啡因相關的障礙例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因誘發的 焦慮障礙、咖啡因誘發的睡眠障礙及沒有指定的咖啡因相 5 關的障礙(292.9);大麻相關的障礙例如大麻上癮（304.30)、 大麻濫用（305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒狂亂、大 麻誘發的精神異常障礙、大麻誘發的焦慮障礙及沒有指定 的大麻相關的障礙(292.9);古柯驗相關的障礙例如古柯驗 上癮（304.20)、古柯鹼濫用（305.60)、古柯鹼中毒(292.89)、 10 古柯鹼戒除(292.0)、古柯鹼中毒狂亂、古柯鹼誘發的精神 異常障礙、古柯鹼誘發的情緒障礙、古柯鹼誘發的焦慮障 礙、古柯驗誘發的性功能障礙、古柯驗誘發的睡眠障礙及 沒有指定的古柯驗相關的障礙(292.9);幻覺劑相關的障礙 例如幻覺劑上癮（304.50)、幻覺劑濫用（305.30)、幻覺劑中 15 毒（292.89)、幻覺劑持續知覺障礙（幻覺重現)(292.89)、幻 覺劑中毒狂亂、幻覺劑誘發的焦慮障礙及沒有指定的幻覺 劑相關的障礙(292.9);吸入劑相關的障礙例如吸入劑上癮 (304.60)、吸入劑濫用（305.90)、吸入劑中毒（292.89)、吸入 劑誘發的持續癡呆、吸入劑誘發的精神異常障礙、吸入劑 20 誘發的情緒障礙、吸入劑誘發的焦慮障礙及沒有指定的吸 入劑相關的障礙(292.9);尼古丁相關的障礙例如尼古丁上 瘾（305.1)、尼古丁戒除(292.0)及沒有指定的尼古丁相關的 障礙(292.9);鴉片相關的障礙例如鴉片上癮（304.〇〇)、鴉片 濫用（305.50)、鴉片中毒(292.89)、鴉片戒除(292.0)、鴉片 -24· 200911242 中I狂亂、鴉片誘發的精神異常障礙、鸦片誘發的情緒障 礙、鸦片誘發的性功能障礙、鴉片誘發的睡眠障礙及沒有 指定的鴉片相關的障礙(292.9);苯環己哌啶（或笨環己哌啶 樣）相關的障礙例如笨環己哌啶上瘾（3〇4 6〇)、笨環己哌啶 濫用（305.90)、苯環己哌啶中毒、笨環己哌啶誘發的情緒障 礙、苯環己哌啶誘發的焦慮障礙及沒有指定的苯環己哌啶 相關的障礙(292.9);鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關的障 礙例如鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑上癮（3〇41〇)、鎮靜劑、 安眠劑或抗焦慮劑濫用（305.40)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮 劑中毒(292.89)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑戒除(292 〇)、 鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑中毒狂亂、鎮靜劑、安眠劑或 抗焦慮劑戒除狂亂、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續癡呆、 鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續遺忘障礙、鎮靜劑、安眠 劑或抗焦慮劑誘發的精神異常障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗 焦慮弹1誘發的情緒障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發 的焦慮障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的性功能障 礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的睡眠障礙及沒有指 定的鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關的障礙(292.9);多物 質相關的障礙例如多物質上癮（3〇48〇);及其他（或未知）物 質相關的障礙劑如同化類固醇、頌酸鹽吸入劑及氧化亞氮。 此外，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可以用於治 療或預防其中需要人類食慾激素受體的拮抗劑之疾病或障 礙，例如飲食障礙例如暴食症、狂吃症、肥胖、包括在第 2型（非騰島素相關性)糖尿病人觀察到的肥胖。而且，式⑴ -25- 200911242 化合物或其藥學上可接受的鹽可以用於治療或預防其中需 要人類食慾激素受體的拮抗劑之疾病或障礙，例如中風， 特別是缺血或出血性中風及/或阻止嘔吐反應也就是噁心 及p區吐。 5 下面所列疾病後在括弧内的數字係指DSM-IV中的分 類編碼：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th Edition, American Psychiatric Association 出 版。本文提到的病症之多種亞型是作為本發明之一部份。 本發明也提供治療或預防其中需要人類食慾激素受體 ίο 的拮抗劑之疾病或障礙之方法，例如上面提到的疾病及障 礙，其包括將有效量的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽 ； 投藥至對其有需要之受實驗者。 本發明還提供式⑴化合物或其藥學上可接受的鹽，用 於治療或預防其中需要人類食慾激素受體的拮抗劑之疾病 15 或障礙，例如上面提到的疾病及障礙。 本發明也提供式（1)化合物或其藥學上可接受的鹽，生 產藥劑用於治療或預防其中需要人類食慾激素受體的拮抗 劑之疾病或障礙之用途，例如上面提到的疾病及障礙。 在醫療中使用時，本發明化合物通常是以醫藥組成物 2〇 投藥。本發明也提供醫藥組成物，其含有式(1)化合物或其 藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載劑。 式⑴化合物或其藥學上可接受的鹽可以經由任何方便 的方法投藥，例如經由口服、不經腸道、頰内、舌下、鼻 子、直腸或經皮投藥，且據此選擇該醫藥組成物。 -26- 200911242 當口服時具有活性之式(i)化合物或其藥學上可接受的 鹽，可以調製成液體或固體，例如作為漿劑、懸服液、乳 液、片劑、膠囊劑或錠劑。 液體調製物通常含有活性成份在合適的液體載劑中的 5 懸浮液或溶液，例如水性溶劑例如水、乙醇或甘油，或非 水性溶劑例如聚乙二醇或油。調製物也可以含有懸浮劑、 防腐劑、調味劑及/或染劑。 錠劑形式之組成物可以使用例行用於製備固體調製物 之任何合適的藥學載劑製備，例如硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、 10 蔑糖及纖維素。 膠囊形式之組成物可以使用例行封裝方法製備，例如 可以使用標準載劑製備含有活性成份的丸粒，且隨後填入 - 硬質明膠膠囊内；或者是使用任何合適的醫藥載劑例如水 膠、纖維素、矽酸鹽或油製備分散液或懸浮液，且隨後將 15 分散液或懸浮液填入軟質明膠膠囊内。 典型的不經腸道組成物含有活性成份在無菌水性載劑 或不經腸道可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、卵 磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液。或者是，該溶 液可以冷康乾燥且在投藥前用合適的溶劑再組成。 20 用於鼻子投藥之組成物可以方便地調製成氣溶膠、滴 劑、膠及粉末。氣溶膠調製物通常含有活性成份在藥學上 可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或微細懸浮液且經常 以單一或多重給藥量之無菌形式存在於密封容器内，該容 器可以是筒或再填充之形式伴隨著霧化裝置使用。或者是， -27- 200911242 器或是:丟棄的分散裝置例如單1量鼻吸 八％哭#里伐乳洛膠分散器。當給藥形式含有氣、、容膠 二=1:;劑”以_氣體例如= 氣溶膠給藥形式也可以 =適用於頰内或舌下投藥之組成物包括片”割 二、中活性成份是與載劑例如糖及阿拉伯膠黃蓍；1 明膠及甘油調製。 /、汽耆膠或 10 20 用於直腸投藥之μ成物是方便地在含有傳 例如可可奶油之栓劑形式。 刈基貝 合適用於經皮投藥之組成物包括軟膏、膠及貼 在-個具體實施例中，該組成物是在單 如片劑、膠囊或瓿劑。 耒形式例 式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，在治療 述障礙或疾病時所使用的劑量，將隨著處理的特、 疾病、受實驗者的體重及其他類似因子而變化。但或 則上，合適的單元劑量是0 05至1000 S人疋，原 至500笔克。早兀心可以每天投藥一次以上，例如每天 一或二次，使得總每日劑量是在約G,G1至_ 範圍内。此醫療可以延伸數週或月。在藥 : 生物之情形下，上面的數字是以式(1)之母化合物^的何 艮愁激素-A (Sakurai, T. et al (1998) c 11 573-585)可以用於對抑制食慾激素]或食煞％卯 配體活性的化合物之篩選方法。 素-叉體的 -28· 200911242 通常」㈣選方法涉及提供在其I面上表現食慾激素 1或食二w放素-2受體的合適細胞。此細胞包括從哺乳動物、 酵=、果繩或大腸桿菌之細胞。具體地說，多核苷編碼的 食慾激素-1或食慾激素_2受體是用於轉染細胞以表現受 體。表現的党體隨後與合適的測試化合物及食慾激素_丨或 食慈激素-2雙體配體接觸，觀察功能反應之抑制作用。揭 不在W0 92/G181G之-種此_方法涉及使用黑色素細胞 其經轉染而表現食紐素]或食驗素_2受體。 另一種筛選方法涉及加入脆編碼的食慾激素心或 艮怒激素_2受體至_⑽㈣以㈣ 將受體印與受體配體及測試化人 …後 ㈣配體抑制受體的活性之情形下偵測訊號之抑 15 20 另-種方法涉及篩選抑制受體活性之 定抑制標示的食慾激素]或食慾激素 ，有食慾勝1 __受體(:果 胞。此方法涉及用編碼食慾激素_ = DNA轉染真核細胞使得細胞在其表面Vvt 文體的 或細胞膜製劑在標示形式之食慾激 體並使細胞 己=存在下與化合物接觸。該配體可以含有放射 μ曰至受體的標示配體之量是例如 不w 定。 Μ、工由測量放射性而測 再另-_選技術涉及使0Llp 經由影響食慾激素-1或食欲激辛我仏同輸出師璉 次艮心放素-2叉體配體與如果適當的 -29- 200911242 食慾激素-1或食慾激素-2受體相互作用而抑制細胞内i弓離 子或其他離子代謝之化合物。 在整份說明書及下面的申請專利範圍中，除非内文另 外需求，「包含（comprise)」一詞及其變化例如「包含 5 (comprises)」及「包含(comprising)」係指包括所述的整數 或步驟或步驟群而不是排除任何其他的整數或步驟或整數 或步驟群。 在本說明書中提到的全部出版品，包括但不限於專利 及專利申請案，是併於本文供參考如同各獨立的出版品是 10 專一且獨立地指出而併於本文供參考以充分陳述。 下面的實例說明部份式（I)化合物或其鹽類之製備。敘 述1至63說明用於製造式（I)化合物或其鹽類的中間物之製 備。 在下面的步驟中，在各起始物質後，通常提供參考敘 15 述。此僅是提供幫助給熟練的化學家。起始物質可能不需 要從提到的敘述製備。 如果沒有另外說明，產量是假設產物是100%純度而計 算。 在下面敘述的實例中所陳述的化合物全都是在第一個 2〇 步驟中從立體化學性純的（(2S)-1-{[(1,1-二曱基乙基）氧基] 羰基}-2-六氫吡啶基）醋酸製備。敘述及實例中的化合物之 立體化學是在假設維持純的組態下指定。 化合物是使用ACD/Name PRO 6.02化學命名軟體 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, -30- 200911242 M5H2L3, Canada)命名。 質子核磁共振(NMR)光譜是在400、500或600 MHz 的Varian儀器或在400 MHz的Bruker儀器上記錄。化學 位移是在ppm (δ)使用殘留溶劑系作為内標而報導。分裂圖 5 案是標示為s單峰；d雙裂峰；t三裂峰；q四裂峰；m多 裂峰；b寬峰。NMR光譜是在從25至90°C之溫度範圍記 錄。當偵測到一個以上的構形物時，通常報導最多量者的 化學位移。 除非另外說明，經由HPLC (通過）指示的HPLC分析： ίο rt (滞留時間）=X分鐘，是在Agilent 1100系列儀器使用 Luna 3u Cl8(2) 100A管柱（50 X 2.0毫米，3微米粒子大小） 進行[動相及梯度：100% (水+ 0.05% TFA)至95% (乙腈+ 0.05% TFA)於8分鐘内。管柱T = 40〇C。流速=1毫升/分 鐘。UV偵測波長=220毫微米]。其他HPLC分析，經由 15 HPLC (通過，3分鐘方法）指出，是使用Agilent Zorbax SB-C18管柱(5〇 x 3.0毫米，1.8微米粒子大小）進行[動相 及梯度：100% (水 + 0.05% TFA)至 95% (乙腈+ 0.05% TFA) 於2.5分鐘内，保持0.5分鐘。管柱T = 60°C。流速=1.5 毫升/分鐘。UV偵測波長=220毫微米]。 2〇 直接輸注質譜（MS)是在Agilent MSD 1100 Mass
Spectrometer上以ES(+)及ES(-)離子化模式操作[ES(+): 質量範圍：100-1000 amu。輸注溶劑：水+0.1 〇/〇 HC02H/CH3CN 50/50。ES㈠：質量範圍：100_1000 amu。 輸注溶劑：水+0.05% NH4OH/CH3CN 50/50]或在 Agilent -31 · 200911242 LC/MSD 1100 Mass Spectrometer 結合 HPLC 儀器 Agilent 1100 Series在正或負電子喷霧游離模式及酸性及鹼性梯度 條件操作『酸性梯度LC/MS-ES(+或-):在Supelcosil ABZ+Plus管柱(33 X 4.6毫米，3微米）進行分析。動相： 5 A-水+0.1% HC02H/B-CH3CN。梯度(標準方法）：t=0 分鐘 0%(B)，從0%(B)至95%(B)在5分鐘持續1.5分鐘，從95%(B) 至〇%(B)在0.1分鐘，停止時間8.5分鐘。管柱T=室溫。 流速=1毫升/分鐘。梯度（快速方法）：t=0分鐘0%(Β),從 0%(Β)至95%(Β)在3分鐘持續1分鐘，從95%(Β)至0%(Β) 10 在〇. 1分鐘，停止時間4·5分鐘。管柱Τ ==室溫。流速=2 毫升/分鐘。鹼性梯度LC/MS-ES(；+或:在Xterra MS C18 管柱(30 x 4.6毫米，2.5微米）進行分析。動相：Ad毫莫 耳濃度NH4HC03水溶液+氨(pH 10)/B-CH3CN。梯度：t=0 分鐘 0%(B)，從 0%(B)至 50%(B)在 0.4 分鐘，從 50%(B) is 至95%(B)在3.6分鐘持續1分鐘，從95%(B)至0%(B)在 0.1分鐘，停止時間5.8分鐘。管柱T =室溫。流速=1.5 毫升/分鐘]。質量範圍ES(+或-):100-1000 amu。UV偵測 範圍：220-350毫微米。此方法之使用是在敘述化合物之分 析鑑定中經由“LC-MS”表示。 2〇 總離子電流(TIC)及DAD UV層析追蹤及結合波峰的 MS與UV光譜是在配備2996 PDA偵測器的UPLC/MS AcquityTM 系統並結合至 Waters Micromass ZQTM 質譜儀 在正或負電子喷霧游離模式操作[LC/MS-ES(+或-):使用 AcquityTMUPLCBEHC18 管柱（50x2.1 毫米，1.7 微米粒 -32- 200911242 子大小）進行分析。動相：A-水+0.1% hco2h/b-ch3cn + 0.06% HC02H。梯度：t=0 分鐘 3% B，t=0.05 分鐘 6% B， t=0.57 分鐘 70% B，t=l.〇6 分鐘 99% B 持續 0.389 分鐘， t=1.45分鐘3%B,停止時間1.5分鐘。管柱T = 40°C。流 5 速=1.0 毫升/分鐘。質量範圍：ES(+): 100-1000 amuaES(-): 100-800 amu。UV偵測範圍：210-350毫微米。此方法之使 用是在敘述化合物之分析鑑定中經由“UPLC”表示。 除非另外說明，製備級LC-MS純化是在MDAP(Mass Detector Auto Purification) Waters 儀器（MDAP ίο FractionLynx)進行。[LC/MS-ES(+):使用 Gemini C18 AXIA 管柱（50 x 21宅米，5微米粒子大小）進行分析。動相：A-NH4HC03溶液，10毫莫耳濃度，pH10;B-CH3CN。流速= 17毫升/分鐘。梯度將在各次中說明]。 製備級 LC-MS 純化也是在 MDAP (Mass Detector Auto is Purification) Waters儀器進行。此方法之使用是在敘述化合 物之分析鑑定中經由“FractionLynx”表示。 [LC3100 毫克方法，管柱：Waters Xterra prep MS C18 OBD (30 x 150毫米，10微米粒子大小）。動相：A-H2O+0.1% HC02H/B-CH3CN + 0.1% HC02H。梯度：30%至 55% ( B) 20 在 10 分鐘，55% 至 99% (B)在 4 分鐘，99% 至 100% (B) 在1分鐘。流速=40毫升/分鐘。UV偵測範圍：210-400 毫微米。游離化：ES+/ES-。質量範圍：150-900 amu] 對於涉及微波照射之反應，是使用Personal Chemistry EmrysTM Optimizer。 -33- 200911242 在多個製備中，純化是使用Biotage手動快速層析法 (Flash+)、Biotage 自動快速層析法(Horizon、SP1 及 SP4)、 Companion CombiFlash (ISCO)自動快速層析法、Flash Master Personal 或 Vac Master 系統進行。 快速層析法是在碎膠230-400筛目（Merck AG Darmstadt, Germany 供應）、Varian Mega Be-Si 預先填充的 筒柱、預先填充的Biotage矽膠筒柱（例如Biotage SNAP筒 柱）、KP-NH預先填充的快速筒柱或ISC〇 RediSep silica 筒柱上進行。 SPE-SCX筒柱是Varian供應的離子交換固相萃取管 柱。SPE-SCX筒柱所使用的洗提液是曱醇隨後是在甲醇中 的2N氨溶液。 SPE-Si筒柱是Varian供應的固相萃取管柱。 下表列出使用的縮寫：
AcCl 乙醯氣 BINAP 2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘
Boc 第三丁氧羰基 n-Buli 正丁基鋰 CP 環戊二浠基
Cy 環己烷 DBA 二亞苄基丙酮 DCM 二氣曱烷 DIAP Ν,Ν-二異丙基胺 DIPEA Ν,Ν-二異丙基-Ν-乙基胺 -34- 200911242 DME 1,2-二曱氧基乙烷 DMF 二曱基甲醯胺 EtOH 乙醇 Et20 乙醚 EtOAc 醋酸乙酯 IPA 異丙醇 LAH 氫化鋁鋰 LDA 二異丙基氨化鋰 MeOH 曱醇 MsCl 曱石黃酿氯 NBS N-溴代琥珀醯亞胺 NCS N-氯代號ίά臨亞胺 Ps-TsCl 聚苯乙烯磺醯氣（交聯的聚苯乙烯樹脂其係樹 脂結合等當量的曱苯磺醯氯） rt 滯留時間 T 溫度 TBME 第三丁基曱基醚 TBS 第三丁基二曱基矽烷基 TBTU 〇-(苯並三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲四氟 硼酸酯 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 -35- 200911242 【實施方式】 敘述1 · (2S)-2-[2-(曱氧基)_2_酉同基乙基]小六氮吼口定敌酸 U-二曱基乙酯（D1) 4〇人。? 10 將((2S)-H[(U'二甲基乙基）氧基]幾基}-2-六氫吼咬 酉曰酉欠（1.00 克’ 4-11 毫莫耳）、DIPEA(2.148 毫升，12.33 笔莫耳)及TBTU(1.979克，6 1?毫莫耳)在DMF (25毫升) 中的混合物在室溫㈣2G分鐘並形成棕色。然後加入 MeOH(0,249 4升，6.17毫莫耳)並將所得的溶液在室溫授 15 拌30分鐘。將混合物轉移至含有鹽水(20毫升）的分離漏斗 中並用EtOAc (2x20毫升）萃取。將合併的有機層用水/冰 (5x20毫升）清洗。將有機層乾燥(1^28〇4)，過濾並濃縮。 將所得的粗物質經由快速層析法在矽膠上純化出iQtage SP1，Cy/EtOAc從100/0至85/15)。收集的部份得到標題化 』 合物D1 (1.01克，3.92毫莫耳，95%產量）之無色油。 W-NMR (400 MHz, CDC13) δ(ρριη): 4.67 - 4.75 (m，！ H) 3.96 - 4.05 (m，1 H)，3.67 (s，3 Η), 2·79 (t，1 H)，2.61 (dd 1H), 2.53 (dd, 1 H), 1.60 - 1.70 (m, 6 H), 1.46 (s, 9 H). ’ 25 敘述2:(2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基)-卜六氳吡啶羧酸1，丨_二甲 基乙酯(D2) -36- 200911242
製備⑴ 10 15 在氮氣及室溫下的500毫升圓底燒瓶中，將 (2S)-2-[2-(曱乳基）-2-嗣基乙基]-1-六氮咐!11定竣酸1，1-二曱 基乙酯D1 (11.10克，43.10毫莫耳）溶解在THF (100毫升) 而得到淡黃色溶液。將此溶液冷卻至-78 °C並逐滴加入 Tebbe試劑（104毫升在曱苯中的0.5M溶液，51.80毫莫 耳）。將黏稠的混合物用70毫升無水甲苯稀釋。將所得的 棕橙色混合物在-78°C攪拌30分鐘後缓慢溫熱至室溫並放 置且攪拌2小時。將反應混合物加入滴液漏斗後逐滴添加 至含有約400毫升冰冷的1M NaOH水溶液之2升圓底燒 瓶内。淬滅結束時，將所得的灰色懸浮液用EtOAc (250毫 升）稀釋並擾拌過夜。然後將所得的黃色懸浮液經由Gooch 漏斗過濾並將鹽用EtOAc (500毫升）清洗。然後將液層分 離並將有機層用鹽水（2x500毫升）清洗。將有機層乾燥 (Na2S04)，過濾並濃縮後得到深橙色油。將殘留物用Et20 (約500毫升）稀釋。部份鹽沈殿並將殘留的懸浮液經由 Gooch漏斗過濾。將過濾液在真空下濃縮後得到12.40克 的（2S)-2-[2-(甲氧基）-2 -丙細-1 -基]-1 -六風1吼σ定缓酸1,1 -二 曱基乙酯之橙棕色粗油。此物質含有部份殘留的鹽（總回收 量高於理論量）。此物質不再純化而用在下一個反應並假設 純度是88.7重量％。在氮氣及室溫下的1升圓底燒瓶中， -37- 25 200911242
將(2S)-2-[2-(曱氧基)-2-丙烯-1-基]-1-六氫吡π定羧酸1，1_二 甲基乙酯（12.40克，43.10毫莫耳）溶解在THF (125毫升） 及水(3 5氅升）中而得到淡黃色溶液。然後加入溶解在約1⑼ 毫升THF中的NBS (7.67克，43.10毫莫耳）。將所得的灰 5 色混合物在室溫授拌1小時。再度加入溶解在5 0毫升THF 中的NB S (1 · 5 0克，0.2當莖）並將混合物在室溫擾掉1小 時。在減壓下將混合物濃縮而移除THF，然後用EtOAc (約 500宅升）及水（200毫升）稀釋。將液層分離並將水層用 EtOAc (250毫升）逆萃取。將合併的有機層乾燥(Na2S〇4)， ίο 過滤並濃縮後得到17.8 0克的標色油。將此物質經由快速 層析法在石夕膠上純化(Biotage 75L，Cy/EtOAc從100/0至 90A0)而得到標題化合物D2(6.00克，18.70毫莫耳，43.5% 產量從D1,兩個步驟）之黃色油。 UPLC: rt = 0.79 分鐘，觀察到的波峰：342 (M+Na，100%) 15 及 344 (M+Na, 100%)、264 (M-iBu，1〇〇〇/0)及 266 (M-iBu， 100%)。C13H22BrN03 理論值 319。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 6(ppm): 4.72 - 4.79 (m, 1 H), 3.91 - 4.10 (m，3 H)，2.77 - 2.97 (m，3 H), 1.49 - 1.75 (m，6 H), 1.46 (s, 9 H). 2〇 替代製備(ii) (2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基)-1-六氫吡啶竣酸i，i_二曱基乙酯 (D2)之替代製備如下： 將DIPA (7.84毫升，56.00毫莫耳）於thF (70毫升）中 的擾拌溶液冷卻至0°C並逐滴加入π-BuLi (35.70毫升在Cy -38- 200911242 中的1.6M溶液，57.10毫莫耳）。在二溴甲烷(3 58毫升， 51.30莫耳)於THF (70毫升）並冷卻至_9〇。〇的溶液中逐滴 加入先前製備的LDA溶液。攪拌5分鐘後，將(2S)_2_[2_(曱 氧基）-2-酮基乙基]_丨_六氫吡啶羧酸丨山二甲基乙酯叫 5 (6.00克，23.3〇毫莫耳)於THF (47毫升）中的溶液逐滴添加 至反應混合物且經1〇分鐘後加入〜BuU (22.2〇毫升在Cy 中的1.6M溶液，35.50毫莫耳）。經5分鐘後，將所得的混 合物經由導管添加至AsC1(35 〇〇毫升，492莫耳)於無水 EtOH(230毫升）並冷卻至_78。〇之快速攪拌溶液中。將反應 10 混合物在攪拌下放置且隨後用EhO (400毫升）稀釋。將^ 合物轉移至分離漏斗並用冷的10%H2S〇4水溶液(2χΐ〇〇毫 升）、5%NaHC〇3水溶液（100毫升)及鹽水（1〇〇毫升）清洗。 將有機層乾燥（NajO4)，過濾並在減壓下將溶劑移除。經 由快速層析法在石夕膠上純化(Bi〇tage SP1 40 M, DCM)而得 15 到標題化合物^(1.14克，3.56毫莫耳，15%產量）eNMR 及MS證實是產物。 替代製備(iii) 在1升圓底燒瓶中，將二氯二茂鈦(60克，〇 24莫耳） 20 懸浮在氮氣壓並冷卻至0°C的無水曱苯(300毫升）中。逐滴 加入甲基氯化鎂（在THF中的3M溶液，180毫升，〇.54莫 耳）(經45分鐘），保持内部溫度低於8〇c。將所得的混合物 在0-5 C授拌1.5小時後經由虹吸管轉移（經3〇分鐘）至冰冷 的6% w/w NKUC1水溶液（180毫升），保持内部溫度低於 -39- 200911242 。將混合物在〇_5t授拌i小時。加入石夕藻土（15克）， 將此合物在1(TC授拌b分鐘後用甲苯(2〇毫升）清洗過 ^將液層分離。將有機層用水⑽亳升)及鹽水（ls〇毫升） /月洗，乾燥(NaJO4)，過濾並在真空蒸餾至2〇〇毫升。將 5 在曱苯中的-曱基二茂鈦溶液加入在氮氣壓下的1升圓底 燒瓶中，並加入(2S)-2—[2_(甲氧基)心同基乙基]_丨_六氯吼 錢酸1，1-二甲基乙酉旨（20克，〇.〇78莫耳）。將所得的混合 物在9〇C授拌3小時。加入曱苯(5〇〇毫升)及異辛烧(5〇〇 笔升）亚將混合物經由矽藻土層過濾以移除無機鹽。然後進 行CUNO過;慮(R55S同柱）以移除最細粒子大小的固體。將 所得的透明溶液在真空濃縮而得到中間物(2S)_2_{2_[(曱氧 基）甲基]-2-丙烯_1_基卜六氫吡啶羧酸匕卜二甲基乙酯之 撥色油（13.60克，〇,〇53莫耳，68%產量）。111>]1(：(通過；)：以 -4.69 分鐘。h-NMR (400 MHz，CDC13) δ(ρριη): 4.42 - 4.58 15 (m, 1 Η), 3.94 - 4.08 (m, 1 Η), 3.88-3.93 (m, 2 Η), 3.53 (s, 3 Η), 2.79 (t, 1 Η), 2.42 (dd, 1Η), 2.27 (dd, 1 H), 1.50 - 1.70 (m, 6 H), 1.46 (s, 9 H). 將NBS (8.36克，0.047莫耳)逐滴添加至(2S)_2_{2_[(曱 氧基）甲基]-2-丙烯_丨_基六氫吡啶羧酸 1,1-二甲基乙酯 2〇 (10克，0.039莫耳）在THF(7〇毫升）及H20(15毫升）的混 合物中。將混合物用TBME (1〇〇毫升）及水(5〇亳升)稀釋。 將水層用TBME (50毫升）逆萃取。將收集的有機層用4% w/wNaHC〇3水溶液清洗（兩次），乾燥(Na2S〇4)，過濾並在 真空瘵發。將殘留的油經由矽膠層過濾（2〇克，甲苯/Et〇Ac 200911242 90/10)。進一步經由矽膠層（50克，曱苯/TBME90/10)過濾 後得到標題化合物D2 (7.80克，0.024莫耳，62%產量）。 H-NMR (600 MHz, DMSO-J6) 5(ppm): 4.50 - 4.64 (m, 1 Η), 4.35 (s，2 H)，3.70 - 3. 88 (m，1 H)，2.86 — 3.01 (m, 1 H)， 2.65 - 2.82 (m, 2 H), 1.42 - 1 .60 (m, 5 H), 1.35 (s, 9 H), 1.14 - 1.28 (m, 1 H). 敘述3 : (2S)_2_{[7-(_h_氟甲基）咪唑並1^,24吡啶_2-基]曱 基}-1_六氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯（D3)
在（2S)-2-(3-漠-2-酮基丙基)_丨_六氫吡啶羧酸丨，丨_二曱 基乙酯D2 (0.30克，0.94毫莫耳）於DMF (2毫升）的溶液中 加入4-(三氟曱基)-2-吡啶胺(〇 23克，1.41毫莫耳）並將混 合物在80°C攪拌1.5小時。將反應混合物用鹽水及飽和的 NaHC〇3水溶液稀釋後用Et0Ac萃取。將殘留物經由快速 層析法在石夕膠上純K(Bi〇tage 25 M,Cy/EtOAc從90/10至 50/50) °收集的部份得到標題化合物d3 (〇19克，〇 5〇毫 莫耳’ 53°/。產|)之白色固體含部份殘留的心（三氟曱 基)-2-吡啶胺。UPLC: rt = 〇·69分鐘，觀察到的波峰：384 (M+1)。C19H24F3N3〇2 理論值 383。 -41 - 200911242 敛述4 : 2-[(2S)-2-六氫吼啶基曱基]_7_(三氣甲基）味唾並 [1,2-a]吡啶(D4) 10 在（28)_2_{[7_(三氟曱基）口米唑並[U-a]吼啶-2-基]甲 基}-1-六氫吡啶羧酸U-二甲基乙酯D3(〇 〇5〇克，〇13毫 莫耳）於無水DCM (1.50毫升）的溶液中加入TFA(〇 5〇毫升) 並將反應混合物在室溫下攪拌丨小時。溶劑移除後得到殘 4物並經由SCX管柱洗提。收集的部份得到標題化合物 15 D4 (0·035克，0.12爱莫耳，95%產量）之無色油。UPLC: rt -0.46分鐘，觀察到的波峰：284 (M+1)。C14H16F3N3理論 值 283。 敘述5 : (2S)-2-{[6-(三氟甲基）咪唑並吡啶_2_基]曱 基}-1 -六氫α比咬叛酸1,1 _二曱基乙酯（D5)
在7毫升螺旋封蓋的小瓶中加入(2S)_2_(3_溴_2_酮基丙 基)-1-六氫吡啶羧酸1，1_二甲基乙酯D2(0.050克，0.16毫 莫耳）、DMF (1毫升）及5-(三氟甲基)_2_吡啶胺(0.038克， -42- 200911242 0·23毫莫耳）並將混合物在80°C攪拌13小時。將混合物用 水稀釋並用EtOAc萃取後得到0.068克含標題化合物D5 及部份殘留的4-(三氟曱基)-2-吡啶胺之粗物質。此物質不 再純化而用在下一個步驟。HPLC (通過（walk-up) ): rt = 3·85 分鐘，MS : (ES/+) m/z: 384 (M+1)。C19H24F3N3〇2 理 論值383。 敘述6 : 2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]-6-(三氟甲基）咪唑並 [1,2-a]吼啶（D6)
將（2S)-2-{[6-(三氟曱基）咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]曱 基}-1_六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯D5 (0.068克根據敘述 5含部份殘留的5-(三氟曱基)-2-吡啶胺之物質）及DCM (4 毫升）之混合物冷卻至0°C。逐滴加入TFA (1毫升）並將反 ^ 應混合物在室溫下攪拌3小時。溶劑移除後得到殘留物並 經由SCX管柱洗提。收集的部份得到0.070克含有標題化 合物D6及部份殘留的5-(三氟甲基)-2-吡啶胺之粗物質。 此物質不再純化而用在下一個步驟。 HPLC (通過）：rt = 2.29 分鐘，MS : (ES/+) m/z: 284 (M+1)。 25 C14H16F3N3 理論值 283。 敘述7 : (2S)-2-{[8-(三氟曱基）咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]曱 基}-1-六氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯（D7) -43- 200911242
在7毫升螺旋封蓋的小瓶中加入(2S)-2-(3-漠-2-酮基丙 基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯D2(0.10克，0.31毫莫 耳）、DMF (1毫升)及3-(三氟甲基)-2-吡啶胺(0.076克，0.47 毫莫耳）並將混合物在80°C攪拌13小時。將混合物經由 is SCX管柱洗提。收集的部份得到0.15克含有標題化合物 D7之對應的自由態胺及部份殘留的3-(三氟曱基)-2-吡啶 胺之粗物質。此物質不再純化而用在下一個步驟。HPL C (通 • 過）：rt = 3.79 分鐘，MS : (ES/+) m/z: 384 (M+1)。 C19H24F3N302 理論值 383。 欽述8 · 2-[(2S)-2-六氮〇比σ定基曱基]-8-(三氣曱基σ坐並 [1,2-a]吡啶(D6)
在（2S)-2-{[8-(三氟曱基）咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]甲
基}-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯D7 (0.064克，0.17毫 莫耳)於DCM (2_50毫升）的溶液中，在0°C逐滴加入TFA -44- 200911242 (0.50毫升)並將溶液攪拌1小時。在減壓下將揮發物移除 並將殘留物並經由SCX管柱洗提。收集的部份得到標題化 合物D8 (0.035克，0.12毫莫耳，74%產量）。 LC-MS: rt = 0.33分鐘，觀察到的波峰.284 (M+1)。 Ci4H16F3N3 理論值 283。 敘述9 : (2S)-2-[(6,8-二氯咪唑並[1,2-a]吡啶：基）曱基]-1-六氫吡啶羧酸1，1_二曱基乙酯（D9)
在7宅升螺旋封蓋的小瓶中加入(2S)-2-(3-溴-2·酮基丙 基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯D2(〇.52克，0.16毫莫 2〇 耳）、DMF (3.80 毫升）及 3,5-二氯-2-吡啶胺（0·040 克，〇.25 毫莫耳)並將所得的混合物在80°C擾拌3小時。將混合物用 鹽水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水/冰清洗，乾燥 (Na2S04)，過濾並在真空下蒸發後得到0.10克含有標題化 合物D9之粗物質。此物質不再純化而用在下一個步驟。 25 MS : (ES/+) m/z: 384 (M+1，100%)及 386 (M+1，66%)。 C18H23C12N302 理論值 383。 敘述10 : 6,8-二氯-2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]咪唑並 -45 - 200911242 [1,2-a]吡啶（DIO)
將（2S)-2-[(6,8-二氯咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）甲基]-1-六 ίο 氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯D9 (0.10克在敘述9所得的粗 物質）及DCM (4毫升）之混合物冷卻至0°C。逐滴加入TFA (1毫升）並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑移除 後得到殘留物並經由SCX管柱洗提。收集的部份得到0.051 克含有標題化合物D10之粗黃色油。此物質不再純化而用 15 在下一個步驟。 MS : (ES/+) m/z: 284 (M+1，100%)及 286 (M+1，66%)。 . C13H15C12N3 理論值 283。 敘述11 : (2S)-2-[(8-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）曱基]-1-』 六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（D11)
在室溫及氮氣壓下的50毫升圓底燒瓶中將（2S)-2-(3-3〇 溴-2-酮基丙基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯D2 (0.12, 0.375毫莫耳）溶解在DMF (2毫升)後得到淡黃色溶液。然 -46- 200911242 後=入3-甲基_2_吡啶胺(〇〇6〇8克，〇 562毫莫耳）並將所得 的;谷液在80 c加熱45分鐘。使混合物冷卻至室溫並用鹽 水(5笔升)及Et2〇 (2毫升)稀釋。將液層分離並將水層用 Etf (3x3鼋升；)萃取。將合併的有機層乾燥(NaS〇4)，過濾 5 亚濃縮後得到〇.12克含有標題化合物D11之粗淡黃色油。 此物質不再純化而用在下一個步驟。upLC:rt = 〇.54分鐘， 觀察到的波峰：330 (M+1)。Ci9h27N3〇2理論值329。 敘述12.8-甲基_2_[(2S)-2-六氫吡啶基曱基；J咪唑並呲 ίο 啶（D12)
在100毫升梨形瓶中將(2S)-2-[(8-曱基咪唑並[1,2-a]。比 啶-2-基）甲基]-i_六氫吡啶羧酸丨，^二曱基乙酯Dn (1.7〇 克，5.16耄莫耳）溶解在DCM (3〇毫升）後得到黃色溶液並 冷卻至0°C。逐滴加入TFA (5毫升）並將所得的混合物攪拌 過仪。在真空下將混合物蒸發並將粗深色油經由SCX管柱 洗提。收集的部份得到標題化合物D12 (1.05克，4.39毫 莫耳，85%產量）之油。HPLC (通過）：rt=1.85分鐘。UPLC: rt二0.31分鐘，觀察到的波峰：23〇(]νί+ι)。C14H19N3理論 值 229。 H NMR (400 MHz, CDC13) 6(ppm): 7.94 (d, 1 H), 7.41 (s? \ H)，6.94 (d，1 H)，6.66 (t, 1 H), 2.89 - 3.06 (m, 1 H), 2.93 - -47- 200911242 3·〇1 (m，2 H)，2.71 - 2.79 (m, 1 H)，2.58 - 2.67 (m，4 H)，l.85 -1.95 (bs，NH)，1.75 - 1.84 (m，2 H)，1·58 - 1.64 (m，1 H)， 1.22 - 1.55 (m, 3 H). 敘述13 : 6,8-二氟-2-[(2S)_2-六氫吡啶基甲基]咪唑 [1，2-&]吡啶(〇13)
F
在（2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基）-i_六氫吡啶羧酸1，丨_二甲 基乙醋D2 (0.29毫莫耳)於DMF (1亳升）的溶液中加入3,5-二氟-2-吡啶胺（0.056克，0.43毫莫耳）並將混合物在8〇°C 攪拌2.5小時。將反應混合物經由sex管柱洗提。收集的 部份得到0.066克含有最終化合物、對應的ν-Boc衍生物 及部份殘留的3,5-二氟-2-吡啶胺之混合物。[Ν-Boc衍生物 數據：MS : (ES/+) m/z: 352 (M+1)。C18H23F2N302 理論值 351。UPLC: rt = 0_69 分鐘，觀察到的波峰：352 (M+1)]。 將粗物質溶解在DCM (2 5〇毫升)並將所得的溶液冷卻至 〇°C。逐滴加入TFA(0.50毫升）並將反應攪拌1小時後經由 SCX管柱洗提。收集的部份得到標題化合物Du (0.041克， 0.16亳莫耳，55%產量從D2,兩個步驟= 分鐘，觀察到的波峰：252 (M+1)。（:必必％理論值251。 敘述14: 6-氟-2-[(2S)-2-六氫吡啶基甲基卜米唑並[u-a]吡 -48 - 200911242 啶(D14) 在（2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基)_ι_六氫吡啶羧酸ιΐ-二甲 5 基乙醋D2 (0.10克，〇.31毫莫耳)於DMF (1毫升）的溶液中 加广5-氟-2_吼啶胺(〇〇53克，〇·47毫莫耳）並將混合物在 80 C加熱2小時。將反應混合物經由sex管柱洗提。收集 的部份得到0.075克含有最終化合物及對應的 N-Boc保護 的衍生物之混合物。[N-Boc衍生物數據：MS : (ES/+) m/z: 10 334 (M+1)。C18H24FN302理論值333]。將粗物質溶解在 DCM (2.50毫升）並將所得的溶液冷卻至〇°c。逐滴加入TFA (〇.50毫升）並將反應攪拌1小時後經由SCX管柱洗提。收 • 集的部份得到標題化合物D14 (0.051克，0.22毫莫耳，71 %產量從D2，兩個步驟）。LC-MS : rt = 0.24分鐘，觀察到 15 的波峰：234 (M+1)。C〗3H〗6FN3理論值233。 敘述15 : 2-[(2S)-2-六氫吡啶基甲基]咪唑並[Ha]吡啶-7-曱腈(D15)
在（2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基)-1-六氫毗啶羧酸丨，1-二曱 基乙酯D2 (0.27毫莫耳）於DMF (1毫开）的溶液中加入2_ -49- 200911242 胺基-4-吡啶曱腈(0.032克，0.27毫莫耳)並將混合物在8〇。〇 加熱2.5小時。將反應經由SCX管柱洗提。收集的部份得 到0.049克含有最終化合物、對應的N-Boc保護的衍生物 及部份殘留的2-胺基-4-吡啶曱腈之混合物。[N_B〇c衍生物 5 數據：UPLC: rt = 0.65分鐘，觀察到的波峰：341 (M+1)。 CbHmISUO2理論值340]。將粗物質溶解在dcM (2.50毫升) 並將所得的溶液冷卻至0°C。逐滴加入TFA (〇·5〇毫升）並 將反應攪拌1小時後經由SCX管柱洗提。收集的部份得到 標題化合物D15 (0.041克，0.17亳莫耳，63%產量從D2, 10 兩個步驟）並含部份殘留的2-胺基_4_吡啶甲腈。 UPLC: rt = 〇.38 分鐘，觀察到的波峰：24i (m+i)。Ci4Hi6N4 理論值240。 敎述16 : 6-溴-7,8_二甲基_2_咖)_2_六氳(1比咬基甲基]味唑 15 並[1,2-a]吡咬(D16) 2。 在(2S)-2_(3溴_2_§同基丙基)小六氫t定麟1，1-二甲 基乙酉曰D2 (0.13克，0.39毫莫耳)於DMF(1毫升）的溶液中 25 加入5_漠_3,4_二曱基吼啶胺（0.12克，0.59毫莫耳）並將 混合物在8(TC加熱2小時。將反應經由scx管柱洗提。 收集的部份得到0」3克含有最終化合物、對應的n_b〇c保 -50- 200911242 護的衍生物及部份殘留的5-溴-3,4-二甲基-2-吡啶胺之混 合物。[N-Boc 衍生物數據：MS : (ES/+) m/z: 422 (M+1, 100 %)及 424 (M+1，100%)。c2()H28BrN302 理論值 421]。將粗 物質溶解在DCM (2.50毫升）並將所得的溶液冷卻至〇。(：。 逐滴加入TFA (0.50毫升）並將反應攪拌1小時後經由SCx 管柱洗提。收集的部份得到標題化合物D16 (0.090克，0.28 毫莫耳，72%產量從D2，兩個步_)。MS : (ES/+) m/z: 322 (M+1，100%)及 324 (M+1，l〇〇%)QC15H2〇BrN3 理論值 321。 敘述17 : 2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]_5-(三氟甲基）味唑並 [l,2-a]^々（D17)
在（2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基)_：[_六氫吡啶羧酸1，1-二曱 基乙酯D2 (〇.1〇克，0.32毫莫耳)於DMF (1毫升）的溶液中 加入6-(三氟甲基)_2_σ比啶胺(〇 〇77克，〇 48毫莫耳）並將混 合物在80°C加熱3小時。將反應經由SCX管柱洗提。收 集的部份得到0.070克含有N-Boc保護的衍生物及部份殘 留的6-(三氟曱基)_2-吼啶胺之油。[N_B〇c衍生物數據： MS : (ES/+) m/z·· 384 (M+1)。c19H24F3N302 理論值 383]。 將粗物質溶解在DCM (4亳升）並將所得的溶液冷卻至 〇°C °逐滴加入TFA (1毫升）並將反應攪拌1小時後經由 SCX管柱洗提。收集的部份得到標題化合物di7 (0.060克， 200911242 0.21毫莫耳，66%產量從D2，兩個步驟）。MS : (ES/+) m/z: 284 (M+1)。C14H16F3N3 理論值 283。 敘述18 : 6-溴-5-甲基-2-[(2S)-2-六氫13比咬基曱基]咪唾並 [1，2-&]口比啶（018)
在（2S)-2-(3->臭-2-酮基丙基）-1 -六氫σ比σ定缓酸1，1-二曱 基乙酯D2 (0.10克，0.31毫莫耳)於DMF (1毫升）的溶液中 加入5-溴-6-甲基-2-吡啶胺(0.088克，0.47毫莫耳）並將混 合物在80°C加熱2小時。將反應經由SCX管柱洗提。收 15 集的部份得到0.12克含有最終化合物、對應的N-Boc保護 的衍生物及部份殘留的5-溴-6-甲基-2-吡啶胺之油。[N-Boc 衍生物數據：MS : (ES/+) m/z: 408 (M+1, 100%), 410 (M+1， 100%)。C19H26BrN302理論值407]。將粗物質溶解在DCM (2.50毫升）並將所得的溶液冷卻至〇°c。逐滴加入TFA (0.50 2〇 毫升）並將反應攪拌1小時後經由SCX管柱洗提。收集的 部份得到標題化合物D18並摻雜部份殘留的5-溴-6-甲基 -2-吼啶胺(0.087克，0.28毫莫耳，90%產量從D2,兩個步 驟）。MS : (ES/+) m/z: 308 (M+1，100%)及 310 (M+1，100 %)。C14H18BrN3 理論值 307。 敘述19: (2S)-2-[(8-氟咪唑並[1,2-a]吡啶_2_基）甲基]-1-六 -52- 25 200911242 氫吼啶羧酸ι，ΐ-二曱基乙酯（D19)
F
將(2S)-2-(3-漠_2-@同基丙基)小六氫吼唆魏酸u-二甲 基乙醋°^(42.80克，134毫莫耳)及3_氟-2-吼咬胺（14.98 克，134。宅莫耳）溶解於無水DMF (240毫升）並將所得的溶 15 液在8〇°C攪拌4小時。將反應混合物冷卻至25。(：並用飽和 的NaHC〇3水溶液/水ιη (47〇毫升）稀釋並用设2〇 (3χ94ι 毫升）萃取。將有機層合併，乾燥(Na2S〇4)並在減壓下將溶 劑移除。將殘留物經由快速層析法在矽膠上純化（Biotage 75L，Cy/EtOAc/MeOH 從 80/20/2.5 至 80/20/10)，得到 25.70 20 克的標題化合物D19並摻混3-氟-2-吡啶胺（25%從NMR分 析）。將此物質溶解在DCM (650毫升）。依序加入Ps_TsC1 [38克，74.90毫莫耳(樹脂容量1.97毫莫耳/克)]及DMAP (3 克，24.56毫莫耳）。將所得的混合物在室溫及氬氣壓下攪 拌過夜並過遽。將過濾液乾燥(Na2S04)，在減壓下將溶劑 25 移除並將粗物質經由快速層析法在矽膠上純化（Biotage 75L，Cy/EtOAc/MeOH 從 80/20/2 至 80/20/5)，得到標題化 合物D19 (23.56克，70.70毫莫耳，53%產量從D2)並摻混 部份殘留的3-氟-2-吡啶胺（14%從NMR分析）。 !H NMR(400 MHz, CDC13) δ(ρριη): 7.86 (d, 1 Η), 7.40 - -53- 200911242 7.57 (bs, 1 Η), 6.79 - 6.90 (m, 1 H), 6.60 - 6.71 (m? 1 H), 4.63 -4.77 (m, 1 H), 3.97 - 4.i6 (m, 1 H), 3.18 - 3.34 (m, 1 H), 2·86 _ 3.03 (m，2 H)，1.33 - 1.81 (m, 6 H)，1.13-1.37 (bs，9 H). 钦述20 : 7·(甲氧基）-2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]咪唑並 [1,2-ap 比啶(D20)
在（2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基；六氫吡啶羧酸u_二曱 基乙酯D2(0.ll克，0.27毫莫耳）於DMF(1毫升）的溶液中 加入4_(甲氧基)_2_°比啶胺(0.033克，0.27亳莫耳）並將混合 物在80 C加熱2.5小時。將反應混合物經由scX管柱洗 提。收集的部份得到〇〇58克含有標題化合物、對應的 N-Boc保護的衍生物及部份殘留的4_(曱氧基)_2_吡啶胺之 混合物之油。[N-Boc衍生物數據：LC-MS : rt = 1.44分鐘， 觀察到的波峰 m/z = 346 (M+1)。（^9Η27Ν3〇3 理論值 345]。 將粗物質溶解在DCM (2.50毫升)並將所得的溶液冷卻至 〇°C。逐滴加入TFA (0.50毫升）並將反應攪拌1小時後經由 SCX管柱洗提。收集的部份得到標題化合物D20 (0.050克) 並摻雜4-(曱氧基)-2-吡啶胺。此物質不再純化而用在下一 個步驟。 UPLC : rt = 0.43分鐘，觀察到的波峰：246 (M+1)。 -54- 200911242 C14H19N3O2 理論值 245。 敘述21 : 2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]口米唑並[i，2-a]吡啶-8-甲腈(D21)
10 在（2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲 基乙酯D2 (0.11克，0.275毫莫耳)於DMF (1毫升）的溶液 15 中加入2_胺基吡啶曱腈（0.0491克，0.412毫莫耳）並將混 合物在80 C加熱2.5小時。將反應混合物經由SCX管柱用 在甲醇中的氨洗提。收集的部份得到〇 〇54克含有標題化 合物、對應的Ν-Boc保護的衍生物及部份殘留的2_胺基 -3-吡啶甲腈之油。[N_B〇c衍生物數據：= 〇 分 2〇 鐘，觀察到的波峰：341(M+lhC19H24N402理論值340]。 將粗物質溶解在DCM (1毫升）並將所得的溶液冷卻系 〇C。逐滴加入TFA(0.20毫升）並將反應攪拌1小時後經由 sex管柱洗提。收集的部份得到標題化合物D21 (〇 〇5〇克) 並摻處2-胺基-3-吡啶曱腈。此物質不再純化而用在下一個 25 步驟。 UPLC· rt = 0.38 分鐘，觀察到的波峰：241 (M+1)。 理論值240。 -55 - 200911242 敘述22. 5-氟-2-[(2S)-2-六氫α比咬基曱基]味β坐並[l，2-a]吼 啶(D22)
在(2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基)-1_六氳吡啶羧酸1,1-二曱 基乙酿D2 (0.Π克，0.26毫莫耳)於DMF(1毫升）的溶液中 加入6-氟-2-吡啶胺(0.029克，0.26毫莫耳）並將混合物在 8〇°C加熱2.5小時。將反應混合物經由SCX管柱洗提。收 集的部份得到0.032克含有標題化合物、對應的N-Boc保 護的衍生物及部份殘留的6-氟-2-吡啶胺之混合物之油。 [N-Boc衍生物數據：LC-MS : rt = 1.54分鐘，觀察到的波 峰：334 (M+1)。C18H24FN302理論值333]。將粗物質溶解 在DCM (2.50毫升）並將所得的溶液冷卻至〇°C。逐滴加入 TFA (0.50毫升）並將反應攪拌1小時後經由SCX管柱洗 提。收集的部份得到標題化合物D22 (0.020克）並摻雜6-氣-2-吡啶胺。此物質不再純化而用在下一個步驟。 HPLC (通過）：rt = 1.50 分鐘，MS (ES+) m/z : 234 (M+1)。 C13H16N3 理論值 233。 敫述23 : (2S)-2-(咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基曱基)-1-六氳吡啶 羧酸1，1-二曱基乙酯（D23) -56- 200911242
在(2S)-2-(3-漠-2-酮基丙基)-1-六氫σ比π定致酸ι，ΐ-二甲 ίο 基乙酯D2 (0.269克，0.84毫莫耳)於DMF (2.50毫升）的溶 液中加入2-吡啶胺（0.095克，1.008毫莫耳）並將混合物在 60°C授拌2小時。將反應混合物用鹽水(5毫升)稀釋並用 EtOAc (2x5毫升）萃取。將合併的有機層用鹽水/冰(6x5毫 升）清洗，乾燥(Na2S04)並在減壓下將溶劑移除。將殘留物 15 經由快速層析法在矽膠上純化（Biotage SP1 12M, DCM/MeOH/ TEA98/2/0.85)，得到標題化合物 D23 (0.13 克，0.412亳莫耳，49.1%產量）。1^1^:戊=0.51分鐘，觀 察到的波峰：316 (M+1)。C18H25N302理論值315。 NMR[產物存在為構形物（比例約85/i5)之混合物且以主 2〇 要成份標示](400 MHz，CDC13) δ(ρρπι): 8.03 (dt，1 H), 7.54 (d, 1 Η), 7.37 - 7.44 (m, 1 H)，7·10 - 7.16 (m, 1 H)，6.73 (td, 1 H), 4.62 - 4.71 (m? i H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 3.19 (dd, 1 H), 2.90 - 3.02 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 6 H), 1.26 (bs, 9 H). 25 敘述24:(2S)-2-[(3-碘咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）甲基]-1-六氫 吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D24) -57- 200911242
在叫2-(咪哇並[u_朴定冬基甲基)小六氮咐㈣ 1〇酸U一曱基乙酯Μ3 (0]3克，0.412毫莫耳)於DCM (5〇 毫升）的溶液在室溫下逐滴加入l2〇3亳升之imdcm 溶液，13.00毫莫耳）並將所得的混合物攪拌3小時。依序 加入5% NaHS03水溶液（2〇毫升）及K]F (2〇毫升之 MeOH溶液）並將混合物激烈攪拌1〇分鐘。將有機層分離， 15 乾燥(Na2S〇4)，過濾並濃縮後得到標題化合物D24 (0.172 克，0.378 毫莫耳，92% 產量 6(ppm): 8.12 (d, 1 H)} 7.66 (bd, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 4.67 - 4.75 (m, 1 H), 4.06 - 4.14 (m, 1 H), 3.19 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 1.63 - 1.78 (m, 6 H), 2〇 1.19 (bs, 9 H). 敘述25 : 3-蛾-2-[(2S)-2-六氫0比π定基甲基]。米。坐並[1,2-a]口比 啶（D25)
25 30 在（2s)-2-[(3-碘咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）曱基]-1-六氳 吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯D24 (0.020克，0.045毫莫耳）於 -58- 200911242 DCM (1毫升）的溶液中，在0°C逐滴加入TFA (0.20毫升) 並將溶液攪拌1小時。在真空下將揮發物移除並將殘留物 經由SCX管枉洗提。收集的部份得到標題化合物〇25 (0.014克，〇·〇41毫莫耳，91%產量）之棕色油。 UPLC: rt = 0.40 分鐘，觀察到的波峰：342 (M+l)。C13H16IN3 理論值341。 敘述26 : (2S)-2-[(3-曱基咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）甲基] 六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（D26)
在（2S)-2-[(3-碘咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）曱基]-i_六氫 吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯D24 (0.020克，0.045毫莫耳）及 2〇 肆（三苯基膦）纪（0.00262克，0.002266毫莫耳）於DME (0.36 毫升）的混合物中加入曱基硼酸(0.0047克，〇·〇68毫莫耳) 且隨後加入在水(0.18毫升）中的NaOH (0.00363克，0亳莫 耳）。將所得的混合物在90°C攪拌72小時。將反應混合物 倒入水(2毫升）中並用DCM(3x2亳升）萃取。收集有機層， 乾燥(NajO4)’過濾並在減壓下將溶劑移除。將黃色殘留 物經由快速層析法在矽膠上純化（Bi〇tage 25m， DC課· 99/1)。收集的部份得到標題化合物D 8 克，〇.024毫莫耳，產量）。帆Cf分鐘，觀 •59- 25 200911242 察到的波峰：330 (Μ+l)。C19H27N302理論值329。 敘述27: 3-甲基-2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]咪唑並[1,2-a]吡 啶(D27)
在（2S)-2-[(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）甲基]-1-六 氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯D26 (0.008克，0.024毫莫耳) 於DCM (1毫升）的溶液中，在0°C逐滴加入TFA(0.20毫升) 並將溶液攪拌1小時。在真空下將揮發物移除並將殘留物 is 經由SCX管柱洗提。收集的部份得到標題化合物D27 (0.005 克，0.022 毫莫耳，90%產量）。HPLC (通過）：rt= 1.62 - 分鐘。MS: (ES/+) m/z : 230 (Μ+l)。C14H19N3 理論值 229。 敘述28 : 3-氯-2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]咪唑並[l，2-a]吡 〇 啶(D28)
將（2S)-2-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基甲基）-1-六氳吡啶羧 酸1,1-二曱基乙酯D23 (0.020克，0.063毫莫耳）溶解於 DCM (1毫升）後加入NCS (0.009克，0.070毫莫耳）。將反 應在室溫攪拌2小時。在真空下將溶劑移除後得到N-Boc -60- 30 200911242 保護的化合物[N_Boc衍生物數據：UPLC : rt = 0.66分鐘， 觀察到的波峰：350 (M+1)。C18H24C1N302理論值349]。將 N-Boc衍生物(0 063毫莫耳，假設定量產量）溶解在dCM(1 毫升），加入TFA(0.50毫升）並將反應攪拌2小時。在真空 下將揮發物移除並將所得的粗物質經由SCX管柱洗提。收 集的部份得到標題化合物D28 (0.015克，0.060毫莫耳， 95%產量從D23，兩個步驟）。1^1^:打=0.40分鐘，觀察 到的波峰：250 (M+1，100%)及 252 (M+1，33%)。C13H16C1N3 理論值249。 敘述29 : (2S)-2-{[3-氯-7-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-六氫吡啶羧酸U-二甲基乙酯（D29)
在（2S)-2-{[7-(三氟曱基）咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]甲 基}-1-六氫σ比咬幾_酸1，卜二甲基乙酯D3 (0.090克，0.024 毫莫耳)於DCM (3毫升）的溶液中加入NCS (0.031克，0.24 毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發並 25 將殘留物經由快速層析法在矽膠上純化（Biotage 12Μ， Cy/EtOAc從100/0至7〇/3〇) 0收集的部份得到標題化合物 D29 (0.090克，0.22毫莫耳，92%產量）之白色固體。UPLC·· rt = 0.90 分鐘，觀察到的波峰：418 (M+1，100%)及 420 (M+1， -61 - 200911242 33%)。C19H23C1N302 理論值 417。 敘述30 : 3-氯-2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]-7-(三氟曱基)咪 唑並[l，2-a]吡啶(D30)
F
10 在（2S)-2-{[3-氯-7-(三氟甲基）咪唑並[1,2-a]口比啶-2-基] 曱基}-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯D29 (0.090克，0.22 is 毫莫耳)於無水DCM (1.5毫升）的溶液中，加入TFA (0.50 毫升）並將反應混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑蒸發並將 殘留物經由SCX管柱洗提。收集的部份得到標題化合物 D30 (0.067克，0.21毫莫耳，98%產量）之無色油。 UPLC: rt = 0.49分鐘，觀察到的波峰：318 (M+1，100%)及 2〇 320 (M+1, 33%)。C14H15C1F3N3 理論值 317。 敘述31 : 3-氟-8-曱基-2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]咪唑並 [1，2-&]吡啶（031)
在（2S)-2-[(8-甲基咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）甲基]-1-六 -62- 200911242 氫吡啶羧酸1，1_二甲基乙酯Dll (0.165克，0.507毫莫耳) 於無水乙腈（5毫升）的溶液中，在_3〇。(：加入Selectfluor™ (0·090克，〇 253毫莫耳）。使所得的反應混合物逐漸溫熱 至_20°C並放置攪拌3小時。然後將混合物用DCM (10毫 升)稀釋並用5% NaHC03水溶液(2x12毫升）清洗。將有機 層經由相分離器試管分離並蒸發。將殘留物經由快速層析 法在石夕膠上純化(Biotage SP4 25M，Cy/EtOAc 80/20)。收集 的部份得到N-Boc保護的化合物(0.026克含少量雜質的物 質，其不再純化而用於下一個步驟）。[N_B〇c衍生物數據： UPLC : rt ：= 0 63分鐘，觀察到的波峰：348 (M+1)。 Ci9H26FN3〇2 理論值 347]。在粗 N-Boc 衍生物（0.026 克， 0-075耄莫耳)於DCM (1毫升）的溶液中在ο。。加入 (〇·2〇毫升）並將反應混合物攪拌丨小時。將溶劑蒸發並將 所得的粗物質經由SCX管柱洗提。收集的部份得到^題化 ^物如（0.014克，〇.057毫莫耳，12%產量從D^兩個 v驟）之黃色油。UPLC: rt == 〇.38分鐘，觀察到的波峰：248 。C14H18FN3 理論值 247。 敘述32 : (2S)-2-[(3-氯-6-說咪唑並[i，2_a]吡啶！基）曱 基]小六氫吡啶羧酸1J-二曱基乙酯（D32) "
•63- 200911242 在（2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基)-1_六氫吡啶羧酸1,1-二甲 基乙酯D2 (0.11克，0.34毫莫耳)於DMF (1毫升）的溶液中 加入5-氟-2-吡啶胺(0.058克，〇52毫莫耳）並將反應在8(rc 攪拌1.5小時。將反應用鹽水及NaHC〇3飽和水溶液稀釋 5 並用Et0Ac萃取。將有機層乾燥(Na2S04)，過濾並蒸發。 將殘留物溶解在無水DCM (2毫升)並加入NCS (0.046克， 0.34毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸 發並將殘留物經由快速層析法在矽膠上純化(Bi〇tage 25M, Cy/EtOAc從100/0至50/50)。收集的部份得到標題化合物 10 D32 (0.〇6〇克，0.16毫莫耳，47%產量從D2，兩個步驟) 之淡黃色油。 UPLC: rt = 0.80 分鐘，觀察到的波峰：368 (M+1, 1〇〇〇/0)及 370 (M+1, 33%)。C18H23C1FN302 理論值 367。 15 敘述33 : 3-氯-6-氟-2-[(2S)-2-六氫吡α定基甲基]味唾並 [l，2-a]吡啶（D33)
25 在（2S)-2-[(3 -氯-6-氟σ米嗤並[l，2-a]D比咬-2-基）曱基]_ι_ 六氫吡咬羧酸1,1-二甲基乙酯032 (0.0690克，0.16毫莫耳) 於無水DCM (2毫升）的溶液中，加入TFA (0.50毫升）並將 反應混合物在室溫授样1小時。將溶劑蒸發並將殘留物經 -64 - 200911242 由SCX管柱洗提。收集的部份得到標題化合物D33 (0.043 克，0.16亳莫耳，98%產量）之無色油·。UPLC:rt = 〇.45分 鐘，觀察到的波峰：268 (M+1, 100%)及 270 (M+1，33%)。 C13H15C1FN3 理論值 267。 欽述34 : 3-(曱氧基)-2-吼啶胺(D34)
在3-(曱氧基）-2-硝基吡啶（1〇〇克，6 49毫莫耳）於 EtOH(13毫升）的溶液中，在〇〇c加入2MHC1水溶液% 毫升，2.68毫莫耳）及鐵(2.44克，43.70毫莫耳）。將所得 的混合物在室溫攪拌2.5小時。加入矽藻土 (24〇克）。然後 將混合物經由矽藻土層過濾並蒸發後得到深色油其經由 sex管柱洗提。收集的部份得到標題化合物D34 (〇 5〇克， 3.62宅莫耳，56%產量）之深綠色固體。lHNMR(4〇〇顧z， DMS0-4) δ(ρριη)： 7.49 (dd, 1 Η), 6.99 (d, 1 Η), 6.49 (dd, 1 Η), 5.57 - 5.63 (bs, 2 Η), 3.76 (s, 3H) 敘述35 : 8-(曱氧基）-2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]咪唑並 [l，2-a]吼啶(D35)
-65- 30 200911242 在(2S)_2_(3-溴-2-酮基丙基)-1-六氫吡啶羧酸u_二甲 基乙酯D2(〇.l2克，〇38毫莫耳)sDMF(1毫升）的溶液中 力日口入3_(甲氧基)_2-吡啶胺D34 (0.050克，0.45毫莫耳)並將 混合物在8〇t攪拌丨小時。將粗物質經由scx管柱洗提。 4集勺。卩伤彳亏到含有所要的N_b〇c保護的化合物（q.克) 並枱此夕i殘留的3_(甲氧基)_2_吡咬胺。此物質不再純化 在下一個步驟。[N-Boc衍生物數據：UPLC : rt = 0.56 刀釦，觀察到的波峰：346 (M+1)。CBHnN3〇3理論值345] 〇 ^ 將含N-B〇c衍生物的粗物質（0.080克）溶解在DCM (1 毫升）並在〇C加入TFA (1毫升）。將反應混合物擾拌2小 時後經由SCX管柱洗提。收集的部份得到標題化合物〇35 (0·055克，0.22毫莫耳，58%產量從D2，兩個步驟)摻混 部份殘留的3·(曱氧基)_2-吡啶胺。UPLC: rt = 0.31分鐘， 觀察到的波峰：246 (M+1)。C14H19N30理論值245。 敛述36: (2S)_2_{[7_(甲氧基）味唑並吡啶_2_基]甲 基卜L六氫吡啶羧酸1，1_二曱基乙酯（D36)
在（2S)-2-(3-漠-2-酮基丙基)小六氫。比β定羧酸1,1-二甲 基乙S旨132(0.30克，0.94毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液中 -66 - 200911242 加入4-(甲氧基)〜比咬胺(〇.12克，0.94毫莫耳)並將反應 在6(TC擾拌3小時。在真空下將DMF移除並將所得的粗 產物經由快速層析法在石夕膠上純化（則〇_ 25M， EtOAc)。收集的部份得到標題化合物j)% 346 (M+1)。C19H27N303 理論值 345。 敘述37:317-(曱氧基)_2_[(2S)_2_六氫対基曱基]味嗓 並[l，2-a]吡啶（D37) 15
0— 20 將（2S)-2-{[7-(甲氧基）哺唾並[U却比咬-2-基]甲 基}-1-六氫吼咬叛酸U-二甲基乙酉旨D36(〇11克，0·30毫 吴耳）溶解在DCM0毫升）後加入Ncs (〇 〇41克，〇 3〇毫 將混合物攪拌3小時。加人叱叫毫升)並將有機 層用NaHC〇3飽和水溶液（丨毫并、、生 / 一 分離器試管分離並將有機層濃缩=將兩相线經由相 .χτ ^ 执層/辰鈿後得到0.023克含有中間 合物之粗物f。[ΝΙ衍生物數據： 代=〇.62分鐘，觀察到的波峰：38〇 (M+1，100%) 及 382 (M+1, 33/〇)。C19H26ClN3〇3 理論值 379]。將此物質 溶解在DCM (1毫升），然後加入TFA (0.003毫升）並將反 應耽•口物在至溫攪拌15小時。將揮發物移除並將殘留物 -67- 25 200911242 經由SCX管柱洗提。收集的部份得到含有標題化合物D37 之不純的物質。此物質不再純化而用在下一個步驟^ UPLC: rt = 0.39 分鐘，觀察到的波峰：28〇 (M+1)。Ci4Hi8C1n3〇 理論值279。 敘述38 : 2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(D38)
在〇氣氟_3_吡啶基）甲醇(3.〇86克，19.10毫莫耳) 及TFA (5.32毫升，38.20毫莫耳)於無水DCM (18〇毫升) 的-20 C冷卻溶液中，逐滴加入MsCl (2.233毫升，28.70 耄莫耳）並將所得的反應混合物在〇艺攪拌3〇分鐘。在減壓 下將揮發物移除後得到所要的甲磺酸酯（4 53克）其不再純 化而用在下一個步驟。[曱磺酸酯數據·· UPLC : rt = 〇.57 分鐘，觀察到的波峰：240 (M+1，100%)及 242 (M+1，33%)。 C7H7C1FN03S 理論值 239]。 在粗甲磺酸酯（4·53克，18.90毫莫耳)於THF (180毫 升）的溶液中，逐滴加入LAH(18.90毫升在THF中的1.0M 溶液，18.90毫莫耳）並將反應混合物攪拌1小時。加入2M HC1水溶液(8〇毫升），將所得的混合物攪拌3〇分鐘後加入 DCM (400毫升）。將有機層分離並蒸發後得到標題化合物 D38(23克’ 12 84毫莫耳，67.9%產量從(2_氯氟各〇比 啶基）甲醇，兩個步驟）之白色固體。 -68 - 200911242 HPLC (通過）：rt = 3.56 分鐘。 NMR (400 MHz, DMSO-<i6) 6(ppm): 8.31 (d, 1 H), 7.86 (dd? 1H), 2.35 (s, 3H). 敘述39 : 5-氟-3-曱基-2-吡啶胺(D39)
在2-氯-5-氟-3-曱基吡啶D38 (0.50克，2.82毫莫耳) 於無水甲苯（12.5毫升）的溶液中加入第三丁醇鈉（0.462克， 4.81 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0.315 克，0.344 毫莫耳）、BINAP is (0.642克，1.031毫莫耳）及二笨曱酮亞胺(0.692毫升，4.12 毫莫耳）。將所得的混合物脫氣(3χ泵/Ν2)後加熱至80°C。 攪拌1小時後，使混合物冷卻至室溫，用Et20 (400毫升) 稀釋並經由矽藻土層過濾。將揮發物蒸發，將所得的油溶 解在THF (34毫升）並加入HC1 (1.408毫升之2M水溶液， '〇 2.82毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌1.5小時，然後用 NaHC03飽和水溶液中和化並用DCM (200毫升）稀釋。將 無機層用DCM (2x50毫升）逆萃取。將收集的有機層乾燥 (Na2S04)，過濾並蒸發。將殘留物經由快速層析法在矽膠 上純化(Biotage SP4 12M，Cy/EtOAc 60/40)。收集的部份得 25 到標題化合物D39 (0.20克，1.554毫莫耳，55.2%產量從 D38，兩個步驟）之橙色固體。MS: (ES/+) m/z: 127 (M+1)。 C6H7FN2 理論值 126。 -69· 200911242 lR NMR(400 MHz, DMSO-^6) 6(ppm): 7.73 (d, 1 H)j 7'23 (dd, 1 H), 5.60 (bs, 2 H), 2.04 (s, 3 H). 敘述40a: 6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-六氫吡啶基甲基]咪唑並 [l，2-a]吡啶(D40a)
在（2S)-2-(3-溴基丙基)_；[_六氳吡啶羧酸1，1-二曱 基乙醋D2 (0.15克，0.468毫莫耳)於DMF (1毫升）的(谷液
中加入5_氟_3-曱基_2_吡咬胺D39 (0.0709克，0.562毫莫 15 耳）並將反應在80°c攪拌1小時。將反應混合物經由SCX 管柱洗提。收集的部份得到0137克含有標題化合物、對 • 應N_Boc保護的衍生物及部份殘留的5-氟-3-甲基-2-吡啶 胺之混合物之油。[N-Boc衍生物數據：UPLC : rt二〇 56 分鐘，觀察到的波峰：348 (M+1)。C19H26FN302理論值 、〇 347]。將粗物質溶解在DCM (2毫升）並將所得的溶液冷卻 至〇°C。逐滴加入TFA (0.40毫升）並將反應攪拌丨小時後 經由SCX管柱洗提。收集的部份得到標題化合物之自由態 鹼D40a (0.093克）並摻混5_氟_3_甲基_2_吡啶胺。此物質= 再純化而用在下一個步驟。UPLC: rt = 〇 35分鐘，觀察到 25 的波峰：248 (M+1)。Ci4h18FN3 理論值 247。 ’丁、 敘述働：6-氟_"基_2_[(2外2_六氮吼唆基甲基]味唆並 200911242 [1,2-a]吡啶（2 HC1 鹽）(D40b)
2HCI 將（2S)-2-(3-漠-2-酮基丙基)-1-六氫π比u定叛酸二甲 基乙酯D2 (0.94克，2.93毫莫耳；經由D2製備方法(出) 製備）、5-氟-3-甲基-2-σ比11 定胺D39 (0.41克，3.25毫莫耳) 及NaHC〇3 (0.37克，4.40毫莫耳)於甲苯(4.70毫升）中的溶 液在90°C攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫並經由過濾、將無 機鹽移除。將固體濾餅用曱苯(2x0.94毫升）清洗。 將沉1(在1卩八中的5-6]^溶液，2.22毫升，11.1〇_13.32 亳莫耳）添加至5.18克的自由態鹼D40a之曱苯溶液(過渡 液，5.46克）。將混合物加熱至70它並將所得的稠漿在該 溫度及氮氣壓下攪拌1小時。使稠漿在70°C熟化1小時， 冷卻至40°C經2小時，使其到達室溫後在此溫度攪拌過 夜。將稠漿冷卻至〇〇C並在此溫度熟化丨小時。經由過濾 收集固體，用IPA (2x1.9毫升）清洗並在40T：的真空下乾燥 4小時後得到標題化合物D40b (0.53克，1.75亳莫耳，59% 產量）。4 NMR(600 MHz, DMSO-A) δ(ρρπι)·· 15.18 (bs, 1 Η), 9.21 (bs, 1 Η), 9.07 (bs, 1 Η), 8.99 (s, 1 Η), 8.14 (s, 1 Η), 7.83 (bs, 1 Η), 3.15 - 3.65 (m, 4 Η), 2.61 (s, 3 Η), 1.85 (d, 1 Η), 1.69 - 1.79 (m, 2 Η), 1.48 - 1.67 (m, 2 Η), 1.38 - 1.48 (m, 1 H)，HPLC (通過，3分鐘方法）：rt = 1.28分鐘。 -71 - 200911242 敘述41 : 2 -氯-3-乙烯基-5-氟吡n定(D41)
,,1.92毫莫耳)於無水THF -78°C 下加入}BuLi (1.06 1，69毫莫耳）。然後將冷卻浴 在甲基三苯基溴化鱗(0.68克，192毫莫^ (2〇毫升）的懸浮液中，在氮氣及-78〇c下加'入 毫升在Cy中的1.6M溶液，169毫簟耳^ 移開亚使反應到達室溫及攪拌丨小時。在所得的懸浮液中 在0C缓忮加入2-氯-5-氟-3-吡啶甲醛(〇.18克，113毫莫 耳）>谷解在THF (10毫升）之溶液。在室溫下持續攪拌4小 日个。將反應用水(8宅升）淬滅，將兩個液層分離並將水層用 DCM逆卒取。將有機層乾燥(Na2SQ4)並在減壓下將溶劑移 除。經由快速層析法在矽膠上純化(Cy/Et0Ac 95/5)，得到 標題化合物D41 (0.05克，0.27毫莫耳，24%產量）。UPLC: rt = 0.70分鐘，觀察到的波峰：158 (M+1，100%)及160 (M+1，33%)。C7H5C1FN 理論值 157。4 NMR(400 MHz， CDC13) δ(ρριη)： 8.20 (d, 1 Η), 7.62 (dd, 1 Η), 7.01 (ddd, 1 Η), 5.83 (d, 1 Η), 5.59 (d, 1H). 敘述42 : 3-乙烯基-5-氟-2-吡啶胺(D42)
-72- 30 200911242 在2-氯_3·乙烯基氟吡啶洲（〇 〇45克，毫莫 於甲苯(2毫升）的溶液中加人第三丁醇她㈣克，〇·4〇毫 莫耳)、P，(dba)3 (0.026 克，〇.〇3 毫莫耳)、ΒΙΝΑρ (〇 〇54 克，⑽9毫莫耳)及二笨曱酉同亞胺(〇 〇6亳升，〇 35毫莫耳）。 將所得的混合物脫氣(3\泵爪2)後加熱至8(rc。攪拌i小時 ，，使混合物冷卻至室溫，用玢2〇(5〇毫升）稀釋並經由矽 澡土層過濾。將溶劑蒸發，將所得的油溶解在(a毫 升），加入2MHC1水溶液（0.22毫升，〇 43毫莫耳）並將混 合物在室溫攪拌2小時。將揮發物蒸發。將NaHC03飽和 水洛液及DCM (50毫升）添加至殘留物令。將兩個液層分 離並將水層用DCM (2x50毫升）逆萃取。將收集的有機層 經由相分離益試管過濾、並蒸發。將粗油經由快速層析法在 石夕膠上純化(Biotage SP1 40M，Cy/EtOAc 60/40)。收集的部 份得到標題化合物D42 (0.013克，0.10毫莫耳，34%產量 從D41，兩個步驟）。 UPLC:rt = 0.35 分鐘，觀察到的波峰：139 (M+1)°C7H7FN2 理論值138。 lU NMR(400 MHz, CDC13) 6(ppm): 7.90 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 5.48 (dd, 1H), 4.44 (bs, 20 2H). 敘述43 : 8-乙烯基-6-氟-2-[(2S)-2-六氫吡啶基甲基]咪唑並 [1,2-a]吨啶(D43) • 73- 200911242
5 在3-乙烯基-5-氟-2-吡啶胺D42 (0.013克，0.10毫莫耳) 於DMF (1毫升）的溶液中加入(2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯D2 (0.040克，0.13毫莫耳) 並將反應混合物在60°C攪拌1小時後在80°C攪拌4小時。 在減壓下將溶劑移除並將粗物質經由SCX管柱洗提。收集 10 的部份得到含有標題化合物及對應N - B 〇 c保護的衍生物之 粗物質（0.022克）。此物質不再純化而用在下一個步驟。 [N-Boc衍生物數據：UPLC: rt = 0.63分鐘，觀察到的波峰： (M+1)。CmHmFNsO2理論值别]。將粗物質（〇 〇22克) 溶解在DCM (1.50毫升）並在〇。〇加入TFA(〇 38毫升）。將 15 反應攪拌1小時後，在減壓下將揮發物移除並將殘留物經 由SCX管柱洗提。 克，0.051毫莫耳， =0.42分鐘，觀察 值 259。 收集的部份得到標題化合物D43⑺〇16 51%產量從D42,兩個步驟）(sUpLc:忖 觀察到的波峰：260 (M+1)。 兩個步驟）。UPLc ^ rt Ci5H18FN3 理論 敘述44 : 3-乙基-5-氟-2 比啶胺(D44)
將3-乙烯基-5·氣-2-吼啶胺D42 (〇 23克 t〇2(o.(m 克，〇.16 毫莫耳)於 Et〇H(i5 及 Pt〇2 (0.037 克， >，1 ’64毫莫耳) 毫升）中的混合 200911242 物在氫氣壓（1大氣壓）下擾拌15分鐘。將混合物經由矽藻 土層過濾並在減壓下將溶劑移除後得到標題化合物D44 (0.21克，1.39毫莫耳，84%產量）之棕色固體。 UPLC: rt = 0.34 分鐘，觀察到的波峰：141 (M+1)。C7H9FN2 理論值140。 NMR(400 MHz, CDC13) δ(ρρπι): 7.82 (d, 1 Η), 7.12 (dd, 1 Η), 4.33 (bs，2 Η), 2.46 (q, 2 Η), 1.28 (t, 3 Η). 敘述45 : 8-乙基-6-氟-2-[(2S)-2-六氫σ比π定基曱基]咪σ坐並
在3-乙基-5-氟-2-吡啶胺D44 (0.044克，0.31毫莫耳） 於DMF (2毫升）的溶液中加入(2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基)-1-2〇 六氫吡啶羧酸U-二曱基乙酯D2 (〇.1〇克，0.31毫莫耳） 並將反應混合物在80°C攪拌4小時。在減壓下將溶劑移除 並將粗油經由快速層析法在矽膠上純化（DCM/MeOH從 100/0至98/2)。收集的部份得到粗物質，使其經由SCX管 柱洗提，將溶劑移除後，得到含有標題化合物及對應N-Boc 25 保護的衍生物之粗油（0.071克）。此物質不再純化而用在下
一個步驟。[N-Boc衍生物數據：UPLC : rt = 0.61分鐘，觀 察到的波峰：362 (M+1)。C2〇H28FN302理論值361]。將粗 物質（0.071克）溶解在DCM (1.50毫升）並在〇〇C加入TFA -75- 200911242 (〇·38毫升）。將反應攪拌丨小時後，在減壓下將揮發物移 除並將殘留物經由SCX營柱洗提。收集的部份得到標題化 合物D45 (0.050克，0.18亳莫耳，58%產量從D42，兩個 步驟）。 ’ 5 HPLC (通過）：rt = 2.41 分鐘。UPLC: rt = 〇 36 分鐘，觀察 到的波峰：262 (M+1)。C15h20FN3 理論值 261。 丁 敛述46 : 6-氯-5-(曱氧基)-3-〇比唆胺(D46)
10 15 在2-氯-3-(甲軋基)-5-石肖基〇比π定(3.〇〇克，15.90毫莫耳) 於EtOAc (75宅升）的授摔溶液中加入SnCl2二水合物 (21.54克，95.00毫莫耳）並將所得的混合物在室溫下授摔1 小時。將反應混合物用NaOH水溶液淬滅並用设〇Ac (5x7 5 毫升）萃取。將收集的有機層用水(3x75毫升）清洗，乾燥 ，〇 (NajO4)，過濾並在減壓下蒸發後得到標題化合物D46 (2.34克，14.80毫莫耳，93%產量）之棕色固體。 UPLC:rt = 0.43分鐘，觀察到的波峰：159(M+1，1〇〇%)及 161 (M+1, 33%)。C6H7CIN2O 理論值 158。 ]H NMR(400 MHz, DMSO-^ό) S(ppm): 7 29 (d, 1 H), 6.71 (d, 25 1 H), 5.50 (bs, 2 H), 3.77 (s, 3 H). 敘述47 : 2-氯-5-氟-3-(甲氧基）吡啶(D47) -76- 200911242
在6-氯-5-(甲氧基)_3-吡啶胺D46 (2 14克，13 5〇毫莫 耳)於在水中的HC1 4M (10.12毫升，40.50毫莫耳）中的冰 冷郃懸浮液中逐滴加入亞硝酸鈉（1.02克，丨4.84毫莫耳)於 10 水(7毫升）中的溶液歷時5分鐘並將所得的混合物在5。〇激 烈攪拌30分鐘。在5°C的混合物中加入NaBF4 (2.67克 24.29耄莫耳)於水（17毫升）甲的溶液。經由過濾收集濃轉 的懸浮液，用冷水及少量的冷EtOH清洗並在55°C的減壓 下乾燥8小時。將所得的黑色固體溶解在二甲苯(25毫升) 15 並使其迴流1小時。在減壓下將溶劑蒸發，將所得的殘留 物溶解在EtOAc並用飽和的NaHC〇3水溶液清洗。將有機 層分離，乾燥(Na2S04)，過濾並在真空下將溶劑移除。將 所得的黑色油經由快速層析法在矽膠上純化(Biotage SP4 25M,Cy/EtOAc 95/5)後得到標題化合物 D47 (0.11 克，0.69 〇 毫莫耳，5%產量）之淡黃色固體。1H NMR(400 MHz, DMSO-J6) 6(ppm): 8.03 (d, 1 Η), 7.70 (dd, 1 Η), 3.92 (s, 3 Η). 敘述48 : 5-氟-3-(曱氧基)-2-吡啶胺(D48)
-77- 30 200911242 在2-氯-5-氟-3-(甲氧基）吡啶D47 (0·11克，0.70毫莫 耳)於無水甲苯(3毫升）的溶液中加入第三丁醇鈉（0.094克， 0.98 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0.064 克，0.07 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ (0.131克，0.21毫莫耳)及二苯甲酮亞胺(0.14毫升，0.84 毫莫耳）。將所得的混合物脫氣(3x泵/N2)後加熱至80°C。 攪拌1小時後，使混合物冷卻至室溫，用Et20 (80毫升） 稀釋並經由石夕藻土層過濾。將揮發物蒸發，將所得的油溶 解在THF (8毫升）並加入HC1 (0.35毫升之2M水溶液，〇.7〇 毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌1.5小時，然後用NaHC03 飽和水溶液中和化並用DCM (40毫升）稀釋。將液層分離 並將水層用DCM (2x10毫升）逆萃取。將收集的有機層乾 燥(Na2S04)，過濾並蒸發。將殘留物經由快速層析法在矽 膠上純化(Biotage SP4 12M, Cy/EtOAc 60/40)後得到標題化 合物D48 (0.071克，0.49毫莫耳，70%產量從D47,兩個 步驟)之黃色固體。UPLC:rt = 0.28分鐘，觀察到的波峰： 143 (M+1)。C6H7FN2〇 理論值 142。 敘述49 : 6-氟-8-(甲氧基)-2-[(2S)-2_六氫吡啶基甲基]咪唑 並[l，2-a]吡啶(D49)
在(2S)-2_(3-漠-2-酮基丙基)-1-六氫π比。定叛酸1，1-二甲 基乙酯D2 (0.19克，0.60毫莫耳)於DMF (1毫升）的溶液中 -78- 200911242 加入5H(曱氧基)_2_σ比啶胺(0.071克，0·50毫莫耳) 並將混合物在80°C攪拌2小時。將反應混合物經由SCX 管柱洗k。收集的部份得到〇. 14克含有標題化合物及對應 N-Boc保護的衍生物及部份殘留的5_氟-3_(甲氧基)_2_吡啶 5 胺之粗油。此物質不再純化而用在下一個步驟。[N_Boc衍 生物數據：MS: (ES/+) m/z : 364 (M+1)。C19H26FN303 理論 值363]。將粗物質（〇·14克）溶解在DCM (2毫升)並在〇°C 加入TFA (0.40毫升）。將反應攪拌1小時後，在減壓下將 揮發物移除並將殘留物經由SCX管柱洗提。收集的部份得 10 到含有標題化合物D49之油（〇_13克）。此物質不再純化而 用在下一個步驟。 UPLC: rt = 0.33分鐘，觀察到的波峰：264 (M+1)。 C14H18FN30 理論值 263。 15 敘述50 : 3-({[(1，1_二甲基乙基)(二曱基）矽烷基]氧基}甲 基)-5-氟-2-吡啶胺（D50)
將2-氯-(5-氟-3-吡啶基）曱醇(〇·40克，2.45毫莫耳）溶 解於DMF (10毫升），然後加入咪嗤(0.50克，7.36莫耳) 及TBSC1 (0.41克，2.70毫莫耳）並將反應在室溫下擾掉。 經2小時後，加入另一當量的TBSC1並將溶液授拌過夜。 -79· 200911242 將混合物用Et；2〇稀釋並用水及鹽水清洗。將有機層乾燥 (NajCU)並濃縮後得到Ο-TBS保護的氯吡啶之粗物質（0.73 克）。此物質不再純化而用在下·一個步驟。[Ο-TBS衍生物 數據：A NMR(400 MHz，CDC13) δ(ρριη): 8.17 (dt，1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 1.00 (s, 9 H), 0.18 (s, 6 H)]。 ’ 在粗物質（0.73克)於無水曱本（l〇宅升）的溶液中加入 第三丁醇鈉（0.36 克，3.73 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0.24 克，〇·2 毫莫耳）、BINAP (0.50克，0.80毫莫耳）及二苯甲酮亞胺 (0.54毫升，3.19毫莫耳）。將所得的混合物脫氣(3χ泵/n2) 後在80°C加熱1小時。使混合物冷卻至室溫，用Et20 (1〇〇 窀升)稀釋，經由石夕藻土層過濾並在減壓下將溶劑移除後得 到粗油。將此物質溶解在THF (80毫升），加入2M HC1水 溶液(2.66毫升，5.32毫莫耳）並將混合物在室溫攪拌3〇分 鐘。將揮發物蒸發。加入NaHC03飽和水溶液及DCM(300 毫升）。將兩個液層分離並將水層用DCM (3x200毫升）逆萃 取。將合併的有機層經由相分離器試管分離。將所得的紅 色油經由快速層析法在石夕膠上純化（Bi〇tage SP1 40M，
Cy/EtOAc 90/10)。收集的部份得到標題化合物D50 (0.29 克，1.14毫莫耳，46%產量從2-氣_(5-敗-3-吡啶基）曱醇， 兩個步驟）。4 NMR(400 MHz，CDC13) δ(ρρηι)·· 7.89 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 4.76 (bs, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 0.93 (s, 9 H), 0.12 (s, 6 H). 200911242 钦述51 : {6-氟-2-[(2S)-2-六氫吼σ定基曱基]味坐並[1,2冲比 啶-8-基}曱醇(D51)
t(2S)_2-(3-漠_2_酮基丙基)小六氮士定缓酸l卜二曱 基乙酉曰D2 (0.10克，〇 31亳莫耳)於(2 %毫升）的溶 液中加入3-({[(1，1_二曱基乙基)(二甲基)石夕炫基]氧基}甲 基Η-氟-2-吼唆胺D5〇(〇 〇88克，〇 34毫莫耳)並將混合物 15在7〇C>攪摔2小時。在真空下將溶劑移除並將殘留物經由 SCX官柱洗提。收集的部份得到含有標題化合物及對應
Boc保4的衍生物之混合物之粗物質（0.067克）。此物質 ^再純化而用在下—個步驟。[N-Boe衍生物數據：UPLC: rt %〇.56分鐘，觀察到的波峰：3料（m+i)。匸191^^^〇3理
2〇 順值363]。將粗物質（0.067克）溶解在DCM (5毫升)並在〇°C 加入TFA(1毫升）。將反應在室溫攪拌1小時後，在真空 揮發物移除並將殘留物經由scx管柱洗提。收集的部 到標題化合物D51 (0.〇60克，0.19毫莫耳，61%從D2, 25 並摻雜部份殘留的（2_胺基-5-氟-3-吡啶基）曱醇。 .n二0.31分鐘，觀察到的波峰：264 (M+1)。 cuH18FN3〇 理論值 263。 敘述52 : 5_氟_3_[(曱氧基）曱基]_2_吡啶胺(D52) 200911242
在(2-氣-5-氟-3-吡啶基）甲醇（11〇克，681毫莫耳)於 THF (15毫升）的溶液中，在〇。〇逐份加入Ν&Η (〇 41克之 60重量％礦物油懸浮液，1〇 21毫莫耳）並將所得的混合物 ίο 在至溫下攪拌45分鐘。將混合物冷卻至〇°c並逐滴加入曱 基碘(0.47亳升，7.49毫莫耳)。在室溫攪拌4小時後，將 此合物用EtOAc稀釋並用〇.5M NaOH水溶液清洗。將兩 個液層分離並將有機層乾燥(Na2S〇4)，過濾並在真空下將 ;谷劑移除後得到中間物2-氣-5-氟-3-[(甲氧基）曱基]π比π定之 15 粗黃色油（1.24克），其不再純化而用在下一個步驟。[氯吼 σ定數據：UPLC: rt = 0.65分鐘，觀察到的波修：176 (M+1, 100%)及 178 (M+1, 33%)。C7H7C1FN0 理論值 175,巾 NMR(400 MHz, DMSO-i/6) S(ppm): 8.42 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H)，4.49 (s，2 H), 3.42 (s, 3 H)]。將粗物質（1.24 克）溶解在 〕 無水甲苯（17毫升）並加入第三丁醇鈉（〇·95克，9.89毫莫 荨）、Pd2(dba)3(0.65 克，0.71 毫莫耳）、BINAP(1.32 克， 2.12鼋莫耳）及二苯甲酮亞胺（1.42毫升，8.47毫莫耳）。將 所得的混合物脫氣（3χ泵/NO後加熱至80°C經1小時。使混 合物冷卻至室溫，用Et20 (800毫升）稀釋，經由矽藻土層 25 過濾並在減壓下將溶劑移除。將粗油溶解在THF (70毫升）， 加入2MHC1水溶液(3 53毫升，7·06毫莫耳）並將混合物在 室溫攪拌過夜。將揮發物蒸發。加入NaHC03飽和水溶液 -82- 200911242 及DCM (300毫升）。將兩個液層分離並將水層用DCM (2x200毫升）逆萃取。將合併的有機層經由相分離器試管過 濾並蒸發後得到紅色油，將其經由快速層析法在矽膠上純 化（Biotage SP1 40M，Cy/EtOAc 60/40)。收集的部份得到標 題化合物D52 (0.72克，4.58毫莫耳，67%產量從(2-氯-5-氟-3-〇比〇定基）曱醇，三個步驟）。HPLC (通過）：rt = 0.92分 鐘。UPLC: rt = 0.33分鐘，觀察到的波峰：157 (M+1)。 C7H9FN2〇 理論值 156。W NMR(400 MHz, DMSOO 6(ppm): 7.85 (d, 1 Η), 7.33 (dd, 1 Η), 5.66 (bs, 2 Η), 4.27 (s, 2 Η), 3.31 (S, 3 Η). 敘述53 : 6-氟-8-[(曱氧基）曱基]-2-[(2S)-2-六氫吡啶基甲基] 咪唑並[1,2-a]吡啶(D53)
在（2S)-2-(3-溴-2-酮基丙基)-1-六氫吡啶羧酸1,卜二曱 基乙酯D2 (0.13克，0.42毫莫耳)於DMF (1.50毫升）的溶 液中加入5-氟-3-[(曱氧基）曱基]-2-吡啶胺D52 (〇.〇%免’ 0.50毫莫耳）。將反應在60T：攪拌1.5小時後在8〇°C存擔1 拌1.5小時。加入DCM並將混合物用鹽水及水清洗。將兩 個液層分離並將有機層經由相分離器試管過濾。在真空下 將溶劑移除並將殘留物經由SCX管柱洗提後得到含有標 題化合物、對應N-Boc保護的衍生物及部份殘留的5-氣 -83- 200911242 -3-[(甲氧基）甲基]-2-吡啶胺之混合物之粗物質（0.13克）。此 物質不再純化而用在下一個步驟。[N-Boc衍生物數據： UPLC: rt = 0.58分鐘，觀察到的波峰：378 (M+1)。 C2〇H28FN3〇3理論值377]。將粗物質（〇13克）溶解在DCM (8 毫升)並在0°C加入TFA (2亳升）。將反應在室溫攪拌2小 時後，在真空下將揮發物移除並將殘留物經由Sex管柱洗 提。收集的部份得到摻雜部份殘留的5-氟-3-[(甲氧基）曱 基]-2_吡啶胺之標題化合物D53 (0.10克，0.34毫莫耳，81 /從D2，兩個步驟）。HPLC (通過）：rt = 1.92分鐘。UPLC: rt = 0.37 分鐘，觀察到的波峰：278 (M+1)。Ci5H2〇FN3〇 理 論值277。 敘述54 : 3-氣-2-吡啶胺(D54) >在3-氯_2-硝基吡啶（1.00克，6 31毫莫耳）於Et〇H(l3 笔升）之攪拌溶液中在0°C加入2MHC1水溶液（1.30毫升， 2.60宅莫耳）及鐵(2 37克，42 4毫莫耳）。將所得的混合物 在室溫麟2.5小時。加切藻土(2 4Q克）。將混合物經由 矽溱土層過濾並蒸發後得到深色油並將其經由scx筒枉 洗提純化。得到標題化合物D54 (〇 34克，2 59毫莫耳 41%產量)之深色固體。UPLc:rt = 〇.27分鐘，觀察到的波 峰：129 (M+1，100%)及 131 (M+1，33%)。c5H5C1N2 理論 -84- 200911242 值 128。 敛述55 . 8-氯_2_[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]味唑並[i,2-a]口比 啶(D55)
在（2S)-2-(3-漠-2-酮基丙基)-1-六氫啦咬叛酸ι，ΐ-二甲 基乙酯D2(0.15克，0.47毫莫耳）於DMF(1毫升）的溶液中 加入^氯-2-u比啶胺D54 (0.072克，0.56毫莫耳）並將反應 在80 C授拌1小時。將反應混合物經由SCX管柱洗提。 收集的部份得到含有標題化合物、對應N-Boc保護的衍生 物及部份殘留的3-氣-2-吼啶胺之混合物之粗物質（0.13 克）。此物質不再純化而用在下一個步驟。[N-Boc衍生物數 據：UPLC: rt = 0.57分鐘，觀察到的波峰：350 (M+1, 100 %)及 352 (M+1,33%)。C18H24C1N302 理論值 349]。將粗物 質（〇·13克)溶解在DCM (2毫升)並在0°C加入TFA(0.40毫 升）。將反應在室溫攪拌1小時後，在真空下將揮發物移除 並將殘留物經由SCX管柱洗提。收集的部份得到摻雜部份 殘留的3-氣-2-吡啶胺之標題化合物D55 (0.088克）之棕色 油。此物質不再純化而用在下一個步驟。UPLC: rt = 0.37 分鐘，觀察到的波峰：250 (M+1，100%)及252 (M+1，33 %)。C13H16C1N3 理論值 249。 -85- 200911242 敘述56 : 3-[(2,2,2-三氟乙基）氧基]-2-吡啶胺(D56)
ίο 在2-胺基-3-口比啶醇（1.00克，9.08毫莫耳）於DMF (8 毫升）之攪拌溶液中加入N aH (0.4 0克之6 0重量％礦物油分 散液，9.99毫莫耳）及1,1，1三氟-2-碘乙烷(2.69毫升，27.2 毫莫耳）。將所得的混合物在55°C攪拌過夜。在減壓下將溶 劑蒸發並將殘留的黑色油溶解在DCM (300毫升）並用水/ is 鹽水（1升）清洗。將水層用DCM (3x300毫升）逆萃取。將 收集的有機層在真空下濃縮，用鹽水(2x15毫升）清洗，在 相分離器試管中分離並蒸發後得到標題化合物D56 (1.40 克，5.83毫莫耳，64%產量）之棕色固體。UPLC:rt = 0.35 分鐘，觀察到的波峰：193 (M+l)。C7H7F3N20理論值192。 20 敘述57 : 2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]-8-[(2,2,2-三氟乙基） 氧基]咪唑並[l，2-a]吡啶(D57)
在（28)-2-(3->臭-2-嗣基丙基）-1 -六鐵i °比α定竣酸1，1 -二曱 基乙酯D2 (0.15克，0.47毫莫耳)於DMF(1毫升）的溶液中 -86- 30 200911242 加入3-[(2,2,2-三氟乙基）氧基]_2_σ比啶胺〇56 (0.11克，0.56 毫莫耳）並將反應在8〇°C攪拌1小時。將反應混合物經由 SCX管柱洗提。收集的部份得到含有標題化合物、對應 N-Boc保護的衍生物及部份殘留的3_[(2,2,2_三氟乙基）氧 基]-2-吼啶胺之混合物之粗物質（013克）。此物質不再純化 而用在下一個步驟。[N_B〇c衍生物數據：UPLC: rt = 0.62 分鐘，觀察到的波峰·· 414 (M+1)。C2〇H26F3N303理論值 413]。將粗物質（0.13克）溶解在DCM(2毫升）並在〇。〇加入 TFA (0.40毫升）。將反應在室溫攪拌1小時後，在真空下 將揮發物移除並將殘留物經由SCX管柱洗提。收集的部份 得到摻雜部份殘留的3-[(2,2,2-三氟乙基）氧基]-2-吡啶胺之 標題化合物D57 (0.096克，0.31毫莫耳，65%從D2，兩個 步驟）之棕色油。UPLC: rt = 0·38分鐘，觀察到的波峰：314 (Μ+1)。C15H18F3N30 理論值 313。 敘述58 : 8-氯-2-[(2S)-2-六氫吡啶基甲基]咪唑並[l，2-a]吡 啶(HC1 鹽）（D58)
將（2S)-2-[(8-氟咪唑並H，2-a]吡啶-2-基）曱基]七六氯 吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯D19 (23.56克，70.70毫莫耳）溶 解在DCM (35毫升）旅將所得的溶液在氬氣壓下冷卻至 -87- 200911242 〇°C。逐滴加入在；ι,4_二噚烷中的4MHC1溶液（148毫升， 594毫莫耳），使反應溫熱至室溫並攪拌2_ 15小時。在真空 下將揮發物移除並將殘留物用Et20 (2x250毫升)研製後得 到標題化合物D58 (23.796克）之白色固體。此物質摻混部 份殘留的1,4-二噚烷及3-氟-2-吡啶胺（總回收量大於理論 值）且不再純化而用在下一個步驟。UPLC:rt==0.33分鐘， 觀察到的波峰：234 (M+1-HC1)。C13H17FC1N3 理論值 269。 钦述 59 · (2S)-2-[(8-氟-3-蛾味唾並[1，2-α]πΐ：1：σ定-2-基）甲 ίο 基]-1_六氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯（D59)
在（2S)-2-[(8-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）曱基]-ΐ_六氫 2〇 吡啶羧酸1，1_二甲基乙酯D19 (0.25克，0.75毫莫耳）於 DCM (80亳升）的溶液中，在室溫逐滴加入込（23.60亳升之 1M DCM溶液，23.60毫莫耳）並將所得的混合物攪拌3小 時。加入5% NaHS〇3水溶液(20毫升）並將混合物激烈擾 拌10分鐘。將有機層分離，乾燥(NaeO4)，過濾並濃縮後 25 得到黃色固體將其在NH上經由快速層析法純化(Biotage SP4 25M，從Cy 100至Cy/EtOAc 70/30)。收集的部份得到 標題化合物D59 (0.28克，0.60毫莫耳，80%產量）。UPLC. rt = 0.78 分鐘，觀察到的波峰：460 (M+1)。Ci8H23FIN302 -88- 200911242 理論值459 ° 救述60 . (2S)-2-[(8-氟_3_甲基11米0坐並[l，2-a]吼σ定_2_基）甲 基]-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D60)
10 在（2S)-2-[(8-氟-3-蛾口米峻並[l，2-a]吼咬-2-基）曱基]_1_ 六氫σ比σ定缓酸1，1-二曱基乙醋D59 (0.28克，〇.6〇毫莫耳) is 及把-肆（二本基麟）（0.035克，0.03宅莫耳)於DME (7 40 毫升）的混合物中加入曱基硼酸(0.054克，〇.9〇毫莫耳）， 隨後加入Na〇H(2.40毫升之0.5Μ水溶液，υο毫莫耳）。 將所得的混合物在110°C的微波照射下攪拌40分鐘。將反 應混合物倒入水(5毫升）中並用DCM (3x3毫升）萃取。將 2〇 有機層收集，乾燥(NajO4)，過濾並在真空下將溶劑蒸發。 將綠色殘留物在NH上經由快速層析法純化(Biotage 25M, 從Cy 1〇〇至Cy/EtOAc 70/30)。收集的部份得到標題化合 物 D60(0.17 克，0.47 毫莫耳，79% 產量VMS: (ES/+)m/z: 348 (M+1)〇C19H26FN302 理論值 347°HPLC (通過）：rt = 4.56 25 分鐘。 敛述61 : 8氟-3-曱基-2-[(2S)-2-六氫σ比σ定基曱基]坐並 [1,2-a]吨啶(D61) -89- 200911242
在（2S)-2-[(8-氟-3-曱基咪唑並[U-a]17比σ定_2_基）曱 基]-1-六氫0比°定叛酸1，卜二曱基乙酯D6〇 (〇·17克，0.47耄 莫耳)於DCM (4毫升）的溶液中，加入TFAG毫升）並將溶 液攪拌1.5小時。在減壓下將揮發物移除並將殘留物經由 SCX管柱洗提。收集的部份得到標題化合物D61 (0.11克， 0.43 毫莫耳，91% 產量）°HPLC(通過）：rt = 2.66 分鐘。MS: (ES/+) m/z: 248 (M+1)。C14H18FN3 理論值 247。 敘述62 : (2S)-2-[(3-氯-8-曱基咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）曱 基]-1-六氫吡啶羧酸U-二曱基乙酯（D62)
I n A Λ〇Λ〇 Cl 在（2S)-2-[(8-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）曱基]-1-六 氫吡啶羧酸二甲基乙酯D11 (0.18克，0.56毫莫耳)於 DCM (4毫升）的溶液中，加入NCS (0.082克，0.62毫莫耳) 並將反應混合物在室溫攪拌3〇分鐘。將溶劑蒸發後得到標 題化合物D62 (0.29克）之粗物質其不再純化而用在下一個 步驟。UPLC. 0.68为鐘，觀察到的波峰：364 (M+1)。 200911242 C19H26C1N302 理論值 363。 敘述63 : 3-氣-8-曱基-2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]咪唑並 [1,2-a]吡啶（D63)
在（2S)-2-[(3-氯-8-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基）曱 基]-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯D62 (0.29克）於DCM is (6毫升）的溶液中，在0°C逐滴加入TFA(1.20毫升）並將反 應混合物攪拌1小時。將溶劑蒸發並將殘留物經由SCX管 柱洗提。收集的部份得到標題化合物D63 (0_17克）之粗物 質其不再純化而用在下一個步驟。UPLC: rt = 0.43分鐘， 觀察到的波峰：264 (M+1)。C14H18C1N3 理論值 263。HPLC 2〇 (通過）：rt = 2.20 分鐘。 實例 實例1 : 2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-曱基-1,3-噻唑-4-基]羰 基}-2-六氮51比σ定基）曱基]-7-(三氟甲基）σ米11坐並[1,2-a]0比°定 25 (E1) -91 - 200911242
F
將5-(4-氟苯基)-2-曱基-1,3-嗔嗤-4-叛酸(〇 23克，j⑽ 毫莫耳）、DIPEA (1.00晕升’ 5.70毫莫耳）及τΒΤυ (〇4〇 克，1.24宅莫耳）於DMF (3毫升）中的混合物在室溫下攪拌 20分鐘。將2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]_7_(三氟曱基)咪唑 並[l，2-a]吡啶D4在DMF中的0.05M溶液(2.40毫升，0.12 毫莫耳）添加至活化的羧酸中並將混合物攪拌丨小時。加入 水並將混合物用EtOAc萃取。將所得的粗油進行fraction
Lynx純化(LC 3_1〇〇毫克方法）。經兩次操作後得到標題化 合物El(〇.〇2〇克，0.04毫莫耳，33%產量）°HPLC (通過）: rt = 4_07 分鐘。MS: (ES/+) m/z: 503 (M+1)。UPLC: rt = 0.67 分鐘，觀察到的波峰：503 (M+l)。C25H22F4N4OS理論值 502。 實例2 : 2-({(2S)-H(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-2-六氫吼啶基}甲基)_7-(三氟曱基)咪唑並[l，2-a]吡啶(E2) -92- 30 200911242
F
將5-苯基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.23克，1.00毫莫 耳）、DIPEA(1.00 毫升，5.70 毫莫耳）及 TBTU(0.40 克， ,5 1.24毫莫耳)於DMF (3毫升）中的混合物在室溫下攪拌20 分鐘。將2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]-7-(三氟曱基）咪唑並 [1，2-&]吡啶04在01\^中的0.05]^溶液(2.40毫升，0_12 毫莫耳）添加至活化的羧酸中並將混合物攪拌1小時。加入 水並將混合物用EtOAc萃取。將所得的粗油進行Fraction 20 Lynx純化(LC 3_100毫克方法）。經兩次操作後得到標題化 合物E2 (0.038克，0.08毫莫耳，66%產量）之黃色固體。 HPLC (通過）：rt = 3.97 分鐘。UPLC: rt = 0·66 分鐘，觀察 到的波峰：485 (Μ+1)。C25H23F3N4OS 理論值 484。 25 實例 3 : 2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基）羰基]-2-六氫吡啶基}曱基)-6-(三氟曱基)咪唑並[1,2-a]吡啶(E3)
-93- 200911242 在5尾升圓底燒瓶中加入5_苯基_2_曱基-丨，3-噻唑_4_ 缓酸(〇.〇65^，0.3〇亳莫耳）、〇嫌（1毫升）、1)1顺（〇25 毫升’ M8毫莫耳)及TBTU(0.11克，Ο.%毫莫耳)並將混 合物在室溫下攪拌2〇分鐘。將2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱 5 基]_6_(二氟甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶D6 (0.070克在敘述ό 所得的粗物質）在DMF (1毫升）中的溶液添加至活化的羧 酸中並將混合物授拌1小時。加入水並將混合物用Et〇Ac 萃取。將有機層乾燥（Na2S04)並在減壓下將溶劑移除後得 到油，將其經由SCX管柱洗提後經由層析法在石夕膠上純化 ίο (Flash Master 50 克，DCM/MeOH 從 100/0 至 80/20)。收集 的部份得到標題化合物E3 (0.009克，0.019毫莫耳，12% 產量從 D2，三個步驟）。MS: (ES/+) m/z: 485 (M+1)。 C25H23F3N4OS 理論值 484。HPLC (通過）：rt = 3.99 分鐘。 15 實例 4 : 2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基）羰基]-2-六氫吡啶基}曱基)-8-(三氟曱基)咪唑並[1,2-a]吡啶(E4)
在（2S)-2-{[8-(三氟甲基）咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]曱 基}-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯D7 (0.15克根據敘述7 -94- 200911242 摻雜殘留的3-(三氟甲基)-2-吡啶胺)於DCM (4毫升）的溶 液中，在0°C逐滴加入TFA (2亳升)並將所得的反應混合物 在室溫下攪拌2小時。將溶劑移除後得到殘留物並經由 sex官柱洗提。收集的部份得到粗物質（含中間物N_B〇c 5 保護的胺並摻雜殘留的3-(三氟甲基)_2_吡啶胺）並溶解在 DMF (2 毫升）。 將5-苯基-2-甲基-1，3-噻唑_4_羧酸(〇12克，〇 55毫莫
耳）、DMF (2 毫升）、DIPEA(〇.5〇 毫升，2.96 毫莫耳)及 TBTU (0.24克，0.75耄莫耳）之混合物在室溫下攪拌。逐滴加入 10 自由恝妝在DMF中的溶液並將反應在室溫下攪拌。加入水 並將混合物用EtOAc萃取。將所得的粗物質進行Fmcti〇n
Lyn\純化(LC 3一 100亳克方法）。然後將所得的物質經由 SCX官柱洗提。收集的部份得到標題化合物E4 克， 0.12¾莫耳’ 40%產量從D2，三個步驟卜廳：⑽⑴流 15 485 (M+1)。C25H23F3N4〇s 理論值 484。HPLC (通過）：rt = 3.8 9分鐘。 實例 5:6,8-二氯-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯m嗔唑 _4_ 基） 羰基]-2-六氫吡啶基}甲基)咪唑並[〗，2_司吡啶(E5)
-95- 200911242 將5-苯基-2-曱基-1，3-噻唑_4-羧酸(0.048克，0.22毫莫 耳）、DMF (0.50 毫升）、DIPEA (〇_19 毫升，1.10 毫莫耳)
及TBTU (0.085克，〇·26毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌2〇 分鐘。將6,8-二氯-2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]咪唑並 5 Π，2-&]σ比。定(0.051克在敘述1〇所得的粗物質）於DMF (1笔升）中的〉谷液添加至活化的缓酸中並將反應擾摔1小 時。將混合物轉移至含有鹽水(3毫升）的分離漏斗中並用 EtOAc (2x4毫升）萃取。將收集的有機層用鹽水/冰(6x3毫 升）清洗，乾燥（Na2S04)並在減壓下將溶劑移除後得到油， ίο 將其經由MDAP Fraction Lynx純化。收集的部份得到標題 化合物E5 (0.008克，0.016毫莫耳，10%產量從D2，三個 步驟）。MS: (ES/+) m/z: 485 (M+1, 1〇〇 %)及 487 (M+1， 66%)。UPLC rt = 3.00分鐘，觀察到的波峰：485 (M+1)及 487 (M+1)。C24H22Cl2N4OS 理論值 484。 15 實例6: 8-甲基-2-({(2S)-l_[(2-曱基-5-苯基_1，3_噻唑-4-基) 羰基]-2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並[1 >a]吼啶(HC1鹽)(E6)
30 在100毫升梨形燒瓶中將2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4- -96· 200911242 竣酸(0.76克，3·49毫莫耳)溶解在DCM(15毫升）而得到音 色溶液。然後加入DMF (〇._毫升，〇17毫莫耳)並將混 合物冷卻至叱。逐滴加人草醯氯(0.67毫升，7.67毫莫耳） 並將所得的混合物在室溫下游i小時。在減壓下將揮發 物移除並將殘留物溶解在DCM 〇5毫升）中。將驢基氯溶 液H、加至8-甲基-2-[(28)-2-六氫^比啶基曱基]咪唾並 [u-小比咬 m2 (請克，3.49亳莫耳）及TFA(146毫升， 10.47宅莫耳)在DCM(15毫升）並冷卻至代的溶液中。將 反應混合物在室溫下攪拌過夜。加人dcm⑼毫升)並將 混合物用NaHCQ3飽和水溶液(7G毫升）清洗。將兩個液層 15 分離並將水層用DCM (3x5G毫升)逆萃取。將合併的有機 層用水(2x50毫升）清洗，賴(Ν_4)，㈣並濃縮。將 殘留物經由層析法在矽膠上純化（Flash Master， DCM/MeOH/NH3 從 90/10/0 至 9〇/10/0 2)。得到自由態驗之 標題化合物（1.00克，2.32亳莫耳，67%產量）之微棕色油。 HPLC (通過）：rt = 3.60 分鐘。 將自由恶驗（1.00克，2.32毫莫耳）溶解在DCM(35毫 升）並將浴液冷卻至〇c。逐滴加入(3 48毫升在Et2〇 中的1M溶液，3.48宅莫耳）並使混合物溫熱至室溫並攪拌 20 1小時。在減壓下將揮發物移除並將所得的固體用Et20研 製。得到標題化合物Ε6(1·05克，2.〇〇毫莫耳，86%產量） 之微育色固體。UPLC rt = 0.59分鐘，觀察到的波峰：431 (M+1)。C25H26N4OS 理論值 430。 -97- 200911242 Η-六氫二
F
10 15 20 25 將2-曱基-5-笨其^ Q +
耳）、歷（3亳升)^，巧唾领酸(_克，㈣毫莫 (0.10秀0.31古玆 （〇·23笔升，L29毫莫耳）及TBTU 入6 8 耳）之混合物在室溫下攪拌2〇分鐘。加 ’ _一 _ K2S)-2-六氫吡啶基甲基]啼
Dm克，G.22亳莫™σ毫升）“溶液]= 所侍的扣口物攪拌過夜。將反應混合物用鹽水（3毫升）稀釋 並用EtOAc (2x4亳升）萃取。將合併的有機層用鹽水/冰(6χ3 宅升）清洗，乾燥（NadO4)並在減壓下將溶劑移除。將粗物 質經由快速層析法在矽膠上純化（Bi〇tage spi 12M, DCM/MeOH 95/5)。收集的部份得到標題化合物E7 (〇 〇34 克，0.08毫莫耳，35%產量）之黃色固體。 MS: (ES/+) m/z: 453 (M+1)。C24H22F2N4OS 理論值 452。4 NMR [產物是存在為構形物之混合物（比例約50/50)且指定 係指單一的構形物](5〇〇 MHz，CDC13) δ(ρρηι)·· 7.83 - 7.89 (m, 1 Η), 7.75 -7.78 (m, 1 Η), 7.26 - 7.34 (m, 3 Η), 7.21 (t, 2 Η), 6.80 - 6.90 (m, 1 Η), 5.28 - 5.35 (m, 1 Η), 4.69 - 4.77 (m, -98- 30 200911242 1 H)，3.29 (dd，1 H)，3.08 (dd, 1 H)，3.01 (dt，1 H)，2.70 (s 3 H)，1.29 - 1.73 (m, 5 H)，0.92 - 1.04 (m, i h) 〇 實例8 : 6-氟-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5_苯基塞^坐_4_基)幾 基]-2-六氫0比咬基}甲基)p米嗤並[l,2-a]n比u定(E8)
將2-曱基-5-苯基-1,3-嗔唑-4-羧酸(0.0575克，0.262毫 莫耳）、DMF(3毫升）、DIPEA(0.229毫升，1.314毫莫耳） 及TBTU (0.101克，0.315毫莫耳）之混合物在室溫下授摔 20分鐘。加入6-氟-2-[(2S)-2-六氫σ比咬基甲基]味^坐並 2〇 [l，2-a]吡啶 D14 (0.051 克，0.219 毫莫耳）於 DMF (1 亳升） 中的溶液並將所得的混合物攪拌過夜。將反應混合物用鹽 水(2.5毫升）稀釋並用EtOAc (2x3.5毫升）萃取。將合併的 有機層用鹽水/冰(6x3毫升）清洗，乾燥(Na2S04)並在減壓不 將溶劑移除。將粗物質經由快速層析法在石夕膠上純化 25 (Biotage SP1 12M，DCM/MeOH 95/5)。收集的部份得到標 題化合物E8 (0.036克，0.083毫莫耳，37.9%產量）之黃色 固體。MS: (ES/+) m/z: 435 (M+1)。C24H23FN4OS 理論值 434^HNMR [產物是存在為構形物之混合物（比例約50/50) 且指定係指單一的構形物](5〇〇 MHz，CDC13) δ(ρριη): 7.94 -99- 200911242 -7.98 (m, 1 Η), 7.66 (s, 1 Η), 7.46 - 7.53 (m, 1 Η), 7.18 -7.41 (m, 5 Η), 7.00 - 7.10 (m, 1 Η), 5.26 - 5.34 (m, 1 Η), 4.69 -4.78 (m, 1 Η), 3.21 (dd, 1 Η), 3.06 (dd, 1 Η), 2.90 - 2.99 (m, 1 Η), 2.72 (s, 3 Η), 1.26 - 1.76 (m, 5 Η), 0.92 - 1.05 (m, 1 H)。 實例9 : 2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）羰基]-2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-曱腈(E9)
將2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.084克，0.38毫莫 耳）、DMF (1 毫升）、DIPEA(0.33 毫升，1.92 毫莫耳）及 TBTU (0.15克，0_46毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌20分鐘。加 25 入2-[(2S)-2-六氫口比π定基甲基]口米嗤並[l,2-a]^ σ定-7-曱 腈D15 (0.074克，0.31毫莫耳)於DMF (1毫升）中的溶液並 將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用鹽水淬滅並用 EtOAc萃取。將有機層用鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並將溶 劑移除。將粗物質經由快速層析法在矽膠上純化（Flash Master, DCM/MeOH從100/0至80/20)。收集的部份得到 -100- 30 200911242 標題化合物E9 (0.065克，0.15毫莫耳，48%產量）。MS: (ES/+) m/z: 442 (M+1)。ChHnNsOS 理論值 441。HPLC (通過）：rt -3.75分鐘。iflNlVIR [產物是存在為構形物之混合物（比例 約50/50)且指定係指單一的構形物](5〇〇 MHz，CDCl3) 6(ppm): 8.11 (d, 1 Η), 7.85 (s, 1 Η), 7.42 (s, 1 Η), 7.43 -7.38 (m, 2 Η), 7.25 (t, 1 Η), 7.19 (t, 2 Η), 6.89 (d, 1 Η), 5.25 -5.38 (m, 1 Η), 4.73 (d, 1H), 3.31 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 2.93 (dt, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 1.23 - 1.79 (m, 5 H), 0.87 - 1.01 (m, 1 H) 〇 貫例 10 ·· 6-漠-7,8-二曱基 _2_({(2S)-l-[(2-曱基-5_ 苯基 -1，3-噻唑-4-基）羰基]_2-六氫吡啶基}甲基）咪唑並吡 啶(E10)
將2-曱基-5-苯基_i，3_噻唑_4_羧酸(〇 〇74克，〇 34毫莫
耳）、DMF (3 毫升）、DIPEA(0.29 毫升，1.68 毫莫耳)及 TBTU (〇·13克，0.40毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌2〇分鐘。加 入溶解於DMF (1毫升）中的6_溴_7,8_二甲基_2_[(2S)_2_六 氫°比唉基甲基]咪唑並[l，2_a]吡啶m6 (〇 〇9〇克，〇.28毫莫 -101· 30 200911242 耳）並將混合物攪;摔2小時。將反應混合物用鹽水(3毫升） 稀釋並用EtOAc (2x4毫升）萃取。將合併的有機層用鹽水/ 冰(6x3毫升）清洗。將所得的粗物質經由快速層析法在石夕膠 上純化(Biotage SP1 12M，DCM/MeOH 95/5)。收集的部份 5 得到標題化合物E10(0.051克，0.10毫莫耳，35%產量）之 黃色固體。MS: (ES/+) m/z: 523 (M+1, 100%)及 525 (M+1， 100%)。C26H27BrN4OS 理論值 522。NMR [產物是存在 為構形物之混合物（比例約50/50)且指定係指單一的構形 物](500 MHz，CDC13) δ(ρρηι): 8.07 - 8.12 (m, 1 H), 7.50 _ ι〇 7.57 (m, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.18 (t, 2 H), 5.26 - 5.41 (m, 1 H), 4.72 (dd, 1 H), 3.28 - 3.38 (m, 1 H), 3.05 - 3.08 (m, 1 H), 2.94 (dt, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.42 (s，3 H)，1.35 _ 1.76 (m，5 H), 0.99 _ 1.09 (m, 1 H)。 15 實例 H:2-({(2S)_1_[(2-甲基-5-苯基-1，3_嗟峻-4_基)幾基]_2_ 六氫吡啶基}甲基)-5-(三氟甲基）咪唑並[ij-a]吡啶(E11)
將2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.056克，0.25毫莫 耳）、DMF (3 毫升）、DIPEA (0.22 毫升，1.27 毫莫耳）及 TBTU (0.098克，0.31毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。經2〇分 •102- 200911242 鐘後，加解於DMF(3毫升）中的2_[(2S)_2_六氫π比啶基 :基]-5-(二氟甲基)味唑並[^2帅比啶〇17 (〇 〇6〇克，〇·2ι 笔莫耳）並將混合物攪拌過夜。將反應粗物質經由快速層析 法在矽膠上純化（Flash Master，DCM/MeOH從100/0至 5 ^°/1〇) °收集的部份得到標題化合物En (〇 〇2〇克，〇 〇4 笔莫耳，19°/〇 產量）。Ms: (ES/+) m/z: 485 (M+1)。 c25h23f3n4os 理論值 484。 H NMR [產物是存在為構形物之混合物（比例約50/50)且 指定係指單一的構形物](500 MHz，CDC13) δ(ρρπι): 7.85 -10 7.91 (m, 1 Η), 7.35 - 7.47 (m, 2 Η), 7.16 - 7.34 (m, 6 Η), 5.26 -5.47 (m, 1 Η), 4.76 (dd, 1 Η), 3.11 - 3.27 (m, 1 Η), 2.84 - 3.09 (m，2 H)，2.72 (s，3 Η), 1.36 - 1.94 (m, 5 H)，0.83 - 1.07 (m，1 H)。 15 實例12 : 6冬5_甲基-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5·苯基-l，3-喧唑 -4_基)数基]六氫吡啶基}曱基)味唑並[1,2-a]吼啶(E12)
將2_曱基_5'苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(0.074克，0.34毫莫 耳）、DMF (3 意升）、dipea (0.30 毫升，1.70 毫莫耳）及 TBTU -103- 200911242 (0.13克，0.41毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。經2〇 後，加入溶解於DMF (1毫升）中的6_溴_5_曱基_2_[(2S)_2_ 六氫吡啶基曱基]°米唑並[1,2-a]吡啶D18 (〇,〇87克，〇·28毫 莫耳）並將混合物攪拌6小時。將反應混合物用鹽水(3毫升） 5 稀釋並用Et0Ac (2x4毫升）萃取。將合併的有機層用鹽水/ 冰(6 X 3毫升）清洗。將反應粗物質經由快速層析法在矽膠上 純化（Biotage SP1 12M, DCM/MeOH 95/5)。收集的部份得 到標題化合物E12 (0.003克，0.005毫莫耳，2%產量）之黃 色固體。MS: (ES/+) m/z: 509 (M+1, 100%)及 510 (M+1，100 10 %)。C25H25BrN4OS理論值508。WNMR [產物是存在為構 形物之混合物（比例約50/50)且指定係指單一的構形物] (500 MHz, CDC13) 6(ppm): 7.64 (s, 1 Η), 7.19 - 7.37 (m, 4 Η), 7.15 - 7.17 (m, 1 Η), 7.09 (t, 2 Η), 4.72 (dd, 1 Η), 3.91 - 4.02 . (m, 1 Η), 3.20 (dd, 1 Η), 2.94 - 2.99 (m, 1 Η), 2.66 - 2.71 (m, 15 4 Η), 2.32 (s, 3 Η), 1.31 - 1.77 (m, 5 Η), 0.70 - 0.80 (m, 1 Η)。 實例 13 : 8-氟_2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基） 羰基]-2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並[l，2-a]吡啶(HC1鹽）(E13)
-104- 200911242 在2-曱基-5-苯基-1，3·喧唑+羧酸(2〇 39克，％毫莫耳) 及DMF (0.3W毫升，4.23毫莫耳)於DCM (35〇毫升）的混 合物中’在oc及氬氣壓下逐滴加入草醯氯（18 5〇毫升，211 5 毫莫耳）並將所得的混合物在室溫下攪拌45分鐘。在減壓 下將溶劑移除並將所彳于的撥色固體溶解在DCM (250毫 升）[醯基氯溶液]。 在0°C將TEA (70.70毫升，5〇7毫莫耳）添加至8_氟 -2-[(2S)-2-六氫吡啶基甲基]咪唑並[12^]吡啶鹽酸鹽D58 10 (22·80克)於DCM (350毫升）的懸浮液中並將混合物在 及氬氣壓下攪拌10分鐘。在0°C逐滴加入醯基氯溶液並將 所得的反應在室溫及氬氣壓下攪拌1.5小時。將混合物用 飽和的NaHC〇3水溶液(600毫升）稀釋。將有機層分離並用 • 飽和的NaHC〇3水溶液(2χ5〇〇毫升）清洗並乾燥(Na2S04)。 15 在真空下將溶劑移除。將殘留物經由快速層析法在矽膠上
純化（Biotage 75L，從 EtOAc 100 至 EtOAc 100/MeOH 0.5)。收集的部份得到標題化合物之自由態鹼(23.80克， 54.80毫莫耳，41%產量從D2，三個步驟phNMR [產物 是存在為構形物之混合物（比例約55/45)且只指定一種] 2。 (400 MHz, OMSO-d6) δ(ρρπι): 8.28 (d, 1 Η), 7.65 (d, 1 Η), 7.21 - 7.40 (m, 5 Η), 6.97 (dd, 1 Η), 6.71 - 6.77 (m, 1 Η), 4.46 (bd, 1 Η), 3.88 - 4.00 (m, 1 Η), 2.97 - 3.14 (m, 2 Η), 2.75 (dd，1 H)，2.69 (s, 3 H)，0.91 - 1.74 (m，6 H)。 將此物質與從相同反應進行在〇·9〇克（3.34毫莫耳）的 -105· 200911242 D58所進行之批次的0.70克混合。將自由態鹼(；24.50克， 56.40毫莫耳）懸浮在乙醚（500毫升）並將混合物冷卻至 〇°C，在氬氣壓下攪拌15分鐘。在0°C逐滴加入HC1 (33.80 毫升在Et20中的2M溶液，67.70毫莫耳）並將混合物在室 溫下攪拌1.5小時。在減壓下將揮發物移除。將所得的固 體用Et20(3xl升)研製，並在40°C的真空下乾燥後得到標 題化合物E13 (21.50克，45.60毫莫耳，34%產量從D2, 四個步驟）。MS: (ES/+) m/z: 435 (M+1-HC1)。 C24H24C1FN40S 理論值 470。 實例 14 : 2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基] 羰基}-2-六氫吡啶基）曱基]-8-曱基咪唑並[1,2-a]吡啶(E14)
25 在5-(4-氟苯基)-2-曱基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.021克，0.09 毫莫耳)於DCM(1毫升）的溶液中，加入草醯氯(0.017毫升， 0.19毫莫耳）及無水DMF (0_006毫升，0.09毫莫耳）。將混 合物攪拌1小時後在真空下濃縮後得到醯基氯並將其溶解 在DCM(1毫升）中。將醯基氯溶液添加至8-曱基-2-[(2S)-2-3〇 六氳吡啶基甲基]咪唑並[1,2-a]吡啶鹽酸鹽D12 (0.020克， -106- 200911242 0·09毫莫耳)及ΤΕΑ(0·04毫升，0.26毫莫耳)於DCM(1毫 升）的冰冷混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時， 用DCM稀釋並用飽和的NaHC03水溶液及鹽水清洗。將 有機層乾燥（Na2S04)，過濾並在真空下將溶劑移除後得到 5 標題化合物E14 (0.039克，0.08毫莫耳，95%產量）之灰色 固體。MS: (ES/+) m/z: 449 (M+1)。C25H25FN4OS 理論值 448。UPLC rt = 2.23 分鐘，觀察到的波峰：449 (M+1)。 iH NMR [產物是存在為構形物之混合物（比例約55/45)且 指定係指較少的成份](500 MHz, CDC13) δ(ρριη): 7.89 (d，1 ίο Η), 7.64 (s, 1 Η), 7.24 - 7.31 (m, 2 Η), 6.88 - 6.95 (m, 1 Η), 6.78 (t, 2 Η), 6.60 - 6.67 (m, 1 Η), 5.34 - 5.41 (m, 1 Η), 3.27 - 3·38 (m，2 H)，3.02 _ 3.13 (m, 2 Η), 2.71 (s，3 H)，2·60 (s，3 H), 1.31 - 1.77 (m, 5 H), 1.08 - 1.20 (m, 1 H) ° 下面的式(IV)化合物，其中R代表用r2之單一取代或 15 用R2及取代，實例15至21，是使用類似於實例14揭 示之方法製備。各化合物是得自合適的六氫吡啶與5_(4-氟 苯基)-2-甲基-1，3_噻唑-4-羧酸之醯胺偶合。
30 實例15至21之化合物是如下： -107- 200911242 實例 15 (E15):2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑 -4-基]幾基}-2-六氫°比σ定基）甲基]-8-(二氟甲基）p米π坐並 [l，2-a]吡啶(HC1 鹽）； 實例 16 (E16) : 6,8-二氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基 5 -1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-六氫吡啶基）甲基]咪唑並[l，2-a]吡 啶(HC1鹽）； 實例 17 (E17) : 6,8-二氯-2-[((2S)-l_{[5-(4-氟苯基)-2-甲基 -1，3-π塞唾-4-基]幾基}-2 -六鼠0比咬基）甲基]w米0坐並[1，2-a]n比 啶(HC1鹽）； 10 實例 18 (E18) : 6-氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基）-2-曱基 -1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-六氫吡啶基）甲基]咪唑並[l，2-a]吡 口定， 實例 19 (E19) : 2-[((2S)小{[5-(4-氟苯基)-2-甲基·1，3_噻唑 -4-基]羰基}-2-六氫吡《定基）甲基]咪吨並[l，2-a]吡咬-7-甲 is 腈(HC1 鹽）； 實例 20 (E20) : 2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-曱基-1，3-噻唑 -4-基]羰基}-2-六氫吡啶基）曱基]-7-(曱氧基）咪唑並 [l，2-a]吡啶(HC1 鹽）； 實例 21 (E21) : 2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-曱基-l，3-噻唑 2〇 -4-基]魏基}-2-六氫0比σ定基）曱基]13米唾並[1，2-3]°比咬-8-曱 腈(HC1鹽）。 -108- 200911242
吡始 氫起質I 六啶物 鑑定數據 自由態驗： UPLC rt = 0.71分鐘，觀察到的波峰：503 (M+1)。C25H22F4N4OS 理論值 502。 HC1 鹽： UPLC rt = 0.70分鐘，觀察到的波峰：503 (M+1-HC1)。C25H23C1F4N40S 理 論值538。WNMR [產物是存在 為構形物之混合物（比例約 60/40)且只指定一種](500 MHz, DMSO-<i6) δ(ρριη)·· 8.94 - 9.07 (m, 1 Η), 8.22 (s, 1 Η), 8.03 - 8.18 (m, 1 Η), 7.24 - 7.57 (m, 1 Η), 7.05 - 7.47 (m, 4 Η), 5.10 - 5.29 (m, 1 Η), 4.46 (d, 1 Η), 3.10 -3.25 (m, 3 Η), 2.64 (s, 3 Η), 0.85 - _1.77 (m，6 H)。_ 自由態驗： UPLC rt = 0·69分鐘，觀察到的波岭：471 (Μ+1)。C24H21F3N4OS 理論值 470。 HC1 鹽： UPLC rt = 0.69分鐘，觀察到的波峰：471 (M+1-HC1)。C24H22C1F3N40S 理 論值506。WNMR [產物是存在 為構形物之混合物（比例約 60/40)且只指定一種](500 MHz， DMSO-<i6) 5(ppm): 8.83 - 8.90 (m, 1 Η), 8.05 - 8.10 (m, 1 Η), 7.75 - 7.90 (m, 1 Η), 7.09 - 7.47 _(m, 4 Η), 5.08 - 5.23 (m, 1 Η), -109- 200911242 編號 六氫D比 啶起始 物質 鑑定數據 4.46 (d, 1 Η), 2.99 - 3.25 (m, 3 Η), 2.67 (s, 3 Η), 0.74 - 1.92 (m, 6 Η)。 E17 DIO 自由態鹼： UPLC rt = 0.76分鐘，觀察到的波峰：503 n=<^-ci (M+1，100%)及 505 (M+1，66 %)。C24H21Cl2FN4OS 理論值 </Ny^〇 H-CI 502。 SV^ HC1 鹽： UPLC rt = 0.75分鐘，觀察到的波峰：503 (M+1-HC1, 100 % )及 505 (M+1-Hcl, 66 % ) 。 C24H22Cl3FN4OS 理論值 538。七 NMR [產物是存在為構形物之 混合物（比例約60/40)且只指定 一個](500 MHz, DMSO-為）δ (ppm): 8.88 (s, 1 Η), 8.01 (s, 1 Η), 7.83 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H), 4.47 (dd, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 1 H), 3.34 -3.47 (m, 1 H), 3.04 - 3.22 (m, 1 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H)，1.08- 1.79(m, 6H)。 E18 D14 自由態鹼： MS: (ES/+) m/z: 453 (M+l)。 Π ri-^F C24H22F2N4OS 理論值 452〇UPLC rt = 0.57分鐘，觀察到的波峰： 453 (M+1)。 u ^ NMR [產物是存在為構形物之混合物 (比例約50/50)且只指定一種] (500 MHz, CDC13) 5(ppm): 7.94 - -110· 200911242 6^ 吡始 氫起質 六啶物 鑑定數據
D E20 r
D20 7.99 (m, 1 Η), 7.65 (s, 1 Η), 7.51 (dd, 1 Η), 7.31 - 7.39 (m, 2 Η), 7.00 - 7.14 (m, 1 Η), 6.89 (t, 2 Η), 5.21-5.47 (m, 1 Η), 4.74 (d, 1 Η), 2.87 - 3.38 (m, 3 Η), 2.37 (s, 3 _Η), 0.79- 1.84 (m, 6H)。_ 自由態驗： UPLC rt = 0.65分鐘，觀察到的波峰：460 (M+1)。C25H22FN5OS 理論值 459。b NMR [產物是存在為構 形物之混合物(比例約55/45)。只 提供一種旋轉異構物之指定] (500 MHz，DMSO-4) δ(ρριη): 8.57 (d, 1 Η), 8.01 - 8.05 (m, 1 Η), 7.77 (s, 1 Η), 7.02 - 7.49 (m, 5 Η), 5.11 - 5.20 (m, 1 Η), 4.48 (d, 1 Η), 2.72 - 3.26 (m, 3 Η), 2.68 (s, 3Η)，0.77- 1.86 (m, 6Η)。 HC1 鹽： MS: (ES/+) m/z: 460 (M+1-HC1) ° C25H23C1FN50S 理論值 495。 _HPLC (通過）rt = 3·84 分鐘。 自由態驗： HPLC (通過）rt = 3.78 分鐘。W NMR [產 物是存在為構形物之混合物（比 例約52/48)且指定係指主要的成 份](500 MHz, DMSO-成) 5(ppm): 8.21 (d, 1 Η), 7.31 (s, 1 Η), 7.26 (dd, 2 Η), 7.15 (t, 2 Η), 6.66 (d, 1 Η), 6.47 (dd, 1 Η), 4.45 (dd, 1 Η), 3.89 - 3.98 (m, 1 Η), -Ill - 200911242 編號 六氫σ比 啶起始 物質 鑑定數據 3.75 (s, 3 Η), 2.97 - 3.13 (m, 2 Η), 2.77 - 2.86 (m, 1 Η), 2.59 (s, 3 Η), 0.95 - 1.76 (m，6 Η)。 HC1 鹽： UPLC rt = 0.59分鐘，觀察到的波峰：465 (M+1-HC1)。C25H26C1FN402S 理 論值500。 E21 D21 自由態驗： UPLC rt = 0_67分鐘，觀察到的波峰：460 V (M+1)。C25H22FN5OS 理論值 459。^ NMR [產物是存在為構 〔Λ人Ν 形物之混合物（比例約60/40)且 —H-CI 指定係指主要的成份](500 5\λ MHz, DMSO-^6) δ(ρριη): 8.72 (d, Η 1 Η), 7.75 - 7.80 (m, 2 Η), 7.13 -7.19 (m, 2 Η), 7.07 (t, 2 Η), 6.93 (t, 1 Η), 4.45 (d, 1 Η), 4.03 - 4.11 (m, 1 Η), 3.21 (dd, 1 Η), 3.06 (dt, 1 Η), 2.75 (dd, 1 Η), 2.67 - 2.70 (m，3H)，0.96- 1.78(m,6H)。 HC1 鹽： UPLC rt = 0.67分鐘，觀察到的波峰：460 (M+1-HC1)。C25H23C1FN50S 理 論值495。 實例 22: 5-氟-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基) 羰基]-2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並[1,2-a]吡啶(E22) -112- 5 200911242
在2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.021克，〇 〇9毫 ίο 耳)於DCM(1毫升）的溶液中，依序加入草醯氯(〇〇18 0.21毫莫耳）及DMF (0.007毫升，0.09毫莫耳）並將所得的 混合物攪拌30分鐘。在減壓下將溶劑移除，將所得的黃色 固體溶解在DCM(1毫升）中並將醯基氯溶液逐滴添加至5_ 氟-2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]咪唑並[i，2-a]吡咬D22 15 (0.020克，0.09毫莫耳）及TEA (0.04毫升，0.26毫莫耳) 於DCM (1毫升）的冰冷混合物中。使混合物溫熱至室溫並 攪拌1小時。然後將反應混合物用DCM(1毫升）稀釋並用 飽和的NaHCCh水溶液(2毫升）清洗。將有機層分離，乾燥 (NajO4)，過濾、並漢縮。將殘留物經由快速層析法在石夕膠 20 上純化(Biotage 12M，DCM/MeOH 98/2)。得到標題化合物 E22 (0.014克，0.03毫莫耳，34%產量）之黃色固體。iHNmr [產物是存在為構形物之混合物（比例約55/45)，只指定其 中一種](500 MHz，CDC13) δ(ρριη): 7.36 - 7.45 (m, 3 H) 7.23 - 7.32 (m，4 H)，7.12 - 7.22 (m，1 H)，6.38 - 6.47 (m，1 25 H)，4.76 (dd，1 H)，4.00 - 4.07 (m，1 H), 2.92 - 3.24 (m, 2 H) 2.79 (dd，1 H)，2.41 (s，3 H), 1.27 - 1.80 (m，4 H), 0.75 - 1.05 (m, 2 H) ° -113- 200911242 實例23 : 3-甲基-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基) 羰基]-2-六氫吡啶基}甲基户米唑並[1,2-a]吡啶(E23)
在2-甲基-5-笨基-1，3-噻唑-4-羧酸(0.00526克，0.024 毫莫耳）於DCM (0.33毫升）的溶液中，依序加入草醯氯 15 (0.00462 毫升，0.053 毫莫耳）及 DMF (0.001688 毫升，0.022 毫莫耳）並將所得的混合物攪拌30分鐘。在減壓下將溶劑 • 移除，將所得的黃色固體溶解在DCM (0.33毫升）中並將醯 基氯溶液逐滴添加至3-甲基-2-[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]咪 唑並[l，2-a]吡啶D27 (0.005克，0.022毫莫耳）及TEA 2〇 (0.00912毫升，0.065毫莫耳)於DCM (0.33毫升）的（TC混 合物中。將混合物在室溫攪拌1小時，然後用DCM (1毫 升)稀釋並用飽和的NaHC03水溶液(2毫升）清洗。將有機 層分離，乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。將殘留物經由快速 層析法在矽膠上純化(Biotage 12M, DCM/MeOH 98/2)。得 25 到標題化合物E23 (0.008克，0.015毫莫耳，68.2%產量） 之黃色固體。MS: (ES/+) m/z: 431 (M+1)。C25H26N4OS 理 論值430。iHNMR [產物是存在為構形物之混合物（比例約 60-40)，只指定其中一種](500 MHz, CDC13) δ(ρριη): 7.81 (d， 1 Η), 7.55 (d, 1 Η), 7.29 - 7.50 (m, 5 Η), 7.08 - 7.17 (m, 1 Η), -114· 200911242 6.77 - 6·85 (m，1 Η)，4.73 (d，1 Η), 3.92 - 4.02 (m, 1 Η), 3.16 (dd, 1 Η), 2.99 - 3·〇7 (m，1 Η), 2.67 - 2.78 (m，4 Η), 2_21 (s, 3 Η)，1.25 - 1.78 (m，5 Η), 0.72 - 0.84 (m，1 Η)。 實例24 : 3-碘-2-({(2SH-[0甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基) 羰基]-2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並[l，2-a]吡啶(HC1鹽）(E24)
在2-甲基-5-苯基-丨，3_噻唑-4-羧酸(0.010克，0.05毫莫 耳)於DCM(1毫升）的溶液中，依序加入草醯氣(0.009毫升， 0.10毫莫耳)及DMF (0.003毫升，0.04亳莫耳)並將所得的 20 混合物攪拌30分鐘。在減壓下將溶劑移除，將所得的黃色 固體溶解在DCM (1毫升）中並將醯基氯溶液逐滴添加至3_ 蛾-2-[(2S)-2-六氫°比σ定基甲基]味α坐並[i,2_a]n比咬D25 (0.014克，〇.〇4毫莫耳)及TEA (0.02毫升，0.12毫莫耳) 於DCM (1宅升）的0 C混合物中。將混合物溫熱至室溫並 5 攪拌1小時，然後用少量DCM稀釋並用飽和的NaHC03 水溶液(2毫升）清洗。將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾 並濃縮。將殘留物經由快速層析法在石夕膠上純化(胸哪 12M，DCM/MeOH 98/2)。收集的部份得到標題化合物之自 由態離克，G.G3毫莫耳，7G%產量）之淡棕色固體。 -115- 200911242 UPLC rt = 〇·62分鐘，觀察到的波峰：543 (m+i)。 。士 _ [產物是存在為構形物之 D Js〇 , Γ ^ (500 MHz, (m，6 Η), 6.99 (t，1 Η), 4 47 ΜΗ ! tj、 9QQ 0 -47(dd,l Η), 3.88 - 3.98 (m, 1 Η), .99-^ (m, 5 Η), 0.70 - 0.98 (m, 1 Η) 〇 ，自由態驗_5克，㈣3毫莫耳)溶解在無水觀（1 =);=夜冷卻至叱。加入在_中的im溶液 毫莫耳)並將混合物授拌15分鐘。在減壓 :得的固體用無水咖研製後得到標 =Γ 克’⑽2毫莫耳，83%產量）之淡棕色 ^ rt = 〇.63分鐘，觀察到的波岭：543 (M+1-HC1)。C24H24ClIN4〇S 理論值 578。 15 實例25 : 3-氣_2-(«28)小[(2-甲基i苯基]，3-会坐-4-基) 幾基]-2-六氫㈣基}甲基心坐並[以坤时哪鹽)(E25)
在2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑-4-鲮酸(〇 〇26克，〇12毫莫 耳）於DCM (0.50毫升）的溶液中，依序加入草醯氯(0 023 -116- 200911242 宅升，Ο.26耄莫耳)及DMF (0.009毫升，0.12毫莫耳）並將 所得的混合物在室溫攪拌3〇分鐘。將醯基氣溶液逐滴添加 至3-氯-2-[(2S)-2-六氫吼啶基曱基]味唑並却比啶⑽ (0.030克，0.12亳莫耳)及TEA (〇〇5毫升，〇36毫莫耳) 5 於DCM (1宅升）的0°C混合物中。使混合物溫熱至室溫並 攪拌1小日守。然後用DCM (2毫升）稀釋並用飽和的NaHC〇3 水溶液(2x3笔升）清洗。將兩個液層分離並將有機層乾燥 (NaJO4)，過濾並濃縮。將殘留物經由快速層析法在矽膠
上純化（Vac Master 10 克，EtOAc 且隨後 DCM/MeOH 1〇 95/5)。收集的部份得到標題化合物之自由態鹼(0.031克， 〇.〇6毫莫耳’ 53〇/〇產量）之黃色固體。UpLCrt = 〇69分鐘， 觀察到的波峰：451 (M+1，1〇0%)及 453 (M+1，33%)。 C24H23CIN4OS 理言备值 450。 H NMR [產物是存在為構形物之混合物（比例約65/35)且 15 指定係指單一的構形物](50〇 MHz, DMSO-A) δ(ΡΡπι): 8.18 (d, 1 Η), 7.47 (d, 1 Η), 7.21 - 7.41 (m, 6 Η), 6.99 (t, 1 Η), 4.47 (dd, 1 Η), 3.88 - 3.98 (m> 1 Η), 2.99 - 3.20 (m, 2 Η), 2.76 (dd, 1 Η), 2.39 (s, 3 Η), 1.Π _ j ?8 (m? 5 Η), 0.70 - 0.98 (m, 1 Η)。 2〇 在自由悲鹼(〇·031克，0.06毫莫耳)於DCM (1毫升) 的洛液中加入1MHC1溶液(〇.1〇毫升，〇 1〇毫莫耳）並將混 合物攪拌30分鐘。在減壓下將揮發物移除後得到標題化合 物 E25 (0.034 克，0.02 氅莫耳，95%產量）。LC_Ms: rt = 1.90 分鐘，觀察到的波峰：451 (M+1_HC1, 1〇〇%)及453 -117· 200911242 (M+1_HC1，33%)。C24H24CI2N4OS 理論值 486。 實例26 : 3-氯-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-I』』塞峻_4_基) 幾基]-2-六氫吼咬基}曱基)-7-(三氟曱基）咪唾並[i，2_a]^a定 (HC1 鹽)(E26)
在2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸(〇_〇18克，〇〇8毫莫 耳)於DCM(1毫升）的溶液中，依序加入草醯氯(〇 〇16毫升， 0.18毫莫耳）及DMF (0.006毫升，0.008毫莫耳）並將所得 的混合物攪拌3 0分鐘。在減壓下將溶劑移除，將所得的黃 色固體溶解在DCM (1毫升）並逐滴添加至3_氣_2_[(28)_2_ 八氫吡啶基甲基]-7-(三氟甲基）咪唑並[l，2-a]吡啶D30 (0.〇24克，0.08毫莫耳)及tea (〇 〇4毫升，〇 23亳莫耳) 於DCM (1宅升）的〇 c混合物中。將混合物在室溫攪拌1 小時。然後用DCM稀釋，用飽和的NaHC03 7jc溶液清洗， 刀離，乾燥（NajO4)，過濾、並濃縮。將殘留物經由快速層 析法在石夕膠上純化(Biotage 12Μ, Cy/EtOAc50/5〇)。收集的 部份得到標題化合物之自由態鹼(0.015克，0.03毫莫耳， 36〇/〇產量）之黃色固體。UPLC rt = 0.84分鐘，觀察到的波 -118- 200911242 峰：519 (M+l，100%)及 521 (M+l，33%)。C25H22C1F3N40 理論值518。 4 NMR [產物是存在為構形物之混合物（比例約70/30) 且指定係指主要的成份](500 MHz，DMSO-c/6) δ(ρριη): 8.39 (d, 1 Η), 7.96 (s, 1 Η), 7.14 - 7.42 (m, 6 Η), 4.48 (dd, 1 Η), 3.89 - 3.98 (m, 1 Η), 3.23 (dd, 1 Η), 3.07 (t, 1 Η), 2.72 (dd, 1 H)，2.34 (s，3 H)，0.71 - 1.77 (m，6 H)。將自由態驗(0.014 克， 0.026毫莫耳）溶解於DCM (1毫升）並將溶液冷卻至〇。〇。 加入在Et20中的1M HC1溶液(0.04毫升，〇_〇4毫莫耳）並 將混合物攪拌15分鐘。在減壓下將溶劑移除並將所得的固 體用無水Et：2〇研製後得到標題化合物E26 (0.014克，0.023 毫莫耳，90%產量）之淡棕色固體。HPLC (通過）：rt = 5.55 分鐘。MS: (ES/+) m/z : 519 (M+1-HC1)。C25H23Cl2N4〇 理 論值554。 實例27: 3-氟-8-曱基-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1，3-嚷唑 -4-基）幾基]-2-六氫吼唆基}甲基）味唆並[l，2-a]吼π定（hci 鹽）(E27)
在2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.01365克，〇.〇62 毫莫耳)於DCM(1毫升）的溶液中，依序加入草醯氯(〇.〇12 -119- 200911242 毫升，0.137毫莫耳）及DMF(〇 〇〇438毫升，〇 〇57毫莫耳） 並將所得的混合物攪拌30分鐘。在減壓下將溶劑移除，將 所得的黃色固體溶解在DCM(1毫升）中。將醯基氯溶液逐 滴添加至3-氟-8-曱基_2_[(2S)_2_六氫吡啶基甲基]咪唑並 5 t1，2-^吡啶 D31 (0.014 克，0.057 亳莫耳）及 TEA (0.024 毫 升，0.17毫莫耳)於DCM(1毫升）的代混合物中。使混合 物温熱至室溫並攪拌1小時。然後將反應混合物用DCM(5 毫升)稀釋並用飽和的NaHC03水溶液(2毫升）清洗。將兩 個液層分離’乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。將殘留物經由 10 快速層析法在矽膠上純化（Biotage 12M, Cy/EtOAc 50/50)。收集的部份得到標題化合物之自由態鹼(〇 〇113克， 0.025毫莫耳，44.1%產量）之黃色油。HPLC (通過)：rt = 3.75 分鐘。MS: (ES/+) m/z : 449 (M+1)。UPLC: rt = 0.62 分鐘， ' 觀察到的波峰：449 (M+1)。C25H25FN4OS理論值448。 15 lH NMR [產物是存在為構形物之混合物（比例約65/35) 且指定係指單一的構形物](5〇〇 MHz，DMSO-A) δ(ρριη): 7.98 (d，1 Η)，7.19 - 7.47 (m, 5 Η)，6.93 (d, 1 Η)，6.80 (t，1 Η), 4.45 - 4.52 (m, 1 Η), 3.85 - 3.93 (m, 1 Η), 3.09 - 3.20 (m, 1 Η), 3.00 (td, 1 Η), 2.60 - 2.71 (m, 4 Η), 2.33 (s, 3 Η), 0.75 -2〇 1.74 (m，6 Η)。 將自由態鹼(0_0113克，0.025毫莫耳）溶解在DCM (1 毫升）並將溶液冷卻至〇。〇。加入在Et2〇中的imHCI溶液 (0.038毫升，0.038毫莫耳)並將混合物攪拌15分鐘。在減 壓下將溶劑移除並將所得的固體用無水Et2〇研製後得到 -120- 200911242 標題化合物E27(0.0117克，〇.〇24毫莫耳，95%產量）之棕 色固體。HPLC (通過）：rt = 3.75 分鐘。MS: (ES/+) m/z : 449 (M+1-HC1)。UPLC: rt 二 〇.62 分鐘，觀察到的波峰：449 (M+1-HC1)。C25H26ClFN4〇S 理論值 484。 實例 28 : 3•氯-6-氟-2-({(2S)_l-[(2-曱基苯基-1，3_π塞唾-4-基）羰基]-2-六氫吡啶基}曱基）咪唑並[l，2_a]吡啶（HC1 鹽）(E28)
在2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.041克，0.19毫莫 耳）於無水DCM (1毫升）的溶液中，依序加入草醯氯(0.011 毫升，0.13毫莫耳）及DMF (0.02毫升）並將所得的混合物 攪拌1小時。在減壓下將溶劑移除，將所得的黃色固體溶 解在無水DCM (1 t升）中。將酿基氯溶液逐滴添加至3_氣 氟_2_[(2S)-2-六氫吡啶基曱基]咪唑並幻吡啶d33 25 (0.045克，〇.17毫莫耳）及TEA (0.032毫升，0.23毫莫耳) 於热水DCM的0C混合物中並將混合物在室溫攪拌丨小 時。然後將反應混合物用飽和的NaHC〇3水溶液及水稀釋 亚用DCM萃取。經由相分離器試管收集有機層並濃縮。 將殘留物、經由快速層析法在石夕膠上純化（Bi〇tage舰 -121 - 200911242
Cy/EtOAc從100/0至50/50)。收集的部份得到標題化合物 之自由態鹼(0.045克，0.10毫莫耳，57%產量）之白色固體。 HPLC (通過）：rt = 4.23 分鐘。UPLC: rt = 0.75 分鐘， 觀察到的波峰：469 (M+1，100%)及 471 (M+1，33%)。 5 C24H22C1FN4〇S理論值468。4 NMR [化合物是存在為構 形物之混合物（比例約70/30)且指定係指其中一種](5〇〇 MHz, DMSO-^6) 6(ppm): 8.40 (dd, 1 Η), 7.53 (dd, 1 Η), 7.19 -7.45 (m, 6 Η), 4.48 (dd, 1 Η), 3.91 - 3.99 (m, 1 Η), 3.01 -3.17 (m, 2 Η), 2.73 (dd, 1 Η), 2.44 (s, 3 Η), 0.81 - 1.74 (m, 6 10 H)。將自由態鹼(0.045克，〇〇96毫莫耳）溶解在DCM (1
用EtzO研製後得到標題化合物E28 (〇 〇45克，〇 〇9毫莫耳， 90%產量）之白色固體。Ηρΐχ (通過）：n = 417分鐘QUpLC: 15 rt = 〇‘75 分鐘，觀察到的波峰：469 (M+1-HC1, 100%)及 471 (M+1_HC1，33%)。c24H23Cl2FN4〇s 理論值 5〇4。
基）幾基]-2-六氫吼啶基}甲基）咪唑並[u—a]吡啶（Η(：1 鹽）(E29) /
-122- 200911242 在2-甲基-5-苯基_1，3-噻唑-4-羧酸(0.021克，〇·ι〇毫莫 耳)於DCM (1毫并）的溶液中，依序加入草隨氯(〇·〇2〇毫升， 0.23毫莫耳）及一滴DMF並將所得的混合物攪拌1小時。 在減壓下將溶劑移除並將殘留物溶解在DCM中。將酿基 氣溶液逐滴添加8-(曱氧基)_2-[(2S)-2-六氫π比υ定基曱基] 咪唑並[l，2_a]吡啶D35 (0.024克，0.10毫莫耳）及TEA (0·040毫升，0.29毫莫耳)於DCM的0°C混合物中。將混 合物在室溫攪拌2小時後用DCM稀釋並用飽和的NaHC03 水溶液清洗。將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾並濃縮。 將殘留物經由快速層析法在矽膠上純化（Flash Master，
Cy/EtOAc 50/50且隨後DCM/MeOH 99/1)。收集的部份得 到標題化合物之自由態驗(〇·〇〇4克，〇·〇9毫莫耳，9%產 量）。HPLC (通過）：η = 3_60 分鐘。MS: (ES/+) m/z : 447 (M+1)。C25H26N4〇2S 理論值 446。將自由態驗(0.004 克， 0.009宅莫耳）溶解在DCM (0.50毫升）及Et20 (0.50毫升） 並將溶液冷卻至0。〇加入在Et2〇中的1MHC1溶液(0.019 毫升，0.019毫莫耳）並將混合物攪拌。在減壓下將溶劑移 除並用EbO研製後得到標題化合物拉9 (〇 〇〇5克，〇 〇〇9 毫莫耳，99%產量）。1；1^(：:1^ = 0.57分鐘，觀察到的波峰： 447 (M+1-HC1)。（：25H27ClN4〇2S 理論值 482。 實例30: 3-氯-7-(甲氧基)-2-(((28)4^(2-曱基-5-苯基-1，3-噻 唑-4-基）羰基]-2-六氫吡啶基}甲基）咪唑並[i,2_a]吡啶(HC1 鹽）(E30) •123- 200911242 Ο—
在2-甲基-5-苯基-1，3_噻唑-4-羧酸(0.013克，0.06毫莫 =)於DCM(1毫升）的溶液中，加入dmfo.oos毫升，〇.〇6 耄莫耳）並將混合物冷卻至〇〇c。加入草醯氣(〇 〇12毫升， 0.13耄莫耳）並將所得的反應混合物在室溫攪拌分鐘。 在減壓下將揮發物移除並將殘留物溶解在DCM (丨毫升) 中。將酿基氯溶液逐滴添加至3-氣-7-(曱氧基)_2-[(2S)-2-八氫13比啶基甲基]味唑並[l，2_a]吡啶D37 (0.017克，0.06毫 莫耳）及TEA (0.025毫升，0.18毫莫耳)於DCM(1毫升）的 〇°c混合物中。將反應混合物在室溫攪拌15小時後用DCM (2毫升）稀釋並用飽和的NaHC03水溶液(2毫升）清洗。將 有機層經由相分離器試管分離並濃縮。將殘留物經由快速 層析法在矽踢上純化(Vac Master，EtOAc)。收集的部份得到 標題化合物之自由態鹼(0.012克，〇.〇2毫莫耳，36%產量）。 UPLC: rt = 0.75分鐘，觀察到的波峰：481 (M+1, 100%)及 483 (M+1，33%)。C25H25C1N402S 理論值 480。hNMR [化 合物是存在為構形物之混合物（比例約60/40)且指定係指 主要的成份](500 MHz, DMS0-4) δ(ρριη): 8.04 (d，1 H), 7.23 _ 7.43 (m，5 Η), 6.86 (s, 1 Η), 6.70 (d, 1 Η), 4.47 (d，1 -124- 30 200911242 H)，3.88 - 3.96 (m，1 H)，3.81 - 3.84 (m，3 H)，2.96 - 3.05 (m， )’此 2 (dd，1 η), 2·46 (s，3 H), 0.74 - 1.69 (m, 6 H)。將 自由L'驗(0.010克，0.021宅莫耳）溶解在DCM (丨毫升）並 加=在Et2〇中的1MHC1溶液(〇 〇31毫升，〇 〇31亳莫耳）。 將混合物攪拌30分鐘。在減壓下將溶劑移除後得到標題化 合物E30(0·011克，〇.019毫莫耳，92°/。產量）。 HPLC (通過）：rt = 4.03 分鐘。 10 實例31a: 6-氟_8_甲基^{⑽+脱甲基_5_苯基十3_嗔唑 -4-基）羰基]_2_六氫吡啶基}甲基）咪唑並n，2_a]^啶 鹽)(E31a)
F 15 在2-甲基苯基_ι，3-噻唑-4-羧酸(0·0195克，〇 〇89毫 25 莫耳）於dcmg毫升）的溶液中，依序加入草醯氯(0 017 = 升，0.196¾莫耳)及DMF (0.00626毫升，0 081亳莫耳）並 將所得的混合物攪拌30分鐘。在減壓下將揮發物移除並將 所得的黃色固體溶解在DCM(1毫升）中。將醯基氯溶液逐 滴添加至6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-六氫吡啶基甲基]咪唑並 30 [l，2-a]ab«定 D40a (0.020 克，0.081 毫莫耳）及 tea (〇 〇34 ^ -125- 200911242 升，0.243毫莫耳)於dcM (1毫升）的〇°C混合物中。使混 合物溫熱至室溫並攪拌1小時。然後將反應混合物用DCM (5宅升）稀釋並用飽和的NaHC〇3水溶液(2毫升）清洗。將 兩個液層分離並將有機層乾燥(Na2S04)，過濾並濃縮。將 5 殘留物經由快速層析法在矽膠上純化（Bioitage 12M, Cy/EtOAc 50/50)。收集的部份得到標題化合物之自由態鹼 (0.033克，0.066毫莫耳，82%產量）之黃色固體。 UPLC: rt = 0,58分鐘，觀察到的波峰：449 (M+1)。 C25H25FN4〇S理論值448。W NMR [化合物是存在為2種 ίο 構形物之混合物（比例約55/45)且指定其中一種](5〇〇 MHz, DMSO-i/6)5(ppm): 8.43 (d, 1 Η), 7.52 (s, 1 Η), 7.07 - 7.44 (m, 5 Η), 6.96 (d, 1 Η), 4.32 - 4.55 (m, 1 Η), 3.88 - 4.16 (m, 1 Η), 3.16 - 3.24 (m, 1 Η), 2.93 - 3.16 (m, 2 Η)? 2.49 (s, 3 Η), 2.29(s, 3Η), 0·72 - 1.78 (m，6H)。
15 將自由態鹼(0·030克，〇·〇67毫莫耳)溶解在無水DCM (1毫升)並在（TC加入在Etw中的1MHC1溶液(〇1〇毫升， 0.10毫莫耳）並將混合物攪抹〗 見许15分鐘。在減壓下將溶劑移 除並將所得的固體用無水Et
〜以2〇研製後得到標題化合物 E31a (0.032 克，0.059 毫莫耳 SQ 卜夭卄，89/。產量）之白色固體。UPLC: :〇 rt = 0·60分鐘，觀察到沾、士·々 Λ j 的波峰：449 (M+1-HC1)。 C25H26C1FN40S 理論值 484。 實例 -4-基)幾基]-2六氫㈣基}甲基)咪唾並[以却比咬(麗） 126- 200911242 ,&在2升的反應器（瓶丨）中，將2_甲基_5_苯基-丨，3-噻唑_4_ ，咬（158克’ 0.72莫耳）懸浮於醋酸異丙酯〇升）中並加入 鉀（19〇克，ι·37莫耳）。將混合物在2〇。〇擾掉2〇分鐘。 曱基乙醯氯(92毫升〇.75毫耳）並將混合物攪拌30 ^鐘。在5升的反應器（舰2)中，將6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-氫吡啶基曱基]咪唑並U,2-a]吡啶二鹽酸鹽D40b (200克， 0.62莫耳）懸浮於醋酸異丙酯（1升）中，隨後加入碳酸鉀（198 克，1.42莫耳)及水(丨升）。將二相系統在2〇〇c攪拌2〇分鐘。 將瓶1的内容物轉移至瓶2，用醋酸異丙酯（4〇〇毫升）清 洗。將混合物在2(TC攪拌20分鐘後在40°C攪拌1小時。 冷卻後，使液層分離(2〇分鐘）。將水層丟棄。將有機層用 水(2x1升）清洗。將有機層在真空濃縮至600毫升。使溶液 在20°C熟化14小時。發生沈澱。緩慢加入庚烷(2升）並將 所得的淡棕色懸浮液在〇°c熟化5小時。經由過濾收集固 體，用庚烷/醋酸異丙酯85/15 (400毫升）及庚烷(8〇〇毫升） 清洗後在4〇°C乾燥18小時，得到標題化合物E31 (249克， 0.55莫耳，89%產量）之淡棕色固體。HPLC (通過，3分鐘方 法）：rt = 1.95分鐘。1H NMR [化合物是存在為2種構形物 之混合物（比例約55/45)且指定其中一種](600 MHz， DMSO-i/6)3(ppm):8.40-8.46(m，lH),7.52(s，lH)，7.09-7.43 (m, 5 Η), 6.95 (d, 1 Η,), 4.40 - 4.50 (m, 1 Η), 3.97 - 4.10 (m, 1 Η), 2.94 - 3.17 (m, 2 Η), 2.70 - 2.78 (m, 1 Η), 2.51 (s, 3 Η)，2.30 (s, 3 Η)，0.82 - 1.78 (m, 6 Η)。 -127· 200911242 實例 32· 8-乙稀基-6-|fL-2-({(2S)-l-[(2-甲基 _5_ 苯基-1,3-口塞 σ坐-4-基）数基]-2-六氫咐11定基}甲基）咪唾並[i，2_a]^^(HCl 鹽)(E32) ^
在2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-綾酸(〇.〇17克，〇〇8毫莫 耳)於DCM(1毫升）的溶液中，加入草醯氯(〇 〇13毫升，0.15 耄莫耳)及催化量的無水DMF。將溶液擾拌丨小時，然後 在減壓下將揮發物移除並將粗酿基氯溶解在Dcm (1毫升) 中。將此溶液逐滴添加至8-乙稀基-6-氟-2-[(2S)-2-六氮σ比 啶基曱基]咪唑並[1,2-a]吡啶D43 (0.016克，〇.〇6毫莫耳) 及TEA (0.044毫升，0.31毫莫耳）於DCM (1毫升）的冰冷 混合物中。將反應混合物在室溫攪拌5小時後用DCM稀 釋並用飽和的NaHC03水溶液清洗3次。將有機層經由相 分離器試管分離並濃縮。將粗物質（棕色泡沫）經由快速層 析法在矽膠上純化（Flash Master 10克，DCM/MeOH從 100/0至99/1)且隨後經由MDAP Fraction Lynx純化後得到 標題化合物之自由態鹼(0.009克，0.02毫莫耳，30%產量） 之白色固體。UPLC: rt = 0.63分鐘，觀察到的波峰：461 (M+1)。c26H25FN4OS 理論值 460。將自由態鹼(0.009 克， -128- 30 200911242 0.02毫莫耳）溶解在Et20 (1毫升）並在0°C加入在Et20中的 1MHC1溶液(0.30毫升，0.30毫莫耳）。將混合物在室溫攪 拌15分鐘。在真空下將揮發物移除並將殘留物用Et20研 製數次後得到標題化合物E32 (0.009克，0.02毫莫耳，92% 5 產量）之白色固體。HPLC (通過）：rt = 3.79分鐘。 UPLC:rt = 0.63 分鐘，觀察到的波岭：461 (M+1-HC1)。 C26H26C1FN40S理論值496。4 NMR [化合物是存在為構 形物之混合物（比例約70/30)且指定其中一種](500 MHz， DMSO-A) δ(ρρπι): 8.91 - 9.17 (m, 1 H)，7.93 - 8.40 (m, 1 Η), ίο 7.13 - 7.46 (m, 6 Η), 7.07 (dd, 1 Η), 6.38 (d, 1 Η), 5.84 (d, 1 Η), 4.41 - 4.48 (m, 1 Η), 4.02 - 4.09 (m, 1 Η), 3.52 - 3.64 (m, 1 Η), 3.06 - 3.25 (m, 1 Η), 2.65 - 2.71 (m, 1 Η), 2.30 (s, 3 Η), 1.13 - 1.74 (m, 5 Η), 0.72 - 0.96 (m, 1 H)。 下面的式(V)化合物，其中R代表用R2之單一取代或 is 用R2及R3取代，是使用類似於實例32揭示之方法製備。 各化合物是得自合適的六氫吡啶與2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑 -4-羧酸之醯胺偶合。
實例33至38之化合物是如下： 實例 33 (E33): 8-乙基-6-氟-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基 -129- 200911242 -1，3-噻唑-4-基）羰基]-2-六氫吡啶基}曱基）咪唑並[l，2-a]吡 啶(HC1鹽）； 實例 34 (E34) : 6-氟-8-(曱氧基)-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基 -1,3-11塞嗤-4-基）幾基]-2-六氫咕α定基}曱基）咪嗤並[i，2-ap比 5 啶(HC1 鹽）； 實例 35 (E35): [6-氟-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑 -4-基）羰基]-2-六氫吡啶基}曱基）咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基] 甲醇(HC1鹽）； 實例 36 (E36) : 6-氟-8-[(曱氧基）曱基]-2-({(2S)-l-[(2-甲基 ίο -5-苯基-1，3-°基σ坐-4-基）綠基]-2-六鼠atb π定基]•曱基）13米'1坐並 [l，2-a]吡啶(HC1 鹽）； 實例 37 (E37): 8-氣-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）羰基]-2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並[l，2-a]吡啶(HC1鹽）； 實例 38 (E38):2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基) 15 羰基]-2-六氫吨啶基}曱基）-8-[(2,2,2-三氟乙基）氧基]咪唑 並[1,2-a]吡啶(HC1 鹽）。
編號 六氫0比 咬起始 物質 鑑定數據 E33 D45 自由態驗： HPLC (通過)：rt = 4.19 分鐘。UPLC rt = 0.61分鐘，觀察到的波 峰:463 (M+1)。C26H27FN4OS 理論值462。 HC1 鹽： HPLC (通過)：rt = 4.19 分鐘。UPLC -130- 200911242 編號 六氫σ比 啶起始 物質 鑑定數據 ςυ^ ~^ΝΥ^° Η~α Ό rt = 0.56分鐘，觀察到的波 峰：463 (M+1-HC1)。 C26H28C1FN40S 理論值 498。 Ε34 ο ^/Ν^ο Η_α D49 自由態驗： HPLC (通過)：rt = 3·67 分鐘。UPLC rt = 0.58分鐘，觀察到的波 峰：465 (M+1)。 C25H25FN402S 理論值 464。 ^ NMR [化合物是存在為 構形物之混合物（比例約 50/50)且指定其中一種](500 MHz, DMSO-為）5(ppm): 8.20 - 8.24 (m, 1 Η), 7.46 (s, 1 Η), 7.20 - 7.41 (m, 5 Η), 6.67 (dd, 1 Η), 4.42 - 4.49 (m, 1 Η), 3.85 - 3.92 (m, 4 Η), 2.93 - 3.13 (m, 2 Η), 2.75 (dd, 1 Η), 2.51 (s, 3 Η), 1.25 -1.78 (m, 5 Η), 0.83 - 1.06 (m，1 H)。 HC1 鹽： UPLC rt = 0.58分鐘，觀察到的波 峰：465 (M+1-HC1)。 c25h26cifn4o2s 理論值 500。 Ε35 D51 自由態驗： 131 - 200911242 編號 六氫口比 啶起始 物質 鑑定數據 OH ςυά>ρ h_ci ο HPLC (通過)：rt = 3.50 分鐘。UPLC rt = 0.56分鐘，觀察到的波 峰：465 (M+1)。 C25H25FN402S 理論值 464。 ^ NMR [化合物是存在為 構形物之混合物（比例約 55/45)且指定主要的成份] (500 MHz, DMSOi/6) 5(ppm): 8.45 - 8.49 (m, 1 Η), 7.52 (s, 1 Η), 7.03 - 7.42 (m, 6 Η), 5.43 (t, 1 Η), 4.67 (dd, 1 Η), 4.58 (dd, 1 Η), 4.44 (d, 1H), 3.94 - 4.02 (m, 1 Η), 2.96 - 3.05 (m, 2 H), 2.70 (dd，1 H), 2.48 (s，3 H), 0.88- 1.71 (m, 6 H)。 HC1 鹽： HPLC (通過)：rt = 3.52 分鐘。 Ε36 ο— ςυ^ρ -/Υ^° Η~α 5 ο D53 自由態鹼： HPLC (通過)：rt = 3.73 分鐘。UPLC rt = 0.60分鐘，觀察到的波 峰：479 (M+1)。 C26H27FN402S 理論值 478。 b NMR [化合物是存在為 構形物之混合物（比例約 55/45)且指定主要的成份] (500 MHz, DMSO-Jg) 5(ppm): 8.51 - 8.55 (m, 1 Η), 7.56 (s, 1 Η), 6.94-7.41 (m, 6 Η), 4.40 - 4.62 (m, 3 Η), -132- 200911242 編號 六氫°比 啶起始 物質 鑑定數據 3.96-4.10 (m, 1 Η), 3.35 (s, 3 Η), 3.04 - 3_12 (m, 1 Η), 2.95 - 3.04 (m, 1 Η), 2.71 (dd, 1 Η), 2.51 (s, 3Η), 0.86-1.79 (m, 6 Η)。 HC1 鹽： HPLC (通過)：rt = 3.75 分鐘。UPLC rt = 0.61分鐘，觀察到的波 峰：479 (M+1-HC1)。 C26H28C1FN402S 理論值 514。 E37 D55 自由態鹼： c,\ UPLC rt = 0.58分鐘，觀察到的波 峰：451 (M+1, 100%)及 453 (M+1, 33%)。C24H23C1N40S \Ji H-CI 理論值450。^ NMR [化合 〇 物是存在為構形物之混合 物（比例約55/45)且指定其 中一種](500 MHz, OMSO-^) 5(ppm): 8.41 (d, 1 Η), 7.64 (s, 1 Η), 7.11 - 7.47 (m, 6 Η), 6.75 (t, 1 Η), 4.50 (dd, 1 Η), 3.84 - 4.05 (m, 1 Η), 2.83 - 3.28 (m, 3 Η), 2.43 (s, 3 Η), 0.75 - 1.75 (m, 6 H)。 HC1 鹽： HPLC (通過)：rt = 3.56 分鐘。MS: (ES/+) m/z ： 451 [M+1-HC1] -133- 200911242 編號 六氫σ比 啶起始 物質 鑑定數據 及 453 [M+1-HC1]。 C24H24Cl2N4OS 理論值 486。 E38 f3。〉 0 H-C, Ό D57 自由態驗： UPLC rt = 0.63分鐘，觀察到的波 峰：515 (M+1)。 C26H25F3N402S 理論值 514。 ^ NMR [化合物是存在為 構形物之混合物（比例約 55/45)且指定主要的成份] (500 MHz, DMSO-i/6) 5(ppm): 8.12 (dd, 1 Η), 7.55 (s, 1 Η), 7.19 - 7.40 (m, 5 Η), 6.65 - 6.72 (m, 2 Η), 4.84 -4.95 (m, 2 Η), 4.45 (dd, 1 Η), 3.87 - 3.94 (m, 1 Η), 2.89 -3.03 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 2.44 (s, 3 H), 1.21 - 1.73 (m, 5 H), 0.85 - 0.98 (m, 1 H)。 HC1 鹽： HPLC (通過)：rt = 3·95 分鐘。UPLC rt = 0.63分鐘，觀察到的波 峰：515 (M+1-HC1)。 c26h26cif3n4o2s 理論值 550。 實例 39: 8-氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-曱基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2-六氫咐啶基）曱基]咪唑並[l，2-a]吼啶（HC1 鹽）(E39) -134- 200911242
F
在5-(4-氣苯基)-2-甲基坐-4-叛酸(0.39克，1.65 毫莫耳)於DCM(5毫开）的溶液中，加入草醯氯(0.32毫升， is 3.63毫莫耳）及無水DIVtF (0.12毫升，1.50毫莫耳）。將混 合物攪拌30分鐘，然後在真空下濃縮後得到黃/橙色固體 並將期溶解在DCM (5毫升）中。將醯基氯溶液逐滴添加至 8-氟-2-[(2S)-2-六氫吡啶基甲基]咪唑並[l，2-a]吡啶鹽酸鹽 D58 (0.35克，1.50毫莫耳)及TEA(0.63毫升，4.50毫莫耳) 2〇 於DCM (5毫升）的冰冷混合物中。將反應混合物在室溫攪 拌1小時後用DCM (30毫升）稀釋並用飽和的NaHC〇3水 溶液(20毫升）清洗。將水層用DCM (2x5毫升）逆萃取。將 有機層經由相分離器試管分離並在真空下將溶劑移除。將 殘留物在NH上經由快速層析法純化（Bi〇tage 40M， 25 c_Hex/Et0Ac從100/0至20/80)後得到標題化合物之自由態 鹼(0.52克’ 1.14毫莫耳，76%產量）之白色固體。uPLC:rt =0.83 分鐘，觀察到的波峰：453 (M+1)。C24H22f2N4〇s 理 論值452。 H NMR [化合物是存在為構形物之混合物（比例約 30 55/45)且指定主要的成份](500 MHz，DMSO-A) δ(ρριη): -135- 200911242 8.25 (dd, 1 Η), 7.66 (d, 1 Η), 7.21 (dd, 2 Η), 7.09 (t, 2 Η), 6.91 - 6.99 (m, 1 Η), 6.69 - 6.76 (m, 1 Η), 4.41 - 4.50 (m, 1 Η), 3.94 - 4.02 (m, 1 Η), 2.88 - 3.25 (m, 2 Η), 2.71 - 2.80 (m, 1 Η), 2.68 (s, 3 Η), 1.37 - 1.80 (m, 4 Η), 0.80 - 1.34 (m, 2 5 H)。 將自由態鹼(0.52克，1.14毫莫耳）溶解在DCM (3毫升） 並在〇°C加入在Et20中的1MHC1溶液（1.50毫升，1.50毫 莫耳）。將混合物在室溫攪拌30分鐘。在真空下將揮發物 移除並將殘留物用Et20 (3毫升)研製。將溶劑移除，將殘 ίο 留物在50°C的下乾燥48小時後得到標題化合物E39 (0.56 克，1.14毫莫耳，76%產量從D19,兩個步驟）之白色固體。 MS: (ES/+) m/z : 453 [M+1-HC1]。C24H23C1F2N40S 理 論值486。 下面的式（VI)化合物，其中X代表Η或F且R代表用 is R2之單一取代或用R2及R3取代，是使用類似於實例39 揭示之方法製備。各化合物是得自合適的六氫吡啶與2-曱 基-5-芳基-1,3-噻唑-4-羧酸之醯胺偶合。此僅提供幫助有技 藝的化學家。
-136- 200911242 實例40至42之化，合物是如下： 實例 40 (E40): 8-氟-3-曱基-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基 -1,3-噻唑-4-基）羰基]-2-六氫吡啶基}曱基）咪唑並[1,2-a]吡 啶(HC1鹽）； 5 實例 41 (E41) : 8-氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基）-2-曱基 -1,3-噻唑-4-基]羰基}-2-六氫吡啶基）曱基]-3-曱基咪唑並 [l，2-a]吡啶(HC1 鹽）； 實例 42 (E42):3-氯-8-曱基-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻 唾-4-基）獄基]-2-六氫吼σ定基}甲基米嗤並[l,2-a]4ba定鹽酸 ίο 鹽（HC1 鹽）。 編號 醯胺偶合 反應物 鑑定數據 E40 D61 及 2- 自由態驗： 曱基-5-苯 UPLC rt = 0.85分鐘，觀察到的波 基-1,3-噻 峰：449 (M+1)。C25H25FN4OS 唾-4-竣醯 理論值448。W NMR [化合 (/NT^° H-CI 氯 物是存在為構形物之混合物 (比例約60/40)且指定其中一 種](500 MHz, DMSO-式） 8(ppm): 7.95-8.18 (m, 1H), 7.20-7.45 (m, 5H), 6.96-7.19 (m, 1H), 6.75-6.95 (m, 1H), 4.46 (bd, 1H), 3.80-3.91 (m, 1H), 2.99-3.26 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 0.65-1.80 (m，6H)。 HC1 鹽： HPLC (通過)：rt = 4·74 分鐘。MS: -137- 200911242 編號 驢胺偶合 反應物 鑑定數據
(ES/+) m/z · 449 (M+1-HC1)。C25H26C1FN40S E41
F
E42
D61 __理論值484。 及自由態驗. 5-(4-氟苯 基）-2-甲 基-1,3-11 塞 唾-4-礙醯 氯 UPLC rt = 0·86分鐘，觀察到的波 峰：467 (Μ+1)。 C25H24F2N4OS 理論值 466。 h NMR [化合物是存在為 構形物之混合物（比例約 60/40)且指定其中一種](500 MHz, DMSO-式）5(ppm): 7.90-8.03 (m, 1H), 7.08-7.48 (m, 4H), 6.73-7.07 (m, 2H), 4.46 (bd, 1H), 3.80-3.91 (m, 1H), 2.99-3.26 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s，3H), 0.65-1.80 (m，6H)。 HC1 鹽：
HPLC (通過)：rt = 4.78 分鐘。MS: (ES/+) m/z ： 467 (M+1-HC1)。C25H25C1F2N40S __理論值502。 D63及2-自由態鹼： 甲基-5-苯 基-1，3-π 基 唾-4-碳酸 氯 HPLC (通過)：rt = 3.85 分鐘。MS: (ES/+) m/z : 465 (M+1) 〇 C25H25C1N40S 理論值 464。 W NMR [化合物是存在為 構形物之混合物（比例約 70/30)且指定主要的成份] (500 MHz, DMSO-馬) 5(ppm): 8.02 (d, 1 Η), 7.14 -7.47 (m, 5 Η), 7.04 (d, 1 Η), -138- 200911242 醯胺偶合 反應物 鑑定數據 6.89 (t, 1 Η), 4.48 (dd, 1 Η), 3.91 - 4.09 (m, 1 Η), 2.95 -3.27 (m, 2 Η), 2.71 (dd, 1 Η), 2.31-2.40 (m, 6 Η), 0.71 -1.77 (m，6 Η)。 HC1 鹽： HPLC (通過)：rt = 4.78 分鐘。MS: (ES/+) m/z ： 467 (M+1-HC1)。C25H25C1F2N40S 理論值502。 編號 實例43 :使用FLIPR測定在人類食慾激素4及2受體之 结抗劑親和力 細胞培養 5 將穩定表現重組的人類食慾激素-1或人類食慾激素-2 受體的附著性中國倉鼠卵（CHO)細胞或穩定表現重組的大 鼠食慾激素-1或大鼠食慾激素_2受體的大鼠嗜鹼性白血病 細胞（RBL)保持在阿伐隶低必要培養基（Gibco/Invitrogen, 目錄編號22571-020)並補充10%去補體化的牛犢血清(Life ίο Technologies,目錄編號 10106-078)及 400 微克 / 毫升
Geneticin G418 (Galbiochem，目錄編號 34581〇)之培養液 中。細胞在95%:5%空氣:C〇2在37。(：單層生長。 在此實例中使用的人類食慾激素i、人類食慾激素2、 大鼠食慾激素1及大鼠食慾激素2受體之序列是根據 15 Sakurai，T. 61&1 (1998)〇611，92卯 573_585 之報導，例外的 139- 200911242 是使用的人類食慾激素1受體序列是根據Sakurai et al的 揭示在位置280有胺基酸殘基丙胺酸且無甘胺酸。 使用FLIPR™測量[Ca2+] 10 15 20 將細胞植入黑色透明底384-槽平板（密度是每槽20000 個細胞）的上述培養基内並保持過夜（95%:5%空氣:C〇2在 3 7 C)。在實驗當天，將細胞培養基丢棄並將細胞用添加經 苯磺丙胺（Probenecid) 2.5毫莫耳濃度的飽和的緩衝液 (NaCl, 145毫莫耳濃度；KC1, 5毫莫耳濃度；HEPES，20 毫莫耳濃度；葡萄糖，5.5毫莫耳濃度；MgCl2, 1毫莫耳濃 度；CaCl2, 2宅莫耳濃度）清洗三次。然後將平板在黑暗中 與1微莫耳濃度FLUO-4AM染料在37。(3培養60分鐘使細 胞攝取FLUO-4AM，其隨後經由細胞内的酯酶轉化成 FLUO-4’其無法離開細胞。培養後，將細胞用標準緩衝液 清洗三次以去除細胞外的染料且清洗後在各槽内留下 微升緩衝液。 ★=發明t合物是在從mo-5莫耳濃度至 莫耳濃度之最終測試濃度範圍測試。在ig毫莫耳濃度之儲 備/辰度將本發明化合物溶解在：甲亞观(dms〇)。 依序雜這匈備隸錢1微升各_液轉移至 、、广1 物平板。剛在加人化合物至細胞之前，將缓衝 力A此平板。為了使激動劑刺激細胞 使用緩衝液將含有人缸A 心’ 平板稀釋至正要使用'您激素A⑽―A)溶液的儲傷 用則的濃度。hOrexin A之此最終濃度等 -140- 200911242 於hOrexin A激動劑功效在此測試系統中計算的EC80。此 值是實驗當天經由在濃度反應曲線（至少16次重複）測試 hOrexin A而得到。 隨後將填入的細胞與測試化合物在37°C培養10分 5 鐘。然後將平板放入FLIPR™ (Molecular Devices, UK)以監 測細胞螢光(λεχ = 488毫微米，λΕΜ = 540毫微米）(Sullivan E, Tucker EM, Dale IL. Measurement of [Ca2+]i using the fluometric imaging plate reader (FLIPR). In: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols. New Jersey: Humana Press，1999, 125-136)。在5至10秒期間擷取基線螢光讀值， 且隨後加入10微升的EC80 hOrexin A溶液。然後在4-5 分鐘期間讀取螢光。 數據分析 15 使用FLIPR的功能反應是以峰值螢光強度減去基礎螢 光測量並以相同平板上的非抑制性hOrexin A-引發的反應 之百分比表示。使用四個參數邏輯模式及Microsoft Excel 進行反覆曲線-吻合及參數估計（Bowen WP, Jerman JC. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends Pharmacol. 2〇 1995; 16: 413-417)。使用改良的 Cheng-Prusoff 校正 (Cheng YC, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (Kj) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC5〇) of an enzymatic reaction. 价％/^所./7^削沉〇/.1973,22:3099-3108)將拮抗劑親和力 -141 - 200911242 值(IC5〇)轉化成功能性pKi值。 fpKi = - log (2 + (
(了cj [激動劑] (ECJ 5 其中[激動劑]是激動劑濃度，EC5G是從激動劑劑量反 應曲線及劑量反應曲線之n==斜率所得到的激動劑得到50% 活性之濃度。當n= 1，公式瓦解成更熟悉的Cheng-Pmsoff 公式。 實例1至42之化合物是根據實例43之方法測試。全 ίο 部的化合物之fpK^值在人類複製的食您激素-1受體(在位 置280有胺基酸殘基丙氨酸且無甘氨酸）是從8.0至10.0且 — 在人類複製的食慾激素-2受體是從6.1至9.4。 實例13及31之化合物是根據實例43之方法在複製的 大鼠0X1受體及複製的大鼠0X2受體測試，且分別得到 is 從 9.0 至 8.3 及 9.0 至 9·5 之 fpIQ 值。 -142-

Claims (1)

  1. 200911242 七、申請專利範圍： i 一種式（I)之化合物
    Ar 其中Ar是選自包括下式之基團： (I)
    (Π)
    F 其中 Ri (III); 15 疋(Ci_4)烷基、鹵基、鹵基(Ci_4)烷基、烷氧基、 鹵基（Cw)烷氧基、（Cw)烷基_〇_((：1_4)烷基、CN、 NR R6其中R5是Η或(Cw)烷基且R6是H或((：：1_4)烷 基； 是(C】-4)烷基、（Cm)烯基、ΗΟ((^4)烷基、鹵基、鹵 基(Cw)烷基、（(^4)烷氧基、ι|基(Cw)烷氧基、（Cw) 院基-(HCw)烷基、CN、NR7R8其中R7是Η或(Cm) 烧基且R8是Η或(Ci.4)烧基； 是(Cw)烷基、鹵基、鹵基(Cm)烷基、（Cm)烷氧基、 鹵基（Cw)烷氧基、（Cw)烷基-O-CCm)烷基、CN、 NR9RIG其中R9是η或(Cm)烷基且R10是Η或(Cw) -143- 200911242 烷基； R4是(CU4)烷基、鹵基、鹵基(Cm)烷基、（Ci-4)院氧基、 il基（Cm)烷氧基、（Cm)烷基-CKCm)烷基、CN、 NRUR12其中R11是η或(Cm)烷基且R12是Η或(C卜4) 烷基； η 是〇或1 ; ρ 是〇或1; q 是〇或1; r 是〇或1 ; 或其藥學上可接受的鹽。 —種式⑴之化合物 ι5
    其中Ar是選自包括下式之基團：
    Rl是(Cw)烷基、鹵基 齒基（ci-4)烷氧基、 齒基(C^)垸基、（Ci 4)烷氧基、 (Cl-4)烷基-0-((^4)烷基、CN、 -144- 200911242 NR R其中R5是Η或(D貌基且R6是η或(Cl心烧 基； R2疋(C")燒基、鹵基、鹵基U烧基、烧氧基、 鹵f(Cl-4)烷氧基、（Cw)烷基_〇_(Ci4)烷基、CN、 5 NR R其中R7是H 4(C")烧基且R8是Η或(Cm)烧 基； R3疋⑹])垸基、自基、自基烧基、丨ο烧氧基、 鹵基（Cw)烷氧基、（Cl4)烷基_〇_(Ci4)烷基、CN、 NR9R10其中R9是H或（(：1_4)院基且Rl〇是Η或（Ci 4) 10 烷基； R4是^4)烧基、錄、祕(Ci4)烧基、％挑氧基、 鹵基（Cl4)垸氧基、（c1-4)烧基_〇_(ci4)烧基、CN NRi V2其中Rn是H或心)烧基且Rl2是η或、 烷基； _ 15 η 是〇或1 ; Ρ 是〇或1 ; q 是〇或1; Γ 是〇或1; 或其藥學上可接受的鹽。 20 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中心是⑴“)烷基、 函基、鹵基(Cw)烷基或CN ; 土 ' R2是（Cw)烷基、（Cl_4)烯基、H0(Cl_4)烷基、鹵基、鹵 基(C〗_4)院基、（c〗_4)燒氧基、鹵基(c] 4)烧氧基（匸、 燒基-CHQ雇基或' (]-4) -145- 200911242 R3是(Ci-4)烧基、齒基、鹵基(Ci4)烷基、（Ci4)烷氧基、 ^基(C〗_4)烧氧基、（Ci 4)烷基_〇_(Ci 4)烷基或⑶； 心疋(Cm)烧基、齒基、_基(Ci_4)烷基、（Cm)烷氧基、 齒基(Cw)烧氧基、（Ci 4)烷基_〇_(Ci 4)烷基或cn ; 5 n 是〇或1 ; p 是〇或1 ; q 是〇或1; r 是〇或1 ; 或其藥學上可接受的鹽。 根據申n月專利範圍第！至3項中任一項之化合物或其藥 予上可接受的鹽，其中Ar是式⑴)之基團。 根據申’專利範圍第i至3項中任__項之化合物或其藥 予上可接受的鹽，其中Ar是式(η〗)之基團。 1 f據ΐ μ專利範圍第丨至5項中任—項之化合物或其藥 15 7學上可接受的鹽，其中η是1且心是心)烧基或齒基。 .根據申請專利_第6項之化合物或其藥學上可接受的 鹽’其中1^是甲基或選自氣、氣或漠之函基。 •根據巾請專利範圍第丨至5項中任—項之化合物或其藥 予上可接受的鹽，其中η是〇。 2° 9.根射料利範圍第丨至8項巾任_項之化合物或其藥 學上可接受的鹽，其中ρ是1且q及r都是〇。 10·根據申請專利範圍第i至8項中任一項之化合物或其藥 學上可接受的鹽，其中P及q都是1且r是0。 U·根據申請專利範圍㈣項之化合物或其藥學上可接受的 -146- 200911242 鹽，其中R2及r3都是鹵基。 △ ^據申請專利範圍第u項之化合物或其藥學上可接受的 其中1及R3都是氯。 13·=據中請專利範圍第u項之化合物或其藥學上可接受的 血· ’其中R2及r3都是氟。 14. 根據申請專利範圍第1〇項之化合物或其藥學上 鹽’其中R2是烷基且r3是鹵基。 又' 15. ，據中請專利範圍第14項之化合物或其上 鹽，其中R2是在料料環上的8位置^基^^ 在味唾吼啶環上的6位置之鹵基。 16. 根據申請專利範圍第14項之化合物或其藥學上可接 鹽’其中R2是曱基且r3是氟。 17. ^據中請專利範圍第16項之化合物或其藥學上可接受的 15 20 鹽，其中1是在咪唑吡啶環上的8位置之曱基且R H 在咪唑吡啶環上的6位置之氟。 3疋 18. 才=射請專利範圍第項中任—項之化合物或其藥 予上曰可接受的鹽，其中n是〇,卩是u q&r都是〇且 ^是(Cl·4)絲、錄、㈣(Cl·4)烧基、（Cl·4)烧氧基或 19. 根據申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上 鹽，其中r2是甲基、氟、三氟甲基、甲氧基或CN。、 20. —種式(I)之化合物，其係選自包括·· j(2S)-l-{[5-(4_氟苯基)_2_ τ基心，3』塞唾冬基]幾基卜L 六氫吡啶基）τ基]-7-(三氟甲基）咪唑並[u_a]吡啶； -147- 200911242 2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑_4_基）羰基卜2_六氫吡 0疋基}甲基)-7-(三氟曱基)σ米。坐並[i，2_a]0比。定； 2-({(2S)-l_[(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑_4-基）羰基]-2-六氫吡 咬基}曱基)-6-(三氟曱基)口米唆並[1,2_&]0比0定； 2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑_4-基）羰基]-2-六氫吡 〇疋基}甲基)_8_(三氟甲基）σ米唾並[l,2-a]口比〇定； 6.8- 二氯-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基噻唑_4_基）羰 基]-2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並吡啶； 8-曱基-2-({(2S)-l-[(2_ 曱基-5-苯基-i，3_〇塞〇坐_4·基）魏基]_2_ 六氫吡啶基}曱基)咪唑並[l，2-a]吡啶； 6.8- 二氟-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-笨基 _ι，3-π塞唑-4-基）羰 基]-2-六氫σ比u定基}曱基米峻並; 6-氟-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基]-2-六 氫0比σ定基}曱基）口米吐並[1,2-a]α比咬； 2-({(2S)-l-[(2-曱基_5苯基-1，3-噻唑_4基）羰基]_2_六氫吡 啶基}甲基)咪唑並[l，2-a]吡啶-7-曱腈； 6- /$ϊ -7,8- 一 甲基-2-( {(2 S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1,3-^^-4-基）幾基]-2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並[u-a]吡啶； 2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3H4-基）数基]-2-六氫吼 σ定基}曱基)-5-(三氟曱基)〇米唾並[i,2_a]〇比咬； 6-溴-5-曱基-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）叛 基]-2-六氫定基}曱基)σ米嗤並[i,2_a]u比咬； 8-氟-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基 _1，3-噻唑-4-基)Μ 基]-2-六 氫吼唆基}曱基）咪3坐並[1,2-a]。比咬； -148- 200911242 2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-曱基-1,3-σ塞 α坐 _4-基]幾_ 基卜2__ 六鼠0比°定基）甲基]-8-甲基味α坐並[1,2-a]11比σ定； 2-[((2S)-l-{[5-(4- |L 苯基)-2-甲基-1,3-喧哇-4-基]幾基}一2_ 六氫σ比咬基）曱基]-8-(三氣甲基）味唾並[i，2-a]〇比唆； 5 6,8-二氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-曱基-ΐ,3·〇塞α圭-4-基j 幾基}-2-六虱σ比σ定基）曱基]咪唾並定； 6,8-二氯-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-曱基-1,3-喧°坐-4-基] 羰基}-2-六氫吡啶基）曱基]咪唑並[i，2_a]吡啶； 6_ 氟-；2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基）_2•甲基 坐 _心基]幾 ίο 基}_2_六氫吡啶基）甲基]口米唑並[l,2-a]吡啶； 2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基）-2-曱基-i，3-噻唑_4_基]羰基}_2_ 六氫吡啶基）曱基]咪唑並[l，2-a]吡啶-7-曱腈； 2- [((2S)-l-{[5-(4-氟苯基）-2-曱基_ι，3_噻唑_4_基]羰基卜2_ 六氫吡啶基）曱基]-7-(曱氧基）咪唑並吡啶； 15 2_[((2S)_14[5_(4-氤苯基）·2·曱基·1，3-噻唑-4-基]羰基}-2- 六氫σ比π定基）曱基]11米唾並[1,2-a]吼咬-8-曱腈； 5-氟-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基 _1,3_噻唑 _4_ 基）羰基]-2-六 氫吡啶基}甲基）咪唑並[l，2-a]吡咬； 3- 曱基-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基 _1，3_ 噻唑 _4_ 基）羰基]-2- 2〇 六氫吡啶基}甲基）咪唑並[1,2-a]吡π定； 3-碘-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5·苯基-；ι，3_噻唑_4_基）羰基]_2_六 氫吡啶基}曱基)咪唑並[l，2-a]吡咬； 3-氯-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-i，3_噻唑_4_基）羰基]_2_六 氫吡啶基}甲基）咪唑並[l，2-a]吡咬； •149- 200911242 3-氣-2-({(2S)-l-[(2_甲基-5-苯基]，3_喧唾—4_基)幾基]_2_六 氫吡啶基}曱基)-7-(三氟曱基）咪唑並[丨，2_a]吡啶； 3-氟-8-甲基-2-({(2S)-l-[(2-甲基_5_苯基坐·4_基）幾 基]-2-六氫吡啶基}甲基）咪唑並[丨，2_a]吡啶； 3-氯-6-氟_2_({(2S)-l-[(2-甲基_5_苯基ί。塞唑_4_基）羰 基]-2-六氫吡啶基}甲基)哺唑並[丨，2_a]吡σ定； 8_(曱氧基)-2-({(2S)-l-[〇曱基_5_苯基]，3_〇塞唑_心基）羰 基]_2_六氫吡啶基}甲基)味唑並[^小比^定； 3_氯_7_(甲氧基)-2_({(2S)-l-[(2-甲基_5_苯基―以嗔唑冰基) 羰基]-2-六氫吡啶基}甲基)咪唑並[i，2_a]吡咬； 6-氟-8-甲基-2-({(2SH-[(2-曱基-5-苯基十3_σ塞唑_4_基）羰 基]-2-六氫吡啶基}曱基)味唑並,2_a]吡啶； 8-乙烯基-6-氟-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基q，、噻唑_4_基） 羰基]-2-六氫吡啶基}甲基）咪唑並[丨,2_&]呲咬； 8-乙基-6-氟-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基_1，3_噻唑_4-基）羰 基]_2_六氫吡啶基}甲基)味唑並[i，2_a]吡啶； 6-氟-8-(甲氧基)-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基_ι,3_嗟σ坐-4-基） 羰基]-2-六氫吡啶基}甲基)咪唑並p’la]。比啶； [6-氟-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1，3_噻唑_4_基）羰基]_2_ 六氫吡啶基}曱基)咪唑並[l,2-a]吡啶基]甲醇； 6-氟-8-[(曱氧基）曱基]_2-({(2S)-l-[(2-曱基_5-苯基-1,3-噻 唾_4_基)羰基>2_六氫吡啶基}曱基)咪唑並吡啶； 8-氣-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）羰基]-2-六 氫吡啶基}甲基）咪唑並[l，2-a]吡啶； -150- 200911242 2-({(2S)-H(2-曱基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基）幾基]-2-六氫吡 β定基}曱基)-8-[(2,2,2-三氟乙基）氧基]啼唾並[1，2-&]。比°定； 8_ 氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基)-2-曱基- l，3-嗔 σ坐-4-基]幾 基}-2-六氫吡啶基）曱基]咪唑並[i，2-a]吡啶； 8-敗-3-曱基-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-ΐ，3-α塞嗤-4-基）幾 基]_2-六氫η比唆基}曱基）味。坐並[i，2_a]a比咬； 8-氟-2-[((2S)-l-{[5-(4-氟苯基）-2-曱基-1,3-噻唑-4-基]羰 基}-2-六氫吡啶基）曱基]-3-曱基咪唑並[i，2_a]吡啶；及 3-氯-8-曱基-2-({(2S)-l-[(2-曱基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基）羰 基]-2-六氫吡啶基}曱基)咪唑並吡啶； 或其藥學上可接受的鹽。 15 20 21· 6-氟-8-甲基-2-({(2S)-l-[(2-甲基-5-苯基 噻唑 _4_ 基） 羰基]-2-六氫吡啶基}甲基)味唑並[丨,2_a]吡啶 22. 6-氟_8_甲基_2_({(2SH_[(2_甲基乂苯基塞唑_4_基） 羰基]-2-六氫吡啶基}甲基)咪唑並吡 。 a根據中請專利範圍第】至21項中任一項定義之;ς或 其樂學上可接受的鹽在醫療中使用。 认=申請專利範圍第u21項中任一項定義之化合物或 =學上可接受的鹽，用於治療其中需要人類食慾激素 又體的拮抗劑之疾病或障礙。 2據申明專利範圍第24項之化合物或其藥學上可接受的 中該疾病或障礙是睡眠障礙、憂鬱或情緒障礙、 焦慮^礙、物質相關的障礙或餵食障礙。 .根據中請專利範圍第25項之化合物或其藥學上可接受的 -151 - 200911242 鹽，其中該疾病或障礙是睡眠障礙。 27. 根據申請專利範圍第26項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中該睡眠障礙是選自包括睡眠異常例如原發性失 眠(307.42)、原發性睡眠過度（307.44)、發作性睡眠（347)、 5 呼吸相關的睡眠障礙(780.59)、晝夜節律睡眠障礙(307.45) 及沒有指定的睡眠異常（307.47);原發性睡眠障礙例如異 常睡眠行為例如惡夢障礙（307.47)、睡眠恐怖障礙 (307.46) 、夢遊障礙(307.46)及沒有指定的異常睡眠行為 (307.47) ;與其他精神障礙相關的睡眠障礙例如與其他精 ίο 神障礙相關的失眠（307.42)及與其他精神障礙相關的睡 眠過度（307.44);由於一般健康情形引起的睡眠障礙，特 - 別是與疾病例如神經障礙、神經疼痛、腳不寧徵候群、 . 心臟及肺疾病相關的睡眠干擾；及物質誘發的睡眠障礙 包括亞型失眠型、睡眠過度型、異常睡眠行為型及混合 15 型；睡眠呼吸中止症及時差徵候群。 28. —種根據申請專利範圍第1至21項中任一項定義之化合 物或其藥學上可接受的鹽於製造治療其中需要人類食慾 激素受體的拮抗劑之疾病或障礙之用途。 29. 根據申請專利範圍第28項之藥劑的用途，其中該疾病或 20 障礙是睡眠障礙、憂鬱或情緒障礙、焦慮障礙、物質相 關的障礙或館食障礙。 30. 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該疾病或障礙是 睡眠障礙。 31. 根據申請專利範圍第30項之用途，其中該睡眠障礙是選 -152- 200911242 自包括睡眠異常例如原發性失眠(3G7.42)、原發性睡眠過 度（3〇7·44)、發作性睡眠（347)、呼吸相關的睡眠障礙 (、，）、旦仗郎律睡眠障礙(307.45)及沒有指定的睡眠 異常（307.47);原發性睡眠障礙例如異常睡眠行為例如惡 梦礙(307.47)、睡眠恐怖障礙(3〇7.46)、夢遊障礙(3〇7.46) 及沒有指定的異常睡眠行為（307.47);與其他精神障礙相 關的睡眠障礙例如與其他精神障礙相關的失眠（307.42) 及^其他精神障礙相關的睡眠過度(3 0 7.44);由於一般健 : 丨（的睡眠障礙，特別是與疾病例如神經障礙 ^‘疼痛、腳不争徵候群、心臟及肺疾病相關的睡眠千 型、異常睡眠障=括亞千型失眠型、睡眠過度 徵候群。民仃為型及混合型；睡眠呼吸中止症及時差 32· 15 20 二：J或預防其中需要人類食慾激素受體的拮抗劑之 第1丙之方法，其包括將有效量根據申請專利範圍 投藥至對其或其藥學上可接受的鹽 33. =Γ=32項之方法，其中該疾病或障礙是 礙障二或情緒障礙、焦慮障礙、物質相關的障 34. ==專利範圍第33項之方法’其中該疾病或障礙是 35·，據申請專利範圍第料項之方法，其中該睡眠障礙 包括睡眠異常例如原發性失眠(3〇7 42)、原發性睡眠過 -153- 200911242 度（307.44)、發作性睡眠（347)、呼吸相關的睡眠障礙 (780·59)、晝夜節律睡眠障礙(307.45)及沒有指定的睡眠 異常（307.47);原發性睡眠障礙例如異常睡眠行為例如惡 夢障礙(307.47)、睡眠恐怖障礙(307.46)、夢遊障礙(307.46) 及沒有指定的異常睡眠行為(3〇7.47);與其他精神障礙相 關的睡眠障礙例如與其他精神障礙相關的失眠（3〇7 42) 及與其他精神障礙相關的睡眠過度（307.44);由於一般健 康情形引起的睡眠障礙，特別是與疾病例如神經障礙、 神經疼痛、腳不寧徵候群、心臟及肺疾病相關的睡眠干 擾；及物質誘發的睡眠障礙包括亞型失眠型、睡眠過度 型、異常睡眠行為型及混合型；睡眠呼吸中止症及時差 徵候群。 36·根據申請專利範圍第22項定義之鹽在醫療中使用。 37.根據申請專利範圍第22項定義之鹽用於治療其中需要人 類食慾激素受體的拮抗劑之疾病或障礙。 38·根據申請專利範圍第37項之鹽，其中該疾病或障礙是睡 眠障礙、憂鬱或情緒障礙、焦慮障礙、物質相關的障礙 或银食障礙。 39·根據申請專利範圍第38項之鹽，其中該疾病或障礙是睡 眠障礙。 4〇.根據申請專利範圍第39項之鹽，其中該睡眠障礙是選自 包括睡眠異常例如原發性失眠(3 0 7.4 2)、原發性睡眠過度 (307.44)、發作性睡眠（347)、呼吸相關的睡眠障礙 (780·59)、晝夜節律睡眠障礙(307.45)及沒有指定的睡眠 •154· 200911242 異常（307.47);原發性睡眠障礙例如異常睡眠行為例如惡 夢障礙(307.47)、睡眠恐怖障礙(307.46)、夢遊障礙(307.46) 及沒有指定的異常睡眠行為（307.47);與其他精神障礙相 關的睡眠障礙例如與其他精神障礙相關的失眠（307.42) 5 及與其他精神障礙相關的睡眠過度(307.44);由於一般健 康情形引起的睡眠障礙，特別是與疾病例如神經障礙、 神經疼痛、腳不寧徵候群、心臟及肺疾病相關的睡眠干 擾；及物質誘發的睡眠障礙包括亞型失眠型、睡眠過度 型、異常睡眠行為型及混合型；睡眠呼吸中止症及時差 ίο 徵候群。 41. 一種根據申請專利範圍第22項定義之鹽於製造治療其中 - 需要人類食慾激素受體的拮抗劑之疾病或障礙之藥劑的 . 用途。 42. 根據申請專利範圍第41項之用途，其中該疾病或障礙是 15 睡眠障礙、憂鬱或情緒障礙、焦慮障礙、物質相關的障 礙或館食障礙。 43. 根據申請專利範圍第42項之用途，其中該疾病或障礙是 睡眠障礙。 44. 根據申請專利範圍第43項之用途，其中該睡眠障礙是選 2〇 自包括睡眠異常例如原發性失眠（307.42)、原發性睡眠過 度（307.44)、發作性睡眠（347)、呼吸相關的睡眠障礙 (780.59)、晝夜節律睡眠障礙(307.45)及沒有指定的睡眠 異常（307.47);原發性睡眠障礙例如異常睡眠行為例如惡 夢障礙(307.47)、睡眠恐怖障礙(307.46)、夢遊障礙(307.46) -155- 200911242 及沒有指定的異常睡眠行為（307.47);與其他精神障礙相 關的睡眠障礙例如與其他精神障礙相關的失眠（307.42) 及與其他精神障礙相關的睡眠過度(307.44);由於一般健 康情形引起的睡眠障礙，特別是與疾病例如神經障礙、 5 神經疼痛、腳不寧徵候群、心臟及肺疾病相關的睡眠干 擾；及物質誘發的睡眠障礙包括亞型失眠型、睡眠過度 型、異常睡眠行為型及混合型；睡眠呼吸中止症及時差 徵候群。 45. —種治療或預防其中需要人類食慾激素受體的拮抗劑之 ίο 疾病或障礙之方法，其包括將有效量根據申請專利範圍 第22項定義之鹽投藥至對其有需要之受治療者。 - 46.根據申請專利範圍第45項之方法，其中該疾病或障礙是 . 睡眠障礙、憂鬱或情緒障礙、焦慮障礙、物質相關的障 礙或餵食障礙。 15 47.根據申請專利範圍第46項之方法，其中該疾病或障礙是 睡眠障礙。 48·根據申請專利範圍第47項之方法，其中該睡眠障礙是選 自包括睡眠異常例如原發性失眠(307.42)、原發性睡眠過 度（307.44)、發作性睡眠（347)、呼吸相關的睡眠障礙 2〇 (780.59)、晝夜節律睡眠障礙(307.45)及沒有指定的睡眠 異常（307.47);原發性睡眠障礙例如異常睡眠行為例如惡 夢障礙(307.47)、睡眠恐怖障礙(307.46)、夢遊障礙(307.46) 及沒有指定的異常睡眠行為（307.47);與其他精神障礙相 關的睡眠障礙例如與其他精神障礙相關的失眠（307.42) -156- 200911242 5 49. ίο 50. 及與其他精神障礙相關的睡眠過度（307.44);由於一般健 康情形引起的睡眠障礙，特別是與疾病例如神經障礙、 神經疼痛、腳不寧徵候群、心臟及肺疾病相關的睡眠干 擾；及物質誘發的睡眠障礙包括亞型失眠型、睡眠過度 型、異常睡眠行為型及混合型；睡眠呼吸中止症及時差 徵候群。 一種醫藥組成物，其含有a)根據申請專利範圍第1至21 項任一項定義之化合物或其藥學上可接受的鹽，及b)藥 學上可接受的載劑。 一種醫藥組成物，其含有a)根據申請專利範圍第22項定 義之鹽，及b)藥學上可接受的載劑。 -157- 200911242 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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