KR20110091582A - Ｎ-｛［1ｒ,4ｓ,6ｒ-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로［4.1.0］헵트-4-일］메틸｝-2-헤테로아릴아민 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

Ｎ-｛［1ｒ,4ｓ,6ｒ-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로［4.1.0］헵트-4-일］메틸｝-2-헤테로아릴아민 유도체 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-{[(1R,4S,6R)-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-2-헤테로아릴아민 유도체, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-｛［1Ｒ,4Ｓ,6Ｒ-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로［4.1.0］헵트-4-일］메틸｝-2-헤테로아릴아민 유도체 및 그의 용도 {N-｛[(1R,4S,6R-3-(2-PYRIDINYLCARBONYL)-3-AZABICYCLO[4.1.0]HEPT-4-YL]METHYL｝-2-HETEROARYLAMINE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 N-{[(1R,4S,6R)-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-2-헤테로아릴아민 유도체, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
의학적으로 중요한 수많은 생물학적 과정은 신호 전달 경로에 참여하는 단백질 (G-단백질 및/또는 제2 메신저 포함)에 의해 매개된다.
인간 7-막횡단 G-단백질과 커플링된 신경펩티드 수용체인 오렉신-1 (HFGAN72)을 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 확인되었고, EP875565, EP875566 및 WO 96/34877에 개시되어 있다. 제2 인간 오렉신 수용체, 오렉신-2 (HFGANP)를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 확인되었고, EP893498에 개시되어 있다.
오렉신-1 수용체, 예를 들어 오렉신-A (Lig72A)에 대한 리간드인 폴리펩티드를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 EP849361에 개시되어 있다.
오렉신 리간드 및 수용체 시스템은 그의 발견 이래 널리 특징화되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573 to 585]; [Smart et al. (1999) British Journal of Pharmacology 128 pp 1 to 3]; [Willie et al. (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458]; [Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181]; [Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87] 참조). 상기 연구들로부터, 오렉신 및 오렉신 수용체가 포유동물에서 중요한 수많은 생리학적 역할을 하며, 하기 기재된 바와 같은 다양한 질환 및 장애에 대한 신규 치유적 치료의 개발 가능성을 열게 되었음이 명백해졌다.
실험에서는, 리간드 오렉신-A를 중추 투여하자 4시간 동안 자유롭게 먹이를 섭취하도록 한 래트에서 음식 섭취가 자극된 것으로 나타났다. 상기 증가는 비히클을 투여한 대조군 래트에 비해 대략 4배였다. 상기 데이터는 오렉신-A가 식욕의 내생 조절인자일 수 있음을 시사한다 (문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573 to 585]; [Peyron et al. (1998) J. Neurosciences 18 pp 9996 to 10015]; [Willie et al. (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458]). 따라서, 오렉신-A 수용체(들)의 길항제는 비만 및 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다. 이를 지지하여, 오렉신 수용체 길항제 SB334867이 래트의 쾌락적 섭식을 강력하게 억제하며 (문헌 [White et al. (2005) Peptides 26 pp 2231 to 2238]), 또한 래트의 고-지방 펠릿 자가-투여를 감소시킨다는 것 (문헌 [Nair et al. (2008) British Journal of Pharmacology, published online 28 January 2008])이 밝혀졌다.
비만 및 기타 섭식 장애의 치료를 위한 신규 요법에 대한 조사는 중요한 과제이다. WHO 규정에 따르면, 39개 연구에서 서구 사회내 대상체의 평균 35％가 과체중이며, 추가로 22％가 임상적으로 비만이었다. 미국의 총 의료비의 5.7％가 비만으로 인한 것으로 추정된다. 제2형 당뇨병의 약 85％는 비만이다. 식이요법 및 운동은 모든 당뇨병에 있어서 유용하다. 서구 국가에서 진단된 당뇨병의 발병률은 전형적으로 5％이며, 미진단된 경우도 동일한 수로 존재하는 것으로 추정된다. 비만 및 제2형 당뇨병의 발병률은 증가하고 있으며, 이는 효과가 없거나, 또는 심혈관 효과를 비롯한 독성 위험성을 가질 수 있는 현재 치료법의 부적절성을 입증한다. 술포닐우레아 또는 인슐린을 사용하는 당뇨병 치료는 저혈당증을 유발할 수 있는 반면, 메트포르민을 사용하는 경우에는 GI 부작용을 유발할 수 있다. 제2형 당뇨병에 대한 약물 치료는 질환의 장기적 합병증을 감소시키지 않는 것으로 밝혀졌다. 인슐린 감작제는 수많은 당뇨병에 유용할 것이나, 이는 항-비만 효과를 갖지 않는다.
오렉신 시스템은 음식 섭취에서의 역할을 가질 뿐만 아니라, 또한 수면 및 각성상태에도 관련된다. 래트 수면/EEG 연구에서, 오렉신 수용체의 효능제인 오렉신-A의 중추 투여가, 정상 수면 기간의 개시 시점에 투여한 경우에 대체로 역설 수면 및 제2도 서파 수면의 감소를 희생하여, 각성의 용량-관련 증가를 초래하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Hagan et al. (1999) Proc.Natl.Acad.Sci. 96 pp 10911 to 10916]). 수면 및 각성상태에서의 오렉신 시스템의 역할은 현재 널리 입증되어 있다 (문헌 [Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181]; [Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87]; [Chemelli et al. (1999) Cell 98 pp 437 to 451]; [Lee et al. (2005) J. Neuroscience 25 pp 6716 to 6720]; [Piper et al. (2000) European J Neuroscience 12 pp 726-730] 및 [Smart and Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 pp 51 to 61]). 따라서, 오렉신 수용체의 길항제는 불면증을 비롯한 수면 장애의 치료에 유용할 수 있다. 래트에서의 오렉신 수용체 길항제, 예를 들어 SB334867의 연구 (예를 들어, 문헌 [Smith et al. (2003) Neuroscience Letters 341 pp 256 to 258] 참조), 및 보다 최근의 개 및 인간에서의 연구 (문헌 [Brisbare-Roch et al. (2007) Nature Medicine 13(2) pp 150 to 155])가 이를 추가로 지지한다.
또한, 최근의 연구는 동기적 장애, 예컨대 보상 추구 행동과 관련된 장애, 예를 들어 약물 중독 및 물질 남용의 치료에서의 오렉신 길항제의 역할을 제안한다 (문헌 [Borgland et al. (2006) Neuron 49(4) pp 589-601]; [Boutrel et al. (2005) Proc.Natl.Acad.Sci. 102(52) pp 19168 to 19173]; [Harris et al. (2005) Nature 437 pp 556 to 559]).
국제 특허 출원 WO99/09024, WO99/58533, WO00/47577 및 WO00/47580에는 페닐 우레아 유도체가 개시되어 있고, WO00/47576에는 오렉신 수용체 길항제로서의 퀴놀리닐 신나미드 유도체가 개시되어 있다. WO05/118548에는 오렉신 길항제로서의 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 유도체가 개시되어 있다.
WO01/96302, WO02/44172, WO02/89800, WO03/002559, WO03/002561, WO03/032991, WO03/037847, WO03/041711, WO08/038251, WO09/003993, WO09/003997 및 WO09/124956에는 모두 시클릭 아민 유도체가 개시되어 있다.
WO08/038251에는 오렉신 길항제로서의 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체가 개시되어 있다. 본 발명에 이르러, 본 발명자들은 N-{[(1R,4S,6R)-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-2-헤테로아릴아민 유도체가, 예를 들어 높은 효능, 양호한 뇌 침투 및 양호한 생체이용률을 비롯한 유익한 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 이러한 특성으로 인해 상기 N-{[(1R,4S,6R)-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-2-헤테로아릴아민 유도체는, 제2형 (비-인슐린-의존성) 당뇨병 환자에서 관찰되는 비만을 비롯한 비만, 수면 장애, 불안증, 우울증, 정신분열증, 약물 의존성 또는 강박성 행동의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 잠재적 제약 작용제로서 매우 관심의 대상이 된다. 부가적으로, 상기 화합물은 졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 졸중의 치료에 유용할 수 있고/거나 구토유발 반응의 차단에 유용할 수 있다 (즉, 메스꺼움 및 구토의 치료에 유용할 수 있음).
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Het는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1- 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 시아노, C1 - 4알킬SO2, C3 - 8시클로알킬SO2, C3 - 8시클로알킬CH2SO2, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R2는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 시아노, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1- 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R3은 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 또는 시아노이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서,
Het는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1- 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 시아노, C1 - 4알킬SO2, C3 - 8시클로알킬SO2, C3 - 8시클로알킬CH2SO2, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 시아노, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1- 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R3은 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 또는 시아노이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, Het는 할로C1 - 4알킬로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Het는 트리플루오로메틸로 치환된다.
한 실시양태에서, Het는 피리디닐이다.
한 실시양태에서, Het는 피리다지닐이다.
한 실시양태에서, Het는 피라지닐이다.
한 실시양태에서, Het는 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, Het는 트리플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, Het는 1 또는 2개의 CH3 기로 치환된 피리미디닐이다.
한 실시양태에서, m 및 n은 둘 다 0이다.
한 실시양태에서, m은 1이고, n은 0이다.
한 실시양태에서, R1은 CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 CH3이고, m 및 n은 둘 다 0이다.
한 실시양태에서, R2는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 페닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리디닐이다.
추가 실시양태에서, R2는 플루오로로 치환된 페닐이다.
추가 실시양태에서, R2는 메틸로 치환된 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이다.
추가 실시양태에서, R2는 에틸로 치환된 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이다.
한 실시양태에서, m은 1이고, n은 0이고, R1은 CH3이고, R2는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
한 실시양태에서, Het는 피리디닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R1은 CH3이고, R2는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
또 다른 실시양태에서, Het는 트리플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 피리디닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R1은 CH3이고, R2는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
한 실시양태에서, Het는 피리미디닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R1은 CH3이고, R2는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
또 다른 실시양태에서, Het는 1 또는 2개의 CH3 기로 치환된 피리미디닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R1은 CH3이고, R2는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
한 실시양태에서, Het는 트리플루오로메틸로 치환된 피리디닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R1은 CH3이고, R2는 피리미디닐이다.
한 실시양태에서, Het는 트리플루오로메틸로 치환된 피라지닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R1은 CH3이고, R2는 피리미디닐이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(메틸옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
6-{[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아미노}-3-피리딘카르보니트릴;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-4,6-디메틸-2-피리미딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4,5-디메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-메틸-4-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-({(1R,4S,6R)-3-[(6,6'-디메틸-2,3'-비피리딘-2'-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(5-플루오로-2-피리미디닐)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-{[(1R,4S,6R)-3-({6-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-2-피리디닐}카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-피리다지닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-({(1R,4S,6R)-3-[(6'-메틸-2,3'-비피리딘-2'-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피라지닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3,3'-비피리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-4-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리다진아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리미딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-{[(1R,4S,6R)-3-({6-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-2-피리디닐}카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(1,3-티아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-5-이속사졸릴)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-{[(1R,4S,6R)-3-({6-메틸-3-[(1-메틸에틸)옥시]-2-피리디닐}카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
6-{[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
3-플루오로-N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-메틸-6-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민;
N-({(1R,4S,6R)-3-[(3,6'-디메틸-2,3'-비피리딘-2'-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[5-메틸-6-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-{[(1R,4S,6R)-3-({3-[(시클로프로필메틸)옥시]-6-메틸-2-피리디닐}카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-5-메틸-2-피리딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-메틸-2-피리미딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민;
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민;
5,6-디메틸-N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-2-피라진아민; 및
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Het 기 (피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐)는 아미노메틸 링커의 질소 원자와, 상기 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐 고리의 임의의 탄소 또는 적합한 질소 원자 사이의 결합에 의해 상기 링커에 부착될 수 있다. 바람직하게는, Het 기는 링커의 질소 원자와 Het 기 고리의 탄소 원자 사이의 결합에 의해 링커에 부착된다.
R1 또는 R2가 헤테로시클릭 기인 경우, 이는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 임의의 5 또는 6원 헤테로시클릴 기일 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 기의 예에는 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리디닐이 포함된다.
R1 또는 R2가 헤테로시클릭 기인 경우, 상기 기는 피리딜 고리의 탄소 원자와, 헤테로시클릭 기의 탄소 또는 적합한 헤테로원자 사이의 결합에 의해 상기 피리딜 고리에 부착될 수 있다. 예를 들어, R2가 트리아졸릴 기인 경우, 피리딜 고리에의 부착은 피리딜 고리의 탄소 원자와, 트리아졸릴 기의 a) 2개의 탄소 원자 중 하나 또는 b) 3개의 질소 원자 중 하나 사이의 결합에 의해 존재할 수 있다.
화합물이, 단독의 C1 - 4알킬 기이든 보다 큰 기 (예를 들어, C1 - 4알콕시)의 일부를 형성하는 C1 - 4알킬 기이든 C1 - 4알킬 기를 함유하는 경우, 알킬 기는 직쇄, 분지형 또는 시클릭, 또는 이들의 조합일 수 있다. C1 - 4알킬의 예로는 메틸 또는 에틸이 있다.
할로C1 - 4알킬의 예에는 트리플루오로메틸 (즉, -CF3)이 포함된다.
C1 - 4알콕시의 예에는 메톡시 및 에톡시가 포함된다.
할로C1 - 4알콕시의 예에는 트리플루오로메톡시 (즉, -OCF3)가 포함된다.
할로겐 또는 "할로" (예를 들어, 할로C1 - 4알킬에서 사용되는 경우)는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 발명이 상기 기재된 특정화된 기 및 치환기의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물의 염이 의약에 이용되기 위해서는 제약상 허용되어야 함이 인식될 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이다. 제약상 허용되는 염에는 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19]에 기재되어 있는 것들이 포함된다. 이러한 제약상 허용되는 염에는 무기 산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산) 및 유기 산 (예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산)과 형성된 산 부가염이 포함된다. 다른 염, 예를 들어 옥살레이트 또는 포르메이트가, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 단리에 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 또 다른 측면을 나타낸다.
화학식 I의 특정 화합물은 1 당량 이상의 산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 모든 가능한 화학량론적 형태 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비-결정질 형태로 제조될 수 있으며, 결정질인 경우에 임의로 용매화될 수 있다 (예를 들어, 수화물). 본 발명은 화학량론적 용매화물 (예를 들어, 수화물) 뿐만 아니라, 다양한 양의 용매 (예를 들어, 물)를 함유하는 화합물을 그의 범위 내에 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 유도체"는 화학식 I의 화합물의 모든 제약상 허용되는 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염을 포함하며, 수용자에게 투여시, 이는 (직접적으로 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 활성 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 입체 중심은 트랜스(1R,4S,6R)-배위로 존재한다. 본 발명은 또한 임의의 호변이성질체 형태 또는 그의 혼합물로 확장된다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 가장 흔하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는 화학식 I에서 언급한 것과 동일한 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 또는 125I가 포함된다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 기타 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 도입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소가 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다.
화학식 I의 화합물이 제약 조성물로 사용하기 위한 의도를 갖기 때문에, 이들 각각이 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상 순수한 형태, 보다 적합하게는 75％ 이상 순수한 형태, 바람직하게는 85％ 이상 순수한 형태, 특히 98％ 이상 순수한 형태로 제공되는 것이 바람직하다는 것을 쉽게 이해할 것이다 (％는 중량 대 중량 기준임). 순수하지 않게 제조된 화합물이, 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 및 그의 유도체의 제조 방법이 제공된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 일부 합성 경로를 상술한다. 하기 반응식에서, 반응성 기는 널리 확립된 기술에 따라 보호기로 보호되고 탈보호될 수 있다.
반응식
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 제공된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는 데 이용될 수 있는 합성 반응식의 예이다.
<반응식 1>
Figure pct00002
<반응식 2>
Figure pct00003
<반응식 3>
Figure pct00004
반응식에서 Het, R1, R2, R3, m 및 n은 화학식 I에 주어진 의미를 갖는다.
당업자는 본 발명의 특정 화합물이 표준 화학 방법에 따라 본 발명의 다른 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식에서 사용하기 위한 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. (2S)-2-아미노-4-펜탄산 및 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S)-3,6-디히드로-1,2(2H)-피리딘디카르복실레이트는 둘 다 알드리치(Aldrich) (각각 제품 번호 285013 및 670286)로부터 입수가능하다.
제약상 허용되는 염은 통상적으로 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 인간 또는 수의학 의약에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 원발성 불면증 (307.42), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47), 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42), 및 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 주요 우울증 삽화, 조증 삽화, 혼합 삽화 및 경조증 삽화를 비롯한 우울증 및 기분 장애; 주요 우울 장애, 기분저하 장애 (300.4), 달리 명시되지 않은 우울 장애 (311)를 비롯한 우울 장애; 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 (경조증 삽화를 동반하는 재발성 주요 우울증 삽화) (296.89), 순환성 장애 (301.13) 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애 (296.80)를 비롯한 양극성 장애; 우울증 양상, 주요 우울증-유사 삽화, 조증 양상 및 혼합 양상을 동반하는 아형을 포함하는 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애 (293.83)를 비롯한 기타 기분 장애, 물질-유발성 기분 장애 (우울증 양상, 조증 양상 및 혼합 양상을 동반하는 아형 포함) 및 달리 명시되지 않은 기분 장애 (296.90)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공황 발작을 비롯한 불안 장애; 광장공포증을 동반하지 않는 공황 장애 (300.01) 및 광장공포증을 동반하는 공황 장애 (300.21)를 비롯한 공황 장애; 광장공포증; 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29, 이전에는 단순 공포증) (동물형, 자연 환경형, 혈액-주사-상해형, 상황형 및 기타 유형의 아형 포함), 사회 공포증 (사회 불안 장애, 300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반 의학적 상태로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발성 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안증을 동반하는 적응 장애 (309.24) 및 달리 명시되지 않은 불안 장애 (300.00)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물질-관련 장애, 예를 들어 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질-유발성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발성 섬망, 물질-유발성 지속적 치매, 물질-유발성 지속적 건망성 장애, 물질-유발성 정신병적 장애, 물질-유발성 기분 장애, 물질-유발성 불안 장애, 물질-유발성 성 기능장애, 물질-유발성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백(Flashback)); 알콜-관련 장애, 예컨대 알콜 의존 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발성 지속적 치매, 알콜-유발성 지속적 건망성 장애, 알콜-유발성 정신병적 장애, 알콜-유발성 기분 장애, 알콜-유발성 불안 장애, 알콜-유발성 성 기능장애, 알콜-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민-유발성 정신병적 장애, 암페타민-유발성 기분 장애, 암페타민-유발성 불안 장애, 암페타민-유발성 성 기능장애, 암페타민-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인-관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발성 불안 장애, 카페인-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예컨대 대마 의존 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유발성 정신병적 장애, 대마-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발성 정신병적 장애, 코카인-유발성 기분 장애, 코카인-유발성 불안 장애, 코카인-유발성 성 기능장애, 코카인-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발성 정신병적 장애, 환각제-유발성 기분 장애, 환각제-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발성 지속적 치매, 흡입제-유발성 정신병적 장애, 흡입제-유발성 기분 장애, 흡입제-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 명시되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편유사제-관련 장애, 예컨대 아편유사제 의존 (304.00), 아편유사제 남용 (305.50), 아편유사제 중독 (292.89), 아편유사제 금단 (292.0), 아편유사제 중독 섬망, 아편유사제-유발성 정신병적 장애, 아편유사제-유발성 기분 장애, 아편유사제-유발성 성 기능장애, 아편유사제-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 아편유사제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발성 정신병적 장애, 펜시클리딘-유발성 기분 장애, 펜시클리딘-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 예컨대 진정제, 최면제 또는 불안완화제 의존 (304.10), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 남용 (305.40), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 (292.89), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 (292.0), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 섬망, 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 섬망, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 치매, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 건망성 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 정신병적 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 기분 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 불안 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 성 기능장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애 (292.9); 복합물질(Polysubstance)-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존 (304.80); 및 동화성 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소와 같은 기타 (또는 미지의) 물질-관련 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 섭식 장애, 예컨대 신경성 대식증, 폭식, 비만 (제2형 (비-인슐린-의존성) 당뇨병 환자에서 관찰되는 비만 포함)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 졸중의 치료 또는 예방, 및/또는 구토유발 반응, 즉 메스꺼움 및 구토의 차단에 유용할 수 있다.
열거된 질환 뒤의 괄호 안의 숫자는 미국 정신의학회(American Psychiatric Association)에서 발행한 문헌 [DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition]의 분류 코드를 지칭한다. 본원에서 언급된 장애의 다양한 아형은 본 발명의 일부로 간주된다.
또한, 본 발명은 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한 본 발명은 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
요법에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 제약 조성물로서 투여된다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 편리한 방법으로, 예를 들어 경구, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있으며, 제약 조성물은 그에 따라 개조된다.
경구 투여시 활성인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 액체 또는 고체로서, 예를 들어 시럽, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐 또는 로젠지로서 제제화될 수 있다.
액체 제제는 일반적으로 적합한 액체 담체(들), 예를 들어 수성 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 비-수성 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중 활성 성분의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 또한, 제제는 현탁화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 제약 담체(들), 예컨대 스테아르산마그네슘, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로스를 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 절차를 이용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어 활성 성분을 함유하는 펠릿을 표준 담체를 사용하여 제조하고, 이어서 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있고; 별법으로, 분산액 또는 현탁액을 임의의 적합한 제약 담체(들), 예컨대 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조하고, 이어서 상기 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨 오일 중 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 대안적으로, 용액을 동결건조시키고, 이어서 투여 직전에 적합한 용매와 함께 재구성할 수 있다.
비강 투여를 위한 조성물은 편리하게는 에어로졸, 액적(drop), 겔 및 분말로 제제화할 수 있다. 에어로졸 제제는 전형적으로 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중 활성 성분의 용액 또는 미분 현탁액을 포함하고, 통상적으로 밀폐된 용기 중 멸균 형태의 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공되며, 이는 카트리지 형태일 수 있거나, 또는 분무 장치를 이용하여 재충전될 수 있다. 대안적으로, 밀폐된 용기는 1회용 분배 장치, 예컨대 계측 밸브가 장착된 단일 용량 비강내 흡입기 또는 에어로졸 투약기일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 투약기를 포함하는 경우, 이는 압축된 기체, 예를 들어 공기 또는 유기 추진제, 예컨대 플루오로클로로히드로카본 또는 히드로플루오로카본일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기 형태를 취할 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물에는 정제, 로젠지 및 파스틸이 포함되고, 여기서 활성 성분은 담체, 예컨대 당 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제제화된다.
직장 투여를 위한 조성물은 편리하게는 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌제 형태이다.
경피 투여에 적합한 조성물에는 연고, 겔 및 패치가 포함된다.
한 실시양태에서, 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 투여 형태이다.
투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량％ 내지 100 중량％, 예를 들어 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0 중량％ 내지 99 중량％, 예를 들어 40 중량％ 내지 90 중량％의 담체를 함유할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.05 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1.0 mg 내지 500 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg의 담체를 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 용량은 장애의 중증도, 환자의 체중, 및 기타 유사 인자에 따라 통상적인 방식으로 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침에 따르면, 적합한 단위 용량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 1.0 내지 500 mg일 수 있으며, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 이러한 요법은 수주 동안 또는 수개월 동안으로 연장될 수 있다.
오렉신-A (문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573-585])는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 리간드 활성화를 억제하는 화합물의 스크리닝 절차에 사용될 수 있다.
일반적으로, 상기 스크리닝 절차는, 표면 상에서 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 발현하는 적절한 세포의 제공을 포함한다. 이러한 세포에는 포유동물, 효모, 드로소필라 또는 이. 콜라이 (E. coli)로부터의 세포가 포함된다. 특히, 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는, 세포를 형질감염시켜 수용체를 발현시키는 데 사용된다. 이어서, 발현된 수용체를 시험 화합물, 및 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드와 적절하게 접촉시켜, 기능적 반응의 억제를 관찰한다. 상기 스크리닝 절차 중 하나는 WO 92/01810에 기재된 바와 같이 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 발현하도록 형질감염된 멜라닌보유세포의 사용을 포함한다.
또 다른 스크리닝 절차는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 RNA를 제노푸스(Xenopus) 난모세포에 도입하여 수용체를 일시적으로 발현하도록 하는 것을 포함한다. 이어서, 수용체 난모세포를 수용체 리간드 및 시험 화합물과 접촉시킨 후, 리간드에 의한 수용체의 활성화를 억제하는 것으로 간주되는 화합물을 스크리닝하는 경우에 신호 억제를 검출한다.
또 다른 방법은 표면상에 (적절하게) 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 갖는 세포에의, 표지된 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드의 결합 억제를 측정함으로써, 수용체의 활성화를 억제하는 화합물을 스크리닝하는 것을 포함한다. 상기 방법은, 진핵 세포를 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 DNA로 형질감염시켜 세포가 표면 상에 수용체를 발현하도록 하고, 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드의 표지된 형태의 존재하에 세포 또는 세포막 제제를 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 리간드는 방사성 표지를 함유할 수 있다. 수용체에 결합된 표지된 리간드의 양은, 예를 들어 방사능을 측정함으로써 측정한다.
또 다른 스크리닝 기술은 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드와 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 상호작용에 적절하게 영향을 미침으로써 세포내 칼슘 이온 또는 다른 이온의 이동화(mobilization)를 억제하는 시험 화합물의 고처리량 스크리닝을 위한 FLIPR 장비의 사용을 포함한다.
문맥상 달리 필요하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구항 전반에 걸쳐 용어 '포함하다', 및 '포함한다' 또는 '포함하는'과 같은 어미변화는 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하는 의미이나, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
본원에 인용되는, 특허 및 특허 출원을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 모든 공보는 각각의 개별 공보가 구체적이고 개별적으로 충분히 설명된 것과 같이 본원에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 화학식 I의 특정 화합물 또는 그의 염의 제조법을 설명한다. 설명 1 내지 138은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조에 사용되는 중간체의 제조법을 설명한다.
하기하는 절차에서는 전형적으로 각 출발 물질 다음에 설명에 관한 언급이 제공된다. 이는 단지 숙련된 화학자를 보조하기 위해 제공되는 것이다. 출발 물질은 반드시 언급한 설명으로부터 제조되지는 않을 수도 있다.
달리 언급하지 않는 한, 수율은 생성물이 100％ 순수하다는 가정하에 계산하였다.
하기 기재된 실시예에 기재된 화합물은 모두 제1 단계로서 입체화학적으로 순수한 출발 물질로부터 제조되었다. 설명 및 실시예의 화합물의 입체화학은, 이들 중심의 절대 배위가 유지된다는 가정 하에 지정하였다. 설명 및 실시예의 화합물의 상대 입체화학은, 키랄 중간체 {(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메탄올 D10, N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 D14, [((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아민 D25에서 회전 프레임(Rotating frame) 2D ROESY 실험을 이용하여 결정된 바와 같이 상대 입체화학이 유지된다는 가정 하에 지정하였다. 일부 실시예에서, 상대 입체화학은 또한 실험적으로 확인되었다.
화합물은 ACD/네임 프로 6.02(ACD/Name PRO 6.02) 화학적 명명 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.(Advanced Chemistry Development Inc.); 캐나다 M5H2L3 토론토 온타리오)를 이용하여 명명하였다.
양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 400, 500 또는 600 MHz에서 배리안(Varian) 기기 상에, 또는 400 MHz에서 브루커(Bruker) 기기 상에 기록하였다. 화학적 이동은 잔류 용매 선을 내부 표준으로 사용하여 ppm (δ)으로 보고하였다. 분할 패턴은 s - 단일선, d - 이중선, t - 삼중선, q - 사중선, m - 다중선, b - 넓음으로 나타냈다. NMR 스펙트럼은 25 내지 90℃ 범위의 온도에서 기록하였다. 1종 초과의 이형태체(conformer)가 검출되는 경우, 통상적으로 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동을 기록하였다.
달리 명시되지 않는 한, HPLC (워크-업): rt (체류 시간) = x분으로 표시되는 HPLC 분석은, 루나(Luna) 3u C18(2) 100A 칼럼 (50 x 2.0 mm, 3 ㎛ 입자 크기)을 사용한 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 기기 상에서 수행하였다 [이동상 및 구배: 8분 이내에 100％ (물 + 0.05％ TFA) → 95％ (아세토니트릴 + 0.05％ TFA). 칼럼 T = 40℃. 유속 = 1 mL/분. UV 검출 파장 = 220 nm]. HPLC (워크-업, 3분 방법)으로 표시되는 다른 HPLC 분석은, 애질런트 조르박스(Zorbax) SB-C18 칼럼 (50 x 3.0 mm, 1.8 ㎛ 입자 크기)을 이용하여 수행하였다 [이동상 및 구배: (용매 A: 물 + 0.05％ TFA) (용매 B: 아세토니트릴 + 0.05％ TFA) 구배: 시간 0분 0％ B. 2.5분 이내에 0 → 95％ B. 0.2분 동안 95％ B. 0.2분 이내에 95 → 100％ B. 0.4분 동안 100％ B. 0.1분 이내에 100％ → 0％ B. 유속 = 1.5 mL/분. UV 검출 파장 = 220 nm].
기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "MS"는 직접 주입 질량분석에 의해 획득한 질량 스펙트럼, 또는 UPLC/MS 또는 HPLC/MS 분석에 의해 획득한 피크와 관련된 질량 스펙트럼을 지칭한다 (사용된 질량 분석계는 하기 언급된 바와 같음).
직접 주입 질량 스펙트럼 (MS)은, ES (+) 및 ES (-) 이온화 모드로 작동하는 애질런트 MSD 1100 질량 분석계 상에서 실행하였다 [ES (+): 질량 범위: 100 내지 1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.1％ HCO2H/CH3CN 50/50. ES (-): 질량 범위 :100 내지 1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.05％ NH4OH/CH3CN 50/50].
피크와 관련된 MS 스펙트럼은, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API150EX 질량 분석계에 연결된 HPLC 기기 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 200 시리즈 상에서 획득하였다.
피크와 관련된 UV 및 MS 스펙트럼은, 양성 또는 음성 전기분무 이온화 모드로, 및 산성 및 염기성 구배 조건 둘 다에서 작동하는 애질런트 LC/MSD 1100 질량 분석계에 연결된 HPLC 기기 애질런트 1100 시리즈 상에서 획득하였다.
[산성 구배 LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 슈펠코실(Supelcosil) ABZ + 플러스(Plus) 칼럼 (33 x 4.6 mm, 3 ㎛) 상에서 수행함. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO2H / B - CH3CN. 구배 (표준 방법): t = 0분 0％ (B), 5분 이내에 0％ (B) → 95％ (B) (1.5분 동안 지속), 0.1분 이내에 95％ (B) → 0％ (B), 중지 시간 8.5분. 칼럼 T = 실온. 유속 = 1 mL/분. 구배 (고속 방법): t = 0분 0％ (B), 3분 이내에 0％ (B) → 95％ (B) (1분 동안 지속), 0.1분 이내에 95％ (B) → 0％ (B), 중지 시간 4.5분. 칼럼 T = 실온. 유속 = 2 mL/분.
염기성 구배 LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 엑스테라(XTerra) MS C18 칼럼 (30 x 4.6 mm, 2.5 ㎛) 상에서 수행함. 이동상: A - 5 mM 수성 NH4HCO3 + 암모니아 (pH 10) / B - CH3CN. 구배: t = 0분 0％ (B), 0.4분 이내에 0％ (B) → 50％ (B), 3.6분 이내에 50％ (B) → 95％ (B) (1분 동안 지속), 0.1분 이내에 95％ (B) → 0％ (B), 중지 시간 5.8분. 칼럼 온도 = 실온. 유속 = 1.5 mL/분].
질량 범위 ES (+ 또는 -): 100 내지 1000 amu. UV 검출 범위: 220 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "LC-MS"로 표시된다.
총 이온 전류 (TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 추적도, 및 피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼은, 양성 또는 음성 전기분무 이온화 모드로 작동하는 워터스(Waters) 마이크로매스(Micromass) ZQ™ 질량 분석계에 연결된, 2996 PDA 검출기가 장착된 UPLC/MS 액퀴티(Acquity)™ 시스템 상에서 획득하였다 [LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 21 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기), 칼럼 온도 40℃를 이용하여 수행함]. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCOOH / B - CH3CN + 0.075％ HCOOH, 유속: 1.0 mL/분, 구배: t=0분 3％ B, t=0.05분 6％ B, t=0.57분 70％ B, t=1.4분 99％ B, t=1.45분 3％ B). 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC"로 표시된다.
[LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기), 칼럼 온도 40℃를 이용하여 수행함]. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO2H / B - CH3CN + 0.06％ 또는 0.1％ HCO2H. 구배: t = 0분 3％ B, t = 1.5분 100％ B, t = 1.9 분 100％ B, t = 2 분 3％ B, 중지 시간 2분. 칼럼 T = 40℃. 유속 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu 또는 ES(+): 50 내지 800 amu. ES (-): 100 내지 800 amu. UV 검출 범위: 210 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (산 IPQC)"로 표시된다.
[LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기), 칼럼 온도 40℃를 이용하여 수행함]. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO2H / B - CH3CN + 0.06％ 또는 0.1％ HCO2H. 구배: t = 0분 3％ B, t = 0.05분 6％ B, t = 0.57분 70％ B, t = 1.06분 99％ B (0.389분 동안 지속), t = 1.45분 3％ B, 중지 시간 = 1.5분. 칼럼 T = 40℃. 유속 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu 또는 ES(+): 50 내지 800 amu, ES (-): 100 내지 800 amu. UV 검출 범위: 210 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (산 QC_POS_50-800 또는 QC_POS_70_900 또는 GEN_QC 또는 최종_QC)"로 표시된다.
[LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기), 칼럼 온도 40℃를 이용하여 수행함]. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO2H / B - CH3CN + 0.06％ 또는 0.1％ HCO2H. 구배: t = 0분 3％ B, t = 1.06분 99％ B, t = 1.45분 99％ B, t = 1.46분 3％ B, 중지 시간 = 1.5분. 칼럼 T = 40℃. 유속 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu. ES (-): 100 내지 800 amu. UV 검출 범위: 210 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (산 GEN_QC_SS)"로 표시된다.
총 이온 전류 (TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 추적도, 및 피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼은, 양성 또는 음성 교대 전기분무 이온화 모드로 작동하는 워터스 SQD 질량 분석계에 연결된, PDA 검출기가 장착된 UPLC/MS 액퀴티™ 시스템 상에서 획득하였다 [LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기), 칼럼 온도 40℃를 이용하여 수행함]. 이동상: A - NH4HCO3의 10 mM 수용액 (암모니아로 pH 10으로 조정함) / B - CH3CN. 구배: t = 0분 3％ B, t = 1.06분 99％ B (0.39분 동안 지속), t = 1.46분 3％ B, 중지 시간 1.5분. 칼럼 T = 40℃. 유속 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu 또는 ES (+): 50 내지 800 amu. ES (-): 100 내지 1000 amu. UV 검출 범위: 220 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (염기성 GEN_QC 또는 QC_POS_50-800)"으로 표시된다.
달리 특정하지 않는 한, 정제용 LC-MS 정제는 MDAP (자동 정제 질량 검출기(Mass Detector Auto Purification)) 워터스 기기 (MDAP 프랙션링스(FractionLynx)) 상에서 실행하였다. [LC/MS - ES (+): 분석은 제미니(Gemini) C18 액시아(AXIA) 칼럼 (50 x 21 mm, 5 ㎛ 입자 크기)을 이용하여 수행함. 이동상: A - NH4HCO3 용액 (10 mM, pH 10); B - CH3CN. 유속: 17 mL/분]. 구배는 매번 명시될 것이다:
[AA_프렙_정제: 구배: t = 0분 20％ B, t = 8분 50％ B, t = 10분 100％ B, t = 11분 20％ B]
[커스텀_프렙_정제: 구배: t = 0분 1％ B, t = 99분 30％ B, t = 9.5분 100％ B, t = 10.5분 1％ B].
또한, 정제용 LC-MS 정제는 MDAP (자동 정제 질량 검출기) 워터스 기기 상에서 실행하였다. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "프랙션 링스"로 표시된다. 실온에서, 선파이어 프렙.(Sunfire Prep.) C18 OBD (150 mm x 30 mm i.d. 5 ㎛ 입자 크기). 주사 부피는 990 ㎕였다. 이동상: A = 물 중 HCO2H의 0.1％ v/v 용액. B = CH3CN 중 HCO2H의 0.1％ v/v 용액. 유속: 40 ml/분. [방법 산 LC1 구배: t = 0분 1％ B, t = 10분 25％ B, t = 14.5분 90％ B, t = 15분 90％ B, 중지 시간 15분].
마이크로파 조사를 수반하는 반응을 위해, 퍼스날 케미스트리 엠리스(Personal Chemistry Emrys)™ 옵티마이저(Optimizer)를 사용하였다.
다수의 제법에서, 정제는 바이오타지(Biotage) 수동 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬(Flash)+), 바이오타지 자동 플래쉬 크로마토그래피 (호리즌(Horizon), SP1 및 SP4), 컴패니언 콤비플래쉬(Companion CombiFlash) (이스코(ISCO)) 자동 플래쉬 크로마토그래피, 플래쉬 마스터 퍼스널(Flash Master Personal) 또는 백 마스터(Vac Master) 시스템을 이용하여 수행하였다.
플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 230 내지 400 메쉬 (머크 아게(Merck AG; 독일 다름슈타트)에서 공급함), 미리-패킹된 배리안 메가(Varian Mega) Be-Si 카트리지, 미리-패킹된 바이오타지 실리카 카트리지 (예를 들어, 바이오타지 스냅(SNAP) 카트리지), KP-NH 미리-패킹된 플래쉬 카트리지 또는 이스코 레디세프(RediSep) 실리카 카트리지 상에서 수행하였다.
SPE-SCX 카트리지는 배리안 제품인 이온 교환 고상 추출 칼럼이다. SPE-SCX 카트리지와 함께 사용한 용리액은 DCM 및 MeOH, 또는 ACN 또는 MeOH, 이어서 MeOH 중 2 N 암모니아 용액이었다. 수집된 분획은 MeOH 중 암모니아 용액으로 용리한 것들이었다.
SPE-Si 카트리지는 배리안 제품인 실리카 고상 추출 칼럼이다.
ENV+ 카트리지는 ENV+ 과다 가교된 히드록실화된 폴리스티렌-디비닐벤젠 공중합체로 패킹되어 있다.
하기 표는 사용된 약어를 열거한다.
Figure pct00005
설명
설명 1: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S)-3,6-디히드로-1,2(2H)-피리딘디카르복실레이트 (D1)
Figure pct00006
DMF (6 ml) 중 (2S)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로-2-피리딘카르복실산 (1.50 g, 6.60 mmol)의 용액에 DIPEA (6.92 ml, 39.60 mmol) 및 TBTU (2.97 g, 9.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. MeOH (1.42 ml, 35.10 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (플래쉬 마스터 70 g, Cy/EtOAc 90/10). 분획을 수집하여 표제 화합물 D1 (1.10 g)을 수득하였다.
Figure pct00007
설명 2: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (D2)
Figure pct00008
THF (25 ml) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 (2S)-3,6-디히드로-1,2(2H)-피리딘디카르복실레이트 D1 (1.10 g)의 용액을 0℃로 냉각하고, 리튬 보로히드라이드 (THF 중 2.3 M 용액, 4.96 ml, 11.40 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가의 리튬 보로히드라이드 (9.92 ml, 22.80 ml)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 이어서 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 D2 (0.98 g)를 수득하였다. 물질을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00009
설명 3: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (D3):
Figure pct00010
DMF (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 D2 (설명 2에서 수득한 조 물질 0.98 g)의 용액에 이미다졸 (1.56 g, 22.97 mmol) 및 클로로(1,1-디메틸에틸)디페닐실란 (1.52 g, 5.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반 하에 3시간 동안 실온에 정치하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (플래쉬 마스터 70 g, Cy/EtOAc 90/10), 표제 화합물 D3 (1.81 g)을 수득하였다.
Figure pct00011
설명 4: (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (D4):
Figure pct00012
DCM (40 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 D3 (1.81 g)의 용액에 TFA (20 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 SCX 칼럼을 통해 용리하였다. 분획을 수집하여 표제 화합물 D4 (1.35 g)를 수득하였다.
Figure pct00013
설명 5A 및 5B: (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (D5A/D5B):
Figure pct00014
A) DCM (25.60 ml) 중 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 D4 (1.35 g)의 용액에 TEA (1.07 ml, 7.68 mmol) 및 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.80 g, 4.22 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 40 M, Cy 100 → Cy/EtOAc 90/10), 표제 화합물 D5A (1.90 g)를 수득하였다.
Figure pct00015
B) D5를 제조하기 위한 대안적인 방법은 하기와 같다: N-[(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸-N-2-프로펜-1-일벤젠술폰아미드 D9 (7.46 g)를 DCM (50 ml)에 용해시키고, 이어서 그럽스(Grubbs) I (1.170 g, 1.398 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 340 g 스냅, Cy → Cy/EtOAc 80/20), 표제 화합물 D5B (7.4 g)를 수득하였다.
Figure pct00016
설명 6: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D6):
Figure pct00017
DCM (10 ml) 중 디에틸아연 (헥산 중 1 M 용액, 21.35 ml, 21.35 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, TFA (1.64 ml, 21.35 mmol)를 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, 디요오도메탄 (1.73 mol, 21.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 20분 동안 교반 하에 정치하였다. 이어서, DCM (5 ml) 중 (2S)-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 D5A (1.35 g)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. DCM 중 디에틸아연 (8 당량), TFA (8 당량) 및 디요오도메탄 (8 당량)의 용액을 제조하고, 0℃에서 이전 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 교반 하에 밤새 실온에 정치하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 40 M, Cy 100 → Cy/EtOAc 90/10), 표제 화합물 D6 (0.83 g)을 수득하였다.
Figure pct00018
설명 7: N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸벤젠술폰아미드 (D7)
Figure pct00019
THF (200 ml) 중 (2S)-2-아미노-4-펜텐산 (5 g, 43.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, LiAlH4 (THF 중 1 M 용액, 54.3 ml, 54.3 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2 M 수성 NaOH 용액으로 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 끓는 THF로 1시간 동안 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 감압 하에 농축시키고, 남아있는 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜, 조 중간체 (2S)-2-아미노-4-펜텐-1-올 (3.82 g)을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
물 (35 ml) 중 탄산나트륨 (6.40 g, 60.4 mmol)의 용액을 교반 하에 20분 동안 실온에 정치하였다. (2S)-2-아미노-4-펜텐-1-올 (3.82 g)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (80 ml)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, EtOAc (10 ml)와 THF (10 ml) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (5.59 g, 29.3 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물 (30 ml) 및 EtOAc (100 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 340 g 스냅, Cy/EtOAc 70/30 → EtOAc 100), 표제 화합물 D7 (4.23 g)을 수득하였다.
Figure pct00020
설명 8: N-[(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸벤젠술폰아미드 (D8):
Figure pct00021
DMF (35 ml) 중 N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸벤젠술폰아미드 D7 (4.23 g)의 용액에 이미다졸 (2.98 g, 43.7 mmol) 및 TBDPSCl (7.49 ml, 29.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 교반 하에 밤새 실온에 정치하였다. 혼합물을 H2O (300 ml)로 희석하고, EtOAc (5 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 340 g 스냅, Cy 100 → Cy/EtOAc 90/10), 표제 화합물 D8 (8.07 g)을 조 물질로서 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00022
설명 9: N-[(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸-N-2-프로펜-1-일벤젠술폰아미드 (D9):
Figure pct00023
DMF (30 ml) 중 N-[(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-부텐-1-일]-4-메틸벤젠술폰아미드 D8 (설명 8에서 수득한 조 물질 8.07 g)의 용액에 탄산세슘 (7.46 g, 22.9 mmol) 및 3-브로모-1-프로펜 (1.38 g, 11.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O (300 ml)로 희석하고, Et2O (5 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 340 g 스냅, Cy 100 → Cy/EtOAc 90/10), 표제 화합물 D9 (7.46 g)를 수득하였다.
Figure pct00024
설명 10: {(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메탄올 (D10):
Figure pct00025
피리딘 (8 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D6 (0.83 g)의 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서 불화수소-피리딘 (2.22 ml, 25.50 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 3시간 동안 실온에 정치하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 40 M, Cy 100 → Cy/EtOAc 50/50), 표제 화합물 D10 (0.36 g)을 수득하였다.
Figure pct00026
설명 11: (1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-4-카르브알데히드 (D11):
Figure pct00027
DCM (8 ml) 중 {(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메탄올 D10 (0.32 g)의 용액에 중탄산나트륨 (0.38 g, 4.55 mmol) 및 데스-마르틴 퍼요오디난 (0.63 g, 1.48 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 25 M, Cy/EtOAc 80/20), 표제 화합물 D11 (0.19 g)을 수득하였다.
Figure pct00028
설명 12: (N-((1E)-{(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸리덴)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (D12):
Figure pct00029
AcOH (0.12 ml, 2.04 mmol)를 1,2-DCE (3 ml) 중 (1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-4-카르브알데히드 D11 (0.19 g) 및 5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (시그마-알드리치 #684716으로부터 입수가능함) (0.13 g, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.20 g, 0.95 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (5 ml)으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 25 M, Cy/EtOAc 70/30), 표제 화합물 D12 (0.10 g)를 수득하였다.
Figure pct00030
설명 13: N-({(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (D13):
Figure pct00031
1,2-DCE (3 ml) 중 (N-((1E)-{(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸리덴)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 D12 (0.10 g)의 용액에 AcOH (0.041 ml, 0.71 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.15 g, 0.71 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반 하에 밤새 실온에 정치하였다. 혼합물을 DCM (5 ml)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 25 M, Cy/EtOAc 70/30), 표제 화합물 D13 (0.063 g)을 수득하였다.
Figure pct00032
설명 14: N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (D14):
Figure pct00033
나프탈렌 (0.95 g, 7.40 mmol)을 무수 THF (40 ml) 중 나트륨 (0.17 g, 7.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하여, 대략 0.2 M의 진녹색 나트륨 나프탈레니드 용액을 얻었다. -78℃에서, 상기 새로 제조한 용액 1.5 ml (대략 3 mmol)를 THF (3 ml) 중 N-({(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 D13 (0.063 g)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 추가의 나트륨 나프탈레니드 용액 3 ml (대략 6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반 하에 정치하였다. 추가의 나트륨 나프탈레니드 용액 7.5 ml (대략 1.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 칼럼 (10 g)을 통해 용리하여, 표제 화합물 D14 (0.040 g)를 수득하였다.
Figure pct00034
설명 15: 2-({(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (D15):
Figure pct00035
THF (2 ml) 중 {(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메탄올 D10 (2 g), 트리페닐포스핀 (2.80 g, 10.66 mmol) 및 프탈이미드 (1.25 g, 8.53 mmol)의 혼합물을 50℃로 가열하고, 이어서 DIAD (2.07 ml, 10.66 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하고, 이어서 물 (0.2 ml)을 첨가하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조 반응물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (플래쉬 마스터 퍼스널 5 g, Cy/EtOAc 80/20), 표제 화합물 D15 (2.20 g)를 수득하였다.
Figure pct00036
설명 16: ({(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)아민 (D16):
Figure pct00037
EtOH (50 ml) 중 2-({(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 D15 (2.20 g)의 용액에 히드라진 1수화물 (3.28 ml, 53.60 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 고체 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 40 M, EtOAc → DCM/MeOH 95/5), 표제 화합물 D16 (1.30 g)을 수득하였다.
Figure pct00038
설명 17: 6-[({(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)아미노]-3-피리딘카르보니트릴 (D17):
Figure pct00039
DMSO (2 ml) 중 ({(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)아민 D16 (0.10 g)의 용액에 DIPEA (0.12 ml, 0.71 mmol) 및 6-클로로-3-피리딘카르보니트릴 (시그마-알드리치 #510734로부터 입수가능함) (0.0593 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 25 M, Cy/EtOAc 70/30), 표제 화합물 D17 (0.085 g)을 수득하였다.
Figure pct00040
설명 18: 6-{[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]아미노}-3-피리딘카르보니트릴 (D18):
Figure pct00041
나프탈렌 (1.42 g, 11.11 mmol)을 무수 THF (22 ml) 중 나트륨 (0.25 g, 11.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하여, 대략 0.5 M의 진녹색 나트륨 나프탈레니드 용액을 얻었다. -78℃에서, 상기 새로 제조한 용액 7 ml (대략 3.50 mmol)를 THF (2 ml) 중 6-[({(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)아미노]-3-피리딘카르보니트릴 D17 (0.085 g)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 칼럼 (10 g)을 통해 용리하여, 표제 화합물 D18 (0.043 g)을 수득하였다.
Figure pct00042
설명 19: 4,6-디메틸-N-({(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-2-피리미딘아민 (D19):
Figure pct00043
DMSO (2 ml) 중 ({(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)아민 D16 (0.10 g)의 용액에 DIPEA (0.075 ml, 0.43 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘 (알파 아에사르(Alfa Aesar) #H50331로부터 입수가능함) (0.061 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하고, 물 (10 ml)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수집된 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 스냅 25 g, Cy/EtOAc 70/30 → Cy/EtOAc 30/70), 표제 화합물 D19 (0.060 g)를 수득하였다.
Figure pct00044
설명 20: N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-4,6-디메틸-2-피리미딘아민 (D20):
Figure pct00045
나트륨 (0.0357 g, 1.55 mmol)을 무수 THF (10 ml) 중 나프탈렌 (0.20 g, 1.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여, 진녹색 나트륨 나프탈레니드 용액을 얻었다. -78℃에서, 새로 제조한 용액을 THF (3 ml) 중 4,6-디메틸-N-({(1R,4S,6R)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-2-피리미딘아민 D19 (0.060 g)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (0.50 ml)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 SCX 칼럼 (5 g)을 통해 용리하여, 표제 화합물 D20 (0.035 g)을 수득하였다.
Figure pct00046
설명 21: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D21)
Figure pct00047
질소 분위기 하에, MeOH (500 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D6 (3.6 g)의 용액에 마그네슘 (9.76 g, 402 mmol) (터닝(turning), 앞서 불꽃 건조시킴) 및 NH4Cl (10.37 g, 194 mmol)을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 격렬히 교반하였다. 2시간 후, 추가의 Mg (5 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 약 25％의 출발 물질이 존재했고, DCM (300 ml) 및 수성 NH4Cl (포화 용액 200 ml)을 첨가하였다.
유기 층을 분리하고, 염수 (80 ml)로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 증발시켜 무색 오일을 얻고, 이를 SCX (20 g) 상에 충전하여, 표제 화합물 D21 (1.81 g)을 수득하였다.
Figure pct00048
설명 22: (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 (D22)
Figure pct00049
N2 플럭스 하에 실온에서, 무수 DCM (30 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D21 (1.5 g)의 용액에 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D69 (2.94) 및 DIPEA (2.150 ml, 12.31 mmol)를 첨가하고, 이어서 TBTU (1.534 g, 4.78 mmol)를 첨가하고, 황색 현탁액을 1.5시간 동안 실온에서 교반 하에 정치하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 2회 세척하고, 수성 상을 DCM으로 역추출하고, 수집된 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 생성된 암녹색 오일을 KP-NH 칼럼 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (스냅 110 g, Cy/AcOEt 1:1로 용리함), 표제 화합물 D22 (1.79 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00050
설명 23: ((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 (D23)
Figure pct00051
질소 플럭스 하에 실온에서, 무수 THF (25 ml) 중 (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D22 (1.79 g)의 교반 용액에 TBAF (3.50 ml, 3.50 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다.
혼합물을 AcOEt로 희석하고, NH4Cl 포화 용액 및 염수로 세척하고, 수집된 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (KP-Sil 스냅 100 g 칼럼 상에서 DCM/MeOH 95:5로 용리함), 표제 화합물 D23 (600 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다. 표제 화합물 D23의 제2 배치 (295 mg, 0.909 mmol, 28.6％ 수율)를 약간 불순한 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00052
설명 24: 2-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (D24)
Figure pct00053
무수 THF (7 ml) 중 ((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메탄올 D23 (270 mg)의 용액에 프탈이미드 (147 mg, 0.999 mmol) 및 트리페닐포스핀 (327 mg, 1.249 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에 이르게 하고, 이어서 DIAD (0.243 ml, 1.249 mmol)를 적가하고, 용액을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 0.1 ml를 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (KP-Sil 칼럼 스냅 25 g 상에서 AcOEt 100％로 용리함), 표제 화합물 D24 (297 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
설명 25: [((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아민 (D25)
Figure pct00055
2-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 D24 (297 mg)를 EtOH (7 ml)에 용해시키고, 이어서 히드라진 (0.206 ml, 6.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 백색 고체가 침전된 후의 아침에, TLC (DCM/MeOH 9:1) 및 UPLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, SCX 카트리지 (5 g) 상에 충전하고, 카트리지를 용리하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (KP-NH 칼럼 스냅 11 g 상에서 AcOEt 100％로 용리함), 표제 화합물 D25 (150 mg)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00056
설명 26: 1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D26)
Figure pct00057
(1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 D21 (2 g)을 DCM 100 ml에 용해시키고, 이어서 Boc2O (1.270 ml, 5.47 mmol) 및 TEA (0.763 ml, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (칼럼 크기 스냅 100 g, 용리액으로 Cy : EtOAc=9:1을 사용함). 표제 화합물 D26 (2.5 g)을 회수하였다.
Figure pct00058
설명 D27: 1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D27)
Figure pct00059
1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D26 (2.5 g)을 THF (50 ml)에 용해시키고, 이어서 TBAF (5.37 ml, 5.37 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (칼럼 크기 - 2x100 g 스냅, 용리액으로 Cy:EtOAc=8:2 → 2:8을 사용함). 표제 화합물 D27 (1.25 g)을 회수하였다.
Figure pct00060
설명 D28: 1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D28)
Figure pct00061
1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D27 (1.43 g)을 THF (50 ml)에 용해시키고, 이어서 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.111 g, 7.55 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.475 g, 9.44 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50℃로 가온하고, 이어서 DIAD (1.835 ml, 9.44 mmol)를 적가하였다. 반응물을 30분 동안 50℃에서 교반하고, 이어서 이를 실온으로 냉각하고, 모든 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 100 g 스냅, 용리액으로 Cy:EtOAc=8:2 → 5:5를 사용하여 용리함). 표제 화합물 D28 (1.85 g)을 회수하였다.
Figure pct00062
설명 D29: 1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-(아미노메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D29)
Figure pct00063
1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D28 (1.85 g)을 EtOH (20 ml)에 용해시키고, 이어서 히드라진 (2.036 ml, 51.9 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 고체 잔류물을 Et2O로 연화처리하였다. 이들 유기 상을 합하고, 농축 건조시켜, 표제 화합물 D29를 연황색 오일 (1.1 g)로서 수득하였다.
Figure pct00064
설명 D30: 1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D30)
Figure pct00065
1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-(아미노메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D29 (45 mg)를 DMSO (1 ml)에 용해시키고, 이어서 DIPEA (0.038 ml, 0.219 mmol) 및 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (39.9 mg, 0.219 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고, 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 25 g, 용리액으로 Cy:EtOAc=9:1 → 5:5를 사용함). 표제 화합물 D30 (53 mg)을 회수하였다.
Figure pct00066
설명 D31: N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리다진아민 (D31)
Figure pct00067
1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D30 (53 mg)을 DCM (4 ml)에 용해시키고, TFA (2 ml, 26.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 SCX 크로마토그래피 (칼럼 크기 5 g)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 D31 (36 mg)을 회수하였다.
Figure pct00068
설명 D32: 1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D32)
Figure pct00069
1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-(아미노메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D29 (45 mg)를 DMSO (1 ml)에 용해시키고, 이어서 DIPEA (0.038 ml, 0.219 mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (36.3 mg, 0.199 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. NaHCO3 포화 용액 (10 ml)을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고, 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 25 g, 용리액으로 Cy:EtOAc=9:1 → 5:5를 사용함). 표제 화합물 D32 (45 mg)를 회수하였다.
Figure pct00070
설명 D33: N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민 (D33)
Figure pct00071
DCM (4 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D32 (45 mg)의 용액에 TFA (2 ml, 26.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응하도록 정치하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 D33 (31 mg)을 회수하였다.
Figure pct00072
설명 34: [6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]메탄올 (D34):
Figure pct00073
250 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(히드록시메틸)-6-메틸-3-피리딘올 (3 g, 21.56 mmol), 1-요오도프로판 (2.10 ml, 21.56 mmol) 및 탄산칼륨 (14.90 g, 108 mmol)을 DMF (30 ml)에 용해시키고, 혼합물을 교반 하에 밤새 실온에 정치하였다. H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc로 수회 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수/얼음으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 및 일부 잔여 DMF를 함유하는 조 물질을 얻었다. 잔류물을 물/얼음에 녹이고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 D34 (3.60 g)를 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00074
설명 35: 6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리딘카르복실산 (D35):
Figure pct00075
500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, [6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]메탄올 D34 (3.50 g)를 물 (16 ml)에 현탁시키고, KMnO4 (6.10 g, 38.60 mmol) 및 KOH (1 M 수용액, 19 ml, 19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. pH를 1 M 수성 HCl 용액을 첨가하여 4로 조정하고, 이어서 MeOH (100 ml)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 수집된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 D35 (2 g)를 수득하였다.
Figure pct00076
설명 36: [6-메틸-3-(메틸옥시)-2-피리디닐]메탄올 (D36):
Figure pct00077
2-(히드록시메틸)-6-메틸-3-피리딘올 (2.10 g, 15.09 mmol), 요오도메탄 (2.83 ml, 45.30 mmol) 및 탄산칼륨 (10.43 g, 75 mmol)을 DMF (15 ml)에 용해시키고, 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 실온에 정치하였다. 염수 및 EtOAc를 첨가하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc로 수회 역추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 D36 (2.30 g)을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00078
설명 37: 6-메틸-3-(메틸옥시)-2-피리딘카르복실산 (D37):
Figure pct00079
[6-메틸-3-(메틸옥시)-2-피리디닐]메탄올 D36 (설명 36에서 수득한 조 물질 0.10 g)을 물 (7 ml)에 현탁시키고, KMnO4 (0.21 g, 1.31 mmol) 및 KOH (1 M 수용액, 1 ml, 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. pH를 1 M 수성 HCl 용액을 첨가하여 4 내지 6으로 조정하고, 혼합물을 DCM으로 수회 추출하였다. 수집된 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 D37 (0.045 g)을 수득하였다.
Figure pct00080
설명 38: [3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]메탄올 (D38):
Figure pct00081
2-(히드록시메틸)-6-메틸-3-피리딘올 (1.50 g, 10.78 mmol), 요오도에탄 (1.72 ml, 21.56 mmol) 및 탄산칼륨 (7.45 g, 53.90 mmol)을 DMF (15 ml)에 용해시키고, 혼합물을 교반 하에 밤새 실온에 정치하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc로 수회 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수/얼음으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조 표제 화합물 D38 (1.67 g)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00082
설명 39: 3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 (D39):
Figure pct00083
아세토니트릴 (50 ml)과 포스페이트 완충액 (38 ml) 중 [3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]메탄올 D38 (설명 38에서 수득한 조 물질 1.67 g)의 용액에 TEMPO (0.22 g, 1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 35℃로 가열하였다. 물 (10 ml) 중 NaClO2 (4.51 g, 49.90 mmol) 및 NaClO (13 중량％ 수용액, 18.96 ml, 39.90 mmol)를 1시간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 35℃에서 교반하고, 물 (40 ml)을 첨가하고, pH를 1 M 수성 NaOH 용액을 첨가하여 8로 조정하였다. 혼합물을 빙냉 수성 포화 티오황산나트륨 용액 (100 ml)에 붓고, 추가로 30분 동안 교반하였다. pH를 1 M 수성 HCl 용액을 첨가하여 3으로 조정하고, 수성 상을 DCM (6 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 D39 (1.64 g)를 수득하였다.
Figure pct00084
설명 40: 2-메틸푸로[3,4-b]피리딘-5,7-디온 (D40)
Figure pct00085
100 ml 둥근 바닥 플라스크에 6-메틸-2,3-피리딘디카르복실산 (10 g, 55.2 mmol) 및 아세트산 무수물 (26 ml, 276 mmol)을 첨가하고, 질소 하에 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 시간 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여, 표제 화합물 D40 (8.2 g)을 약간 갈색의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
설명 41: 6-메틸-2-[(메틸옥시)카르보닐]-3-피리딘카르복실산 (D41)
Figure pct00087
0℃에서, 2-메틸푸로[3,4-b]피리딘-5,7-디온 D40 (3 g)을 교반된 MeOH (20 ml)에 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 추가로 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (50 ml)으로부터 재결정화시켰다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켜, 표제 화합물 D41의 제1 배치 (1.16 g)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 톨루엔 용액으로부터 새로운 고체가 침전되었고, 상기 고체를 여과하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켜, 표제 화합물 D41의 제2 배치 (352 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. 이어서, 톨루엔 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (25 ml)으로부터 다시 재결정화시켰다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켜, 표제 화합물 D41의 제3 배치 (615 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
설명 42: 메틸 3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D42)
Figure pct00089
6-메틸-2-[(메틸옥시)카르보닐]-3-피리딘카르복실산 D41 (1.15 g)을 톨루엔 (40 ml)에 현탁시키고, DIPEA (1.25 ml, 7.16 mmol)를 첨가하였다 (고체의 완전한 용해를 유발함). 상기 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 디페닐 아지도포스페이트 (1.35 ml, 6.26 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 환류 상태에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실온에서 냉각하고, t-BuOH (2.5 ml, 26 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하고, 이어서 실온에서 냉각하고, Et2O (50 ml)를 첨가하고, 생성된 용액을 NaHCO3 포화 용액 (3 x 60 ml)으로 세척하였다. 수상을 합치고, Et2O (50 ml)로 역추출하였다. 2가지 유기 용액을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 물질을 연황색 오일로서 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지, EtOAc/Cy 10/90 → 70/30; 스냅-100 g 칼럼). 표제 화합물 D42 (1.315 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
설명 43: 메틸 3-아미노-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D43)
Figure pct00091
메틸 3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D42 (1.3 g)를 DCM (80 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. DCM (10 ml) 중 TFA (5 ml, 64.9 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 차가운 혼합물에 적하시켰다. 생성된 용액을 교반 하에 30분 동안 0℃에 정치하고, 이어서 혼합물을 여전히 밤새 실온에 정치하였다. DCM (10 ml)에 용해된 TFA (4 ml, 51.9 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 다시 교반하였다. 용액을 SCX-25 g 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 첫 번째로 DCM (100 ml)으로 용리하고, 이어서 MeOH (20 ml)로 용리하였다. 물질을 NH3 (MeOH 중 2 M, 100 ml)으로 용리하여 수집하고, 암모니아 용액을 감압 하에 증발시킨 후, 표제 화합물 D43 (770 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
설명 44: 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D44)
Figure pct00093
물 중 HCl 6 M 용액 (4.5 ml, 27.0 mmol)을 메틸 3-아미노-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D43 (768 mg)에 첨가하고, 생성된 연황색 혼합물을 물 (4 x 5 ml)로 순차적으로 희석하고, 0℃ (내부 온도)에서 냉각하였다.
물 (2 ml) 중 아질산나트륨 (480 mg, 6.96 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 혼합물에 적하시켰다. 상기 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 물 (2 ml) 중 KI (1.69 g, 10.18 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 첨가하였다 (암보라색 크러스트의 형성을 유발함 (중간 정도의 기체 발생)). 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 정치하였고, 상기 기간 동안 온도는 0℃ 내지 +5℃를 오갔다. 이어서, EtOAc (50 ml)를 교반된 혼합물에 첨가하였다 (암색 고체의 용해를 유발함). 물 (50 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 첨가하고, 전체 혼합물을 분리기 깔때기에 부었다. 2가지 상을 분리한 후, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기 상을 합치고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하고 (산성 수상이 앞서 사용된 NaHCO3 포화 용액의 첨가에 의해 중화됨), 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 모든 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 물질을 암갈색/암보라색 오일로서 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP4 스냅-100 g 칼럼, EtOAc/Cy 10/90 → 30/70). 표제 화합물 D44를 연갈색 고체 (1.1 g)로서 수득하였다.
Figure pct00094
설명 45: 메틸 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실레이트 (D45)
Figure pct00095
질소 하에 실온에서 교반된, DMF (10 ml) 중 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (300 mg), CsF (329 mg, 2.166 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (50.0 mg, 0.043 mmol)의 현탁액에 2-(트리부틸스탄나닐)피리미딘 (480 mg, 1.299 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)에서 30분 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시키고, 합한 유기 상을 건조시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-NH 55 g; Cy/EtOAc 15 칼럼 부피 100/0 → 70/30). 수집된 분획을 증발시켜, 표제 화합물 D45 (101 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
설명 46: 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 리튬 염 (D46)
Figure pct00097
MeOH (4.5 ml)과 물 (1.1 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실레이트 D45 (100 mg)의 용액에 LiOH (13.58 mg, 0.567 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 85분 동안 60℃에서 마이크로파 조사에 적용시켰다. 상기 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물 D46 (100 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
설명 47: 메틸 6-메틸-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D47)
Figure pct00099
4-메틸-2-(트리부틸스탄나닐)-1,3-티아졸 (150 mg, 0.386 mmol)을 1,4-디옥산 (2.5 ml)에 용해시켰다. 교반된 용액에 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (100 mg)를 첨가하고, 이어서 Pd(Ph3P)4 (41.7 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다.
생성된 오렌지색 용액을 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 SCX-5 g 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 용리하고, 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 조 표적 물질을 무색 오일로서 얻고, 이어서 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 스냅-10 g 실리카 겔 칼럼, EtOAc/Cy 25:75). 표제 화합물 D47을 백색 고체 (74 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00100
설명 48: 6-메틸-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 리튬 염 (D48)
Figure pct00101
캡핑된 바이알 내에서, 메틸 6-메틸-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 D47 (73 mg)을 EtOH (1 ml)에 용해시키고, 이어서 물 (0.5 ml) 중 LiOH (8.5 mg, 0.355 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D48을 연황색 고체 (73 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00102
설명 49: 메틸 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D49)
Figure pct00103
마이크로파 바이알에서, DMF (1.5 ml)를 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (100 mg), 1H-1,2,3-트리아졸 (49.9 mg, 0.722 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (10.27 mg, 0.072 mmol), CuI (3.44 mg, 0.018 mmol) 및 Cs2CO3 (235 mg, 0.722 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 이어서 단일 모드 마이크로파 반응기에서 20분 동안 120℃로 조사하였다. 혼합물을 단일 모드 마이크로파 반응기에서 추가로 40분 동안 120℃로 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc (20 ml)로 고체를 세척하면서 여과하였다. 고체를 pH=3 완충 용액 (5 ml)에 용해시켰고, 상기 수용액의 UPLC 검사는, 수용액이 상당량의 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산을 함유한다는 것을 보여주었다. 수성 상을 DCM으로 반복적으로 추출하고, 합한 DCM 추출물을 MeOH (50 ml)로 희석하고, TMS-디아조메탄으로 처리하였다. 휘발물을 증발시켜 황색 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지, 스냅 10 g 칼럼, 10％-50％ EtOAc/Cy), 표제 화합물 D49 (38 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
설명 50: 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 (D50)
Figure pct00105
THF/물 (2:1, 3 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 D49 (36 mg) 및 LiOH (5.93 mg, 0.247 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (2 ml)에 녹이고, 1 M HCl 수용액으로 중화시키고, 이어서 미리 컨디셔닝된 C18 5 g 칼럼 상에 로딩하였다 (칼럼을 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D50 (34 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00106
설명 51: 메틸 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (D51)
Figure pct00107
메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (40 mg) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (알드리치, 40.4 mg, 0.289 mmol)을 EtOH 1 ml과 톨루엔 1 ml에 현탁시켰다. 이어서, Pd(Ph3P)4 (16.68 mg, 0.014 mmol) 및 Na2CO3 (0.361 ml, 0.722 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 90℃에서 진탕시켰다.
휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP, 칼럼 크기 스냅 25 g, Cy:EtOAc 8:2로 출발 → EtOAc 100％의 구배를 이용함), 표제 화합물 D51 (32 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00108
설명 52: 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 리튬 염 (D52)
Figure pct00109
메틸 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D51 (30 mg)을 EtOH (1 ml)와 물 (1 ml)에 용해시키고, 이어서 LiOH (4.39 mg, 0.183 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 바이오타지 V10 시스템을 사용하여 진공 하에 제거하여, 표제 화합물 D52 (39 mg)를 수득하였다. 화합물을 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다.
Figure pct00110
설명 53: 2-클로로-N-(2-히드록시부틸)-6-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (D53)
Figure pct00111
2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르복실산 (2.5 g, 14.57 mmol) (시그마-알드리치 #357847로부터 입수가능함)을 DMF (35 ml)에 용해시키고, DIPEA (7.63 ml, 43.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 TBTU (5.15 g, 16.03 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 생성된 오렌지색 용액을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, DMF (5 ml)에 용해된 1-아미노-2-부탄올 (2.5 g, 28.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주말에 걸쳐 동결기 내에 보관하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 물 층을 Et2O로 추출하였다. 이어서, 물 층을 EtOAc로 추출하였다. Et2O 추출로부터 유래된 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시키고, 유성 잔류물을 고진공 하에 2시간 동안 45℃에서 건조시켜 조 물질의 제1 배치를 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 100 g 칼럼, EtOAc/Cy 30:70 → 75:25). EtOAc 추출로부터 유래된 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시키고, 유성 잔류물을 고진공 하에 1시간 동안 45℃에서 건조시켜 조 물질의 제2 배치를 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 340 g 칼럼, EtOAc/Cy 30:70 → 75:25). 2가지 정제를 수행하여 용리한 분획을 합치고, 이어서 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D53을 연황색 오일 (3.62 g)로서 수득하였다.
Figure pct00112
설명 54: 2-클로로-6-메틸-N-(2-옥소부틸)-3-피리딘카르복스아미드 (D54)
Figure pct00113
2-클로로-N-(2-히드록시부틸)-6-메틸-3-피리딘카르복스아미드 D53 (3.62 g)을 DCM (100 ml)에 용해시키고, 이어서 교반된 용액에 데스-마르틴 퍼요오디난 (6.75 g, 15.91 mmol)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다 (백색 현탁액). 이어서, 혼합물을 NaHCO3 포화 용액과 DCM 사이에 분배시키고, 물 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 물질을 연황색 고체 (7.2 g)로서 얻었다. 상기 물질을 밤새 동결기에 보관하고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (스냅-340 g 칼럼, EtOAc/Cy 20:80 → 80:20), 표제 화합물 D54 (3.11 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00114
설명 55: 2-클로로-3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 (D55)
Figure pct00115
2-클로로-6-메틸-N-(2-옥소부틸)-3-피리딘카르복스아미드 D54 (3.051 g)를 THF (100 ml)에 용해시키고, 버지스(Burgess) 시약 (3.104 g, 13.03 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 연황색 용액을 4.5시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 새로운 버지스 시약 (0.41 g, 1.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 포화 용액과 EtOAc 사이에 분배시키고, 물 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 표적 물질을 얻고, 이어서 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅-100 g 칼럼, EtOAc/Cy 20:80 → 90:10). 감압 하에 증발시킨 후, 실온에 정치 시 서서히 고형화되는 무색 오일로서의 표제 화합물 D55 (1.7 g), 및 반응하지 않은 출발 물질을 수득하였다.
Figure pct00116
설명 56: 2-에테닐-3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 (D56)
Figure pct00117
2-클로로-3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 D55 (168 mg), Pd(Ph3P)4 (70 mg, 0.061 mmol), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.2 ml, 1.179 mmol) 및 K2CO3 (209 mg, 1.509 mmol)을 함께 혼합하고, 이어서 1,4-디옥산 (8 ml) 및 물 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 추가로 50분 동안 80℃에서 다시 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 포화 용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 물 층을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 표적 물질을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅-25 g 칼럼, EtOAc/Cy 5:95 → 30:70). 표제 화합물 D56을 백색 고체 (135 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00118
설명 57: 3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르브알데히드 (D57)
Figure pct00119
2-에테닐-3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 D56 (132 mg)을 THF (3 ml)와 물 (3 ml)에 용해시켰다. 상기 교반된 혼합물에 물 중 OsO4 4％의 용액 (0.390 ml, 0.050 mmol)을 30초에 걸쳐 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 과요오드산나트륨 (329 mg, 1.538 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70분 동안 실온에서 교반 하에 정치하였다. 이어서, 혼합물을 NaHCO3 포화 용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 물 층을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D57을 갈색 고체 (136 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00120
설명 58: 3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 (D58)
Figure pct00121
3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르브알데히드 D57 (550 mg)을 DMSO (5 ml)와 시트르산 pH = 3 완충 용액 (1.5 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. 물 중 NaClO2 1 M (7 ml, 7.00 mmol)을 10분에 걸쳐 혼합물에 적하시키고, 이어서 실온에서 교반을 계속하였다. 새로운 시트르산 pH = 3 완충 용액 (1.5 ml)을 혼합물에 적하시키고, 이어서 물 중 NaClO2 1 M (3 ml, 3.00 mmol)을 적하시키고, 이어서 이를 추가로 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 전체 혼합물을 밤새 동결기에 보관하였다. 물 중 NaClO2 1 M (1 ml, 3.00 mmol)을 혼합물에 적하시키고, 이어서 이를 추가로 30분 동안 실온에서 교반하였다. 전체 암색 혼합물을 C18-70 g 칼럼 상에 로딩하였다 (물, 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시킨 후, 조 암갈색 오일을 얻고, 이를 Et2O (2 ml)를 첨가하여 고형화시켰다. 상기 고체에 아세톤 (2.5 ml) 및 Et2O (3 ml)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켜 암갈색 고체 (23 mg)를 얻었다. 용액에 Et2O (8 ml)를 첨가하고, 그렇게 수득된 혼합물을 동결기 내에 70분 동안 보관하였다. 상기 고체를 여과하고, Et2O (3 ml)로 세척하였다. 모든 유기 용액 (모 유기 용액, 및 세척의 Et2O)을 합치고, 감압 하에 증발시키고, 고진공 하에 30분 동안 45℃에서 건조시켜, 표제 화합물 D58을 갈색 검 (362 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00122
설명 59: 메틸 2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르복실레이트 (D59)
Figure pct00123
질소 하에 실온에서 교반된, DCM (100 ml)과 MeOH (50.0 ml) 중 2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르복실산 (8 g, 46.6 mmol)의 용액에 헥산 중 TMS-디아조메탄 2 M (46.6 ml, 93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 D59 (7 g)를 수득하였다.
Figure pct00124
설명 60: 메틸 2-브로모-6-메틸-3-피리딘카르복실레이트 (D60)
Figure pct00125
질소 하에 실온에서, 프로피오니트릴 (2 ml) 중 메틸 2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르복실레이트 D59 (500 mg)의 교반된 용액에 브로모트리메틸실란 (0.699 ml, 5.39 mmol)을 적가하였다 (순수). 반응 혼합물을 마이크로웨이브 퍼스널 케미스트리에서 20분 동안 160℃에서 가열하였다. 용매를 제거하여 조 물질을 얻었다. 유사한 조건 하에, D59의 또 다른 배치 (500 mg)를 처리하여 조 표제 화합물을 얻었다. 2가지 조 물질을 합치고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (80 g 칼럼, Cy 100％ → Cy/EtOAc 4:6), 표제 화합물 D60 (1.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00126
설명 61: 메틸 2-에테닐-6-메틸-3-피리딘카르복실레이트 (D61)
Figure pct00127
질소 하에 실온에서 교반된, 1,4-디옥산 (10 ml) 중 메틸 2-브로모-6-메틸-3-피리딘카르복실레이트 D60 (1.15 g) 및 Pd(Ph3P)4 (0.2 g, 0.173 mmol)의 용액에 트리부틸(에테닐)스탄난 (1.74 g, 5.50 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다 (순수). 반응 혼합물을 마이크로웨이브 퍼스널 케미스트리에서 30분 동안 95℃에서 교반하였다. 용매를 제거하여 조 표제 화합물을 얻었다. 유사한 조건 하에, D60의 또 다른 배치 (100 mg)를 처리하여 조 표제 화합물을 얻었다. 2가지 조 물질을 합치고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (80 g 칼럼, Cy → Cy/EtOAc 4 : 6의 구배 용리), 표제 화합물 D61 (1.0 g)을 수득하였다.
Figure pct00128
설명 62: 2-에테닐-6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘 (D62)
Figure pct00129
질소 하에 실온에서 교반된, 무수 THF (10 ml) 중 NaH 60％ 오일 분산액 (0.903 g, 22.57 mmol) 및 분자체 4Å의 현탁액에 아세트아미드 옥심 (0.836 g, 11.29 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 무수 THF 10 ml 중 메틸 2-에테닐-6-메틸-3-피리딘카르복실레이트 D61 (1 g)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 퍼스널 케미스트리에서 30분 동안 100℃에서 가열하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하고, 유기물을 소수성 프릿으로 통과시키고, 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (80 g 칼럼, Cy → Cy/EtOAc 40/60의 구배 용리), 표제 화합물 D62 (308 mg)를 수득하였다.
Figure pct00130
설명 63: 6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리딘카르브알데히드 (D63)
Figure pct00131
질소 하에 실온에서 교반된, THF (3 ml)와 물 (4.5 ml) 중 2-에테닐-6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘 D62 (100 mg)의 용액에 물 중 OsO4 4％의 용액 (0.39 ml, 0.05 mmol)을 첨가하고, 5분 후에 과요오드산나트륨 (319 mg, 1.491 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, 염수로 세척하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 상을 분리하고, 합한 유기 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (25 g 칼럼, Cy → Cy/EtOAc 80/20의 구배 용리), 표제 화합물 D63 (93 mg)을 수득하였다.
Figure pct00132
설명 64: 6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리딘카르복실산 (D64A/D64B)
Figure pct00133
A) 0℃에서 교반된, THF (3.00 ml)와 물 (6 ml) 중 6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리딘카르브알데히드 D63 (90 mg)의 용액에 고체 NaOH (17.72 mg, 0.443 mmol)를 첨가하고, 10분 후에 KMnO4 (140 mg, 0.886 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여전히 차가운 동안에 셀라이트 상에서 여과하고, 셀라이트를 HCl 1 M 수용액 및 물로 세척하였다. 수성 여과물 (pH 1)을 50 g C18 칼럼으로 통과시켜 (컨디셔닝하기 위해 MeOH, 물, 용리하기 위해 물에 이어서 MeOH), 표제 화합물 D64A (70 mg)를 수득하였다.
Figure pct00134
B) D64를 제조하기 위한 대안적인 방법은 하기와 같다: 6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리딘카르브알데히드 D63 (0.89 mg)를 DMSO (10 ml)와 pH = 3 완충 용액 (3 ml)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 물 중 NaClO2의 1 M 용액 (16 ml)을 첨가하였고, 용액은 연황색으로 변했고, 첨가 후 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하면서 정치하였다. 새로운 pH = 3 완충 용액 (1.5 ml)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 70 g C18 카트리지를 통해 용리하였다 (MeOH에 이어서 물로 미리 컨디셔닝하고; 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 합치고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D64B (0.89 g)를 수득하였다.
설명 65: 6-메틸-3-(트리부틸스탄나닐)-2-{[(트리부틸스탄나닐)옥시]카르보닐}피리딘 (D65)
Figure pct00135
100 ml 2구 플라스크에 무수 THF (4 ml) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.372 ml, 2.188 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각하였다. 상기 용액에 sec-부틸리튬 (2.083 ml, 2.92 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 15분 동안 -78℃에서 교반한 후, 무수 THF (1 ml) 중 6-메틸-2-피리딘카르복실산 (100 mg, 0.729 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 암색 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 이를 0℃에 도달하도록 하고, 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상기 기간 후, 0℃에서 THF (1 ml) 중 트리부틸(클로로)스탄난 (0.787 ml, 2.92 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 얻은 오렌지색 잔류물을 여과하고, 유기 층을 농축시켜, 표제 화합물 D65 (1.05 g)를 트리부틸(클로로)스탄난과의 혼합물로 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였고, 수율은 정량 수율인 것으로 가정하였다.
Figure pct00136
설명 66: 6-메틸-3-페닐-2-피리딘카르복실산 (D66)
Figure pct00137
트리페닐포스핀 (19.11 mg, 0.073 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (25.6 mg, 0.036 mmol)를, 톨루엔 (2.023 ml) 중 6-메틸-3-(트리부틸스탄나닐)-2-{[(트리부틸스탄나닐)옥시]카르보닐}피리딘 D65 (521 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 이어서 이를 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드 상에서 에틸 아세테이트, 및 NaOH의 2 M 수용액으로 세척하면서 여과하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 세척하고, HCl의 4 M 수용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 얻고, 이를 헥산으로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 D66 (60 mg)을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다.
Figure pct00138
설명 67: 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (D67)
Figure pct00139
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (3.49 ml, 20.52 mmol)을 아르곤 하에 무수 THF (25 ml)에 용해시키고, -30℃에서 교반하고, 헥산 중 1.6 M BuLi (13.33 ml, 21.33 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다 (온도가 결코 -25℃를 초과하지 않음). 황색 용액을 20분 동안 -30℃에서 교반하고, 이어서 -78℃에서 냉각하고, 트리스(1-메틸에틸) 보레이트 (4.38 ml, 18.96 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다 (온도가 결코 -73℃를 초과하지 않음).
-78℃에서 10분 후, 무수 THF (14 ml)에 용해된 6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (2.0 g, 16.93 mmol)을 내부 온도를 -73℃ 미만으로 유지하면서 (20분에 걸쳐) 적가하였고, 혼합물은 암갈색이 되었다. 혼합물을 2시간 동안 -73℃에서 교반하였다. 혼합물을 -73℃에서 AcOH (2.374 ml, 41.5 mmol)를 적가하여 켄칭하였다 (온도가 결코 -60℃를 초과하지 않았고, 혼합물은 선명한 오렌지색이 됨). 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에 도달하도록 정치하였다 (상기 기간 동안 혼합물은 농후하게 되었고, 보다 양호한 교반을 갖기 위해 새로운 THF (8 ml)를 첨가해야 했음). 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 (2.409 g, 23.13 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 오렌지색 잔류물을 DCM (100 ml), 및 KH2PO4의 10％ 수용액 (100 ml)에 녹였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (50 ml)으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 KH2PO4의 10％ 수용액 (50 ml)으로 세척하였다. DCM을 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (100 ml)에 용해시키고, NaOH 0.05 M (5 x 50 ml, 수상의 보론산 에스테르)로 추출하였다. 수성 상을 합치고, pH를 KH2PO4의 10％ 수용액 (50 ml)으로 pH = 4 내지 pH = 5로 조정하였다. 그렇게 얻은 황색 용액을 EtOAc (3 x 200 ml)로 추출하였다. 모든 합친 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 정치 시 고형화되는 표제 화합물 D67 (2.29 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00140
설명 68: 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 (D68)
Figure pct00141
A) 이소프로필마그네슘 클로라이드-LiCl (37.9 ml, 36.5 mmol)을, -70℃ (내부 온도)로 냉각된 THF (150 ml) 중 3-브로모-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (4 g, 20.30 mmol)의 용액에 조금씩 (전체적으로 10분 이내에) 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 해당 온도로 유지하였다. 이어서, 이를 전체적으로 1시간 이내에 -40℃로 서서히 가온되도록 하였다. 이어서, 이를 -78℃로 냉각하고, 염화아연 (3.32 g, 24.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 이내에 실온으로 가온되도록 하였다. Pd(Ph3P)4 (2.346 g, 2.030 mmol), 2-클로로피리미딘 (3 g, 26.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 출발 클로로피리미딘이 완전히 소모될 때까지 (3시간) 환류시켰다 (외부 온도 100℃). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10℃로 냉각된 물 (200 ml)에 부었다. 이어서, 이를 EtOAc (5 x 200 ml)로 추출하였다. 대량의 콜로이드 물질 및 물을 함유하는 수집한 유기 상을 염수 (200 ml)로 세척하였다. 수상을 구치(gooch) 상에서 여과하고, 고체 물질을 추가의 EtOAc (2 x 300 ml)로 세척하였다. 수집한 유기 상을 Na2SO4 상에서 밤새 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질 (7 g)을 얻고, 이를 정제하여 (25 g 전치 칼럼(pre-column)과 함께 240 g 실리카 아놀직스(Anolgix) 칼럼 상 바이오타지 SP1), 표제 화합물 D68을 황색 고체로서 수득하였다 (1.8 g).
Figure pct00142
B) D68을 제조하기 위한 대안적인 방법은 하기와 같다: 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (50.6 mg)을 바이알에서 질소 하에 1,4-디옥산 (1 ml)에 용해시키고, 이어서 2-브로모피리미딘 (42.0 mg, 0.264 mmol), CsF (67 mg, 0.441 mmol), Pd(Ph3P)4 (12 mg, 10.38 μmol) 및 CuI (7 mg, 0.037 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 캡핑하고, 65 ℃에서 교반하고, 1시간 후에 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 AcOEt (10 ml)와 NaHCO3 (포화 용액, 10 ml) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수상을 AcOEt (2 x 10 ml)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 오렌지색 유성 잔류물을 얻고, 이를 정제하여 (바이오타지, 스냅 25 g 실리카 겔 칼럼, 순수한 Cy → AcOEt/Cy 50:50 (10 칼럼 부피)), 표제 화합물 D68을 연황색 고체 (27.6 mg)로서 수득하였다.
설명 69: 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 (D69)
Figure pct00143
A) 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 D68 (0.8 g)을 6 M 수성 HCl (40 ml, 240 mmol) 중에서 3시간 동안 80℃에서 반응시키고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 정제하여 (70 g 배리안 C18 칼럼을 MeOH (120 ml)에 이어서 물 (120 ml)로 컨디셔닝하고, 물 (200 ml)로 세척하고, 생성물을 100％ MeOH로 용리함), 표제 화합물 D69 (0.6 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00144
B) D69를 제조하기 위한 대안적인 방법은 하기와 같다: 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 D68 (0.481 g)을 EtOH (5 ml)에 현탁시키고, 물 (5 ml) 중 NaOH (0.490 g, 12.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 황색 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 황색 용액을 25℃로 냉각하고, HCl 6 M (1.0 ml)을 pH = 4.5까지 적가하였다. 용매를 제거하여 황색 분말을 얻고, 이를 1.5시간 동안 50℃/진공에서 건조시켜, 표제 화합물 D69 (1.242 g)를 수득하였다.
설명 D70: 메틸 6-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D70)
Figure pct00145
스크류-마개 바이알에서, 1,4-디옥산 (2 ml)을 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (50 mg), 3-메틸피라졸 (17.78 mg, 0.217 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (5.13 mg, 0.036 mmol), 요오드화구리(I) (1.718 mg, 9.02 μmol) 및 탄산칼륨 (52.4 mg, 0.379 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 이어서 밤새 진탕시키면서 120℃로 가열하였다. 추가의 (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (5.13 mg, 0.036 mmol) 및 요오드화구리(I) (1.718 mg, 9.02 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 8시간 동안 진탕시키면서 120℃로 가열하였다. 반응물을 실리카 겔 플러그를 통해 EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 미리 컨디셔닝된 SCX 카트리지 1 g 상에 로딩하고, 카트리지를 용리하였다. 염기성 분획을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 스냅 10 g 칼럼, EtOAc/Cy 10/90 → 50/50), 표제 화합물과 3-메틸피라졸의 1:1.7 혼합물 30 mg을 얻었다. 상기 물질을 유사한 방식으로 제조된 또 다른 불순한 표제 화합물의 배치 7 mg과 합하고, 변형된 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 KP-NH 2 x 스냅 11 g 칼럼 (직렬), EtOAc/Cy 30/70 → 40/60), 표제 화합물 D70 (22 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00146
설명 D71: 6-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실산 (D71)
Figure pct00147
THF/물 (2:1, 3 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 D70 (22 mg) 및 수산화리튬 (3.42 mg, 0.143 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 (2 ml)에 녹이고, 1 M HCl 용액으로 중화시키고, 이어서 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하였다 (2 g, 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D71 (19 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00148
설명 D72: 메틸 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D72)
Figure pct00149
스크류-마개 바이알에서, DMF (1.5 ml)를 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (200 mg), 1H-피라졸 (98 mg, 1.444 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (20.54 mg, 0.144 mmol), 비스(구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트), 벤젠 복합체 (18.17 mg, 0.036 mmol) 및 탄산세슘 (470 mg, 1.444 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 1시간 동안 120℃에서 진탕시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물/MeOH (1:1, 3 ml)에 용해시키고, 4 M HCl 용액을 첨가하여 pH=2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 이어서 잔류물을 DCM/MeOH (3:1, 20 ml)와 함께 연화처리하였다. 혼합물을 추가의 DCM/MeOH (3:1, 5 ml)로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 TMS-디아조메탄 용액 (헥산 중 2 M, 2 ml, 4 mmol)으로 처리하여 산을 재에스테르화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 (바이오타지 스냅 10 g 칼럼, EtOAc/Cy 20/80 → 50/50, 및 이어서 바이오타지 KP-NH 스냅 11 g 칼럼, EtOAc/DCM 등용매 1/99), 표제 화합물 D72 (107 mg)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00150
설명 D73: 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실산 (D73)
Figure pct00151
THF/물 (2:1, 6 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 D72 (106 mg) 및 LiOH (17.53 mg, 0.732 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (2 ml)에 녹이고, pH를 1 M HCl 용액으로 pH=2로 조정하였다. 혼합물을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하였다 (5 g, 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D73 (98 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00152
설명 D74: 메틸 3-(4,5-디메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D74)
Figure pct00153
스크류-마개 바이알에서, DMF (1.5 ml)를 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (50 mg), 4,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (문헌 [Chem Ber, 1966, p2512]) (21.91 mg, 0.226 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (5.13 mg, 0.036 mmol), 비스(구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트), 벤젠 복합체 (4.54 mg, 9.02 μmol) 및 탄산세슘 (118 mg, 0.361 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 9시간 동안 진탕시키면서 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물/MeOH (1:1, 3 ml)에 용해시키고, 4 M HCl 용액을 첨가하여 pH = 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 이어서 잔류물을 DCM/MeOH (3:1, 5 ml)로 연화처리하였다. 혼합물을 추가의 DCM/MeOH (3:1, 5 ml)로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 트리메틸실릴디아조메탄 용액 (헥산 중 2 M, 2 ml, 4 mmol)으로 처리하여 산을 재에스테르화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 스냅 10 g 칼럼, EtOAc/Cy 20/80 → 50/50), 표제 화합물 D74 (22 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00154
설명 D75: 3-(4,5-디메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 (D75)
Figure pct00155
THF/물 (2:1, 3 ml) 중 메틸 3-(4,5-디메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D74 (22 mg) 및 수산화리튬 (3.21 mg, 0.134 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (2 ml)에 녹이고, pH를 1 M HCl 용액으로 pH=2로 조정하였다. 혼합물을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하였다 (5 g, 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D75 (20 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00156
설명 D76: 4-(브로모메틸)-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (D76)
Figure pct00157
실온에서, 트리페닐포스핀 (2.204 g, 8.40 mmol) 및 사브롬화탄소 (2.79 g, 8.40 mmol)를 DCM (50 ml) 중 [1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메탄올 (문헌 [Synthetic Commun. 2007, 37, 805-812]) (1.06 g, 5.60 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다 (~18시간). 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 스냅 100 g 칼럼, EtOAc/DCM 2/98 → 5/95), 표제 화합물 D76 (1.27 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00158
설명 D77: 4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (D77)
Figure pct00159
질소 하에, EtOH (2 ml) 중 10％ 탄소상 팔라듐 (습윤) (355 mg, 0.167 mmol)의 슬러리를 4-(브로모메틸)-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 D76 (700 mg)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 기체의 대기 하에서 밤새 교반하였다 (~20시간). 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 MeOH로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 ~500 mg의 황색 고체 잔류물을 얻고, 이를 SCX 카트리지 (10 g)에 의해 정제하여, 표제 화합물 D77 (223 mg)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00160
설명 D78: 메틸 6-메틸-3-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D78)
Figure pct00161
스크류-마개 바이알에서, DMF (1.5 ml)를 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (200 mg), 4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 D77 (120 mg), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (20.54 mg, 0.144 mmol), 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 복합체 (18.17 mg, 0.036 mmol) 및 탄산세슘 (470 mg, 1.444 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 5시간 동안 진탕시키면서 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물/MeOH (1:1, 3 ml)에 용해시키고, 2 M HCl 용액을 첨가하여 pH=2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 이어서 잔류물을 DCM /MeOH (3:1, 5 ml)로 연화처리하였다. 혼합물을 추가의 DCM/MeOH (3:1, 5 ml)로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 TMS-디아조메탄 용액 (헥산 중 2 M, 4 ml, 8 mmol)으로 처리하여 산을 재에스테르화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 스냅 25 g 칼럼, EtOAc/Cy 20/80 → 50/50), 표제 화합물 D78 (121 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00162
설명 D79: 6-메틸-3-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 (D79)
Figure pct00163
THF/물 (2:1, 4.5 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 D78 (120 mg) 및 수산화리튬 (18.56 mg, 0.775 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (3 ml)에 녹이고, pH를 1 M HCl 용액으로 pH=2로 조정하였다. 혼합물을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하였다 (10 g, 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D79 (109 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00164
설명 D80: 6-메틸-3-(2-메틸-4-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 (D80)
Figure pct00165
실온에서, Pd(Ph3P)4 (37.7 mg, 0.033 mmol)를 1,4-디옥산 (3 ml) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (117 mg, 0.913 mmol), 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (150 mg), 요오드화구리(I) (22.35 mg, 0.117 mmol) 및 불화세슘 (198 mg, 1.304 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 간략하게 초음파처리하여 반응 혼합물을 균질화시키고, 이어서 이를 1시간 동안 진탕시키면서 65℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 ml)에 녹이고, NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 (바이오타지 스냅 25 g 칼럼, EtOAc/Cy 50/50 → 100/0, 이어서 바이오타지 스냅 25 g 칼럼, 등용매 Et2O), 거의 순수한 표제 화합물 85 mg을 얻었다. 상기 물질을 EtOH/Cy로부터 재결정화시킴으로써 추가로 정제하여, 표제 화합물 D80 (59 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00166
설명 D81: 6-메틸-3-(2-메틸-4-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 (D81)
Figure pct00167
물 (1 ml) 중 NaOH (39.3 mg, 0.982 mmol)를 EtOH (1.5 ml) 중 6-메틸-3-(2-메틸-4-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 D80 (59 mg)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하고, 이어서 밤새 60℃로 가열하였다. 추가로 NaOH (10 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 100℃에서 진탕시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 이어서 잔류물을 물 (1.5 ml)과 EtOH (0.5 ml)에 녹이고, 추가로 NaOH (10 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 진탕시키면서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (2 ml)에 녹이고, 2 M HCl 용액으로 pH = 2로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 미리 컨디셔닝된 C18 카트리지 상에 로딩하였다 (5 g, 물에 이어서 MeOH로 용리함). MeOH 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D81 (64 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00168
설명 D82: 6,6'-디메틸-2,3'-비피리딘-2'-카르보니트릴 (D82)
Figure pct00169
실온에서, Pd(Ph3P)4 (37.7 mg, 0.033 mmol)를 1,4-디옥산 (3 ml) 중 2-브로모-6-메틸피리딘 (157 mg, 0.913 mmol), 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (150 mg), 요오드화구리(I) (22.35 mg, 0.117 mmol) 및 불화세슘 (198 mg, 1.304 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 간략하게 초음파처리하여 반응 혼합물을 균질화시키고, 이어서 이를 2시간 동안 진탕시키면서 65℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 스냅 25 g 칼럼, EtOAc/Cy 30/70 → 50/50), 표제 화합물 D82 (62 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00170
설명 D83: 6-메틸-3-(2-메틸-4-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 (D83)
Figure pct00171
물 (1 ml) 중 NaOH (46.6 mg, 1.166 mmol)를 EtOH (1.5 ml) 중 6,6'-디메틸-2,3'-비피리딘-2'-카르보니트릴 D82 (61 mg)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 진탕시키면서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (2 ml)에 녹이고, 2 M HCl 용액으로 pH = 2로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 미리 컨디셔닝된 C18 카트리지 상에 로딩하였다 (10 g, 물에 이어서 MeOH로 용리함). MeOH 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D83 (66 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00172
설명 D84: 메틸 6-메틸-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D84)
Figure pct00173
스크류-마개 바이알에서, DMF (1.5 ml)를 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (100 mg), 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (45.0 mg, 0.541 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (10.27 mg, 0.072 mmol), 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 복합체 (9.08 mg, 0.018 mmol) 및 탄산세슘 (235 mg, 0.722 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 90분 동안 진탕시키면서 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물/MeOH (1:1, 3 ml)에 용해시키고, 2 M HCl 용액을 첨가하여 pH = 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 이어서 잔류물을 DCM/MeOH (3:1, 5 ml)로 연화처리하였다. 혼합물을 추가의 DCM/MeOH (3:1, 5 ml)로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 트리메틸실릴디아조메탄 용액 (헥산 중 2 M, 2 ml, 4 mmol)으로 처리하여 산을 재에스테르화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 스냅 2 x 10 g 칼럼 (직렬), EtOAc/Cy 50/50 → 100/0), 표제 화합물 D84 (48 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00174
설명 D85: 6-메틸-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리딘카르복실산 (D85)
Figure pct00175
THF/물 (2:1, 4.5 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 D84 (48 mg) 및 수산화리튬 (7.42 mg, 0.310 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (2 ml)에 녹이고, pH를 1 M HCl 용액으로 pH = 2로 조정하였다. 혼합물을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하였다 (5 g, 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D85 (45 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00176
설명 D86: 3-(5-플루오로-2-피리미디닐)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (D86)
Figure pct00177
3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (130 mg), 2-브로모-5-플루오로피리미딘 (150 mg, 0.678 mmol), 불화세슘 (172 mg, 1.130 mmol), 요오드화구리(I) (18.19 mg, 0.095 mmol), Pd(Ph3P)4 (32.6 mg, 0.028 mmol)를 1,4-디옥산 (2.25 ml)에 현탁시키고, 1.5시간 동안 65℃에서 교반하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (20 ml)로 세정하고, 유기 용액을 감압 하에 증발시켜 어두운 오렌지색 반고체를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-Sil 25 g 카트리지; Cy/EtOAc: 100/0 → 70/30으로 용리함). 분획을 수집하고 증발시켜, 황색빛 고체와 같은 표제 화합물 D86 (65 mg)을 수득하였다.
Figure pct00178
설명 D87: 3-(5-플루오로-2-피리미디닐)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 (D87)
Figure pct00179
3-(5-플루오로-2-피리미디닐)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D86 (63 mg)을 물 중 HCl 6 M (3 ml, 18.00 mmol)에 용해시키고, 3.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 얻은 갈색 고체를 역상 카트리지 (C18, 20 g) 상에 충전하고, 물 (225 ml)로 세척하고, MeOH (50 ml)로 용리하였다. 유기 분획을 진공 하에 증발시켜 황색 오일 (55 mg)을 얻고, Et2O (1 ml)로 연화처리하여, 황색 고체로부터 표제 화합물 D87 (43 mg)을 수득하였다.
Figure pct00180
설명 D88: 6-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-2-피리딘카르보니트릴 (D88)
Figure pct00181
3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (130 mg), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (124 mg, 0.678 mmol), 불화세슘 (172 mg, 1.130 mmol), 요오드화구리(I) (18.19 mg, 0.095 mmol), Pd(Ph3P)4 (32.6 mg, 0.028 mmol)를 1,4-디옥산 (2.25 mL)에 현탁시키고, 1시간 동안 65℃에서 교반하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (20 ml)로 세정하고, 유기 용액을 감압 하에 증발시켜 어두운 오렌지색 오일을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (스냅 KP-Sil 25 g 카트리지; Cy/EtOAc: 100％ Cy → 80/20 Cy/EtOAc로 용리함), 황색 고체와 같은 표제 화합물 D88 (63 mg)을 수득하였다.
Figure pct00182
설명 D89: 6-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-2-피리딘카르복실산 (D89)
Figure pct00183
6-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-2-피리딘카르보니트릴 D88 (63 mg)을 물 중 HCl 6 M (3 ml, 18.00 mmol)에 용해시키고, 1.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 얻은 갈색 고체를 역상 카트리지 C18 상에 충전하여 (20 g, 물로 세척하고, MeOH로 용리함), 황색 고체와 같은 표제 화합물 D89 (32 mg)를 수득하였다.
Figure pct00184
설명 D90: 6-메틸-3-(3-피리다지닐)-2-피리딘카르보니트릴 (D90)
Figure pct00185
3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (150 mg), 3-클로로피리다진 (74.7 mg, 0.652 mmol), 불화세슘 (198 mg, 1.304 mmol), 요오드화구리(I) (20.98 mg, 0.110 mmol), Pd(Ph3P)4 (37.7 mg, 0.033 mmol)를 1,4-디옥산 (2.6 ml)에 현탁시키고, 1.5시간 동안 65℃에서 교반하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (20 ml)로 세정하고, 유기 용액을 감압 하에 증발시켜 흑색 오일을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-Sil 25 g 카트리지; Cy/EtOAc: 100％ Cy → 80/20 Cy/EtOAc로 용리함). 분획을 수집하고 증발시켜, 표제 화합물 D90 (61 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00186
설명 D91: 6-메틸-3-(3-피리다지닐)-2-피리딘카르복실산 (D91)
Figure pct00187
20 ml 스크류 캡 바이알에서, NaOH (87 mg, 2.176 mmol)를 EtOH (7 ml)와 물 (6 ml) 중 6-메틸-3-(3-피리다지닐)-2-피리딘카르보니트릴 D90 (61 mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (4 ml)에 용해시키고, 상기 용액을 Et2O (3 x 3 ml)로 세척하였다. 분리한 후, 수성 층의 pH를 6 M HCl로 약 pH = 4로 조정하였다. 상기 용액을 역상 카트리지 C18 상에 충전하였다 (25 g, 물로 세척하고, MeOH로 용리함). 목적 화합물이 카트리지에 의해 유지되지 않고 물 분획에서 염과 함께 회수되었고, 이를 감압 하에 증발시켰다. 얻은 황색 고체를 물 (4 ml)과 수성 1 M HCl (1.2 ml)에 용해시켜 pH 1 내지 2를 갖는 용액을 얻었다. 해당 용액을 역상 카트리지 C18 상에 충전하였다 (25 g, 물로 세척하고, 이어서 물, 및 연속적으로 물/MeOH 80/20으로 용리함). 백색 고체를 수득함으로써 표제 화합물 D91 (42 mg)을 생성하였다.
Figure pct00188
설명 D92: 6'-메틸-2,3'-비피리딘-2'-카르보니트릴 (D92)
Figure pct00189
3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (150 mg), 2-브로모피리딘 (0.062 mL, 0.652 mmol), 불화세슘 (198 mg, 1.304 mmol), 요오드화구리(I) (20.98 mg, 0.110 mmol), Pd(Ph3P)4 (37.7 mg, 0.033 mmol)를 1,4-디옥산 (2.25 ml)에 현탁시키고, 1시간 동안 65℃에서 교반하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (20 ml)로 세정하고, 유기 용액을 감압 하에 증발시켜 어두운 오렌지색 오일을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-Sil 25 g 카트리지; Cy/EtOAc: 100％ Cy → 80/20 Cy/EtOAc). 분획을 수집하고 증발시켜 황색 고체 (65 mg)를 수득함으로써 표제 화합물 D92를 생성하였다.
Figure pct00190
설명 D93: 6'-메틸-2,3'-비피리딘-2'-카르복실산 (D93)
Figure pct00191
20 ml-바이알 내에서 6'-메틸-2,3'-비피리딘-2'-카르보니트릴 D92 (65 mg)를 EtOH (0.7 ml)에 현탁시키고, 이어서 물 (0.6 ml) 중 NaOH (93 mg, 2.331 mmol)의 용액을 첨가하고 (시스템이 빛나는 황색이 됨), 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 100℃에서 교반하고, 5시간 후에 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (4 ml)에 용해시키고, 상기 용액을 Et2O로 세척하였다. 분리한 후, 수성 층의 pH를 6 M HCl로 약 4로 조정하였다. 상기 용액을 역상 카트리지 C18 상에 충전하였다 (25 g, 물에 이어서 MeOH로 세척함). 표제 화합물 D93 (66 mg)을 회수하였다 (물 분획, 감압 하에 증발시킴).
Figure pct00192
설명 D94: 6-메틸-3-(2-피라지닐)-2-피리딘카르보니트릴 (D94)
Figure pct00193
3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (150 mg), 2-요오도피라진 (0.064 ml, 0.652 mmol), 불화세슘 (198 mg, 1.304 mmol), 요오드화구리(I) (20.98 mg, 0.110 mmol), Pd(Ph3P)4 (37.7 mg, 0.033 mmol)를 1,4-디옥산 (2.25 ml)에 현탁시키고, 1시간 동안 65℃에서 교반하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (20 ml)로 세정하고, 유기 용액을 감압 하에 증발시켜 어두운 오렌지색 오일을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (스냅 KP-Sil 25 g 카트리지; Cy/EtOAc: 100/0 → 80/20), 표제 화합물 D94 (100 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00194
설명 D95: 6-메틸-3-(2-피라지닐)-2-피리딘카르복실산 (D95)
Figure pct00195
20 ml 스크류 캡 바이알에서, NaOH (143 mg)를 EtOH (1.16 ml)와 물 (1 ml) 중 6-메틸-3-(2-피라지닐)-2-피리딘카르보니트릴 D94 (100 mg, 0.510 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 1.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (4 ml)에 용해시키고, 상기 용액을 Et2O (3 x 3 ml)로 세척하였다. 수성 층을 감압 하에 증발시켰다. 얻은 암녹색 고체를 물 (3 ml)과 수성 1 M HCl (2.7 ml)에 용해시켜 pH 1 내지 2를 갖는 용액을 얻었다. 해당 용액을 역상 카트리지 C18 상에 충전하였다 (25 g, 물로 세척하고, 이어서 물, 및 연속적으로 물/MeOH 80/20으로 용리함). 백색 고체를 수득함으로써 표제 화합물 D95 (26 mg)를 생성하였다.
Figure pct00196
설명 96: 6-메틸-3-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 (D96)
Figure pct00197
8 ml 바이알 내에서 질소 하에, 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (154 mg)을 1,4-디옥산 (3 ml)에 용해시키고, 이어서 2-클로로-5-메틸피리미딘 (119 mg, 0.926 mmol), 불화세슘 (204 mg, 1.343 mmol), Pd(Ph3P)4 (37 mg, 0.032 mmol) 및 요오드화구리(I) (22 mg, 0.116 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 캡핑하고, 바이알 바닥 상의 백색 고체를 30초 동안 초음파를 작동시켜 분쇄하고, 이어서 회색 슬러리를 65℃에서 교반하고, 1시간 후에 용매를 감압 하에 증발시키고, 암색 잔류물을 밤새 동결기 내에 보관하였다. 이어서, 잔류물을 DCM과 중탄산나트륨 (포화 용액, 30 ml) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 부분을 DCM으로 추출하였다. 모든 유기 분획을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 갈색/오렌지색 유성 잔류물을 얻고, 이를 바이오타지에 의해 정제하여 (스냅 25 g 실리카 겔 칼럼, 순수한 Cy → 60:40의 EtOAc/Cy (15 CV)), 표제 화합물 D96 (65 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
설명 97: 6-메틸-3-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 (D97)
Figure pct00199
20 ml 바이알 내에서 6-메틸-3-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 D96 (62 mg)을 EtOH (0.7 ml)에 현탁시키고, 이어서 물 (0.6 ml) 중 NaOH (83 mg, 2.075 mmol)의 용액을 첨가하고 (시스템이 빛나는 황색이 됨), 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 100℃에서 교반하고, 5시간 후에 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (4 ml)에 용해시키고, 대부분의 1급 아미드를 제거하기 위해 상기 용액을 Et2O로 세척하고, 이어서 수용액의 pH를 1 M HCl로 약 3으로 조정하였다 (산성화 도중 침전은 전혀 일어나지 않음). 전체 용액을 배리안 메가-본드(Mega-Bond) C18-25 g 칼럼 상에 로딩하여 (칼럼을 약 1 CV의 물로 세척한 후, ACN 25 ml로 용리하여 생성물을 수집함), 표제 화합물 D97 (60 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
설명 98: 3-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (D98)
Figure pct00201
8 ml 바이알 내에서 질소 하에, 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (154 mg)을 1,4-디옥산 (3 ml)에 용해시키고, 이어서 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘 (133 mg, 0.933 mmol), 불화세슘 (204 mg, 1.343 mmol), Pd(Ph3P)4 (37 mg, 0.032 mmol) 및 요오드화구리(I) (22 mg, 0.116 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 캡핑하고, 바이알 바닥 상의 백색 고체를 30초 동안 초음파를 작동시켜 분쇄하고, 이어서 회색 슬러리를 65℃에서 교반하고, 1시간 후에 용매를 감압 하에 증발시키고, 암색 잔류물을 밤새 동결기 내에 보관하였다. 이어서, 잔류물을 DCM과 중탄산나트륨 (포화 용액, 30 ml) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 부분을 DCM으로 추출하였다. 모든 유기 분획을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 갈색/오렌지색 유성 잔류물을 얻고, 이를 바이오타지에 의해 정제하여 (스냅 25 g 실리카 겔 칼럼, 순수한 Cy → 60:40의 EtOAc/Cy (15 CV)), 표제 화합물 D98 (80 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00202
설명 99: 3-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 (D99)
Figure pct00203
20 ml 바이알 내에서, 3-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D98 (78 mg)을 EtOH (0.8 mL)에 현탁시키고, 이어서 물 (0.7 ml) 중 NaOH (98 mg, 2.450 mmol)의 용액을 첨가하고 (빛나는 황색이 됨), 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 100℃에서 교반하고, 5시간 후에 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (4 ml)에 용해시키고, 대부분의 1급 아미드를 제거하기 위해 상기 용액을 Et2O로 세척하고, 이어서 수용액의 pH를 1 M HCl로 pH = 약 3으로 조정하였다 (산성화 도중 침전은 전혀 일어나지 않음). 전체 용액을 배리안 메가-본드 C18-25 g 칼럼 상에 로딩하여 (칼럼을 약 1 CV의 물로 세척한 후, ACN 25 ml로 용리하여 생성물을 수집함), 표제 화합물 D99 (67 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00204
설명 100: 6-메틸-3-(4-메틸-2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 (D100)
Figure pct00205
8 ml 바이알 내에서 질소 하에, 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (154 mg)을 1,4-디옥산 (3 ml)에 용해시키고, 이어서 2-클로로-4-메틸피리미딘 (120 mg, 0.937 mmol), 불화세슘 (204 mg, 1.343 mmol), Pd(Ph3P)4 (37 mg, 0.032 mmol) 및 요오드화구리(I) (22 mg, 0.116 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 바이알 바닥 상의 백색 고체를 30초 동안 초음파를 작동시켜 분쇄하고, 이어서 회색 슬러리를 70℃에서 교반하고, 1시간 후에 혼합물을 30분 동안 70℃에서 다시 교반하고, 이어서 혼합물을 밤새 동결기 내에 보관하였다. 혼합물을 ACN (1 ml)으로 희석하고, 여과하고, SCX-10 g 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 용리하였다. 암모니아성 용액을 감압 하에 증발시킨 후, 조 표적 물질을 연갈색 오일 (123 mg)로서 얻었다. 상기 물질을 바이오타지에 의해 정제하여 (스냅-25 g 실리카 겔 칼럼, EtOAc/Cy 20 : 80 → 100％ EtOAc), 목적 표적 시아노-유도체를 연한 오렌지색 오일 (103 mg)로서 얻었다. 상기 물질을 8 ml-캡핑된 바이알 내에서 EtOH (1.2 ml)에 용해시키고, 물 (0.8 ml) 중 NaOH (187 mg, 4.69 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (0.5 ml)에 녹이고, 1 M HCl 용액으로 pH = 2로 조정하였다. 그렇게 얻은 용액을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하여 (25 g, 물에 이어서 ACN으로 용리함), 표제 화합물 D100 (85 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00206
설명 101: 6-메틸-3,3'-비피리딘-2-카르복실산 (D101)
Figure pct00207
8 ml 바이알 내에서 질소 하에, 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D67 (154 mg)을 1,4-디옥산 (3 ml)에 용해시키고, 이어서 3-요오도피리딘 (192 mg, 0.937 mmol), 불화세슘 (204 mg, 1.343 mmol), Pd(Ph3P)4 (37 mg, 0.032 mmol) 및 요오드화구리(I) (22 mg, 0.116 mmol)을 순서대로 첨가하였다.
이어서, 바이알을 캡핑하고, 바이알 바닥 상의 백색 고체를 30초 동안 초음파를 작동시켜 분쇄하고, 이어서 회색 슬러리를 65℃에서 교반하고, 1시간 후에 혼합물을 30분 동안 70℃에서 다시 교반하여 반응이 완료되게 하고, 이어서 혼합물을 밤새 동결기 내에 보관하였다. 혼합물을 ACN (1 ml)으로 희석하고, 여과하고, SCX-10 g 칼럼 상에 로딩하였다 (ACN, 이어서 MeOH, MeOH 중 2 M NH3으로 용리함). 조 표적 물질을 연갈색 고체 (125 mg)로서 얻었다. 상기 물질을 바이오타지에 의해 정제하여 (스냅-25 g 실리카 겔 칼럼, EtOAc/Cy 20:80 → 80:10), 목적 시아노-유도체를 백색 고체 (100 mg)로서 얻었다. 상기 물질을 8 ml-캡핑된 바이알 내에서 EtOH (1.2 ml)에 현탁시키고, 물 (0.6 ml) 중 NaOH (187 mg, 4.69 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 100℃에서 교반하였다 (목적 산으로의 전환이 거의 완료됨). 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (0.5 ml)에 녹이고, 1 M HCl 용액으로 pH = 2로 조정하였다. 그렇게 얻은 용액을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하여 (25 g, 물에 이어서 ACN으로 용리함), 표제 화합물 D101 (81 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00208
설명 102: 메틸 6-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D102)
Figure pct00209
스크류-마개 바이알에서, DMF (1.5 ml)를 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (200 mg), 1H-1,2,4-트리아졸 (100 mg, 1.444 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (21 mg, 0.148 mmol), 비스(구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트)-벤젠 복합체 (19 mg, 0.038 mmol) 및 탄산세슘 (470 mg, 1.444 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 1시간 동안 진탕시키면서 120℃로 가열하였다. 혼합물을 30분 동안 120℃에서 다시 교반하여 반응이 완료되게 하고, 이어서 혼합물을 밤새 동결기 내에 보관하였다. 잔류물을 물/MeOH (1:1, 2 ml)에 용해/현탁시키고, 6 M HCl 용액을 첨가하여 pH = 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 밤새 동결기 내에 보관하였다. 이어서, 잔류물을 DCM/MeOH (3:1, 10 ml)로 연화처리하였다. 혼합물을 추가의 DCM/MeOH (3:1, 5 ml)로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 트리메틸실릴디아조메탄 용액 (헥산 중 2 M, 2 ml, 4 mmol)으로 처리하여 산을 재에스테르화시키고, 상기 첨가 후에 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물 (129 mg, 연갈색 고체)을 바이오타지를 통해 정제하여 (스냅-25 g 실리카 겔 칼럼, AcOEt/Cy 20:80 → 90:10), 표제 화합물 D102 (95 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00210
설명 103: 6-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리딘카르복실산 (D103)
Figure pct00211
캡핑된 바이알 내에서 메틸 6-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 D102 (94.2 mg)를 MeOH (1.4 ml)에 용해시키고, 이어서 물 (0.6 ml) 중 LiOH (16 mg, 0.668 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 목적 표적 산을 LiOH 염으로서 얻었다. 상기 물질을 물 (0.5 ml)에 녹이고, 1 M HCl 용액으로 pH = 2로 조정하고, 이어서 그렇게 얻은 용액을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하여 (25 g, 물에 이어서 아세토니트릴로 용리함), 표제 화합물 D103 (88 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00212
설명 104: 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딘카르보니트릴 (D104)
Figure pct00213
캡핑된 바이알 내에서 질소 하에, 4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘 (8.1 mg, 0.030 mmol) 및 [Ir(OMe)(COD)]2 (10 mg, 0.015 mmol)를 THF (3 ml)에 용해시키고, 이어서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.3 ml, 2.068 mmol)을 용액으로 적하시켰다 (30초에 걸쳐, 더 어두워지고, 이어서 덜 어두워짐). 6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (120 mg, 1.016 mmol)을 한꺼번에 첨가하였고 (중간 정도의 기체 발생), 혼합물은 더 어두워졌다. 그렇게 얻은 암적색/암보라색 용액을 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 전환이 거의 완료되었다. 상기 시점에, 반응 혼합물을 여전히 48일 동안 실온에 정치하였다. 이어서, 이를 KH2PO4의 10％ 수용액 (15 ml)과 DCM (10 ml) 사이에 분배시키고, 물 층을 DCM으로 추출하고, 모든 유기 분획을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 보로네이트 표제 화합물 (235 mg, 오렌지색 점착성 오일)을 수득하였다. 상기 물질에 Et2O (1 ml)를 첨가하고, 이어서 Cy (7 ml)를 첨가하고 (상기 첨가에 의해 밝은 오렌지색 고체가 형성됨), 이를 여과하였다. 이어서, 액체를 감압 하에 증발시켜 조 표제 화합물 D104의 배치 (224 mg)를 오렌지색 점착성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00214
설명 D105: 6-메틸-4-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 (D105)
Figure pct00215
8 ml 바이알에서 질소 하에, 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딘카르보니트릴 D104 (221 mg)를 1,4-디옥산 (5 ml)에 용해시키고, 이어서 2-브로모피리미딘 (173 mg, 1.086 mmol), 불화세슘 (275 mg, 1.811 mmol), Pd(Ph3P)4 (60 mg, 0.052 mmol) 및 요오드화구리(I) (25 mg, 0.131 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 캡핑하고, 65℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 19시간 동안 80℃에서 교반하였다. 새로운 Pd(Ph3P)4 (80 mg, 0.069 mmol), 2-브로모피리미딘 (100 mg, 0.629 mmol) 및 K2CO3 (200 mg, 1.447 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 19시간 동안 100℃에서 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물 (30 ml)과 Et2O (30 ml) 사이에 분배시켰다. 수상을 Et2O로 추출하고, 모든 유기 분획을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 시아노 유도체를 오렌지색 오일 (366 mg)로서 얻었다. 상기 물질을 바이오타지에 의해 정제하였다 (스냅-50 g 실리카 겔 칼럼, 순수한 시클로헥산 → AcOEt/시클로헥산 50:50). 목적 중간체를 연황색 고체 (56.5 mg)로서 얻었다. 캡핑된 8 ml 바이알 내에서 상기 물질 모두를 EtOH (0.7 ml)에 용해시키고, 이어서 물 (0.3 ml) 중 NaOH (35 mg, 0.875 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 후에 100℃에서 교반하였고, 반응이 거의 완료되었다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 3시간 동안 45℃에서 건조시켜 목적 산을 나트륨 염으로서 얻었으나, 이는 과량의 NaOH를 함유하였다. 상기 물질을 물 (0.5 ml)에 녹이고, 1 M HCl 용액으로 pH = 2로 조정하였다. 그렇게 얻은 용액을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하여 (25 g, 물에 이어서 ACN으로 용리함) 표제 화합물 D105 (61 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00216
설명 D106: 3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 (D106)
Figure pct00217
2-(트리부틸스탄나닐)피리미딘 (445 mg, 1.206 mmol)을 1,4-디옥산 (2 ml)에 용해시켰다. 교반된 용액에, 1,4-디옥산 (2 ml)에 용해된 3-브로모-2-피리딘카르보니트릴 (200 mg, 1.093 mmol)을 첨가하고, 이어서 Pd(Ph3P)4 (125 mg, 0.108 mmol)를 첨가하였다.
혼합물을 60분 동안 160℃에서 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 암갈색 잔류물을 물 (30 ml)과 Et2O (30 ml) 사이에 분배시켰다. 수상을 Et2O로 추출하고, 모든 유기 분획을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 회색 고체 (719 mg)를 얻엇다. 상기 물질을 바이오타지에 의해 정제하였다 (스냅-50 g 실리카 겔 칼럼, 순수한 Cy → AcOEt/Cy 50:50). 순수한 수집된 분획을 감압 하에 증발시켜, 목적 시아노 유도체를 백색 고체 (114.7 mg)로서 얻었다. 상기 물질을 8 ml-캡핑된 바이알에서 EtOH (2 ml)에 용해시키고, 물 (1 ml) 중 NaOH (79 mg, 1.975 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 14％-UV의 1급 아미드가 여전히 존재하였으므로, 새로운 NaOH (11 mg, 0.275 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 목적 산을 나트륨 염으로서 얻었다. 상기 물질을 물 (0.5 ml)에 녹이고, 1 M HCl 용액으로 pH = 2로 조정하였다. 그렇게 얻은 용액을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하여 (25 g, 물에 이어서 ACN으로 용리함), 표제 화합물 D106 (116 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00218
설명 107: 2-(5-메틸-2-피리디닐)피리미딘 (D107)
Figure pct00219
질소 분위기 하에 -78℃에서, n-부틸 리튬의 용액 (헥산 중 2.5 M 용액, 7.4 ml, 18.53 mol)을, 탈기된 THF (45 ml) 중 2-브로모-5-메틸피리딘 (3 g, 17.44 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 온도가 -60℃ 미만으로 유지되도록 하면서 염화아연의 용액 (52.32 ml, 52.32 mmol)을 적가하였다. 침전물이 형성되었고, 용액을 추가로 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.04 g, 0.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 탈기된 THF (45 ml) 중 2-브로모피리미딘 (1.98 g, 12.45 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올 수 ml을 첨가하여 미량의 Bu-Li를 켄칭하였다. 얻은 고체를 여과하고, THF로 세척하였다. 고체를 1시간 동안 물로 연화처리하고, 여과하고, 수성 분획을 수집하고 포화 수성 카르보네이트로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전증발에 의해 제거하여, 표제 화합물 D107 (0.862 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00220
설명 108: 2-(5-메틸-1-옥시도-2-피리디닐)피리미딘 (D108)
Figure pct00221
2-(5-메틸-2-피리디닐)피리미딘 D107 (1.096 g)을 DCM (100 ml)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산 70％ (1.89 g, 7.70 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 최종 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 비카르보네이트 수용액 (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기 분획을 획득하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 표제 화합물을 고체 (2.911 g)로서 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (용리액으로 AcOEt/MeOH 100/0 → 80/20을 사용함), 표제 화합물 D108 (0.436 g)을 수득하였다.
Figure pct00222
설명 109: 3-메틸-6-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 (D109)
Figure pct00223
2-(5-메틸-1-옥시도-2-피리디닐)피리미딘 D108 (416 mg)을 니트로메탄 (7.32 ml)에 용해시키고, 트리메틸실릴시아나이드 (1.17 ml, 9.32 mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 (1.03 g, 9.55 mmol)를 첨가하였다. 최종 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4일 후, 용매를 증발시키고, 얻은 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 적용시켰다 (용리액 혼합물로서 DCM/MeOH 100/0 → 99/1을 사용함). 목적 표제 화합물 D109 (0.316 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00224
설명 (D110): 3-메틸-6-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 HCl 염 (D110)
Figure pct00225
3-메틸-6-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 D109 (0.05 g)를 밀봉된 튜브 내에 위치시키고, 염산의 6 N 수용액 (3 ml)에 용해시켰다. 튜브를 110℃에서 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 물질 D109의 나머지 (0.266 g)를 혼합물에 첨가하고, 또한 추가의 염산 6 N 용액 (32 ml)을 첨가하였다. 용액의 총량을 2개의 밀봉된 튜브로 분할하였다. 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주말 동안 (72시간) 반응하도록 정치하였다. 용매를 고진공 하에 밤새 40℃에서 증발 및 건조시켰다. 표제 화합물 D110 (0.42 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00226
설명 111: 2-클로로-6-{[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴 (D111)
Figure pct00227
[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아민 D25 (50 mg), 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴 (37.3 mg, 0.155 mmol), DIPEA (0.054 ml, 0.309 mmol)를 DMSO (2 ml) 중에 수집하고, 2시간 동안 80℃에서 진탕시키고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 50 g C18 스냅 칼럼 상의 바이오타지 SP1 상에서 정제하였다 (0.5％ HCOOH로 조절되는 ACN과 물의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 2 g SCX 칼럼으로 중화시켜 (MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 M 암모니아로 용리함) 표제 화합물 D111 (31 mg), 및 더 낮은 순도를 갖는 제2 배치 (30 mg)를 수득하고, 상기 제2 배치를 추가로 정제하여 (2x4 g 아날로직스 칼럼의 칼럼 스택(stack) 상의 바이오타지 SP1, DCM 및 MeOH의 구배로 용리함), 표제 화합물 D111 (17 mg)을 수득하였다.
Figure pct00228
설명 112: {6-메틸-3-[(1-메틸에틸)옥시]-2-피리디닐}메탄올 (D112)
Figure pct00229
2-(히드록시메틸)-6-메틸-3-피리딘올 (1.5 g, 10.78 mmol), K2CO3 (7.45 g, 53.9 mmol) 및 2-브로모프로판 (2.040 ml, 21.56 mmol)을 DMF (15 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반 하에 정치하고, 물 150 ml를 함유한 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 이어서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 D112 (1.85 g)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 적용시켰다.
Figure pct00230
설명 113: 6-메틸-3-[(1-메틸에틸)옥시]-2-피리딘카르복실산 (D113)
Figure pct00231
실온에서, 아세토니트릴 (50 ml)과 포스페이트 완충액 (38.0 ml) 중 {6-메틸-3-[(1-메틸에틸)옥시]-2-피리디닐}메탄올 D112 (1.85 g)의 용액에 TEMPO (0.223 g, 1.429 mmol)를 첨가하였다. 35℃에서 가온한 후, 물 (10 ml) 중 NaClO2 (4.62 g, 51.0 mmol)의 용액 및 NaClO의 용액 (19.39 ml, 40.8 mmol)을 1시간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 4시간 동안 35℃에서 교반한 후, 물 (40 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이에 1 M NaOH를 첨가하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 빙냉 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (100 ml)에 붓고, 30분 동안 교반을 계속하였다. pH를 1 M HCl을 서서히 첨가하여 pH = 3으로 조정하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 D113 (1.46 g)을 수득하였다.
Figure pct00232
설명 114: 메틸 6-메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리딘카르복실레이트 (D114)
Figure pct00233
10 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (200 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (86 mg, 0.123 mmol), CuI (23.37 mg, 0.123 mmol) 및 DIPEA (0.391 mL, 2.238 mmol)를 DMF (2 ml)에 용해시키고, 이어서 탈기하였다. 상기 용액에 트리메틸실릴아세틸렌 (0.111 ml, 0.794 mmol)을 적가하였다. 30분 동안 23℃에서 교반한 후, 물 (2 ml)을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 수집된 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (스냅 KP-Sil 10 g; Cy/EtOAc 15 CV 1/0 → 8/2로 용리함), 표제 화합물 D114 (178 mg)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00234
설명 115: 메틸 3-에티닐-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D115)
Figure pct00235
25 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 6-메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리딘카르복실레이트 D114 (178 mg)를 THF (4.8 ml)에 용해시키고, 0℃에서 TBAF (THF 중 1 M) (0.935 ml, 0.935 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 NaHCO3 수성 포화 용액 (6 ml) 및 EtOAc (10 ml)를 첨가하였다. 분리한 후, 유기 상을 NaHCO3 수성 포화 용액으로 세척하였다. 수집된 수성 층을 EtOAc로 역추출하고, 유기 층을 처음의 EtOAc와 합치고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 얻은 흑색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-Sil 10 g 카트리지; Cy/EtOAc 15 CV 1/0 → 8/2로 용리함). 분획을 수집하고, 증발시켜, 표제 화합물 D115 (83 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00236
설명 116: 메틸 6-메틸-3-(3-메틸-5-이속사졸릴)-2-피리딘카르복실레이트 (D116)
Figure pct00237
톨루엔 (2.2 ml) 중 (1Z)-N-히드록시에탄이미도일 클로라이드 (77 mg, 0.822 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 메틸 3-에티닐-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D115 (60 mg)를 첨가하고, 이어서 TEA (0.119 ml, 0.856 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 130℃에서 교반하였다. EtOAc (10 ml) 및 NH4Cl 수성 포화 용액 (5 ml)을 첨가하고, 분리한 후에 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅 KP-Sil 25 g; Cy/EtOAc 1:0 → 6:4로 용리함). 분획을 수집하여 표제 화합물 D116 (74 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00238
설명 117: 6-메틸-3-(3-메틸-5-이속사졸릴)-2-피리딘카르복실레이트 리튬 염 (D117)
Figure pct00239
EtOH (3.5 ml)와 물 (0.875 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(3-메틸-5-이속사졸릴)-2-피리딘카르복실레이트 D116 (74 mg)의 용액에 LiOH (9.92 mg, 0.414 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 6.5시간 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 백색 고체인 표제 화합물 D117 (86 mg)을 수득하였다.
Figure pct00240
설명 118: 6-메틸-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리딘카르복실산 (D118)
Figure pct00241
마이크로파 바이알 내에서, 요오드화구리(I) (2.3 mg, 0.012 mmol), 1,10-페난트롤린 (2 mg, 0.011 mmol), 탄산세슘 (67 mg, 0.206 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (9.8 mg, 0.119 mmol) 및 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (27.5 mg)를 함께 혼합하고, DMF (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다 (반응이 전혀 없었음). 이어서, 혼합물을 30분 동안 100℃에서 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 2시간 동안 100℃에서 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 새로운 요오드화구리(I) (12 mg, 0.063 mmol), 1,10-페난트롤린 (10 mg, 0.055 mmol), 탄산세슘 (67 mg, 0.206 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (9.8 mg, 0.119 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMF (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 혼합물을 DCM (2 ml)으로 희석하였다. DMF (1 ml) 중에 함께 혼합된 요오드화구리(I) (2.3 mg, 0.012 mmol), 4,7-비스(메틸옥시)-1,10-페난트롤린 (2.8 mg, 0.012 mmol), 탄산세슘 (67 mg, 0.206 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (9.8 mg, 0.119 mmol) 및 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (27.5 mg)를 반응시키는 제2 반응을 수행하였다. 상기 2가지 반응 혼합물의 용액을 합하여 새로운 혼합물을 얻고, 이를 여과하고, SCX-5 g 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 용리하였다. 암모니아 용액을 증발시킨 후, 조 산을 오렌지색 발포체 (45 mg)로서 얻고, 44 mg을 정제용 HPLC (커스텀_프렙_정제(CUSTOM_Prep_Purification))에 의해 정제하였다. 정제용 HPLC 용액을 감압 하에 증발시킨 후, 표제 화합물 D118 (14.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00242
설명 119: 4(5)-플루오로-1H-이미다졸 (D119)
Figure pct00243
-78℃에서, 헥산 중 부틸리튬의 1.6 M 용액 (37.5 ml, 59.9 mmol)을 THF (60 ml) 중 N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드 (10 g, 57.1 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 이어서 THF (30 ml) 중 TBDMSCl (8.60 g, 57.1 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 점차 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 헥산 중 부틸리튬의 1.6 M 용액 (37.5 ml, 59.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF (50 ml) 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (18.00 g, 57.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온되도록 하고, 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 반응을 1 M HCl 용액 (100 ml)으로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 증발시키고, 이어서 수성 상을 EtOAc (2 x 200ml)로 세척하고, HCl (2 M, 100 ml)로 세척하면서 각각의 EtOAc로 역추출하였다. 합한 산성 수성 상을 NaOH 펠릿으로 pH = 9로 조정하고, 수성 상을 EtOAc (8 x 200 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 THF 중 TBAF의 1 M 용액 (30 ml, 30.0 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 둘로 분리하고, 각각의 절반을 미리 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (70 g) 상에 로딩하고, 카트리지를 용리하였다. 양쪽 칼럼으로부터의 염기성 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 (340 g, Cy 중 EtOAc 50 → 100％의 구배로 용리함), 이어서 EtOAc 중 활성탄으로 15분 동안 처리하여, 표제 화합물 D119 (3.16 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00244
설명 D120: 3-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 (D120)
Figure pct00245
격막(septum)이 있는 스크류-마개 바이알에서, NMP (1.5 ml)를 4-플루오로-1H-이미다졸 D119 (23.30 mg), 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (50 mg), 4,7-비스(메틸옥시)-1,10-페난트롤린 (6.50 mg, 0.027 mmol), 비스(구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트), 벤젠 복합체 (4.54 mg, 9.02 μmol) 및 탄산세슘 (94 mg, 0.289 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 신속히 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 진탕시키면서 110℃로 가열하였다. 반응물을 48시간 동안 실온에 정치하고, 이어서 미리 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (5 g) 상에 로딩하였다. 카트리지를 용리하였다. UPLC에 의하면, MeOH 중 NH3 분획은 탈-요오드화된 부산물을 함유하였으나 목적 생성물은 전혀 함유하지 않았지만, 목적 생성물의 산에 상응하는 또 다른 피크가 존재하였다. UPLC에 의하면, MeOH 분획은 주로 NMP를 함유하지만 매우 적은 양의 목적 에스테르 생성물 및 또한 목적 생성물의 산 중 일부도 함유하는 것으로 보였다.
MeOH 분획을 감압 하에 증발시키고 (NMP가 제거되지 않음), 잔류물을 5분 동안 KOH (5 M, 5 ml)로 처리하고, 이어서 물 (10 ml)로 희석하고, DCM으로 세척하여 NMP를 제거하였다. 이어서, 수성 상을 중화시키고, 이어서 감압 하에 증발 건조시키고, C18 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 물질을 물에 이어서 MeOH로 용리하여 목적 생성물의 산 중 일부를 회수하였다. 이들 분획을 SCX 카트리지로부터의 NH3/MeOH 분획과 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 A는 0.1％ 포름산으로 이루어진 물이고, 이동상 B는 0.1％ 포름산으로 이루어진 아세토니트릴임. 12 M C18 칼럼을 3 칼럼 부피 동안 이동상 A로 용리하고, 이어서 0-20％ A/B의 구배에서 용리함). 목적 생성물의 산을 함유하는 분획을 감압 하에 부분적으로 증발시키고, 이어서 미리 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (2 g) 상에 로딩하여, 표제 화합물 D120 (15 mg), 반응하지 않은 4-플루오로-1H-이미다졸 및 NMP의 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 그대로 다음 반응에 사용하였다.
Figure pct00246
Rt1= 0.23 분은 반응하지 않은 4-플루오로-1H-이미다졸이고,
Rt2= 0.33 분은 NMP 이고,
Rt3= 0.36 분은 관찰된 생성물 D120 피크이다: 222 (M+1). C10H8FN3O2 요구치 221.
설명 D121: 6-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-2-피리딘카르복실산 (D121)
Figure pct00247
격막이 있는 스크류-마개 바이알에서, NMP (1.5 ml)를 4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (65.8 mg, 0.484 mmol), 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (67 mg), 4,7-비스(메틸옥시)-1,10-페난트롤린 (8.72 mg, 0.036 mmol), 비스(구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트), 벤젠 복합체 (6.09 mg, 0.012 mmol) 및 탄산세슘 (126 mg, 0.387 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 진탕시키면서 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 또 다른 분량의 비스(구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트) 벤젠 복합체 (6.09 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시키면서 110℃로 가열하였다. UPLC 검사는 모든 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트가 반응했음을 보여주었으나, 여전히 단지 미량의 예상 생성물 메틸 6-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-2-피리딘카르복실레이트만이 존재했다 (더 철저한 정밀조사는 산 6-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-2-피리딘카르복실산에 상응하는 질량 스펙트럼 신호가 UPLC에서 4,7-비스(메틸옥시)-1,10-페난트롤린과 함께 공동-용리되었다는 것을 보여주었음). 염기성 조건에서의 UPLC는 산 6-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-2-피리딘카르복실산, 뿐만 아니라 탈-요오드화된 생성물의 형성을 확인시키는 더 양호한 분리를 보여주었다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (15 ml)로 희석하고, ENV+ 카트리지 (1 g) 상에 로딩하였다. 카트리지를 물에 이어서 MeOH로 용리하였다. 물 세척물의 UPLC 검사는, 이들이 NMP, 뿐만 아니라 탈요오드화된 생성물 및 과량의 4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸을 함유하였음을 나타내었다. MeOH 세척물의 UPLC 검사는, 이들이 산 6-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-2-피리딘카르복실산에 더하여 불순물을 다소 함유하였음을 나타내었다. MeOH 세척물을 합하고, 감압 하에 증발시켜 암갈색 잔류물을 얻고, 이를 바이오타지 상에서 정제하였다 (이동상 A는 0.1％ 포름산으로 이루어진 물이고, 이동상 B는 0.1％ 포름산으로 이루어진 아세토니트릴임. 12 M C18 칼럼을 2 칼럼 부피 동안 이동상 A로 용리하고, 이어서 0-50％ A/B의 구배에서 용리함). UPLC에 의하면, 목적 생성물의 산을 함유하는 분획은 순수하지 않았으며, 이들을 합하고, 감압 하에 증발시켜 35 mg의 고체 잔류물을 얻고, 이를 프랙션링스에 의해 추가로 정제하였다 (산 LC1, 고체의 상당량이 DMSO/MeOH에 불용성임을 주목해야 함). 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D121 (9 mg)의 연한 오렌지색 유리를 수득하였다.
Figure pct00248
설명 D122: 메틸 6-메틸-3-(1,3-티아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D122)
Figure pct00249
2-(트리부틸스탄나닐)-1,3-티아졸 (68 mg, 0.182 mmol)을 1,4-디옥산 (1 ml)에 용해시켰다. 교반된 용액에 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D44 (50 mg)를 첨가하고, 이어서 Pd(Ph3P)4 (20 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다.
생성된 오렌지색 용액을 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다 (전환이 완료됨). 혼합물을 SCX-5 g 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 용리하였다. 조 표적 물질을 무색 오일로서 얻고, 이어서 이를 바이오타지를 통해 정제하였다 (스냅-10 g 실리카 겔 칼럼, AcOEt:Cy 25:75). 표제 화합물 D122 (31.5 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00250
설명 D123: 리튬 6-메틸-3-(1,3-티아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D123)
Figure pct00251
캡핑된 바이알 내에서, 메틸 6-메틸-3-(1,3-티아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 D122 (30.2 mg)를 EtOH (0.7 ml)에 용해시키고, 이어서 물 (0.3 ml) 중 수산화리튬 (4.7 mg, 0.196 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D123을 백색 고체 (30.5 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00252
설명 D124: 2-클로로-N-(2-히드록시프로필)-6-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (D124)
Figure pct00253
100 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르복실산 (1 g, 5.83 mmol)을 DMF (20 ml)에 첨가 및 용해시켰다. 상기 용액에 DIPEA (5.09 ml, 29.1 mmol) 및 TBTU (2.246 g, 6.99 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 시간 후, 1-아미노-2-프로판올 (0.876 g, 11.66 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 교반 하에 14시간 동안 실온에 정치하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 염수를 함유한 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 표제 화합물 D124를 조 황색 오일 (2.1 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00254
설명 D125: 2-클로로-6-메틸-N-(2-옥소프로필)-3-피리딘카르복스아미드 (D125)
Figure pct00255
7 ml 캡핑된 바이알 내에 2-클로로-N-(2-히드록시프로필)-6-메틸-3-피리딘카르복스아미드 D124 (1.3 g), DCM (2 ml) 및 데스-마르틴 퍼요오디난 (3.13 g, 7.39 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반 하에 4시간 동안 실온에 정치하였다. 상기 시간 후, 용매를 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (DCM-MeOH = 100/0 → 50/50). 분획을 수집하여 조 표제 화합물 D125 (1.1 g)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00256
설명 D126: 2-클로로-6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘 (D126)
Figure pct00257
7 ml 스크류 캡핑된 바이알에서, 2-클로로-6-메틸-N-(2-옥소프로필)-3-피리딘카르복스아미드 D125 (1.1 g)를 THF (2 ml)에 용해시키고, 버지스 시약 (1.041 g, 4.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 시간 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (플래쉬 마스터, 실리카 NH2 카트리지, Cy/EtOAc = 100/0 → 80/20), 표제 화합물 D126 (430 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00258
설명 D127: 2-에테닐-6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘 (D127)
Figure pct00259
마이크로파 바이알 내에서, 2-클로로-6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘 D126 (0.365 g), Pd(Ph3P)4 (0.091 g, 0.079 mmol)를 1,4-디옥산 (5 ml)에 첨가 및 용해시켰다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 충전하고, 이어서 트리부틸(비닐)주석 (0.506 ml, 1.732 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (20 ml)으로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 화합물 D127 (1.15 g)을 암황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00260
설명 128: 6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리딘카르브알데히드 (D128)
Figure pct00261
7 ml 스크류 캡핑된 바이알에서, 2-에테닐-6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘 D127 (1.15 g)을 THF (10 ml)에 용해시키고, 물 (15 ml)을 첨가하고, 이어서 메틸-2-프로판올 중 사산화오스뮴 2.5 중량％ 용액 (3.61 ml, 0.287 mmol)을 첨가하였다. 교반 하에 5분 후, 과요오드산나트륨 (1.843 g, 8.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 실온에 정치하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수를 갖는 분리 깔때기로 옮기고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물 D128 (0.343 g)을 갈색 조 오일로서 수득하였다.
Figure pct00262
설명 D129: 6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 (D129)
Figure pct00263
250 ml 플라스크에서, 6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리딘카르브알데히드 D128 (343 mg)을 THF (3.50 ml)와 물 (7 ml)에 용해시키고, 혼합물에 수산화나트륨 (67.8 mg, 1.696 mmol) 및 과망간산칼륨 (536 mg, 3.39 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 수성 1 M HCl로 세척하였다. 수성 층을 배리안 C18 칼럼 상에 충전하여 (50 g, 물 5 CV로 세척하고, MeOH 1CV로 용리함) 황색 오일 (126 mg)을 얻었다. 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (KP-Sil 25g 칼럼; DCM/MeOH/AcOH 94/4/2). 무색 유리질 고체를 얻고, 이를 Et2O (1 ml)로 연화처리하여, 표제 화합물 D129 (30 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00264
설명 130: 3-[(페닐메틸)아미노]-2-부탄올 (D130)
Figure pct00265
3-히드록시-2-부타논 (2 g, 22.70 mmol) 및 (페닐메틸)아민 (2.432 g)을 DCM (50 ml)에 함께 용해시키고, 이어서 아세트산 (6.50 ml, 114 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (5.77 g, 27.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, NaHCO3 포화 용액 100 ml를 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (칼럼 크기 50 g). 표제 화합물 D130 (4 g)을 회수하였다.
Figure pct00266
설명 131: (2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-1-메틸프로필)(페닐메틸)아민 (D131)
Figure pct00267
3-[(페닐메틸)아미노]-2-부탄올 D130 (4 g)을 DMF (50 ml)에 용해시키고, 이어서 이미다졸 (4.56 g, 66.9 mmol) 및 클로로(1,1-디메틸에틸)디페닐실란 (6.13 g, 22.31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다.
DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (300 ml)에 녹이고, 생성물을 Et2O로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (칼럼 크기 340 g 스냅, Cy:EtOAc=9:1 → Cy:EtOAc=7:3을 사용함). 표제 화합물 D131 (5.63 g)을 회수하였다.
Figure pct00268
설명 132: (2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-1-메틸프로필)아민 (D132)
Figure pct00269
(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-1-메틸프로필)(페닐메틸)아민 D131 (5.63 g)을 MeOH (100 ml)에 용해시키고, 이어서 Pd/C (0.143 g, 1.348 mmol)를 첨가하고, 반응물을 뷔히(Buchi) 반응기에서 5 대기압의 수소 하에 24시간 동안 60℃에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용액을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 얻고, 이를 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (칼럼 크기 70 g). 표제 화합물 D132 (4.3 g)를 회수하였다.
Figure pct00270
설명 133: 2-클로로-N-(2-히드록시-1-메틸프로필)-6-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (D133)
Figure pct00271
2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르복실산 (2.05 g, 11.95 mmol)을 DMF 5 ml에 용해시키고, 이어서 TBTU (4.22 g, 13.14 mmol) 및 DIPEA (4.17 ml, 23.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF 5 ml에 용해된 (2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-1-메틸프로필)아민 D132 (4.30 g)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고 (회전 증발기, 55℃), 잔류물을 DCM (10 ml)에 녹이고, 이를 NaHCO3 포화 용액 (10 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고, 여과하고, TBAF (11.95 ml, 11.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 100 g, Cy:EtOAc=8:2 → 2:8을 사용함). 표제 화합물 D133 (1.26 g)을 회수하였다.
Figure pct00272
설명 134: 2-클로로-6-메틸-N-(1-메틸-2-옥소프로필)-3-피리딘카르복스아미드 (D134)
Figure pct00273
2-클로로-N-(2-히드록시-1-메틸프로필)-6-메틸-3-피리딘카르복스아미드 D133 (1.26 g)을 DCM (100 ml)에 용해시키고, 이어서 DMP (2.202 g, 5.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 티오황산나트륨 포화 용액 20 ml 및 수성 NaHCO3 포화 용액 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 100 g, Cy:EtOAc=8:2 → Cy:EtOAc=5:5를 사용함). 표제 화합물 D134 (1.05 g)를 회수하였다.
Figure pct00274
설명 135: 2-클로로-3-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 (D135)
Figure pct00275
2-클로로-6-메틸-N-(1-메틸-2-옥소프로필)-3-피리딘카르복스아미드 D134 (1.05 g)를 THF (35 ml)에 용해시키고, 이어서 버지스 시약 (1.248 g, 5.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응은 완료되지 않았고, 버지스 시약 (1.248 g, 5.24 mmol)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 (포화 용액 40 ml)과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 상을 함께 수집하고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고, 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 스냅 100 g, Cy:EtOAc = 8:2 → 2:8로 용리함). 표제 화합물 D135 (525 mg)를 회수하였다.
Figure pct00276
설명 136: 3-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-에테닐-6-메틸피리딘 (D136)
Figure pct00277
2-클로로-3-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 D135 (0.535 g), Pd(Ph3P)4 (0.222 g, 0.192 mmol), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.448 ml, 2.64 mmol) 및 탄산칼륨 (0.664 g, 4.81 mmol)을 함께 혼합하고, 이어서 물 (2 ml) 및 1,4-디옥산 (6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 30분 동안 80℃에서 교반하였다 (완전한 전환이 관찰되지 않음). 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 (포화 용액) (20 ml)과 EtOAc (10 ml) 사이에 분배시키고, 물 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 출발 물질 및 목적 생성물을 함유하는 조 생성물을 얻었으므로, 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.448 ml, 2.64 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.222 g, 0.192 mmol) 및 탄산칼륨 (0.664 g, 4.81 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,4-디옥산 (6 ml) 및 물 (2 ml)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 95℃에서 교반하였다 (완전한 전환이 관찰됨). 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 (포화 용액)과 EtOAc 사이에 분배시키고, 물 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표적 물질을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 스냅 50 g, Cy:EtOAc=8:2 → Cy:EtOAc=4:60을 사용함). 표제 화합물 D136 (275 mg)을 회수하였다.
Figure pct00278
설명 137: 3-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르브알데히드 (D137)
Figure pct00279
3-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-에테닐-6-메틸피리딘 D136 (275 mg)을 THF (10 ml)와 물 (10 ml)에 용해시켰다. 상기 교반된 혼합물에 사산화오스뮴의 용액 (물 중 4％) (0.101 ml, 0.013 mmol)을 30초에 걸쳐 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고 (혼합물이 매우 어두워짐), 이어서 과요오드산나트륨 (1647 mg, 7.70 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물 (상기 암색이 투명해짐)을 70분 동안 실온에서 교반 하에 정치하였다 (백색 침전물이 형성됨). 이어서, 혼합물을 NaHCO3 포화 용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 물 층을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D137을 갈색 고체 (280 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00280
설명 138: 3-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 (D138)
Figure pct00281
3-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르브알데히드 D137 (280 mg)을 DMSO (5 ml)와 pH=3 완충 용액 (3 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. 아염소산나트륨 (3.88 ml, 3.88 mmol)을 10분에 걸쳐 혼합물로 적하시키고, 이어서 실온에서 교반을 계속하였다. 2시간 후, 반응은 완료되지 않았다. 새로운 pH=3 완충 용액 (3 ml)을 혼합물로 적하시키고, 이어서 새로운 아염소산나트륨 (3.88 ml, 3.88 mmol)을 적하시키고, 이어서 이를 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 전체 암색 혼합물을 C18-70 g 칼럼 상에 로딩하였다 [메탄올 3 CV 및 물 3 CV로 미리 컨디셔닝하고, 먼저 물 (7 CV)로, 이어서 메탄올 (7 CV)로 용리함]. 표제 화합물 D138 (252 mg)을 수득하였다.
Figure pct00282
실시예
하기 실시예에서 화합물의 상대 입체화학은 이전 중간체 (이로부터 화합물이 합성됨)의 입체화학으로부터 유래된다. 일부 실시예에서, 상대 입체화학은 최종 화합물 상에서도 마찬가지로 확인되었다. 대부분의 실시예에서, 최종 화합물은 특정 실시예에 따른 가변 비율의 이형태체의 혼합물로서 존재한다. 예를 들어, E3은 중간체 D14의 입체화학에 기반하여 트랜스 배위를 지정받고, 생성물은 이형태체의 혼합물 (대략 75/25의 비율)로서 존재한다.
실시예 1: N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (HCl 염) (E1):
Figure pct00283
DMF (1 ml) 중 6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리딘카르복실산 D35 (0.0293 g)의 용액에 DIPEA (0.14 ml, 0.82 mmol) 및 TBTU (0.0613 g, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반 하에 30분 동안 실온에 정치하였다. DMF (1 ml) 중 N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 D14 (0.037 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 염수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 -NH2 카트리지 상, 바이오타지 SP 25 M, DCM 100), 표제 화합물의 유리 염기 (0.043 g, 0.096 mmol, 70％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00284
유리 염기 (0.043 g, 0.096 mmol)를 무수 DCM (1 ml)에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.14 ml, 0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 정치하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 고체를 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물 E1 (0.046 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00285
1H NMR [트랜스 상대 입체화학은 이전 중간체 D14의 입체화학으로부터 유래된다. 생성물은 이형태체의 혼합물 (비율 약 70/30)로서 존재한다. 지정은 주요 성분에 대하여 제공된다.]
Figure pct00286
실시예 2: N-({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (HCl 염) (E2):
Figure pct00287
DMF (1 ml) 중 6-메틸-2-피리딘카르복실산 (알드리치 #462128) (0.0205 g, 0.15 mmol)의 용액에 DIPEA (0.026 ml, 0.15 mmol) 및 TBTU (0.0479 g, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 실온에 정치하였다. DMF (1 ml) 중 N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 D14 (0.027 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 SP 10 g 스냅, Cy 100 → Cy/EtOAc 50/50), 및 이어서 실리카 -NH 카트리지 상 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 SP4 12 M, Cy 100 → Cy/EtOAc 60/40)에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 (0.0123 g, 0.031 mmol, 31％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00288
1H NMR [트랜스 상대 입체화학은 이전 중간체 D14의 입체화학으로부터 유래된다. 생성물은 이형태체의 혼합물 (비율 약 75/25)로서 존재한다. 지정은 주요 성분에 대하여 제공된다.]
Figure pct00289
DCM (1 ml) 중 유리 염기 (0.0123 g, 0.031 mmol)를 0℃로 냉각하고, Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.05 ml, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 고체를 Et2O로 연화처리하여, 표제 화합물 E2 (0.0134 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00290
실시예 3: N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(메틸옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (HCl 염) (E3):
Figure pct00291
DMF (1 ml) 중 6-메틸-3-(메틸옥시)-2-피리딘카르복실산 D37 (0.0407 g)의 용액에 DIPEA (0.053 ml, 0.30 mmol) 및 TBTU (0.098 g, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 실온에 정치하였다. DMF (1 ml) 중 N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 D14 (0.055 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 -NH 카트리지 상, 바이오타지 SP 스냅 10 g, Cy 100 → Cy/EtOAc 50/50), 표제 화합물의 유리 염기 (0.045 g, 0.11 mmol, 53％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00292
1H NMR [트랜스 상대 입체화학은 이전 중간체 D14의 입체화학으로부터 유래된다. 생성물은 이형태체의 혼합물 (비율 약 75/25)로서 존재한다. 지정은 주요 성분을 참조한다.]
Figure pct00293
유리 염기 (0.045 g, 0.11 mmol)를 DCM (1 ml)에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.16 ml, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 고체를 Et2O (3 ml)로 연화처리하여 표제 화합물 E3 (0.048 g)을 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 4: N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (HCl 염) (E4):
Figure pct00295
DMF (1 ml) 중 3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 D39 (0.0441 g)의 용액에 DIPEA (0.053 ml, 0.30 mmol) 및 TBTU (0.098 g, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 실온에 정치하였다. DMF (1 ml) 중 N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 D14 (0.055 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 NH 카트리지 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지 SP 스냅 10 g, Cy 100 → Cy/EtOAc 50/50), 표제 화합물의 유리 염기 (0.045 g)를 수득하였다.
Figure pct00296
유리 염기 (0.045 g)를 DCM (1 ml)에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl 용액 (0.14 ml, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 고체를 Et2O (3 ml)로 연화처리하여, 표제 화합물 E4 (0.042 g)를 수득하였다.
Figure pct00297
1H NMR [트랜스 상대 입체화학은 이전 중간체 D14의 입체화학으로부터 유래된다. 생성물은 이형태체 (비율 약 70/30)의 혼합물로서 존재한다. 지정은 주요 성분에 대하여 제공된다.]
Figure pct00298
하기 화합물을 실시예 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다 (일부 실시예에서 사용된 용매는 DMF 대신에 DCM이고/거나 시약의 첨가 순서가 상이하였다). 각각의 화합물을 N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-헤테로아릴아민 유도체와 적절한 카르복실산 또는 그의 적합한 염의 아미드 커플링에 의해 수득하였다. 이는 단지 숙련된 화학자를 보조하기 위해 제공되는 것이다. 출발 물질은 반드시 언급된 배치로부터 제조되지는 않을 수도 있다.
특정되지 않는 한, 유리 염기는 상응하는 HCl 염을 얻기 위해 HCl 용액으로 처리되지 않았다.
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
실시예 43: 6-{[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴 (E43)
Figure pct00312
2-클로로-6-{[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴 D111 (30 mg), 아세트산팔라듐(II) (1.276 mg, 5.68 μmol), 트리페닐포스핀 (5.96 mg, 0.023 mmol), K2CO3 (15.71 mg, 0.114 mmol)을 수집하고, 밤새 50℃에서 진탕시켰다. 1 M HCl 수 방울을 첨가하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 50 g 스냅 C18 칼럼 상에서 바이오타지 SP1으로 정제하였다 (ACN과 물의 구배 (0.5％ HCOOH로 조절됨)로 용리함). 필요한 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 1 g SCX 칼럼으로 중화시켜, 표제 화합물 E43을 무색 고체 (15 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 44: 3-플루오로-N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (E44)
Figure pct00314
무수 DMF (1.5 ml) 중 [((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아민 D25 (50 mg) 및 탄산칼륨 (42.7 mg, 0.309 mmol)의 혼합물에, DMF (0.5 ml) 중 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (34.0 mg, 0.186 mmol)의 용액을 첨가하고, 현탁액을 스크류-캡핑된 바이알에서 1시간 동안 70℃에서 진탕시켰다. 냉각한 후, 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 증발시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (KP-Sil 스냅 10 g, Cy/AcOEt 1:1로 용리함), 표제 화합물 E44 (53 mg)를 수득하였다.
Figure pct00315
실시예 45: N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민 (E45)
Figure pct00316
[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아민 D25 (80 mg) 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진 (67.4 mg, 0.297 mmol)을 DMF (2 ml)에 용해시키고, 이어서 탄산나트륨 (52.4 mg, 0.495 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (4 ml)에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액 (4 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 생성물을 SCX 크로마토그래피 (칼럼 크기 5 g)에 의해 정제하였다. 또 다른 정제를 실리카 -NH 크로마토그래피에 의해 수행하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 25 g, 용리액으로 Cy:EtOAc = 5:5→ EtOAc를 사용함). 표제 화합물 E45 (30 mg)를 회수하였다.
Figure pct00317
실시예 46: N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-메틸-6-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (E46).
Figure pct00318
3-메틸-6-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 HCl 염 D110 (55.7 mg)을 DCM (1 ml) 및 TEA (3방울)로 처리하고, 증발 건조시켜 NH4Cl을 제거하였다. 아르곤 하에 생성된 고체에 무수 DCM (2 ml)을 첨가하고, 이어서 펜타플루오로페놀 (40.7 mg, 0.221 mmol) 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (45.6 mg, 0.221 mmol)를 첨가하였다. 불균질 슬러리를 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 D14 (50 mg)를 첨가하고, 이어서 TEA (0.051 ml, 0.369 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (4 ml)에 녹이고, 여과하였다. 용리된 DCM을 NaHCO3 포화 용액 (3 ml) 및 염수로 처리하였다. 유기 용매를 증발시켜 조 물질 (160 mg)을 황색 고체로서 얻고, 이를 정제용 LCMS (AA_프렙_정제)에 의해 정제하였다. 정제용 LCMS로부터 용액을 회수하고, 증발시키고, 잔류물을 물 (30 ml)/DCM (50 ml)으로 처리하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 50 ml)으로 역추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 고진공 하에 밤새 정치하여, 표제 화합물 E46 (40 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00319
실시예 47: N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민 (E47)
Figure pct00320
8 ml 스크류 캡 바이알에서, 6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 D129 (15 mg)를 DMF (0.5 ml)에 용해시키고, 용액에 DIPEA (0.048 ml, 0.275 mmol) 및 TBTU (30.9 mg, 0.096 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 시간 후, DMF (1.5 ml) 중 N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민 D33 (18.72 mg)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 1.5시간 동안 교반을 유지하였다. NaHCO3의 포화 용액 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이를 EtOAc (4 ml)로 용해시키고, 이어서 여과하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 얻은 갈색 오일을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 NH 25+M; Cy/EtOAc: 8CV 1/0 → 7/3, 12CV 7/3으로 용리함). 분획을 수집하고, 증발시켜, 연황색 고체인 표제 화합물 E47 (11 mg)을 수득하였다.
Figure pct00321
N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민 히드로클로라이드
Figure pct00322
DCM (0.5 ml) 중 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)- 2-피리미딘아민 (10.3 mg, 0.022 mmol)의 빙냉 용액에 HCl (디에틸에테르 중 1 M) (0.044 mL, 0.044 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 얻은 점착성 연황색 고체를 무수 Et2O (0.7 ml)로 연화처리하고, 이어서 이를 흡입에 의해 제거하여 백색 분말성 고체인 표제 화합물 (9 mg)을 수득하였다.
Figure pct00323
실시예 48: N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민
실시예 7의 화합물을 위한 보다 대규모의 합성이 실시예 48로서 여기에 기재되어 있다. 합성은 5 단계로 되어 있다.
단계 1: 1,1-디메틸에틸 (1R,6R)-2-옥소-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실레이트
Figure pct00324
요오드화나트륨 (391 g, 2.6 mol, 1.5 당량)을 아세토니트릴 (1.7 L)에 부분적으로 용해시켰다 (질소 하에 10분 동안 20℃에서 교반한 후). TMS-Cl (0.323 L, 2.5 mol, 1.5 당량)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 황색 슬러리를 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 아세토니트릴 (340 mL) 중 (1R,5S)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (미나켐(Minakem) 공급업체, 170 g, 1.73 mol, 1 당량)의 용액을 20℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 50℃ (내부 온도)에서 가열하고, 이어서 3시간 45분 동안 50℃에서 유지하였다. 20℃에서 혼합물을 메탄올 (1.7 L)로 희석하고, 감압 하에 5 부피 (850 ml)로 농축시켰다. 이어서, 메탄올 (1.7 L)을 첨가하고, 이어서 TMS-Cl (0.102 L, 0.8 mol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 5 부피 (0.85 L)로 농축시키고, 이어서 2-MeTHF를 첨가하고 (1.7 L), 용액을 5 부피 (0.85 L)로 농축하였다. 2-MeTHF를 첨가하였다 (1.7 L). 암적색 용액을 20℃에서 수성 Na2SO3 20％ w/w (0.68 L)로 세척하였다 (용액이 무색-밝은 황색이 됨). 2상 시스템을 분리하고, 유기 층을 물 (0.68 L)로 세척하고, 이어서 진공 하에 4 부피 (0.68 L)로 농축시켰다. 2-MeTHF (1.7 L)를 첨가하고, 메틸 (1R,2S)-2-(요오도메틸)시클로프로판카르복실레이트를 5 부피 (0.85 L)로 농축시키고, 2-Me-THF (0.51 L)로 희석하였다.
질소 하에 20℃에서, N-(디페닐메틸렌)글리신 t-부틸에스테르 (503.2 g, 1.7 mol, 1.2 당량)를 무수 Me-THF (1.7 L)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, KOtBu (195.5 g, 1.74 mol, 1 당량)를 3부분으로 나누어 첨가하였다. 슬러리는 황색-오렌지색 용액이 되었고, 이를 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이전의 2-MeTHF 중 메틸 (1R,2S)-2-(요오도메틸)시클로프로판카르복실레이트의 용액을 25분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 첨가 동안 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 0℃에서, 혼합물을 완충액 pH=7 (KH2PO4/Na2HPO4) (340 ml)으로 켄칭하였다. 2상 시스템을 20℃에서 가온하였다. 수상을 방출시켰다. 0℃에서, 유기 상에 시트르산 30％ w/w (1.36 L)를, 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 첨가하고, 2상 시스템을 16시간 20분 동안 20℃에서 교반하였다. 시클로헥산 (3.4 L)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상을 시클로헥산 (3.4 L)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 (3.4 L)를 수상에 첨가하고, 이어서 시스템을 수성 포화 K2CO3 (0.85 L)으로 pH=8.5로 염기성화시키고, 이어서 물 (0.425 L)으로 희석하였다. 2상 시스템을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3.4 L)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 물 (0.51 L)로 세척하고, 10 부피 (1.7 L)로 농축시켰다. 톨루엔 (3.4 L)을 첨가하고, 용액을 10 부피 (1.7 L)로 농축시키고, 톨루엔 (0.85 L)으로 다시 희석하였다. 상기 용액에 HCl 37％ (0.85 ml, 촉매량)을 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 105℃로 가열하였다. 용액을 40℃에서 냉각하고, 감압 하에 4 부피 (0.68 L)로 감소시키고, 헵탄 (1.19 L)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 40℃에서 교반하고, 이어서 1시간에 걸쳐 15℃에서 냉각하였다 (고체가 침전됨). 슬러리를 대략 16시간 동안 15℃에서 교반하고, 이어서 여과하였다. 고체를 헵탄 (2 x 0.425 L)으로 세척하고, 진공 오븐에서 20시간 30분 동안 40℃에서 건조시켰다. 1,1-디메틸에틸 (1R,6R)-2-옥소-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실레이트 (신/안티(syn/anti) 혼합물, 194 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00325
단계 2: 1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트
Figure pct00326
1,1-디메틸에틸 (1R,6R)-2-옥소-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실레이트 (150 g, 1 당량)를 톨루엔 (0.450 L)과 MeOH (1.05 L)에 용해시키고, 5분 동안 20℃에서 교반하였다. 온도를 15℃로 냉각하고, KOH (60 g, 1.06 mol, 1.5 당량)를 2부분으로 나누어 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용액을 10℃로 냉각하고, 온도를 10 내지 15℃ 근처로 유지하면서 TMSCl (0.36 L, 2.84 mol, 4 당량)을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었다 (KCl). 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였다. 유기 상의 pH를 측정하였고, 1인 것으로 밝혀졌다. NaHCO3 고체 (240 g)를 4부분으로 나누어 첨가하여, pH=5.5를 달성하였다. 부피는 4 부피 (0.6 L)로 감소하였다. THF (1.5 L)를 첨가하고, 감압 하에 증류하여 부피를 4 부피 (0.6 L)로 감소시켰다. 고체를 여과하고 (주: 슬러리 60 ml이 여과 전에 수집되었으므로, 투입량 중 10％가 제거되었음), THF (3 x 0.3 L)로 세척하였다. 여과물은 흐리게 보였다. 용액을 감압 하에 증류하여 2.2 부피 (0.337 L)로 감소시키고, BF3·THF (422.55 mL, 3.83 mol, 제거된 10％를 고려하여 6 당량)를 25℃의 내부 온도를 유지하면서 교반 하에 첨가하였다. 온도를 25 내지 30℃로 유지하면서, 생성된 용액을 THF (0.405 L)로 희석된 LiBH4의 용액 (THF 중 4 M) (0.648 L, 2.59 mol, 4 당량)에 서서히 첨가하였다 (라인을 THF (0.337 L)로 세척함). 혼합물을 밤새 (17시간) 30℃에서 교반하였다. 25 내지 30℃에서, 혼합물을 MeOH (0.54 L)로 서서히 켄칭하였다. 용액을 대략 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 시간 후, 용액을 감압 하에 증류하여 5.5 부피 (742.5 mL)로 감소시켰다. 이어서, HCl 3 M (0.540 L)을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하고, 톨루엔 (0.54 L)을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔 (3 x 0.54 L)으로 세척하였다. 수성 층을 pH=9까지 6 M NaOH (405 mL)로 염기성화시켰다. 25℃에서, 염기성 수용액에 THF (67.5 mL), 및 THF 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액 (50 중량/부피％, d=0.92, 0.25 L, 0.626 mol, 0.93 당량)을 연속적으로 첨가하였다. pH를 6 M NaOH (0.135 L)를 첨가하여 pH=8.5로 조정하였다. 생성된 슬러리를 25℃에서 30분 동안 교반하고, pH를 6 M NaOH (0.135 L)를 첨가하여 pH=9로 조정하였다. 이어서, 슬러리를 3시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 무기 염을 MTBE (2 x 0.27 L)로 세척하였다. 여과물을 MTBE (1.08 L)로 희석하였다. 2상 시스템을 분리하였다. 유기 상을 NaCl 20％ w/w (0.54 L)로 세척하고, 이어서 감압 하에 2.5 부피 (337.5 mL)로 농축시켰다. 헵탄 (1.35 L)을 첨가하고, 용액을 5 부피 (0.675 L)로 감소시키고, 헵탄 (0.675 L)으로 희석하고, 감압 하에 증류하여 5 부피 (0.675 L)로 농축시켰다. 표제 화합물의 시드(seed) (135 mg)를 40℃에서 첨가하고, 슬러리를 1시간 동안 20℃에서 냉각하였다. 슬러리를 4시간 이상 교반하고, 여과하였다. 고체를 차가운 헵탄 (0.27 L)으로 세척하고, 진공 오븐에서 14시간 30분 동안 40℃에서 건조시켰다. 1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (98 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00327
단계 3: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(비스{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트
Figure pct00328
용기에서, 1,1-디메틸에틸(1R,4S,6R)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (200 g, 1 당량)를 에틸 아세테이트 (0.4 L)와 트리에틸아민 (0.49 L, 3.5 mol, 4 당량)에 용해시키고, 생성된 용액을 10℃로 냉각하였다. 제2 용기에서, 삼산화황 피리딘 복합체 (276 g, 1.73 mol, 1.97 당량)을 20℃에서 디메틸술폭시드 (1.2 L)에 용해시키고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 생성된 용액을 제1 용기에 40분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 35분 동안 10℃에서 교반하였다. 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 (켄칭이 발열성임), 물 (1 L)을 13℃에서 35분에 걸쳐 조심스럽게 적가하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 질소로 1시간 30분 동안 퍼징하면서, 발생한 기체 디메틸술피드를 수성 NaClO로 제거하였다. 에틸 아세테이트 (1.6 L)를 첨가하여 알데히드를 추출하고, 수성 층을 방출시켰다. 유기 층을 수성 시트르산 10％ w/w (2 x 1 L)로 세척하고, 수성 NaCl 10％ w/w (1 L)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 3 부피 (0.6 L)로 농축시키고, CH3CN (1.2 L)을 첨가하고, 알데히드의 용액을 3 부피 (0.6 L)로 다시 농축시켰다.
상기 용액에, 5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (340 g, 2.09 mol, 2.38 당량)을 첨가하고, 이어서 아세트산 (0.2 L, 3.49 mol, 3.97 당량) 및 추가의 CH3CN (0.6 L)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 20℃에서 교반하였다. 20℃에서 물 (2 L)을 첨가하여 침전이 완료되게 하고, 생성된 현탁액을 2시간 20분 동안 20℃에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 CH3CN/물 1:4 혼합물 (2 x 0.6 L)로 2회 세척하고, 오븐에서 16시간 이상 40℃에서 건조시켰다. 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(비스{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (368 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00329
단계 4: 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트
Figure pct00330
THF (1.05 L) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-(비스{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (300 g, 1 당량)의 용액 현탁액에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (600 g, 2.83 mol, 5.05 당량)를 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 조금씩 (5부분 이상) 첨가하였다. 이어서, 아세트산 (0.45 L, 4.4 mol, 7.86 당량)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 천천히 가열하고, 4시간 45분 동안 교반하였다. 30분에 걸쳐 10℃로 냉각한 후, 물 (3 L)을 첨가하고, 켄칭된 혼합물을 20℃로 가온하였다. 이어서, 시드 (300 mg - 0.001 wt)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 대략 17시간 동안 20℃에서 교반하고, 이어서 여과하였다. 고체를 THF/물 1:4 혼합물 (2 x 900 ml)로 세척하고, 진공 오븐에서 22시간 동안 40℃에서 건조시켰다. 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (178 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00331
단계 5: N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민
Figure pct00332
A) 25℃에서, DCM (300 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (150 g, 1 당량)의 현탁액에 6 M HCl (0.75 L)을 적가하였다. 혼합물을 5시간 동안 25℃에서 격렬히 교반하고, 10℃로 냉각하고, 6 M NaOH (0.75 L)로 15분에 걸쳐 염기성화시켰다 (대략 12의 pH). DCM (1.2 L)을 첨가하였다. 2상 시스템을 5분 동안 격렬히 교반하고, 분리하였다. 수성 층을 DCM (0.75 L)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물 (0.75 L)로 세척하였다. N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민의 유기 용액을 대기압에서 3 부피 (0.45 L)로 농축시켰다.
B) 22℃에서, DCM (0.54 L) 중 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 (맨체스터 올가닉스(Manchester Organics), 대략 65 중량％ 순도, 147 g, mol, 1.1 당량)의 현탁액에, DCM (0.27 L) 중 펜타플루오로페놀 (PFP, 82.5 g, mol, 1.1 당량)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 DCM (0.27 L) 중 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 91.5 g, mol, 1.1 당량)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 22℃에서 교반하였다. 이어서, 이전의 N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민의 용액 (0.45 L)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (109.5 mL, 0.79 mol, 2 당량)을 14분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20시간 이상 22℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 DCM (2 x 0.225 L)으로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 생성된 유기 용액을 1 N HCl (0.525 L)로 세척하고, 이어서 1 N NaOH (0.525 L) 및 물 (0.525 L)로 세척하고, 이어서 3 부피 (0.45 L)로 농축시켰다. 2-프로판올 (1.05 L)을 첨가하였다. 혼합물을 5 부피 (0.75 L)로 농축시켰다. 2-프로판올 (0.75 L)을 첨가하고, 혼합물을 환류 상태에서 (81℃) 가온하여, 투명 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 30분에 걸쳐 22℃로 냉각하고, 이어서 대략 17시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, IPA (2 x 0.225 L)로 세척하고, 진공 하에 6.5시간 동안 40℃에서 건조시켰다. 표제 화합물인 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (146 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00333
[상기 절차를 또한 1,1-디메틸에틸 (1R,4S,6R)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트의 5 g 스케일 상에서도 수행하고, 생성된 N-[(1R,4S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (3.6 g)을 단리하였다. 입체화학을 NOESY 실험을 통해 입증하였다].
실시예 48의 합성을 위한 반응식이 하기 반응식 4로서 도시되어 있다.
<반응식 4>
Figure pct00334
실시예 49 내지 59를, 상기 기재된 방법, 예를 들어 실시예 1 내지 47과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 49: N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
실시예 53: N-[((1R,4S,6R)-3-{[5-메틸-6-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민
Figure pct00338
실시예 54: N-{[(1R,4S,6R)-3-({3-[(시클로프로필메틸)옥시]-6-메틸-2-피리디닐}카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-5-메틸-2-피리딘아민 히드로클로라이드
Figure pct00339
실시예 55: N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-메틸-2-피리미딘아민 히드로클로라이드
Figure pct00340
실시예 56: N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민 히드로클로라이드
Figure pct00341
실시예 57: N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민 히드로클로라이드
Figure pct00342
실시예 58: 5,6-디메틸-N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-2-피라진아민 히드로클로라이드
Figure pct00343
실시예 59: N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민 히드로클로라이드
Figure pct00344
실시예 60: FLIPR을 이용한 인간 오렉신-1 및 2 수용체에서의 길항제 친화성 측정
세포 배양
재조합 인간 오렉신-1 또는 인간 오렉신-2 수용체를 안정하게 발현하는 유착성 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 재조합 래트 오렉신-1 또는 래트 오렉신-2 수용체를 안정하게 발현하는 래트 호염기성 백혈병 세포 (RBL)를, 10％ 보체 제거 태아 소 혈청 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 카탈로그 번호 10106-078) 및 400 μg/mL 제네티신(Geneticin) G418 (칼바이오켐(Calbiochem), 카탈로그 번호 345810)로 보충된 알파 최소 필수 배지 (깁코(Gibco)/인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 번호; 22571-020) 중 배양액에서 유지하였다. 세포는 37℃에서 95％:5％ 공기:CO2 하에 단층으로 성장하였다.
본 실시예에서 사용된 인간 오렉신-1, 인간 오렉신-2, 래트 오렉신-1 및 래트 오렉신-2 수용체의 서열은 문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573 to 585]에 발표된 바와 같았다. 일부 실시예는, 위치 280의 아미노산 잔기가 글리신이 아닌 알라닌이라는 것 이외에는 상기 문헌 [Sakurai et al.]에 발표된 바와 같은 인간 오렉신-1 수용체에 대해 시험하였다.
FLIPR ™을 이용한 [ Ca 2 + ] i 의 측정
세포를 흑색 투명-바닥 384-웰 플레이트 (웰당 20,000개 세포 밀도) 내의 상기 기재한 바와 같은 배양 배지에 시딩하고, 밤새 유지하였다 (95％:5％ 공기:CO2, 37℃). 실험 당일에, 배양 배지를 폐기하고, 세포를 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid)가 첨가된 표준 완충액 (NaCl, 145 mM; KCl, 5 mM; HEPES, 20 mM; 글루코스, 5.5 mM; MgCl2, 1 mM; CaCl2, 2 mM)으로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 2 μM FLUO-4AM 염료를 사용하여 37℃에서 60분 동안 암실에서 인큐베이션하여, FLUO-4AM이 세포에 흡수된 후에 세포내 에스테라제에 의해 세포에서 나올 수 없는 FLUO-4로 전환되도록 하였다. 인큐베이션 후, 세포를 표준 완충액으로 3회 세척하여 세포외 염료를 제거하고, 세척 후에 각 웰에 완충액 30 ㎕를 남겨두었다.
본 발명의 화합물을 1.66x10-5 M 내지 1.58x10-11 M 범위의 최종 검정 농도로 시험하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시켰다 (원액 농도 10 mM). 상기 원액을 DMSO로 연속적으로 희석시키고, 각각의 희석액 1 ㎕씩을 384 웰 화합물 플레이트로 옮겼다. 화합물을 세포에 도입하기 직전에 완충 용액 (50 ㎕/웰)을 상기 플레이트에 첨가하였다. 세포의 효능제 자극을 위해, 인간 오렉신-A (h오렉신-A)의 용액을 함유하는 원액 플레이트를 사용 직전에 완충액을 사용하여 최종 농도로 희석하였다. h오렉신-A의 상기 최종 농도는 상기 시험 시스템에서 h오렉신-A 효능제 효력에 대해 계산된 EC80과 동일하였다. 상기 값은, 실험 당일에 농도 반응 곡선 (16회 이상 반복측정)으로 h오렉신-A를 시험하여 얻었다.
이어서, 로딩한 세포를 시험 화합물과 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 FLIPR™ (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices); 영국)에 위치시켜, 세포 형광을 모니터링하였다 (λex = 488 nm, λEM = 540 nm) (문헌 [Sullivan E, Tucker EM, Dale IL. Measurement of [Ca2 +]i using the fluometric imaging plate reader (FLIPR). In: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols. New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136]). 5 내지 10초에 걸쳐 기준선 형광 판독치를 얻고, 이어서 EC80 h오렉신-A 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 형광을 4 내지 5분에 걸쳐 판독하였다.
데이터 분석
FLIPR을 이용한 기능적 반응을 최고 형광 강도 - 기준 형광으로 측정하였고, 동일한 플레이트 상의 억제되지 않은 오렉신-A-유도 반응에 대한 백분율 (％)로 나타냈다. 반복적인 곡선-적합화 및 파라미터 추정을 4 파라미터 로지스틱 모델 및 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 이용하여 수행하였다 (문헌 [Bowen WP, Jerman JC. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16: 413-417]). 길항제 친화도 값 (IC50)을 변형된 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 보정을 이용하여 기능성 pKi 값으로 변환하였다 (문헌 [Cheng YC, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22: 3099-3108]).
Figure pct00345
상기 식에서, [효능제]는 효능제 농도이고, EC50은 효능제 용량 반응 곡선으로부터 유도한, 50％ 활성을 제공하는 효능제의 농도이고, n은 용량 반응 곡선의 기울기이다. n이 1인 경우, 공식은 보다 통상적인 쳉-프루소프 공식으로 축약된다.
실시예 1 내지 47, 49 및 50의 화합물을 실시예 60의 방법에 따라 시험하였다. 모든 화합물은 인간 클로닝된 오렉신-1 수용체 (상기 문헌 [Sakuri et al.]에 발표된 바와 같거나, 위치 280에서 아미노산 잔기 알라닌 (글리신이 아님)을 가짐)에서 7.9 내지 10.1의 fpKi 값, 및 인간 클로닝된 오렉신-2 수용체에서 5.8 내지 9.4의 fpKi 값을 제공하였다.
본 실시예에 따라 시험한 하기 실시예의 화합물은 하기와 같은 fpKi 값을 제공하였다.
Figure pct00346

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00347

    상기 식에서,
    Het는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1- 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1은 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 시아노, C1 - 4알킬SO2, C3 - 8시클로알킬SO2, C3 - 8시클로알킬CH2SO2, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    R2는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 시아노, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1- 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    R3은 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 또는 시아노이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, Het가 할로C1 - 4알킬로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, Het가 트리플루오로메틸로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Het가 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Het가 피리미디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서, Het가 트리플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0이고, n이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, n이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제6항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R2가 피리미디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, Het가 트리플루오로메틸로 치환된 피리디닐이고, m이 1이고, n이 0이고, R1이 CH3이고, R2가 피리미디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, Het가 트리플루오로메틸로 치환된 피라지닐이고, m이 1이고, n이 0이고, R1이 CH3이고, R2가 피리미디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(메틸옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3-페닐-2-피리디닐)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    6-{[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아미노}-3-피리딘카르보니트릴;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-4,6-디메틸-2-피리미딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4,5-디메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-메틸-4-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-({(1R,4S,6R)-3-[(6,6'-디메틸-2,3'-비피리딘-2'-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(5-플루오로-2-피리미디닐)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-{[(1R,4S,6R)-3-({6-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-2-피리디닐}카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-피리다지닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-({(1R,4S,6R)-3-[(6'-메틸-2,3'-비피리딘-2'-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피라지닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-({(1R,4S,6R)-3-[(6-메틸-3,3'-비피리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-4-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리다진아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리미딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-{[(1R,4S,6R)-3-({6-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-2-피리디닐}카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(1,3-티아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(3-메틸-5-이속사졸릴)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-{[(1R,4S,6R)-3-({6-메틸-3-[(1-메틸에틸)옥시]-2-피리디닐}카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    6-{[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
    3-플루오로-N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-메틸-6-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민;
    N-({(1R,4S,6R)-3-[(3,6'-디메틸-2,3'-비피리딘-2'-일)카르보닐]-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[5-메틸-6-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-{[(1R,4S,6R)-3-({3-[(시클로프로필메틸)옥시]-6-메틸-2-피리디닐}카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-5-메틸-2-피리딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-메틸-2-피리미딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민;
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민;
    5,6-디메틸-N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-2-피라진아민; 및
    N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-메틸-3-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, 수면 장애가 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 용도.
  22. 제21항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 용도.
  23. 제22항에 있어서, 수면 장애가 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  24. 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 수면 장애가 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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