CN106146585B - 氘修饰的脲苷衍生物 - Google Patents

氘修饰的脲苷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN106146585B
CN106146585B CN201510170497.6A CN201510170497A CN106146585B CN 106146585 B CN106146585 B CN 106146585B CN 201510170497 A CN201510170497 A CN 201510170497A CN 106146585 B CN106146585 B CN 106146585B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
deuterated
suo feibuwei
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510170497.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106146585A (zh
Inventor
郭猛
张喜全
胡明通
杜广钊
强斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201510170497.6A priority Critical patent/CN106146585B/zh
Publication of CN106146585A publication Critical patent/CN106146585A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106146585B publication Critical patent/CN106146585B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及氘修饰的脲苷衍生物，具体涉及如式Ⅰ所示的氘修饰的(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷，及其在制备索非布韦或氘代索非布韦中的应用。所述氘修饰的(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷性质稳定，用于制备索非布韦或氘代索非布韦收率较高。

Description

氘修饰的脲苷衍生物
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及氘修饰的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，及其在制备索非布韦或氘代索非布韦中的应用。
背景技术
吉利德在收购法莫赛特后，开发并上市了索非布韦(sofosbuvir)，2013年12月，FDA批准索非布韦作为联合抗病毒治疗方案的一部分治疗丙肝病毒感染；2014年1月，EC批准索非布韦联合其它抗病毒药物(利巴韦林和聚乙二醇化干扰素α)治疗基因型1-6慢性HCV感染。索非布韦的治疗周期较长，通常需要12周-24周的疗程，治疗费用极其昂贵，目前全球仅有极少数患者能够承受该治疗并获益。
中国专利申请CN201080032541.2的实施例11公开了一种索非布韦的制备方法，其中如式3所示的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(即1-(2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮)是制备索非布韦的关键中间体。
中国专利申请CN201410335039.9的实施例2公开一种如式5所示的氘代索非布韦的制备方法，其中如式1-c所示的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷亦是制备氘代索非布韦的关键中间体。
然而，仍需制备索非布韦或氘代索非布韦的新的中间体，本发明人经过大量研究，得到了一种稳定的新中间体。
发明内容
一方面，本发明提供了一种如式Ⅰ所示的化合物，其中D代表氘：
再一方面，本发明提供如式Ⅰ所示的化合物在制备索非布韦或氘代索非布韦中的应用。优选的，所述氘代索非布韦选自CN201410335039.9中的化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或30。进一步优选的，所述氘代索非布韦选自CN201410335039.9中的化合物1、2、5、6、7或8。更优选的，所述氘代索非布韦选自CN201410335039.9中的化合物5或6。
又一方面，本发明提供一种如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，包括：在碱存在下，将式Ⅰ-4化合物与氘代甲醇-d(即CH3OD)反应，其中基团R选自丙烯酰基或肉桂酰基。
其中所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。优选的，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。更优选的，所述碱选自甲醇钠。
另一方面，本发明提供一种如式Ⅰ-4所示的化合物，其中R选自丙烯酰基或肉桂酰基。
还一方面，本发明提供一种如式Ⅰ-4所示的化合物的制备方法，包括：
(1)在碱和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，将式Ⅰ-1化合物与R-Cl反应，其中R选自丙烯酰基或肉桂酰基，得到式Ⅰ-2化合物；
(2)将式Ⅰ-2化合物与氟化试剂反应，得到式Ⅰ-3化合物；
(3)用酸水溶液处理式Ⅰ-3化合物，得到式Ⅰ-4化合物。
其中，步骤(1)中的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；更优选为三乙胺。
步骤(1)优选在惰性气体保护下反应，所述惰性气体优选为N2。
步骤(2)中的氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)，优选为二乙胺基三氟化硫。
步骤(3)中的酸水溶液选自醋酸水溶液，优选为70％的醋酸水溶液。
其中化合物Ⅰ-1可参照ZL200480019148.4实施例2步骤(1)-(3)进行制备。
又一方面，本发明提供一种如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，包括：
(1)在碱和4-二甲氨基吡啶存在下，将式Ⅰ-1化合物与R-Cl反应，其中R选自丙烯酰基或肉桂酰基，得到式Ⅰ-2化合物；
(2)将式Ⅰ-2化合物与氟化试剂反应，得到式Ⅰ-3化合物；
(3)用酸水溶液处理式Ⅰ-3化合物，得到式Ⅰ-4化合物；
(4)在碱存在下，将式Ⅰ-4化合物与氘代甲醇-d(即CH3OD)反应，得到式Ⅰ所示的化合物。
其中，步骤(1)中的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；更优选为三乙胺。
步骤(1)优选在惰性气体保护下反应，所述惰性气体优选为N2。
步骤(2)中的氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)，优选为二乙胺基三氟化硫。
步骤(3)中的酸水溶液选自醋酸水溶液，优选为70％的醋酸水溶液。
步骤(4)中的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。优选的，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。更优选的，所述碱选自甲醇钠。
本发明的式Ⅰ化合物性质稳定，用于制备索非布韦或氘代索非布韦收率较高。同时用于制备式Ⅰ化合物的工艺简单，收率高，便于工业化生产。
具体实施方式
实施例1 化合物Ⅰ-2-a的制备
氮气保护下，将化合物Ⅰ-1(16g)用600ml四氢呋喃溶解，加入三乙胺(16g)，搅拌降温至0-10℃，滴加丙烯酰氯(11g)，滴毕，加入DMAP(0.3g)，于20-25℃反应过夜，TLC检测至中间态反应完全。过滤，滤饼用四氢呋喃浆洗，合并滤液，浓缩，拌硅胶。柱层析，用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱，收集产品点，浓缩干，得类白色泡沫状固体化合物Ⅰ-2-a(21g)。
ESI-MS[M+H]+：470.1。
实施例2 化合物Ⅰ-2-b的制备
氮气保护下，将化合物Ⅰ-1(16g)用600ml四氢呋喃溶解，加入三乙胺(16g)，搅拌降温至0-10℃，滴加肉桂酰氯(20g)，滴毕，加入DMAP(0.3g)，于20-25℃反应过夜，TLC检测至中间态反应完全。过滤，滤饼用四氢呋喃浆洗，合并滤液，浓缩，拌硅胶。柱层析，用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱，收集产品点，浓缩干，得类白色泡沫状固体Ⅰ-2-b(31g)。
ESI-MS[M+H]+：622.2。
实施例3 化合物Ⅰ-3-a的制备
氮气保护下，将化合物Ⅰ-2-a(21g)用二氯甲烷(200ml)溶解，降温至-20℃，分批加入二乙胺基三氟化硫(10g)，0-10℃反应2h。缓慢加入到碳酸氢钠水溶液中，分层，有机相水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱，异丙醇重结晶得化合物Ⅰ-3-a(15g)。
ESI-MS[M+H]+：472.1。
实施例4 化合物Ⅰ-4-a的制备
将化合物Ⅰ-3-a(15g)加入到70％醋酸溶液(150ml)中，加热回流反应2h，TLC检测至原料反应完全。冷却至室温，搅拌2h。滤除不溶物，滤液中加入二氯甲烷和水，搅拌分层，有机相依次经水、碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得白色泡沫状固体化合物Ⅰ-4-a(12g)。
ESI-MS[M+H]+：369.1。
实施例5 化合物Ⅰ的制备
将化合物Ⅰ-4-a(12g)加入到甲醇钠/氘代甲醇-d溶液(0.2g甲醇钠，30ml氘代甲醇-d)中，室温搅拌反应24h。TLC检测至中间态反应完全，加入冰乙酸(20g)，搅拌30min，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加入乙酸乙酯析晶，过滤，干燥得类白色固体化合物Ⅰ(7.1g)。
ESI-MS[M+H]+：264.1。
实施例6 索非布韦的制备
参照CN201180017181.3实施例10-2的方法制备化合物Ⅰ-5-a。将化合物Ⅰ(5g)溶于无水THF(100ml)中，氮气保护，冷却至-5℃；缓慢滴加50ml的1M t-BuMgCl溶液，滴毕，缓慢滴加化合物Ⅰ-5-a的THF溶液(12.5g/50ml)，滴毕，此温度下反应12h，加入甲苯和2N盐酸搅拌，分掉水相，水洗，浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷)得索非布韦6.6g。
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ8.63(s，1H，NH)，7.46(d,1H,C6-H),7.36(t,2H,o-aromatic),7.18-7.24(m,3H,m,p-aromatic)，6.20-6.14(d，1H，Cl’-H)，5.70-5.68(d，1H，C5-H)，5.05-4.97(m，1H，CH-(CH3)2),4.57-4.41(m，2H，C5’-H2)，4.12-4.09(d，1H，C3’-H)，4.06-3.79(m，3H，C3’-OH，C4’-H，Ala-CH-CH3)，3.79(s，1H，Ala-NH)，1.44(d，3H，C2’-H3)，1.36-1.34(d，3H，Ala-CH3)，1.25-1.23(t，6H，CH-(CH3)2)。
P31NMR(CDCl3,300Hz,H3PO4内标)：δ3.56。
ESI-MS[M+H]+：530.1。
实施例7 氘代索非布韦的制备
参照CN201410335039.9的方法制备化合物Ⅰ-5-b。将化合物Ⅰ(5g)溶于无水THF(100ml)中，氮气保护，冷却至-5℃；缓慢滴加50ml的1M t-BuMgCl溶液，滴毕，缓慢滴加化合物Ⅰ-5-b的THF溶液(12.6g/50ml)，滴毕，此温度下反应12h，加入甲苯和2N盐酸搅拌，分掉水相，水洗，浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷)得氘代索非布韦6.5g。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.63(s,1H,NH)，7.47(d,1H,C6-H)，6.20-6.14(d,1H,Cl’-H)，5.70-5.68(d,1H,C5-H)，5.05-4.97(m,1H,CH-(CH3)2)，4.57-4.41(m,2H,C5’-H2)，4.12-4.09(d,1H,C3’-H)，4.06-3.79(m,3H,C3’-OH,C4’-H,Ala-CH-CH3)，3.79(s,1H,Ala-NH)，1.44(d,3H,C2’-H3)，1.36-1.34(d,3H,Ala-CH3)，1.25-1.23(t,6H,CH-(CH3)2)。
31P-NMR(CDCl3,300MHz,H3PO4内标)：δ3.54。
ESI-MS[M+H]+：535.5(氘含量>98.7)。

Claims (3)

1.一种如式Ⅰ所示的化合物，其中D代表氘：
2.权利要求1所述的式Ⅰ化合物在制备氘代索非布韦中的应用，其中所述氘代索非布韦具有如下结构式：
3.一种如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，包括：
(1)在碱和4-二甲氨基吡啶存在下，将式Ⅰ-1化合物与R-Cl反应，其中R选自丙烯酰基或肉桂酰基，得到式Ⅰ-2化合物；
(2)将式Ⅰ-2化合物与氟化试剂反应，得到式Ⅰ-3化合物；
(3)用酸水溶液处理式Ⅰ-3化合物，得到式Ⅰ-4化合物；
(4)在碱存在下，将式Ⅰ-4化合物与氘代甲醇-d反应，得到式Ⅰ所示的化合物；
其中，步骤(1)中的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；步骤(1)在N2保护下反应；
步骤(2)中的氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫；
步骤(3)中的酸水溶液选自70％醋酸水溶液；
步骤(4)中的碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
CN201510170497.6A 2015-04-10 2015-04-10 氘修饰的脲苷衍生物 Active CN106146585B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510170497.6A CN106146585B (zh) 2015-04-10 2015-04-10 氘修饰的脲苷衍生物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510170497.6A CN106146585B (zh) 2015-04-10 2015-04-10 氘修饰的脲苷衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106146585A CN106146585A (zh) 2016-11-23
CN106146585B true CN106146585B (zh) 2019-05-28

Family

ID=57336630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510170497.6A Active CN106146585B (zh) 2015-04-10 2015-04-10 氘修饰的脲苷衍生物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106146585B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107805266A (zh) * 2016-09-09 2018-03-16 上海度德医药科技有限公司 作为索非布韦中间体的2‑氟‑2‑甲基脱氧核苷的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102459229A (zh) * 2009-04-24 2012-05-16 葛兰素集团有限公司 用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4.1.0]庚烷
CN104244945A (zh) * 2011-09-16 2014-12-24 吉利德法莫赛特有限责任公司 用于治疗hcv的方法
CN104327137A (zh) * 2014-11-07 2015-02-04 王彩琴 一种氘代索菲布韦及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10034893B2 (en) * 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102459229A (zh) * 2009-04-24 2012-05-16 葛兰素集团有限公司 用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4.1.0]庚烷
CN104244945A (zh) * 2011-09-16 2014-12-24 吉利德法莫赛特有限责任公司 用于治疗hcv的方法
CN104327137A (zh) * 2014-11-07 2015-02-04 王彩琴 一种氘代索菲布韦及其用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Design, Synthesis, and Antiviral Activity of 2′-Deoxy-2′-fluoro-2′-C-methylcytidine, a Potent Inhibitor of Hepatitis C Virus Replication";Jeremy L. Clark，et al.;《J. Med. Chem.》;20050726;第48卷(第17期);5504-5508
"全球首个抗 HCV 全口服新药索非布韦";刘正和;《山东化工》;20140430;第43卷(第4期);48-51

Also Published As

Publication number Publication date
CN106146585A (zh) 2016-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102199183B (zh) 环二鸟苷酸及其类似物和制备方法
CN107108640A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成
CN106749194B (zh) 一种替匹嘧啶的制备方法
AU2008327061B2 (en) Methods for preparing capecitabine and beta-anomer-rich trialkyl carbonate compound used therein
CN104327138B (zh) Psi‑7977中间体化合物的制备方法
CN108699068A (zh) 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物制备方法
CN108424433A (zh) 一种α核苷合成方法
CN106146585B (zh) 氘修饰的脲苷衍生物
CN105273023B (zh) 一种阿糖胞苷5’-o-l-缬氨酸酯盐酸盐的制备方法
CN105254694B (zh) 氘代核苷衍生物
CN109912672B (zh) 一种以邻炔基苯酚醚作为离去基的碱基糖苷化的方法
CN106432388A (zh) (2’r) ‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑ 2’‑甲基脲苷的制备方法
WO2021092919A1 (zh) 烟酰胺单核苷酸中间体及烟酰胺单核苷酸的合成方法
CN110317129A (zh) 2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法
CN109053839A (zh) 核苷修饰物3’-O-CH2N3-2’-O-Me-胞嘧啶核苷的新型制备方法
CN107216361B (zh) 索利霉素的制备方法
CN104059057A (zh) 拉米夫定杂质3-tu的制备方法
CN103601779B (zh) 7-去氮-2’-脱氧-7-卤素取代鸟嘌呤核苷的合成方法
CN1982301B (zh) 2',2'-二氟核苷及其中间体的制备方法
CN108276456A (zh) 一种(2s,3r,4s)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法
CN109678787A (zh) 一种新的hcv病毒ns3/4a抑制剂合成中间体及合成方法
CN107266373A (zh) 一种原料药达沙布韦的制备方法
CN112979721B (zh) 一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法
CN107216360A (zh) 一种制备索利霉素的方法
CN102603837A (zh) 新型5-取代嘧啶核苷衍生物及制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant