CZ2009791A3

CZ2009791A3 - Krystalická a amorfní forma hydrochloridu (2R)-2-{(1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu (almorexantu) a zpusob jejich prípravy

Info

Publication number: CZ2009791A3
Application number: CZ20090791A
Authority: CZ
Inventors: Rádl@Stanislav; Cerný@Josef; Brusová@Hana
Original assignee: Zentiva, K. S.
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2009-11-25
Publication date: 2011-06-01
Also published as: WO2011063773A3; WO2011063773A2

Abstract

Rešení se týká krystalické a amorfní formy hydrochloridu (2R)-2-{(1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu I (almorexantu) a zpusobu jejich prípravy.

Description

Krystalická a amorfní forma hydrochloridu (2/ř)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yI}-/V-methyl-2-fenylacetamidu (almorexantu) a způsob jejich přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká krystalické a amorfní formy hydrochloridu (2/ř)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-V-methyl-2-fenylacetamidu (I) (almorexantu) a způsobu jejich přípravy.

(I)

Sloučenina vzorce (I), působí jako selektivní antagonista orexetinových 0X1 a 0X2 receptorů a je efektivní při léčbě poruch spánku. Almorexant se nyní nachází ve III fázi klinických testů (RESTORA 1). Projekt je vyvíjen firmou Actelion ve spolupráci s firmou GlaxoSmithKline

Dosavadní stav techniky

V základním patentu WO2005/118548 Al byla popsána příprava almorexantu několika způsoby. Ten byl izolován ve formě volné báze nebo hydrochloridu. Dále byla příprava almorexantu hydrochloridu popsána v patentové přihlášce WO2009/083899 A2. Ani v jednom ze zmíněných patentů není forma hydrochloridu blíže specifikována.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je krystalická a amorfní forma hydrochloridu (2R)-2- {(10)-6,7dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-V-methyl2 .:.....· .:. .:. ..·

2-fenyl-acetamidu (almorexantu) (1) a způsob jejich přípravy. Výhodou takto získané formy A je snadný způsob přípravy spočívající v krystalizaci z vhodných rozpouštědel či směsí rozpouštědel. Takto získaná forma vykazuje velkou stabilitu, vysokou čistotu jak chemickou, tak polymorfhí a nízké obsahy zbytkových rozpouštědel. Výhodou amorfní formy je velmi dobrá rozpustnost, což je vhodné pro tvorbu lékových forem.

Podrobný popis vynálezu

Při vývoji substance (2Jř)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-V-methyl-2-fenyl-acetamidu hydrochloridu (almorexantu) (I) jsme se snažili vyvinout vhodné formy, které by bylo možné použít na formulaci pevných lékových forem. Ve výsledku jsme získali dvě vhodné formy almorexantu hydrochloridu (I) a to krystalovou formu A a amorfní formu.

Námi vyvinutý způsob přípravy hydrochloridu almorexantu (I) formy A spočívá v rozpuštění báze almorexantu ve vhodném rozpouštědle, jako jsou ethery, například diethylether, methylí-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropyl acetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan či (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody. K takto připravenému roztoku byl přidán bezvodý roztok plynného chlorovodíku ve vhodném rozpouštědle jako jsou (Cl-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol, ethery, například diethylether, methyl-r-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan nebo v esterech kyseliny octové, jako jsou například ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát či butylacetát. K připravenému roztoku almorexantu báze (I) je také možné přidat vodnou kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 1 až 37% a tímto způsobem získáme almorexant hydrochlorid (I).

Zvláště výhodné se ukázalo rozpuštění báze almorexantu v ethylacetátu a následnému prikapání ekvivalentu roztoku plynného chlorovodíku v ethylacetátu o koncentraci od 1 % do .:

% hmotn. při teplotě 20 až 60 °C po dobu 5 až 30 minut. Po přidání roztoku plynného chlorovodíku byla reakční směs míchána po dobu 10 minut až 2 hodin při teplotě 25 až 80 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu -10 až 30 °C byl produkt odsát, promyt ethylacetátem a vysušen ve vakuové sušárně.

Velmi vhodný způsob přípravy almorexantu hydrochloridu formy A představuje také krystalizace jiných forem (i amorfu) z (C1-C6) alkoholů například methanolu, ethanolu, 2propanolu, 1 propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu či jejich směsí jak v bezvodých rozpouštědlech tak v rozpouštědlech s obsahem vody od 0,01 % do 15 % hmotn.

Takto připravená forma A obsahuje méně než 5 % hmotn. ostatních polymorfhích forem, obvykle obsahuje méně než 1 % jiných polymorfhích forem. Krystalová forma A vykazuje v RTG práškovém záznamu charakteristické píky v pozicích 4,69; 9,40; 9,81; 14,50; 15,01; 16,26; 18,89; 22,22; 22,51; 23,18; 25,24; 26,05; 29,41; 29,83; 38,85 ° 2Θ ± 0,1° 2Θ, což odpovídá RTG záznamu (obrázek 1). Dále bylo měřeno DSC pro formu A. Použitý teplotní program byl 50 až 250 °C, rychlostí zahřívání 10 °C/min. v atmosféře dusíku. Získaný termogram má jednu výraznou endotermu, která odpovídá tání látky. Endoterma je charakterizována hodnotami onset 206 °C a peak 213 °C (průměrné hodnoty získané z více měření), což odpovídá záznamu (obrázek 3). Forma A vykazuje vysokou stabilitu, nedochází k rozkladu ani při poměrně vysoké teplotě (90 °C) a je stálá i na světle. Velkou výhodou jsou také dobré fyzikální vlastnosti formy A. Velmi dobře se filtruje, promývá a suší. Po 6 hodinách sušení ve vakuové sušárně při 30 °C jsou obsahy zbytkových rozpouštědel v povoleném limitu.

Druhou vhodnou formu almorexantu hydrochloridu představuje amorf. Námi vyvinutý způsob přípravy amorfního hydrochloridu almorexantu (I) spočívá v rozpuštění hydrochloridu almorexantu ve vhodném rozpouštědle, jako jsou ethery, například diethylether, methyl-/butylether, tetrahydro furan, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril, (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol či jejich směsi a takto připravený roztok byl nastříkám do horkého proudu inertního plynu, načež byly amorfní částice sedimentovány a isolovány (sprejové sušení).

Dalším způsobem přípravy amorfního almorexantu hydrochloridu je rozpuštění rozpuštění hydrochloridu almorexantu ve vhodném rozpouštědle jako jsou chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, ethery, například diethylether, methyl-t-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril či jejich směsi a následném odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku.

Amorfní almorexant hydrochlorid je také možné připravit rozpuštěním hydrochloridu almorexantu ve vhodném rozpouštědle jako jsou chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan , ethery, například diethylether, methyl-t-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril či jejich směsi a jeho vysrážení přidáním dalšího rozpouštědla do roztoku. Vhodnými rozpouštědly pro srážení jsou hlavně aromatické uhlovodíky, jako jsou pentan, hexan heptan, cyklohexan methylcyklohexan a další.

Takto připravený amorf obsahuje méně než 5 % hmotn. ostatních polymorfiiích forem, obvykle obsahuje méně než 1 % hmotn. jiných polymorfhích forem. RTG záznam potvrzuje že se jedná o amorfní formu almorexantu hydrochloridu (obrázek 2). Dále bylo měřeno DSC pro amorf. Použitý teplotní program byl 50 až 250 °C, rychlostí zahřívání 10 °C/min. v atmosféře dusíku. Získaný termogram má jednu výraznou exodermu a jednu výraznou endotermu. Exoterma je charakterizována hodnotami onset 153 °C a peak 160 °C a endoterma hodnotami onset 212 °C a peak 215 °C (průměrné hodnoty získané zvíce měření), což odpovídá záznamu (obrázek 4). Kromě těchto výrazných energetických projevů je zde vidět i skelný přechod (Tg) okolo teploty 114 °C (obrázek 5). Amorfní almorexant hydrochlorid vykazuje velmi dobrou rozpustnost a z dříve publikovaných prací (Konno T., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2003-2007) je známo, že amofhí formy vykazují vysokou biodostupnost, což ho činí vhodným pro farmaceutické formulace.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 - RTG práškový záznam almorexantu hydrochloridu forma A

Obrázek 2 - RTG práškový záznam amorfního Almorexantu hydrochloridu

Obrázek 3 - DSC almorexantu hydrochloridu forma A

Obrázek 4 - DSC amorfního Almorexantu hydrochloridu

Obrázek 5 — Tg (skelný přechod) amorfního Almorexantu hydrochloridu

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrochlorid (2R)-2- {(1 ý)-6,7-dimethoxy-1 -[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl] -3,4-dihydro177-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu (I) - almorexant forma A (l<S)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyI]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid (50 g) byl za míchání suspendován za laboratorní teploty v 2-butanonu (250 ml). Po 5 minutách byl prisypán NaiCOj (30,3 g) a suspenze byla míchána dalších 10 minut za laboratorní teploty. Po přidání (5)-methylcarbamoyl-fenyl-methylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny (51,7 g) byla reakční směs zahřáta k refluxu a za míchání refluxována po dobu 16 hodin. Poté bylo oddestilována většina rozpouštědla (cca 200 ml) a zbytek byl kodestilován s ethylacetátem (3 x 50 ml). Poté byla směs zředěna 150 ml ethylacetátu a pevný podíl byl odsát a promyt 100 ml ethylacetátu. Roztok byl promyt vodou (2 x 100 ml) a solankou (50 ml). Po vysušení MgSO4 byl roztok ohřát na 60 °C. Během 30 minut byl prikapán roztok HCl(g) v ethylacetátu (8,9 %, 51 g). Po ohřátí k refluxu a míchání po dobu 30 minut byl roztok ochlazen na 0°C a odsát. Bylo získáno 63 g (92 %) almorexantu hydrochloridu formy A. (potvrzeno XRPD analýzou).

Příklad 2

Hydrochlorid (2K)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyI-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro1 H-isochinolin-2-yl}-7V-methyl-2-fenyl-acetamidu (I) - almorexant forma A (15)-6,7-Dimethoxy-1 -[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid (15 g) byl za míchám suspendován za laboratorní teploty v 2-butanonu (75 ml). Po 5 minutách byl přisypán Na₂CO3 (9,1 g) a suspenze byla míchána dalších 10 minut za laboratorní teploty. Po přidání (5)-methylcarbamoyl-fenyl-methylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny (15,5 g) byla reakční směs zahřáta k refluxu a za míchání refluxována po dobu 16 hodin. Poté byl pevný podíl odsát a roztok byl odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn v 100 ml ethylacetátu, promyt vodou (2 x 50 ml) a solankou (50 ml). Po vysušení MgSO₄ byl roztok odpařed do sucha. Odparek krystalizován z isopropyl alkoholu (150 ml). Bylo získáno 17,8 g (87 %) almorexantu hydrochloridu formy A. (potvrzeno XRPD analýzou).

Příklad 3

Hydrochlorid (2R)-2-{(1 5)-6,7-dimethoxy-1 -[2-(4-trífluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydrolH-isochinolin-2-yl}-JV-methyl-2-fenyl-acetamidu (I) - almorexant forma A (15)-6,7-Dimethoxy-1 - [ 2-(4-trifluorm ethyl fenyl )ethyl] -1.2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid (5 g) byl za míchání suspendován za laboratorní teploty v 2-butanonu (30 ml). Po 5 minutách byl přisypán Na₂CO3 (3 g) a suspenze byla míchána dalších 10 minut za laboratorní teploty. Po přidání (SLmethylcarbamoyl-fenyl-methylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny (5,1 g) byla reakční směs zahřáta k refluxu a za míchání refluxována po dobu 16 hodin. Poté byl pevný podíl odsát a roztok byl odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn v 100 ml ethylacetátu, promyt vodou (2 x 50 ml) a solankou (50 ml). Po vysušení MgSO₄bylo k roztoku přidáno 1,5 ml 35 % kyseliny chlorovodíkové. Po azeotropním oddestilování vody byla reakční směs ochlazena na 0°C a odsáta. Po vysušení bylo získáno 6,0 g (88 %) almorexantu hydrochloridu formy A. (potvrzeno XRPD analýzou).

• · ♦ · » · · · · · · 7 <:.....' ··'· ·:· ·..* ··*

Příklad 4

Hydrochlorid (2R)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydrolH-isochinolin-2-yl}-Á/-methyl-2-fenyl-acetamidu (I) - almorexant forma A

Almorexant hydrochlorid (50 g) byl za varu rozpuštěn v 400 ml isopropylalkoholu. Za intenzivního míchání byl roztok ochlazen na 60 °C. Po naočkování 0,5 g formy A začne produkt vypadávat. Za míchám byla suspenze ochlazena na 0 °C, a míchána po dobu 1 hodiny. Poté byl produkt odsát, promyt 50 ml ledového isopropylalkoholu a vysušen ve vakuové sušárně při 30 °C. Bylo získáno 45 g (90 %) almorexantu hydrochloridu formy A. (potvrzeno XRPD analýzou).

Příklad 5

Hydrochlorid (2R)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydrolž/-isochinolin-2-yl}-JV-methyl-2-fenyl-acetamidu (I) - almorexant forma A

Almorexant hydrochlorid (5 g) byl za varu rozpuštěn ve směsi 20 ml isopropylalkoholu a 5 ml ethanolu. Za intenzivního míchání byl roztok ochlazen na 60 °C. Po naočkování 0,1 g formy A začne produkt vypadávat. Za míchání byla suspenze ochlazena na 0 °C, a míchána po dobu 1 hodiny. Poté byl produkt odsát, promyt 5 ml ledového isopropylalkoholu a vysušen ve vakuové sušárně při 30 °C. Bylo získáno 4,3 g (86 %) almorexantu hydrochloridu formy A. (potvrzeno XRPD analýzou).

Příklad 6

Hydrochlorid (2R)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydrolH-isochinolin-2-yl}-7V-methyl-2-fenyl-acetamidu (I) - almorexant forma A

Almorexant hydrochlorid (3 g) byl za varu rozpuštěn ve 20 ml acetonu. Za intenzivního míchání byl roztok ochlazen na 60 °C. Po naočkování 0,1 g formy A začne produkt vypadávat. Za míchání byla suspenze ochlazena na 0 °C, a míchána po dobu 1 hodiny. Poté byl produkt odsát, promyt 3 ml ledového acetonu a vysušen ve vakuové sušárně při 30 °C. Bylo získáno 2,5 g (82 %) almorexantu hydrochloridu formy A. (potvrzeno XRPD analýzou)

Příklad 7

Hydrochlorid (27?)-2- {(15)-6,7-dimethoxy-1 -[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro1 W-isochinolin-?.-yl}-A-methyl-2-fenyl-acetamidu (I) - almorexant forma A

Almorexant hydrochlorid (5 g) byl za varu rozpuštěn ve směsi 10 ml 2-butanonu a 20 ml ethylacetátu. Za intenzivního míchání byl roztok ochlazen na 60 °C. Po naočkování 0,1 g formy A začne produkt vypadávat. Za míchání byla suspenze ochlazena na 0 °C, a míchána po dobu 1 hodiny. Poté byl produkt odsát, promyt 5 ml ledového ethylacetátu a vysušen ve vakuové sušárně při 30 °C. Bylo získáno 4,4 g (87 %) almorexantu hydrochloridu formy A. (potvrzeno XRPD analýzou).

Příklad 8

Hydrochlorid (2A)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydrolH-isochinolin-2-yl }-jV-methyl-2-fenyl-acetamidu (I) - amorfní forma (15)-6,7-Dimethoxy-1 -[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid (15 g) byl za míchání suspendován za laboratorní teploty v 2-butanonu (75 ml). Po 5 minutách byl přisypán Na;CO3 (9,1 g) a suspenze byla míchána dalších 10 minut za laboratorní teploty. Po přidání (5)-methylcarbamoyl-fenyl-methylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny (15,5 g) byla reakční směs zahřáta k refluxu a za míchání refluxována po dobu 16 hodin. Poté byl pevný podíl odsát a roztok byl odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn v 100 ml dichlormethanu, promyt vodou (2 x 50 ml) a solankou (50 ml). Po vysušení MgSO₄byl roztok odpařed do sucha. Bylo získáno 19,38 g (94 %) almorexantu hydrochloridu amorfu. (potvrzeno XRPD analýzou).

Příklad 9

Hydrochlorid (27?)-2-{(l 5)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fcnyl)-ethyl]-3,4-dihydro1 H-\sochinolin-2-yl}-Λ-methyl-2-fenyl-acetamidu (I) - amorfní forma

Almorexant hydrochlorid (50 g) byl rozpuštěn v 300 ml dichlormethanu. Roztok byl nastříkán do proudu horkého inertního plynu, načež byly amorfní částice sedimentovány a izolovány (sprejové sušení). Bylo získáno 48 g (96 %) amorfního almorexantu hydrochloridu (potvrzeno XRPD analýzou).

Příklad 10

Hydrochlorid (2R)-2-{(l^-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro1 H-isochinolin-2-yl}-7V-methyl-2-fenyl-acetamidu (I) - amorfní forma

Almorexant hydrochlorid (5 g) byl rozpuštěn v 30 ml methanolu. Roztok byl nastříkán do proudu horkého inertního plynu, načež byly amorfní částice sedimentovány a izolovány (sprejové sušení). Bylo získáno 4,5 g (90 %) amorfního almorexantu hydrochloridu (potvrzeno XRPD analýzou).

Příklad 11

Hydrochlorid (2R)-2-{(15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro1 H-\sochinolin-2-yl}-A-methy 1-2-fenyl-acetamidu (I) - amorfní forma

Almorexant hydrochlorid (3 g) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu. Roztok byl nastříkán do intenzivně míchaného pentanu (100 ml). Sraženina byla odsáta, promyta 10 ml pentanu a vysušena ve vakuové sušárně. Bylo získáno 2,6 g (86 %) amorfního almorexantu hydrochloridu (potvrzeno XRPD analýzou).

Experimentální část

RTG difrakční analýza: Difraktogram byl získán na difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 1.542Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 4 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,008° 20, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/ 0,5 mm. DSC analýza: termogram byl získán na přístroji Pyris 1 DSC Perkin Elmer. Vzorek byl měřen v rozsahu teplot 50 až 300 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min. v proudu dusíku. Měření bylo prováděno ve standardních Al pánvičkách.

fy

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Polymorfhí forma A almorexantu hydrochloridu vzorce (I) vykazující v RTG práškovém záznamu charakteristické píky : 4,69; 9,40; 15,01; 16,26; 18,89; 25,24° 2θ±0,1°2θ.
2. Polymorfhí forma A almorexantu hydrochloridu podle nároku 1 vykazuje v RTG práškovém záznamu charakteristické píky : 4,69; 9,40; 9,81; 14,50; 15,01; 16,26; 18,89; 22,22; 22,51; 23,18; 25,24; 26,05; 29,41; 29,83; 38,85 ⁰ 2θ±0,1° 2Θ.
3. Polymorfhí forma A almorexant hydrochloridu, podle nároků 1 až 2, obsahující méně než 5 % hmotn. ostatních polymorfních forem.
4. Polymorfhí forma A almorexant hydrochloridu, podle nároků 1 až 3, obsahující méně než 1 % hmotn. ostatních polymorfních forem.
5. Amorfní almorexant hydrochlorid.
6. Amorfní almorexant hydrochlorid, podle nároku 5, obsahující méně než 5 % hmotn. ostatních polymorfních forem.

v* ··«* ♦ · ♦ · ·· * » « * * «· »··« • * · · · · *··* • ♦ · · ······

12 ·^:.....' ·^:· ·^:· '··’ ’·'
7. Amorfní almorexant hydrochlorid, podle nároku 5 a 6, obsahující méně než 1 % hmotn. ostatních polymorfhích forem.
8. Způsob výroby polymorfní formy A almorexant hydrochloridu vzorce I, podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

a) rozpuštění almorexantu báze ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-ř-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, A-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody

b) přidání zředěné kyseliny chlorovodíkové

c) odstranění vody, filtraci a odstranění rozpouštědla z produktu.
9. Způsob výroby polymorfní formy A almorexant hydrochloridu vzorce I, podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

a) rozpuštění almorexantu báze ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-Cbutylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, AAmethylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, I propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody

b) přidání zředěné kyseliny chlorovodíkové

c) filtraci a odstranění rozpouštědla z produktu.
10. Způsob výroby poiymorfhí formy A almorexant hydrochloridu vzorce I, podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

a) rozpuštění almorexantu báze ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, /V-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech Či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody

b) přidání roztoku plynného HC1 ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1 -butanol, 2-butanol

c) filtraci a odstranění rozpouštědla z produktu.
11. Způsob výroby poiymorfhí formy A almorexant hydrochloridu vzorce I, podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

krystalizaci almorexantu hydrochloridu ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, jV-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody
12. Způsob výroby amorfního almorexantu hydrochloridu podle nároků 5 až 7 vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

a) rozpuštění almorexantu báze ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, V-methylpyirolidon nebo dimethylsulfoxid, (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody

b) přidání zředěné kyseliny chlorovodíkové

c) odstranění rozpouštědla a získání amorfního produktu.
13. Způsob výroby amorfního almorexantu hydrochloridu podle nároků 5 až 7 vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

a) rozpuštění almorexantu báze ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, 2V-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody

b) přidání roztoku plynného HCI ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol

c) odstranění rozpouštědla a získání amorfního produktu.
14. Způsob výroby přípravy amorfního almorexantu hydrochloridu podle nároků 5 až 7 vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

a) rozpuštění almorexantu hydrochloridu ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-t-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, Λ-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody

b) nastříkání roztoku do proudu horkého inertního plynu, sedimentaci a izolaci amorfních částic (sprejové sušení).
15. Způsob výroby přípravy amorfního almorexantu hydrochloridu podle nároků 5 až 7 vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

a) rozpuštění almorexantu hydrochloridu ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-t-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, 7V-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech Či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody

b) odpaření rozpouštědla a izolací amorfního produktu.
16. Způsob výroby amorfního almorexantu hydrochloridu podle nároků 5 až 7 vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

a) rozpuštění almorexantu hydrochloridu ve vhodném rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, dále v rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisobutylketon, ethylacetát. isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethyl acetamid, Λ-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, (C1-C6) alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody

b) vysrážení přídavkem dalšího vhodného rozpouštědla jako jsou například pentan, hexan, heptan, cyklohexan bebo methyl cykohexan

c) filtraci a odstranění rozpouštědla za získání amorfního produktu.
17. Léková forma vyznačující se tím, že obsahuje polymorfhí formu A almorexant hydrochloridu vzorce I, podle nároků 1 až 4 a farmaceuticky akceptovatelné excipienty.
18. Léková forma vyznačující se tím, že obsahuje amorfní formu almorexant hydrochlorid, podle nároků 5 až 7 a farmaceuticky akceptovatelné excipienty.