ES2533389T3 - Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituidos - Google Patents

Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituidos Download PDF

Info

Publication number
ES2533389T3
ES2533389T3 ES05804734.1T ES05804734T ES2533389T3 ES 2533389 T3 ES2533389 T3 ES 2533389T3 ES 05804734 T ES05804734 T ES 05804734T ES 2533389 T3 ES2533389 T3 ES 2533389T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
solution
added
synthesis
trifluoromethyl
tetrahydroisoquinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05804734.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Weller
Ralf Koberstein
Hamed Aissaoui
Martine Clozel
Walter Fischli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2533389T3 publication Critical patent/ES2533389T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

El compuesto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2- fenil-acetamida:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
E05804734
18-03-2015
imagen6
Esquema 1
Como se ilustra en el esquema de reacción 2 y el esquema de reacción 3 posteriormente, los compuestos
7
E05804734
18-03-2015
intermedios de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de acuerdo con la invención pueden ser convertidos a compuestos de fórmula general (I) siguiendo una de las tres diferentes rutas sintéticas a), b) o c). En la ruta a), la 1,2,3,4tetrahidroisoquinolina es alquilada con un éster metílico del ácido 2-bromo-acético substituido. El éster obtenido es hidrolizado al ácido correspondiente y finalmente convertido a la amida por una reacción de acoplamiento amídico con la amina deseada en la presencia de un reactivo de acoplamiento. En la ruta b), la cadena lateral es introducida por una alquilación directa de la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina respectiva con un derivado de 2-bromo-acetamida:
imagen7
Esquema 2
Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de fórmula general (I) también pueden ser preparados de una
10 manera estereoselectiva partiendo del (S)-(+)-mandelato de metilo enantioméricamente puro siguiendo la ruta c) (cotéjese el esquema de reacción 3 aquí posteriormente). Por el tratamiento del éster con una solución de amina alcohólica, la amida correspondiente es obtenida, la cual puede ser tosilada con cloruro de p-toluenosulfonilo. En una última etapa, el tosilato es copulado con un derivado de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina para dar el compuesto respectivo de fórmula general (I).
8
imagen8
E05804734
18-03-2015
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazina-1-etanosulfónico HOBt hidroxibenzotriazol CLAR cromatografía líquida de alta resolución Hex hexano
5 HV condiciones de alto vacío LC cromatografía líquida LDA diisopropilamida de litio MeOH metanol min minutos
10 MS espectroscopía de masa
p.o. por vía oral prep. preparativa PyBOP benzotriazol-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio-hexafluorofosfato Rf retención frontal
15 TA temperatura ambiente tr tiempo de retención sat saturado tlc cromatografía de capa fina THF tetrahidrofurano
20 Preparación Química
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos activos farmacológicamente de la invención pero no limitan para nada el ámbito de la misma.
Todas las temperaturas están establecidas en °C.
Todas las investigaciones de CLAR analíticas y preparativas sobre las fases no quirales son efectuadas utilizando
25 columnas a base de RP-C18. Las investigaciones de CLAR analíticas son efectuadas en dos diferentes instrumentos con tiempos del ciclo de ∼2,5 minutos y ∼3,5 minutos respectivamente. Para las separaciones de CLAR sobre las fases quirales, una columna Chiralcel OD de Daicel Chemical Industries es utilizada. Los compuestos están caracterizados por 1H-RMN (300 MHz) o 13C-RMN (75 MHz) (Varian Oxford; los cambios químicos se dan en ppm con relación al solvente utilizado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; c = cuarteto, m =
30 multiplete, a = amplio, las constantes de acoplamiento están dadas en Hz); por LC-MS, tr está dado en minutos; por TLC (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 F254); o por el punto de fusión.
A. Síntesis de derivados de ácido propiónico:
1. Síntesis de ácido 3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propiónico:
1.1 Síntesis del éster metílico del ácido 3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrílico:
imagen9
35 Una solución de 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldehído (570 mg) en DCM (1,0 ml) es agregada a una solución del éster metílico del ácido (trifenil-5-fosfanilideno)-acético (990 mg) en DCM (2,5 ml). La mezcla es agitada bajo nitrógeno a reflujo durante 20 horas y se concentra al vacío. El residuo es purificado por cromatografía por desorción súbita (EA/heptano 3/7) para dar el éster insaturado deseado como un sólido blanco.
40 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  = 3,85 (s, 3H), 6,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 8,84 (s a, 1H).
1.2 Síntesis de éster metílico del ácido 3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propiónico:
imagen10
Una solución del éster metílico del ácido 3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrílico (720 mg) en metanol (5,0 ml) se trata
45 con Pd/C (10 %, 240 mg) y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno ( 1 bar) a TA durante 20 horas. La suspensión es filtrada a través de celite y se concentra al vacío para dar el éster del ácido propiónico como un aceite incoloro.
10 5
10
15
20
25
30
35
E05804734
18-03-2015
1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  = 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 8,58 (s a, 1H).
1.3 Síntesis de ácido 3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propiónico:
imagen11
El monohidrato del hidróxido de litio (330 mg) es agregado en una porción a una solución del éster metílico del ácido 3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propiónico (610 mg) en una mezcla de THF (15 ml) y agua (5 ml). La mezcla es agitada durante 20 h a TA. Se agrega DCM y HCl acuoso (1,0 M), las capas son separadas y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío para dar el ácido propiónico deseado como un sólido beige.1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  = 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,4, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 8,62 (s a, 1H).
B. Síntesis de derivados de 2-bromo-acetamida:
1. Síntesis de 2-bromo-N-metil-2-fenil-acetamida:
1.1. Síntesis de N-hidroxi-N-metil-2-fenil-acetamida:
imagen12
A 0 °C se agrega cloruro de fenil-acetilo (11,2 ml) por goteo a una solución de clorhidrato de N-metil-hidroxilamina (7,07 g) y trietilamina (59 ml) en DCM (300 ml). Después de agitación durante 90 minutos, se agrega una solución de NaHCO3 acuosa, saturada, las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM (2 x 200 ml). Los solventes son eliminados al vacío y el residuo es purificado por cromatografía por desorción súbita (EA/heptano 1/1) para dar la N-hidroxi-acetamida deseada como un líquido incoloro. LC-MS: tr = 0,63 min., 166 (M+1, ES+).
1.2 Síntesis de 2-bromo-N-metil-2-fenil-acetamida:
imagen13
A 0 °C se agrega trietilamina (5,49 ml) a una solución de N-hidroxi-N-metil-2-fenil-acetamida (6,5 g) en DCM (200 ml). La mezcla se trata por goteo con una solución de cloruro de metanosulfonilo (3,21 ml) en DCM (60 ml). Después de 2 horas se agrega agua (150 ml), las capas son separadas y la capa acuosa se extrae dos veces con EA (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinan y se concentran al vacío para dar el mesilato crudo como un aceite amarillo claro.
El mesilato es disuelto en acetonitrilo (200 ml). El bromuro de litio (15,3 g) es agregado y la mezcla de reacción es tratada con ultrasonido durante 5 minutos. Después de la adición de diisopropil-etilamina (6,78 ml) la mezcla es tratada nuevamente con ultrasonido durante 5 minutos y se agita durante 60 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se agregan agua (150 ml) y acetato de etilo (200 ml), las capas son separadas y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío y se purifican por cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo/heptano 2:3) para dar el bromuro deseado como un sólido blanco. LC-MS: tr = 0,75 min., 228 (M+1, ES+).
11
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
5
10
15
20
25
30
E05804734
18-03-2015
2.2. Síntesis de (1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
imagen18
Este compuesto es preparado por la hidrogenación de transferencia de la 6,7-dimetoxi-1-[2-(6-trifluorometil-piridin-3il)-etil]-3,4-dihidroisoquinolina. LC-MS: tr = 0,73 min, 367 (M+1, ES+). CLAR quiral: tr = 10,9 min (hexano/etanol 4/1; enantiómero tr = 24,4 min).
3. Síntesis de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas por medio de la alquilación de las 1-metil-3,4-dihidroisoquinolinas (procedimiento general):
A 0 °C se agrega por goteo una solución de n-BuLi en hexano (1,6 M, 0,63 mmol) a una mezcla de 6,7-dimetoxi-1metil-3,4-dihidroisoquinolina (0,50 mmol) y diisopropilamina (0,63 mmol) en THF (1,0 ml). La mezcla de reacción es agitada a TA durante 1 h y se agrega a 0 °C a una solución del bromuro de bencilo respectiva (0,50 mmol) en THF (1,0 ml). La solución es agitada durante 1 h, se calienta a TA y se diluye con DCM (3,0 ml).
En un segundo matraz se agrega el dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (0,15 mmol) a una solución de N((1R,2R)-2-amino-1,2-difenil-etil)-2,4,6-trimetil-benceno-sulfonamida (0,30 mmol) y trietilamina (0,60 mmol) en acetonitrilo (3,3 ml). La mezcla se agita durante 1 h a 80 °C. Una porción de esta solución (0,10 ml) es agregada a la solución de la dihidroisoquinolina respectiva (descrita anteriormente). Una mezcla azeotrópica de ácido fórmico y trietilamina (5:2, 0,3 ml) es agregada (evolución de gas). Después de 2 días, la mezcla es concentrada al vacío y purificada por CLAR preparativa para dar la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina respectiva.
El exceso enantiomérico es determinado por CLAR quiral.
La configuración absoluta del producto respectivo es asignada en analogía con la literatura (N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917).
3.1. Síntesis de (1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
imagen19
Este compuesto es preparado por la alquilación del 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina con 1-bromometil-4trifluorometil-benceno. LC-MS: tr = 0,80 min, 366 (M+1, ES+). CLAR quiral: tr = 12,0 min (hexano/etanol 9/1; enantiómero: tr = 17,1 min).
H. Síntesis de derivados del éster metílico del ácido (3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil-acético (procedimiento general):
Se agregan sucesivamente DIPEA (43,0 mmol) y un éster metílico del ácido α-bromo-fenil-acético (21,5 mmol) a una solución de la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina respectiva (21,5 mmol) en ya sea THF, dioxano o tolueno (150 ml). La mezcla es sometida a reflujo durante 20 h y se deja que alcance TA. Se agrega agua (250 ml) y EA (200 ml), las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con EA (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados son concentrados al vacío y ya sea purificados por cromatografía instantánea o utilizados con purificación adicional.
16
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E05804734
18-03-2015
Los datos son proporcionados para el diastereoisómero más activo (IC50, FLIPR). Rf= 0,15 (EA/heptano 3/1); LC-MS: tr = 0,81 min, 514 (M+1, ES+). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  = 1,73-1,86 (m, 1H), 2,02-2,16 (m, 1H), 2,41-2,52 (m, 1H), 2,59-2,71 (m, 1H), 2,87 (d, J=5,1 Hz, 3H), 2,88-3,03 (m, 1H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,23 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,74 (c, J=5,1 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,51-7,61 (m, 2H), 8,52 (s, 1H).
Ensayos Biológicos
Ensayo in vitro
La actividad antagonista del receptor de orexina de los compuestos de fórmula general (I) es determinada de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental:
• Mediciones de calcio intracelular:
Las células del ovario del hámster chino (CHO) que expresan el receptor de orexina-1 humano y el receptor de orexina-2 humano, respectivamente, se hacen crecer en el medio de cultivo (Ham F-12 con L-glutamina) que contiene 300 µg/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina y 10 % de suero de bovino fetal inactivado (FCS). Las células son sembradas a 80,000 células/pocillo en placas estériles de fondo claro, negro, de 96 pocillos (Costar), que han sido pre-recubiertas con 1 % de gelatina en una solución salina balanceada de Hank (HBSS). Todos los reactivos son de Gibco BRL. Las placas sembradas son incubadas toda la noche a 37 °C en 5 % de CO2.
La orexina-A humana como un agonista es preparada como una solución madre 1 mM en metanol: agua (1:1), diluida en HBSS que contiene 0,1 % de albúmina del suero de bovino (BSA) y HEPES 2 mM para su uso en el ensayo a una concentración final de 10 nM.
Los antagonistas son preparados como una solución madre 10 mM en DMSO, luego se diluyen en placas de 96 pocillos, primero en DMSO, luego en HBSS que contiene 0,1 % de albúmina de suero del bovino (BSA) y HEPES 2 mM.
El día del ensayo, 100 µl del medio de carga (HBSS que contiene 1 % de FCS, 2 mM de HEPES, probenecid 5 mM (Sigma) y 3 µM del indicador de calcio fluorescente fluo-3 AM (una solución madre 1 mM en DMSO con 10 % de ácido plurónico) (Molecular Probes) son agregados a cada pocillo.
Las placas de 96 pocillos son incubadas durante 60 minutos a 37 °C en CO2 al 5 %. La solución de carga es aspirada entonces y las células son lavadas 3 veces con 200 µl de HBSS que contiene 2,5 mM de probenecid, 0,1 % BSA, HEPES 2 mM. 100 µl de este mismo amortiguador son dejados en cada pocillo.
Dentro del lector de placas para la formación de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices), se agregan los antagonistas a la placa en un volumen de 50 µl, se incuban durante 20 minutos y finalmente 100 µl del agonista son agregados. La fluorescencia es medida para cada pocillo a intervalos de 1 segundo, y la altura de cada pico de fluorescencia es comparada con la altura del pico de fluorescencia inducida por orexina-A 10 nM con el amortiguador en lugar del antagonista. Para cada antagonista, el valor IC50 (la concentración del compuesto necesaria para inhibir 50 % de la respuesta agonista) es determinado. Las actividades antagonistas de los compuestos están en el intervalo nanomolar.
• Mediciones de la potencia inhibidora contra diferentes CYPs:
Los estudios de inhibición de CYP son efectuados utilizando microsomas del hígado humano (grupo de 10 individuos), substratos selectivos de la isoforma de CYP establecidos en la literatura, y la cuantificación por ya sea LC-MS/MS (para CYP3A4 y CYP2C9) o CLAR convencional con una detección fluorimétrica (para CYP2D6). Las sondas específicas fueron hidroxilación con midazolam 1’ para CYP3A4, hidroxilación con dextrometorfano 3 para CYP2D6 e hidroxilación con diclofenaco 4’ para CYP2C9. Los experimentos fueron llevados a cabo por duplicado en placas de 96 pocillos con las concentraciones del substrato alrededor de los valores de Km respectivos (la tabla 1 muestra un resumen de las condiciones experimentales) y las concentraciones del inhibidor 7 hasta 50 µM. Los controles (sulfafenazol para CYP2C9, fluoxetina para CYP2D6, y nicardipina para CYP3A4) fueron corridos en paralelo en cada placa.
21
imagen24
imagen25

Claims (1)

  1. imagen1
ES05804734.1T 2004-03-01 2005-02-23 Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituidos Active ES2533389T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/EP2004/002020 2004-03-01
EP2004002020 2004-03-01
PCT/EP2005/001879 WO2005118548A1 (en) 2004-03-01 2005-02-23 Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2533389T3 true ES2533389T3 (es) 2015-04-09

Family

ID=34960649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05804734.1T Active ES2533389T3 (es) 2004-03-01 2005-02-23 Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituidos

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7763638B2 (es)
EP (1) EP1751111B1 (es)
JP (1) JP4094050B2 (es)
KR (1) KR100848747B1 (es)
CN (1) CN1926109B (es)
AR (1) AR047823A1 (es)
AU (1) AU2005250077B2 (es)
BR (1) BRPI0508263B8 (es)
CA (1) CA2557163C (es)
CY (1) CY1116103T1 (es)
DK (1) DK1751111T3 (es)
ES (1) ES2533389T3 (es)
HR (1) HRP20150371T1 (es)
IL (1) IL177798A (es)
MY (1) MY144992A (es)
NO (1) NO337299B1 (es)
NZ (1) NZ550216A (es)
PL (1) PL1751111T3 (es)
PT (1) PT1751111E (es)
RU (1) RU2378257C2 (es)
SI (1) SI1751111T1 (es)
TW (1) TWI301129B (es)
WO (1) WO2005118548A1 (es)
ZA (1) ZA200606974B (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005250077B2 (en) * 2004-03-01 2011-06-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2644010A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydroisoquinoline derivatives to enhance memory function
CA2646917A1 (en) * 2006-04-11 2007-10-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonamide compounds
US7834028B2 (en) * 2006-04-26 2010-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists
AU2007272854B2 (en) 2006-07-14 2013-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
WO2008078291A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives
TW200833328A (en) * 2006-12-28 2008-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
KR101158976B1 (ko) 2007-04-04 2012-06-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 오렉신 길항제로서의 헤테로사이클
JP2010527924A (ja) 2007-05-18 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキソ架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
DK2152690T3 (da) * 2007-05-23 2012-05-07 Merck Sharp & Dohme Pyridylpiperidinorexin-receptorantagonister
WO2008150364A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
CZ302135B6 (cs) * 2007-07-09 2010-11-10 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)
PE20091010A1 (es) * 2007-10-10 2009-08-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroquinolina
JP5100298B2 (ja) * 2007-10-11 2012-12-19 株式会社トクヤマ 光学活性α−スルホニルオキシカルボン酸アミド誘導体及びその製造方法
EP2231155A4 (en) * 2007-12-18 2011-09-14 Concert Pharmaceuticals Inc Tetrahydroisoquinoline DERIVATIVES
EP2227455B1 (en) * 2007-12-28 2011-10-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Trisubstituted 3,4-dihydro-1h-isoquinolin compound, process for its preparation, and its use
EP2227454B1 (en) * 2007-12-28 2015-09-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of an enantiomeric trisubstituted 3,4-dihydro-isoquinoline derivative
JP2011524398A (ja) * 2008-06-16 2011-09-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシニン受容体アンタゴニストとしてのヘテロ芳香族モノアミド
CN102076694A (zh) * 2008-06-25 2011-05-25 埃科特莱茵药品有限公司 5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物
CN101402643B (zh) * 2008-11-11 2012-11-28 上海现代制药股份有限公司 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法
JP2012510493A (ja) 2008-12-02 2012-05-10 グラクソ グループ リミテッド Ｎ−｛［（ｉｒ、４ｓ、６ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体およびその使用
WO2010064212A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Method for obtaining an optically pure 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinoline derivative
GB0823467D0 (en) 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
WO2010095106A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Solid forms of ( 2r) -2- { ( is ) -6, 7 -dimethoxy- 1- [2- (4-triflu0r0methyl-phenyl) -ethyl] -3, 4-dihydr0-1h -isoquinolin-2-yl} -n-methyl-2-phenyl-acetamide hydrochloride
CN102459229A (zh) 2009-04-24 2012-05-16 葛兰素集团有限公司 用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4.1.0]庚烷
TW201105635A (en) 2009-06-30 2011-02-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of an enantiomerically pure trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative
WO2011005636A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronapthyridine orexin receptor antagonists
WO2011023585A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives used as orexin antagonists
WO2011023578A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited 5-methyl-piperidine derivatives as orexin receptor antagonists for the treatment of sleep disorder
CZ2009686A3 (cs) 2009-10-19 2011-04-27 Zentiva, K. S Zpusob prípravy (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
JP5759470B2 (ja) 2009-10-23 2015-08-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
CZ2009791A3 (cs) 2009-11-25 2011-06-01 Zentiva, K. S. Krystalická a amorfní forma hydrochloridu (2R)-2-{(1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu (almorexantu) a zpusob jejich prípravy
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
EP2402322A1 (en) 2010-07-02 2012-01-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative and its use as orexin receptor antagonist
CA2807000C (en) 2010-08-24 2018-12-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proline sulfonamide derivatives as orexin receptor antagonists
SI2626350T1 (sl) 2010-09-22 2015-09-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spojina ciklopropana
US9242970B2 (en) 2010-11-10 2016-01-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
WO2012085857A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-3-yl amides
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
ES2541531T3 (es) 2011-02-18 2015-07-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Nuevos derivados de pirazol e imidazol útiles como antagonistas de orexina
WO2012114252A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel indole and pyrrolopyridine amides
US8980910B2 (en) * 2011-04-01 2015-03-17 Indiana University Research And Technology Corporation Treatment of glaucoma
WO2013050938A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
TWI565703B (zh) 2011-11-08 2017-01-11 艾克泰聯製藥有限公司 ２-（１，２，３-三唑-２-基）苯甲醯胺及３-（１，２，３-三唑-２-基）吡啶醯胺衍生物
ES2672732T3 (es) 2012-02-07 2018-06-15 Eolas Therapeutics Inc. Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
EP2647377A1 (en) 2012-04-06 2013-10-09 Sanofi Use of an h3 receptor antagonist for the treatment of alzheimer's disease
EP2855453B1 (en) 2012-06-04 2016-12-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole-proline derivatives
CN104703980B (zh) 2012-10-10 2017-09-22 埃科特莱茵药品有限公司 属于[邻双(杂)芳基]‑[2‑(间双(杂)芳基)吡咯烷‑1‑基]甲酮衍生物的食欲素受体拮抗剂
KR20150130413A (ko) 2013-03-12 2015-11-23 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서의 아제티딘 아미드 유도체
UA119151C2 (uk) 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
PT3077389T (pt) 2013-12-03 2017-12-15 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Forma cristalina de (s)-(2-(6-cloro-7-metil-1hbenzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2h-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona e a sua utilização como como antagonistas do receptor de orexina
LT3077391T (lt) 2013-12-04 2018-10-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazolo prolino darinių panaudojimas
UY36272A (es) 2014-08-13 2016-02-29 Eolas Therapeutics Inc Difluoropirrolidinas como moduladores de los receptores de orexinas
WO2016063995A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and methods for treating insomnia
SG11201803191VA (en) * 2015-10-29 2018-05-30 Univ Tsukuba Morphinan derivative and medical usage thereof
KR20180107232A (ko) 2016-02-12 2018-10-01 아스트라제네카 아베 오렉신 수용체 조정제로서의 할로-치환된 피페리딘
SI3426251T1 (sl) 2016-03-10 2022-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Postopki za zdravljenje depresije z antagonisti receptorja oreksina-2
KR101671008B1 (ko) * 2016-04-13 2016-12-01 한국과학기술원 TNP(N2-(m-Trifluorobenzyl), N6-(p-nitrobenzyl)purine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식욕억제용 약학적 조성물
EP3454857A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases
CN110117271A (zh) * 2018-02-06 2019-08-13 中国科学院上海药物研究所 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
WO2020007964A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives
WO2020007977A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 7-trifluoromethyl-[1,4]diazepan derivatives
WO2020099511A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives
TW202400149A (zh) 2022-05-13 2024-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物
CN117126134A (zh) * 2022-05-20 2023-11-28 中国科学院上海药物研究所 新型四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480714A (en) 1966-02-07 1969-11-25 Ciba Geigy Corp N-substituted isoquinolines as antiprotozoal agents
DD204917A1 (de) 1981-12-31 1983-12-14 Gerhard Kempter Verfahren zur herstellung phenylsubstituierter und benzkondensierter cycloalkylaminoacetanilide
DE3419642A1 (de) 1984-05-25 1985-11-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und reagenz zur vollenzymatischen bestimmung von harnstoff
JPS6153268A (ja) 1984-08-24 1986-03-17 Hokuriku Seiyaku Co Ltd アントラニルアミド誘導体
DD261158A1 (de) 1987-01-08 1988-10-19 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen
DD258817A1 (de) 1987-01-19 1988-08-03 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-(aminoalkyl) -pyrimido-4,5'-5,4 pyrrolo 3,2-f 1,4 thiazepinderivaten
AU652996B2 (en) 1991-01-11 1994-09-15 Laboratoires Glaxo S.A. Acridine derivatives
JPH07267961A (ja) 1994-03-30 1995-10-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体
EP1300381B1 (en) 1995-12-06 2006-03-08 Japan Science and Technology Agency Process for preparing optically active alcohols
CA2261565A1 (en) 1996-08-02 1998-02-12 The Scripps Research Institute Hypothalamus-specific polypeptides
JPH1095766A (ja) 1996-09-19 1998-04-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アセトアミド誘導体、及びその用途
WO1998023593A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
DE69906960T2 (de) 1998-05-08 2004-01-29 Smithkline Beecham Plc Phenylurea und phenylthio urea derivate
WO2000029399A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds
GB9827467D0 (en) 1998-12-15 1999-02-10 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914015D0 (en) 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000047576A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
US6596730B1 (en) 1999-02-12 2003-07-22 Smithkline Beecham P.L.C. Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives
ES2199770T3 (es) 1999-02-12 2004-03-01 Smithkline Beecham Plc Nuevo uso de antagonistas de los receptores de orexina.
EP1150977B1 (en) 1999-02-12 2004-08-25 SmithKline Beecham plc Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists
GB9914025D0 (en) 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU6073300A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
AU6615300A (en) 1999-07-30 2001-02-19 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hypocretin and hypocretin receptors in regulation of sleep and related disorders
US6319710B1 (en) 1999-08-23 2001-11-20 Decode Genetics Ehf. Human narcolepsy gene
US6410712B1 (en) 1999-10-25 2002-06-25 Decode Genetics Ehf. Human narcolepsy gene
WO2001040304A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Smithkline Beecham Corporation Monkey orexin 2 receptor
WO2001040259A2 (en) 1999-12-02 2001-06-07 Smithkline Beecham Corporation Monkey orexin 1 receptor
US20020064814A1 (en) 1999-12-07 2002-05-30 Ellis Catherine E. Dog orexin 1 receptor
IL150986A0 (en) * 2000-03-14 2003-02-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4,- tetrahydroisoquinoline derivatives
AU2001251306A1 (en) 2000-04-04 2001-10-15 Siegel, Jerome M. Treatment of sleep disorders with hypocretin-1
AU779266B2 (en) 2000-05-11 2005-01-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
DE60110066T2 (de) 2000-06-16 2006-02-02 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Piperidine zur verwendung als orexinrezeptorantagonisten
US6943160B2 (en) 2000-11-28 2005-09-13 Smithkline Beecham Plc Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
AU2001297807A1 (en) 2000-12-20 2002-11-11 Sri International Modulators of the hypocretin system and methods of screening therefor
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
JP2004534026A (ja) 2001-05-05 2004-11-11 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体
US7432270B2 (en) 2001-05-05 2008-10-07 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amines
MXPA03011706A (es) 2001-06-28 2004-03-19 Smithkline Beecham Plc Derivados de n-aroil-amina ciclica como antagonistas del receptor de orexina.
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0127145D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Compounds
GB0130335D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130393D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130388D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
PT1501804E (pt) 2002-04-26 2009-10-29 Hoffmann La Roche Derivados de isoquinolina
AU2003262963A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 The Regents Of The University Of California Hypocretin administration as a treatment for obesity
EP1539747B1 (en) 2002-09-18 2006-11-02 Glaxo Group Limited N-aroyl cyclic amines as orexin receptor antagonists
GB0225938D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225944D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225884D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004052876A1 (en) 2002-12-12 2004-06-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 4-phenyl-[1,3]-dioxanes
DK1572133T3 (da) 2002-12-13 2008-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåde til identificering af modulatorer af den humane orexin-2-receptor
CN100432056C (zh) * 2003-03-26 2008-11-12 埃科特莱茵药品有限公司 四氢异喹啉基乙酰胺衍生物作为阿立新受体拮抗剂的应用
AU2005250077B2 (en) * 2004-03-01 2011-06-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2644010A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydroisoquinoline derivatives to enhance memory function
US7834028B2 (en) 2006-04-26 2010-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005250077B2 (en) 2011-06-09
IL177798A (en) 2012-08-30
TWI301129B (en) 2008-09-21
NZ550216A (en) 2009-08-28
ZA200606974B (en) 2008-04-30
IL177798A0 (en) 2006-12-31
EP1751111A1 (en) 2007-02-14
US20100256182A1 (en) 2010-10-07
RU2378257C2 (ru) 2010-01-10
CY1116103T1 (el) 2017-02-08
BRPI0508263A (pt) 2007-07-31
US20070191424A1 (en) 2007-08-16
DK1751111T3 (en) 2015-02-09
BRPI0508263B8 (pt) 2021-05-25
KR20060123785A (ko) 2006-12-04
NO20064347L (no) 2006-09-26
JP4094050B2 (ja) 2008-06-04
NO337299B1 (no) 2016-03-07
CN1926109B (zh) 2011-04-13
US7763638B2 (en) 2010-07-27
PT1751111E (pt) 2015-04-01
JP2007525531A (ja) 2007-09-06
TW200533663A (en) 2005-10-16
CN1926109A (zh) 2007-03-07
RU2006134624A (ru) 2008-04-10
BRPI0508263B1 (pt) 2018-08-21
WO2005118548A1 (en) 2005-12-15
EP1751111B1 (en) 2014-12-31
SI1751111T1 (sl) 2015-04-30
PL1751111T3 (pl) 2015-06-30
CA2557163C (en) 2011-08-16
CA2557163A1 (en) 2005-12-15
MY144992A (en) 2011-12-15
AU2005250077A1 (en) 2005-12-15
AR047823A1 (es) 2006-02-22
KR100848747B1 (ko) 2008-07-25
HRP20150371T1 (hr) 2015-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2533389T3 (es) Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituidos
Ferrarini et al. Synthesis and β-blocking activity of (R, S)-(E)-oximeethers of 2, 3-dihydro-1, 8-naphthyridine and 2, 3-dihydrothiopyrano [2, 3-b] pyridine: potential antihypertensive agents–Part IX
ES2246399T3 (es) 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii.
AU2007282949B2 (en) (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-9-YL)-acetic acid derivatives
KR20210143775A (ko) 베타 아드레날린성 작용제 및 이의 사용 방법
KR101569261B1 (ko) 암을 치료하기 위한 hdac 억제제로서 4-아미노-n-하이드록시-벤즈아미드
WO2006129164A1 (en) Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
EP3689875B1 (en) Use of triazolopyrimidine, triazolopyridine compounds and composition thereof for treating prc2-mediated diseases
JP2005532991A (ja) メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−及び２−（４−ベンジル−ジアゼパン−１−イルメチル）−１ｈ−ベンゾイミダゾールアナログ
WO2009133556A2 (en) Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof
Kamata et al. Melanin-Concentrating Hormone Receptor 1 Antagonists. Synthesis and Structure–Activity Relationships of Novel 3-(Aminomethyl) quinolines
Huang et al. A facile approach to trans-4, 5-pyrrolidine lactam and application in the synthesis of nemonapride and streptopyrrolidine
Vilums et al. When structure–affinity relationships meet structure–kinetics relationships: 3-((Inden-1-yl) amino)-1-isopropyl-cyclopentane-1-carboxamides as CCR2 antagonists
WO2019062435A1 (zh) 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
ITMI941868A1 (it) Derivati del 2-ammino-1, 2, 3, 4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
SK2022003A3 (en) Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
Franchini et al. Structure–affinity/activity relationships of 1, 4-dioxa-spiro [4.5] decane based ligands at α< alpha> 1 and 5-HT1A receptors
KR20030007967A (ko) Ｃｎｓ 장애 치료에 유용한 인돌 유도체
Ivachtchenko et al. 8-Sulfonyl-substituted tetrahydro-1H-pyrido [4, 3-b] indoles as 5-HT6 receptor antagonists
CN102171191A (zh) 吲唑衍生物
Ueda et al. Convergent synthesis of 2-aryl-substituted quinolines by gold-catalyzed cascade reaction
Li et al. Probes for narcotic receptor mediated phenomena. 43. Synthesis of the ortho-a and para-a, and improved synthesis and optical resolution of the ortho-b and para-b oxide-bridged phenylmorphans: Compounds with moderate to low opioid-receptor affinity
KR20150082588A (ko) Trp 채널 길항제로서 신규한 아세트아마이드 유도체
MX2007007893A (es) Antagonistas del receptor 5-ht7.
Cingolani et al. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of 5-hydroxy-and 5, 6-dihydroxy-1, 2, 3, 7, 12, 12a-hexahydrobenzo [5, 6] cyclohepta [1, 2, 3-ij] isoquinoline derivatives as dopamine receptor ligands