KR20040007412A - 아미노티아졸류 및 아데노신 수용체 길항제로서 그의 용도 - Google Patents

아미노티아졸류 및 아데노신 수용체 길항제로서 그의 용도 Download PDF

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KR20040007412A KR10-2003-7006156A KR20037006156A KR20040007412A KR 20040007412 A KR20040007412 A KR 20040007412A KR 20037006156 A KR20037006156 A KR 20037006156A KR 20040007412 A KR20040007412 A KR 20040007412A
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 유리형태 또는 염형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
여기서, Ar은 C6-C15의 1가 방향족 그룹이고, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬 또는 아실옥시에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 또는 5- 또는 6-원 1가 헤테로사이클릭 그룹이고, R2는 수소, C1-C8-알킬, 아실 또는 -CON(R3)R4이고, 단 R1이 수소일 때, R2는 C1-C8-알킬, 아실 또는 -CON(R3)R4이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬, 또는 그들이 부착된 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, Z1, Z2, Z3및 Z4은 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고, 적어도 이들중 하나는 CR5이고, R5은 수소, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시이다.

Description

아미노티아졸류 및 아데노신 수용체 길항제로서 그의 용도{Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
일면에서, 본 발명은 유리(free) 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
여기서, Ar은 C6-C15의 1가 방향족 그룹이고,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬 또는 아실옥시에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 또는 5- 또는 6-원 1가 헤테로사이클릭 그룹이고,
R2는 수소, C1-C8-알킬, 아실 또는 -CON(R3)R4이고, 단 R1이 수소일 때, R2는C1-C8-알킬, 아실 또는 -CON(R3)R4이고,
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬, 또는 그들이 부착된 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
Z1, Z2, Z3및 Z4은 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고, 적어도 이들중 하나는 CR5이고,
R5은 수소, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시이다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다:
본 명세서에 사용된 C1-C8-알킬은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8-알킬을 나타내고, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸, 직쇄 또는 분지쇄 헥실, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸, 또는 직쇄 또는 분지쇄 옥틸일 수 있다. 바람직하게는 C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본 명세서에 사용된 C1-C8-알콕시은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8-알콕시를 나타니고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부툭시, 이소부툭시, sec-부툭시, tert-부툭시, 직쇄 또는 분지쇄 펜톡시, 직쇄 또는 분지쇄 헥실옥시, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸옥시, 또는 직쇄 또는 분지쇄 옥틸옥시일 수 있다. 바람직하게는 C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본 명세서에 사용된 C1-C8-할로알킬은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기한 C1-C8-알킬을 나타내고, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자일 수 있다. 바람직하게는 C1-C8-할로알킬은 1, 2 또는 3 개의 불소 또는 염소 원자로 치환된 C1-C4-알킬이다.
본 명세서에 사용된 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬은 상기한 C1-C8-알콕시에 의해 치환된 상기한 C1-C8-알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 C1-C8-알콕시-C1-C8-알콕시는 상기한 C1-C8-알콕시에 의해 치환된 상기한 C1-C8-알콕시를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 C1-C8-알킬카보닐, C1-C8-할로알킬카보닐 및 C1-C8-알콕시카보닐는 탄소 원자가 카보닐 그룹으로 부착된 상기한 각각의 C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬 또는 C1-C8-알콕시를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 아실은 알킬카보닐을 나타내고, 예컨대 C1-C8-알킬카보닐(C1-C8-알킬은 상기한 하나의 C1-C8-알킬 그룹일 수 있고, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 사이클로알킬카보닐, 예컨대 C3-C8-사이클로알킬카보닐(여기서, C3-C8-사이클로알킬은 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸일 수 있음); 링에 하나 이상의, 바람직하게는 1 또는 2 개의 질소, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴카보닐, 예컨대, 푸릴카보닐, 메틸티에닐카보닐 또는 피리딜카보닐; 아릴카보닐, 예컨대 벤조일과 같은 C6-C10-아릴카보닐; 또는 아르알킬카보닐, 예컨대 벤질카보닐 또는 페닐에틸카보닐과 같은 C6∼C10-아릴-C1-C4-알킬카보닐일 수 있다.
본 명세서에 사용된 아실옥시는 알킬카보닐옥시, 예컨대 C1-C8-알킬카보닐옥시(여기서, C1-C8-알킬은 상기한 하나의 C1-C8-알킬 그룹일 수 있고, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음); 사이클로알킬카보닐옥시, 예컨대 C3-C8-사이클로알킬카보닐옥시(여기서, C3-C8-사이클로알킬은 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸일 수 있음); 링에 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴카보닐옥시, 예컨대, 푸릴카보닐옥시 또는 피리딜카보닐옥시; 아릴카보닐옥시, 예컨대 벤조일옥시와 같은 C6-C10-아릴카보닐옥시; 또는 아르알킬카보닐옥시, 예컨대 벤질카보닐옥시 또는 페닐에틸카보닐옥시와 같은 C6∼C10-아릴-C1-C4-알킬카보닐옥시이다. 바람직하게는 아실옥시는 C1-C4-알킬카보닐옥시이다.
본 명세서에 사용된 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고; 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
Ar은 예컨대, 하나 이상의 치환체, 예컨대, 할로겐, 시아노, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-할로알킬에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐일 수 있거나, Ar은 나프틸일 수 있다. Ar은 바람직하게는 할로겐, 시아노 또는 C1-C8-알킬에 의해 임의로 치환된 페닐일 수 있고, 바람직하게는 상기 티아졸 환에 대해 메타 또는 파라 위치일 수 있다.
R1은 예컨대, 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 카복시, C1-C8-알콕시카보닐 또는 C1-C8-알킬카보닐옥시, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 환 헤테로 원자를 갖는 1가 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐일 수 있고, 예컨대, C1-C8-알킬, 하이드록시, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알콕시에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤릴, 트리아졸릴, 피리딜, 옥소피리딜, 피페리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 푸릴, 피라닐, 티에닐 또는 티아졸릴이다. 바람직하게는 R1은 수소, 시아노 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 1가 6-원 N-헤테로사이클릭 그룹, 바람직하게는 헤테로방향족 그룹, 특히 피리딜, C1-C4-알킬피리딜, di(C1-C4-알킬)피리딜, C1-C4-알콕시피리딜, 피라지닐, C1-C4-알킬피라지닐, C1-C4-알콕시피라지닐 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시피라지닐이다.
R2는 예컨대, 수소, C1-C8-알킬, 포밀, C1-C8-알킬카보닐, C1-C8-할로알킬카보닐, C3-C8-사이클로알킬카보닐, 페닐카보닐(여기서, 페닐 부분은 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴카보닐(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 5- 또는 6-원이고, 하나 이상의, 바람직하게는 질소, 산소 및 황, 또는 -CON(R3)R4그룹에서 선택된 1 또는 2 개의 환 헤테로 원자를 가짐)이다. 바람직하게는 R2는 수소, C1-C4-알킬카보닐, C3-C6-사이클로알킬카보닐, 페닐카보닐(여기서, 페닐 그룹은 C1-C8-알콕시에 의해 임의로 치환됨), 또는 헤테로사이클릴카보닐(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 5- 또는 6-원이고, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 환 헤테로 원자를 가짐), 예컨대, 푸릴카보닐, 테트라하이드로푸릴카보닐, C1-C4-알킬푸릴카보닐, 티에닐카보닐, C1-C4-알킬- 티에닐카보닐, N-(C1-C4-알킬)피롤릴카보닐 및 피리딜카보닐일 수 있다.
R3및 R4은, 존재한다면, 각각 독립적으로 예컨대, 수소 또는 C1-C4-알킬, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤릴 또는 피롤리디닐와 같은 5-원 헤테로사이클릴 그룹 또는 피리딜, 피페리딜, 피페라지닐 또는 몰폴리닐과 같은 6-원 헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다. 바람직하게는 R3및 R4은, 존재한다면, 각각 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 그룹, 특히 피리딜을 나타낼 수 있다.
2개 이상의 Z1, Z2, Z3및 Z4이 CR5을 나타낼 때, CR5그룹은 같거나 다를 수 있다. 바람직하게는 R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이다. 바람직하게는 Z1및 Z3은 각각 N을 나타내고, Z2및 Z4는 각각 독립적으로 CR5을 나타내거나, Z2는 N을 나타내고, Z1, Z3및 Z4는 각각 독립적으로 CR5을 나타내고, 여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이다. 특히 바람직한 구체예에서, Z1및 Z3은 각각 N을 나타내고, Z2및 Z4는 각각 CH를 나타내건, Z1은 CR5를 나타내고, 여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Z2는 N을 나타내고, Z3및 Z4는 각각 CH를 나타낸다.
바람직한 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 하기의 것이다:
Ar은 할로겐 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
R1는 수소, 시아노 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 1가 6-원 N-헤테로사이클릭 그룹이고,
R2는 수소, C1-C4-알킬카보닐, C3-C6-사이클로알킬카보닐, 페닐카보닐(여기서,페닐 그룹은 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환됨), 또는 헤테로사이클릴카보닐(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 5- 또는 6-원이고, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 또는 2 개의 환 헤테로 원자를 가짐)이고, Z1및 Z3은 각각 N을 나타내고, Z2및 Z4는 각각 CH를 나타내거나, Z1은 CR5를 나타내고(여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬임), Z2는 N을 나타내고, Z3및 Z4는 각각 CH를 나타낸다.
보다 바람직한 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물 하기의 것이다:
Ar은 상기 티아졸 환에 대해 메타 또는 파라 위치가 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고,
R1는 1가 6-원 N-헤테로사이클릭 그룹이고,
R2는 수소이고,
Z1및 Z3는 각각 N을 나타내고, Z2및 Z4는 각각 CH를 나타내거나, Z1은 CR5을 나타내고(여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬임), Z2는 N을 나타내고, Z3및 Z4는 각각 CH를 나타낸다.
다른 보다 바람직한 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
Ar은 상기 티아졸 환에 대해 메타 또는 파라 위치가 할로겐 또는 시아노에의해 치환된 페닐이고,
R1는 수소이고,
R2는 페닐카보닐이고, 여기서, 페닐은 C1-C4-알콕시, 또는 헤테로사이클릴카보닐에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 5- 또는 6-원이고, 산소 및 황에서 선택된 환 헤테로 원자를 갖고, Z1및 Z3는 각각 N을 나타내고, Z2및 Z4는 각각 CH를 나타내거나, Z1은 CR5를 나타내고, 여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Z2는 N을 나타내고, Z3및 Z4은 각각 CH를 나타낸다.
특히 바람직한 특정 화학식 I의 화합물은 실시예에서 이하 기술한다.
화학식 I로 나타난 화합물은 산 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산, 예컨대,불화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산과 같은 활로겐화산; 및 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산과 같은 지방족 모노카복실산, 락트산, 타르타르산 또는 말산과 같은 지방족 하이드록시산, 말레산 또는 숙신산과 같은 디카복실산, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리디페닐아세트산과 같은 방향족 카복실산, o-하이드록시벤조산, p-하이드록시벤조산, 1-하이드록시나프탈렌-2-카복실산 또는 3-하이드록시나프탈렌-2-카복실산과 같은 방향족 하이드록시산 및 메탄설폰산또는 벤젠설폰산과 같은 설폰산 등의 유기산과의 염을 포함한다.
산성, 예컨대, 카복실 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있고, 특히 예컨대, 공지의 염기와 같은 약제학적으로 허용되는 염기; 금속 염을 포함하는 염과 같은 적절한 염, 특히 소듐, 포타슘, 마그네슘 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 암모니와의 염 또는 약제학적으로 허용되는 유기 아민 또는 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과 같은 헤테로사이클릭 염기 사이클성 염기를 사용할 수 있다. 상기 염은 공지의 염형성 방법에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 다른 면에서, 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공하며, 하기를 포함한다:
(i)(A) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹으로 임의로 치환됨)의 제조를 위해, 염 형태, 예컨대, 그의 할로화수소산 염의 하기 화학식 II의 화합물(여기서, X는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드임)을 하기 화학식 III의 화합물(여기서, R1는 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬 및 아실옥시에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나, R1은 5- 또는 6-원 1가헤테로사이클릭 그룹이고, R2는 H 또는 C1-C8-알킬임)과 반응시키거나,
(B) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹으로 임의로 치환됨)의 제조를 위해, 화학식 (IV)의 화합물(Ar, R1, R2및 X는 상기와 같음)을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키거나,
(C) 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 아실 또는 -CON(R3)R4임)을 제조하기 위해, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R1는 화학식 I에서 상기 정의된 바와 같음)을 각각 카복실산의 아실화 유도체, 예컨대, 그의 무수물 또는 산할라이드 또는 화학식Cl-CON(R3)R4)의 화합물과 반응시키고,
여기서, Ar, Z1, Z2, Z3, Z4, R3, R4는 상기와 같다.
(ii)생성된 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 회수.
별법 (A)는 유기 용매, 예컨대 에탄올과 같은 알콜, 또는 피리딘과 같은 3급 염기에서 수행할 수 있다. 적합한 반응 온도는 상승된 온도, 예컨대 50℃에서 용매의 환류 온도이다.
별법 (B)는 공지의 방법, 예컨대 임의로 불활성 용매중에 반응물을 가열하여 수행할 수 있다. 적합한 반응온도는 예컨대, 80℃에서 160C이다.
별법 (C)는 아민과 아실화제를 반응하는 공지의 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 할로겐 X2, 바람직하게는 브롬과 반응시켜 제조할 수 있다:
여기서, Ar, Z1, Z2, Z3및 Z4는 상기와 같다. 상기 할로겐화는 케톤류 등의알파 할로겐화에 대한 공지의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예컨대 이하의 실시예에서 기재된다. 상기 반응은 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해 화학식 II의 화합물이 반응하는 화학식 III의 화합물의 존재하에 현장에서 수행될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 공지 또는 공지의 방법에 의해 얻을 수 있는 티오유리아이다. 예컨대, 하기 화학식 VIII의 화합물(여기서, R1및 R2은 상기와 같이 정의됨)을 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시키고, 생성된 생산물을 가수분해하여, 예컨대, 수성 NaOH를 사용하여 벤조일 그룹을 할로겐그룹으로 치환한다. 벤조일 이소티오시아네이트와의 상기 반응은 유기 용매, 예컨대 에탄올과 같은 알콜중에서 수행될 수 있다. 적합한 반응 온도는 상온에서 용매의 환류 온도사이이고, 편리하게는 35-45℃이다. 가수분해는 상승된 온도, 예컨대 70℃에서 환류 온도, 편하게는 환류 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물(여기서, Ar 및 X는 상기와 같이 정의됨)을 예컨대 상기한 화학식 II 및 III의 화합물의 반응에서 기술한 방법과 같은 공지의 방법을 사용하여, 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 생성된 아미노티아졸을 브롬화(brominating), 예컨대 공지의 방법 또는 그의 별법, 예컨대, 하기 실시예의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 상업적으로 입수가능한 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 상기한 별법 (A) 또는 (B)에 의해 제조할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 화학식 V의 화합물의 소듐 유도체와 예컨대, 하기 실시예에 기술된 공지의 방법을 시용하여 제조할 수 있다. 화학식 VIII 및 IX의 화합물은 공지 또는 하기 실시예 기술한 것과 같은 공지의 방법으로 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약제로서 사용할 수 있다. 특히 이들은 아데노신 A2b 수용체 활성의 저해, 특, 이들은 A2b 수용체 길항제이다. 또한 일반적으로 이들은 아데노신 A1 및 A2a 수용체상에서 선택적으로 A2b 수용체의 활성을 억제한다. 이들의 저해 특성은 하기 실험 방법에서 증명할 수 있다.
아데노신 A2b 수용체 리포터 유전자 어세이
a)중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary: CHO) A2b 셀 라인의 배양
루시퍼레이즈-발현 리포터 플라스미드 (pCRE-LUCI) 및 인간 아데노신 A2b 수용체 구조 유전자 (pA2bRCV)를 운반하는 플라스미드로 감염시킨 CHO 세포를 10% v/v 소태아혈청(FCS), 2mM L-글루타민, 0.4 mg/ml L-프롤린, 1 nM 소듐셀레나이트(selenite), 0.5 mg/ml 히그로마이신(Hygromycin) B 및 1 mg/ml 제네티신을 첨가한 Dulbecco's Modified Eagle 배지 (DMEM)에 37℃, 5% CO2및 100% 습도에서 루틴하게 배양하였다. 얻어진 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 계대하고, 5중 1의 비율로 펼쳤다.
b)어세이를 위한 세포의 제조
어세이 전에, CHO-A2b 세포를 50μl의 DMEM중의 웰당 50,000 세포의 농도로 흰색 96-웰 뷰 플레이트 조직 배양 플레이트(Packard)상에 도포하고, 상기 플레이트를 37℃, 5% CO2및 100 % 습도에서 배양하였다.
c)비교 및 시험 화합물의 제조
비교 화합물, 잔틴 아민 Cogener (XAC) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)의 10 mM의 용액을 제조하였다. 상기 용액을 DMSO로 더 희석하여 100μM로 하고, 그후 10μM로 희석하고, 최종적으로 10μM 롤리프람(Rolipram) 및 10 U/ml 아데노신 데아미네이즈(deaminase: ADA)을 첨가한 어세이 버퍼(DMEM 페놀 레트-프리 조직 배양 배지로 250 nM 또는 2.5μM 로 희석하였다. 생성된 용액(40μl)을 적합한 웰상의 세포에 첨가하고, 웰당 최종 농도를 100nM 또는 1μM으로 하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2및 100% 습도에서 배양하였다.
d)루시퍼레이즈 리포터 유전자 어세이
5'-N-에틸카복사미도아데노신(NECA), 아데노신 A2b 효능제를 DMSO중에 10 nM의 용액으로 제조하고, 그후, 어세이 버퍼로 100μM로 희석하였다. 상기 용액을 순차적으로 어세이 버퍼에서 희석하여 100 내지 0.01μM의 농도의 일련의 10 NECA 농도를 제조하였다. 생성된 NECA 용액의 10μl 부분을 상기와 같이 제조한 CHO-A2b 세포 및 비교 또는 시험 화합물 용액 (30분동안 미리 배양함)용액에 첨가하고, 최종 농도를 웰당 10 내지 0.0005μM의 범위로 하였다. 그후 cAMP 결합 단백질(CBP)에 결합하는 cAMP의 분비를 유도하기 위해 세포를 3 시간동안 37℃, 5% CO2및 100% 습도에서 배양하고, 생성된 복합체를 루시퍼레이즈를 발현하기 위해 리포터 플라스미드와 반응시켰다. 100μl의 Steady-Glo, Promega로부터의 루시퍼레이즈 어세이 기질을 모든 웰에 첨가하여 용균(lyse)하고, 생성된 루시퍼레이즈의 양에 비례하여 형광을 발생하였다. Topcount NXT microplate scintillation counter (ex Packard)의 형광 프로그램상에서 판독하기 전에 플레이트를 최소 5분동안 방치하였다. 농도 의존성 커브를 Activitybase 스프트웨어를 사용하여 형광 테이타로부터 플롯하고, 길항제에 대한 KB값을 특정 농도에서 커브의 쉬프트로부터 계산하였다(KB= [길항제]/(농도 비 -1)
하기 실시예의 화합물은 리포터 유전자 어세이에서 300nM 이하의 KB값을 갖는다. 예컨대, 실시예 12, 15, 16, 17, 27, 35, 36 및 38의 화합물은 각각 31nM, 20nM, 24nM, 26.5nM, 10nM, 4nM, 17nM 및 12nM의 KB값을 갖는다.
일반적으로, 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 또한 아데노신 A3 수용체 활성의 저해를 나타내고, 이것은 WO 99/64418에 기술한 아데노신 A3 수용체 어세이에서 증명될 수 있다. 예컨대, 실시예 7, 27, 30,31, 34, 35 및 38의 화합물은 상기 어세이에서 24nM, 16nM, 22nM, 11.5nM, 11nM, 10nM 및 4nM의 KI값을 갖는다.
이들의 아데노신 A2b 수용체 활성의 저해 및 일반적으로 이들의 아데노신 A3 수용체 활성의 저해에 관련해서, 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물(이하, 본 발명의 약물(agent)이라고도 함)은 아데노신 A2b 수용체 또는 아데노신 A3 수용체의 활성화에 의해 매개되는 질환, 특히 염증성 또는 알러지성 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 증상적(symptomatic) 또는 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 약물은 예컨대, 조직 손상의 감소, 기도 염증, 기관지 과민성, 리모델링 또는 질환의 진행으로 발생하는 염증 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 적용되는 염증 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성(비-알러지성) 천식 및 외인성(알러지성) 천식, 경증 천식, 중간 정도도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동에 의해 유도되는 천식, 직업성 천식 및 세균 감염증 후에 유발되는 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한 주된 의료적 관점 및 현재 발달 또는 초기 천식학의 확립된 환자 카테고리인, 환자 예컨대, 휘지(wheezy) 증상 및 진단거거나 휘지 영아로 진단할 수 있는 4 또는 5 이하의 유아의 치료를 포함한다고 이해될 수 있다(편의를 위해 이 특별한 천식성 질환은 휘지-인펀트(wheezy-infant) 증후군으로 엄급함).
천식의 치료에서 예방적 효과는 감소된 빈도 또는 심각한 증상 발작, 예컨대, 급성 천식성 또는 기관지 수축성 발작, 폐기능의 개선 또는 개선된 기도 반응항진에 의해 증명될 수 있다. 이것은 또한 다른 증상의 치료, 즉, 발생하는 증상 발작을 제한하거나 중지하기 위한 또는 의도된 치료, 예컨대, 항염증성(예, 코티토스테로이드) 또는 기관지 확장성 치료의 필요의 감소에 의해 증명될 수 있다. 천식의 예방적 이익은 특히 모닝 디핑(morning dipping)의 경향이 있는 환자에게 명백할 수 있다. 모닝 디핑은 인정된 천식성 증후군이고, 일반적으로 천식학의 상당한 퍼센트를 차지하며, 예컨대, 약 4 내지 6 am 사이의 시간, 즉, 일반적으로 미리 투여된 어떠한 증상성 천식 치료로부터 실질적으로 먼 시간에 천식성 발작을 특징으로 한다.
본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 질병은 급성 폐 손상(ALI), 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 폐의 만성 방해, 기도 또는 폐질환(COPD, COAD 또는 COLD), 이들과 함께 연합된 만성 기관지염 또는 호흡곤란, 폐기종 뿐만 아니라, 다른 약물 치료, 특별한 다른 흡입된 약물 치료의 결과 기도의 반응항진의 악화를 포함한다. 본 발명은 또한 모든 형태의 기관지염, 예컨대, 급성, 아라키딕성(arachidic), 카타르성, 크루푸스성(croupus), 만성 또는 프티노이드(phthinoid) 기관지염의 치료에 적용할 수 있다. 또한 본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 모든 형태의 진폐증(염증성, 일반적으로 직업성 폐의 질환, 만성 또는 급성이던지 기도 폐쇄에 의해 자주 동반하고, 반복되는 먼지의 흡입에 의해 일으켜짐)이고, 예컨대, 예컨대, 알루미늄증, 탄분증, 석면침착증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규페증, 연초중독증 및 면폐증을 포함한다.
이들의 항 염증성 활성에 관해서, 특히 호산구 활성의 저해에 관해서, 본 발명의 약물은 또한 호산구 관련 질환, 예컨대, 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 과호산구증다증을 포함하는 기도 질환 관련된 호산구(예를 들면, 폐 조직의 병적인 호구산성 침윤을 포함) 뿐만 아니라, 예컨대, Lffler의 증후군, 호구산성 폐렴, 기생충성(특히 metazoan) 감염(열대성 호산구증가증을 포함), 기관지 폐 아스퍼질루스증, 결절성 다발성 동맥염(Churg-Strauss 증후군을 포함), 호산구성 육아종 및 약물 반응에 의해 발생하는 기도에 영향을 주는 호중구 관련 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 약물은 또한 피부의 염증성 또는 알러지성 질환, 예컨대, 건선, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 홍반 멀티형상, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 펨피수스(pemphisus), 수포성 표피박리증 아퀴시타(acquisita), 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 약물은 또한 다른 질환 또는 질병, 특히 염증성 구성을 갖는 특정 질환 또는 질병, 예컨대, 결막염, 건성 각결막염 및 봄의 결막염과 같은 눈의 질병 및 질환, 알레르기성 비염을 포함하여 후각에 영향을 미치고 있는 질환, 자기 면역 반응이 자가 면역 혈액학적 질환을 포함하는 자기 면역 반응이 자기면역 구성 또는 변인을 갖는 염증성 질환(예를 들면, 용혈성 빈혈, 형성부전 빈혈, 순수한 적혈구 빈혈 및 특발성 빈혈), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성연골염, 스크렐로도마(sclerodoma), 웨그너(Wegener) 그래뉼라마토시스(granulamatosis),피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가 면역 염증성 장질환(예를 들면 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 오프탈모패티(opthalmopathy), 그레이브 질환, 유육종증, 치조염, 만성 과민성 폐장염, 다발성 경화증, 일차성 담즙성 간경변, 포도막염(전 및 후부), 건성 각결막염 및 봄의 각결막염, 간질성 폐 섬유화, 건선성 관절염 및 사구체신염(예를 들면 특발성 신증후군 또는 완화한(minal) 변화 신병증을 포함하는 신증후군이 있거나, 또는 없음)의 치료에 유용하다.
본 발명의 약물에 의해 치료될 있는 다른 질환 또는 질병은 당뇨병, 예컨대, I 형 진성 당뇨병(연소성 당뇨병) 및 II 형 진성 당뇨병, 설사성 질환, 허혈/재관류 손상, 당뇨병성 망막증 또는 고압 산소에 의해 유도된 망막증과 같은 망막증 및 녹내장 같은 증가된 안구내 압력 또는 안구의 분비를 특징으로 하는 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 약물의 염증성 질환, 예컨대 염증성 기도 질환의 저해에 대한 유효성은 동물 모델, 예컨대 기도 염증 또는 다른 연증 질환의 마우스 또는 래트 모델에서 증명될 수 있다. 상기 방법은 예컨대 Szarka 등, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; 및 Cernadas 등 (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8에 기술된다.
본 발명의 발명은 또한 특히 상기한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 질환의 치료에 사용하는 항염증제, 기관지 확장제 또는 항히스타민 약물 물질과 같은 다른약물과 병용 사용하기 위한 공동 치료제로서 예컨대, 상기 약물의 치료적 활성을 강화하기 위해 또는 필요한 용량을 감소하거나 상기 약물의 가능한 부작용을 겸감하기 위함 목적으로 사용할 수 있다. 본 발명의 약물은 다른 약물과 고정된 약제학적 조성물로 혼합될 수 있다 또는 다른 약물의 투여 전, 동시, 후에 별도로 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 항염증성, 기관지 확장성 또는 항히스타민 약물과 함께 상기한 본 발명의 약물의 병용을 포함하고, 상기 본 발명의 약물 및 상기 약물은 같거나 다른 약물학적 조성물일 수 있다. 상기 항염증성 약물은 스테로이드, 특히 부데소니드(budesonide), 베트라메타손(beclamethasone), 플루티카손 (fluticasone), 시클레소니드(ciclesonide) 또는 모메타손(mometasone)과 같은 글루코코티코스테로이드, US5451700에 기술된 LTB4 길항제, 몬텔루캐스트(montelukast) 및 자필루캐스트(zafirlukast)와 같은 LTD4 길항제, 카벨골린(cabergoline), 브로모트립틴(bromocriptine), 로피니롤 (ropinirole) 및 4-하이드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]-설포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론과 같은 도파민 수용체 효능제 및 그의 약제학적으로 허용되는 염(Viozan - AstraZeneca의 염산염), 및 아리필로(Ariflo; GlaxoSmith Kline), 로플루밀래스트(Roflumilast; Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), 및 PD189659 (Parke-Davis)와 같은 PDE4 저해제를 포함한다. 상기 기관지 확장제는 항콜린성 또는 항무스카린성 약물, 특히, 이프라트로피움(ipratropium) 브로마이드, 옥시트로피움(oxitropium) 브로마이드 및 티오트로피움(tiotropium) 브로마이드 및 살부타몰, 터부탈린, 살메테롤 및 특히 포모테롤(formoterol)과 같은 베타-2 아드레노셉타 효능제, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 본 발명의 참조문헌으로 삽입된 PCT 국제특허 공개번호 제WO 00/75114호의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식 X의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
병용-치료적(co-therapeutic) 항히스타민 약물은 세티리진(cetirizine) 하이드로클로라이드, 에세토아미노펜, 클레마스틴(clemastine) 푸마레이트, 프로메타진 (promethazine), 로라티딘(loratidine), 데스로라티딘(desloratidine), 디펜히드라민 및 펙소페나딘(fexofenadine) 하이드로클로라이드를 포함한다. 본 발명의 약물 및 스테로이드, 베타-2 효능제, PDE4 저해제 또는 LTD4 길항제의 병용이 예컨대, COPD의 치료 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 약물 및 항콜린성 또는 항무스카린성 약물, PDE4 저해제, 도파민 수용체 효능제 또는 LTB4 길항제의 병용이 천식, 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약물과 항염증성 약물의 다른 유용한 병용은 케모카인 수용체 길항제, 예컨대, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 Schering-Plough 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D과 같은 CCR-5 길항제, N-[[4-[[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조사이클로헵텐-8-일]카보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄(aminium) 클로라이드 (TAK-770)와 같은 Takeda 길항제, 및 US 6166037호 (특히, 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히, 청구항 8), 및 WO 00/66559 (특히, 청구항 9)에 기술된 CCR-5 길항제와의 병용이다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 필요로 하는 주체에, 특히 인간 주체에 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 아데노신 A2b 수용체 및/또는 아데노신 A3 수용체의 활성화에 의해 매개되는 질환, 예컨대 염증성 또는 알러지성 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 면은 아데노신 A2b 수용체 및/또는 아데노신 A3 수용체가 매개하는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 약제는 모든 적합한 경로, 예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구, 예컨대 정맥내로 비경구, 예컨대, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 흡입; 예컨대 알러지성 비염의 치료를 위해 비강내, 예컨대 아토피성 피부염의 치료를 위해 피부에 국소적으로; 또는 예컨대 염증성 장 질환의 치료를 위해 직장으로 투여할 수 있다.
다른 면에서, 본 발명은 임의로 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와함께 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기한 항-염증성, 기관지 확장성 또는 항히스타민제와 병용치료제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 희석제 또는 부형제 및 공지의 기술를 사용하여 제조할 수 있다. 상기 경구 제제는 정제 및 캡슐제를 포함한다. 국소 투여를 위한 제제는 크림, 연고, 젤 또는 경피운반시스템, 예, 패취의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무할 수 있는 제제 또는 건조 과립 제제를 포함할 수 있다.
본 발명을 실시하기 위해 사용되는 본 발명의 약제의 용량은 물론 예컨대, 치료될 특정 질환, 원하는 효과 및 투여 경로에 따라 다르다. 일반적으로, 경구 투여를 위한 바람직한 1일 용량은 0.1 내지 10 mg/kg의 차수이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 기술된다.
실시예 1-38
하기 화학식의 화학식 I의 화합물은 하기 표에 나타나고, 제법은 후술한다.
표는 또한 매스 스택트로메트리 (MH+) 데이타를 나타낸다. 실시예는 브롬화수소산과 염의 형태인 실시예 10 및 25, 트리플루오로아세트산과 염의 형태인 실시예 33을 제외하고, 유리 형태이다.
특정 실시예의 제조:
실시예 12: N-[4-(3-시아노-페닐)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-티아졸-2-일]-4-메톡시-벤즈아미드
4-메톡시벤조일 클로라이드 (0.16ml, 1.36 mmol)를 건조 피리딘 (1.5ml)중의 3-(2-아미노-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-티아졸-4-일)-벤조니트릴(0.15g, 0.56mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 30분동안 뜨거운 에탄올로 분말화한 후, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 상기 고체를 에탄올로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다, m.s. (MH+) 402, m.p.292-294oC.
실시예 5, 9, 11 및 22은 유사하게 제조된다.
출발 물질은 하기와 같이 제조된다:
3-(2-아미노-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-티아졸-4-일)-벤조니트릴
에탄올중의 3-(2-브로모-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-벤조니트릴 하이드로브로마이드 (1.848g, 5.00mmol), 티오유리아 (0.46g, 1.2mol)의 혼합물은 95oC에서 8시간동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 거품을 얻었고, 3M 염산에 녹였다. 생성물을 농축 수성 암모니아를 첨가하여 흰색 분말로 침전하였다. pH 11. M.S. (MH+) 269.54.
실시예 15: 3-[2-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-티아졸-4-일]-벤조니트릴
3-(2-브로모-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-벤조니트릴 하이드로브로마이드 (500mg, 1.34mmol)를 에탄올 (5ml)에 용해하였다. (6-메틸-피리딘-2-일)-티오유리아 (208mg,1.34mmol)를 첨가하고, 반응물을 900C에서 2시간동안 가열하였다. 침전물을 수집하고, 에탄올로 2번 세척하였다. 고체를 물로 현탁하고, 농축 암모니아 하이드록사이드로 염기화하고, 생성된 침전을 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 얻고 건조하였다. Mass Spec (APCI+) 360.0, m.p.236-237oC.
티오유리아 출발 물질은 하기와 같이 제조되었다:
(6-메틸-피리딘-2-일)-티오유리아
6-메틸-피리딘-2-일아민 (1.0g, 9.2mmol)을 에탄올 (10ml)에 용해하과 벤조일이소티오시아네이트 (1.24ml, 9.2mmol)를 적가하였다. 혼합물을 교반하면서 10분동안 400C로 가열하고, 그후 상온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 고체를 1M 수산화나트륨 (15ml)에 용해하고, 환류하면서 2시간동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 수회 세척하고, 그후 찬 에탄올로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다. Mass Spec (APCI+) 168.
실시예 27 : (3-[2-(피라진-2-일아미노)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-티아졸-4-일]-벤조니트릴):
3-([1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-벤조니트릴 (150mg, 0.7mmol)을 디옥산 (640l)에 용해하고, 브롬 (19l)을 적하하였다. 혼합물을 그후 800C에서 6시간동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 상온으로 냉각하고, 침전물을 여과하여 분리하였다. 이 침전, 3-(2-브로모-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-벤조니트릴 하이드로브로마이드 (200mg, 0.5mmol)를 에탄올 (2ml)에 용해하였다. 피라진-2-일-티오유리아 (0.5mmol)를 첨가하고, 반응물을 800C에서 10시간동안 가열하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 잔류물을 3M HCl에서 완전히 분말화하였다. 생성된 현탁액을 농축 암모늄 하이드록사이드로 염기화하고, 생성 침전물을 여과하고, 찬 에탄올로 세척하였다. 고체를 이와 같이 얻고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다, m.p. >2500C, m.s. (AP+) 347.
실시예 3, 6-8, 10, 13-14, 17-18, 20-21, 24-26 및 28-31을 적절한 화학식 II 및 III의 화합물로 부터 유사한 방법으로 제조하였다.
출발 물질은 하기와 같이 제조된다:
3-([1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-벤조니트릴 :
3-시아노아세토페논 (10.013g, 69mmol)을 디옥산 (150ml)에 용해하고 브롬 을 첨가하였다(3.53ml). 혼합물을 상온에서 30분간 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴(100ml)에 넣었다. 소듐 트리아졸 (7g)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 그후 여과하고, 얻어진 고체를 모았다. 침전물을 건조하기 위해 증발하고, 고체 잔류물을 3M HCl (500ml)에 가열하면서 용해하였다. 수층을 점착성 잔류물로부터 따르고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 농축 수성 암모니아 용액으로 염기화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세착하였다. 침전물을 진공에서 건조하여 3-([1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-벤조니트릴을 얻엇다, m.p.172-1730C, m.s. (AP+) 213.
다른 화학식 II의 화합물은 적합한 아세토페논으로부터 유사한 방법으로 제조된다.
피라진-2-일-티오유리아:
아미노피라진 (2g, 21.03mmol)을 에탄올 (20ml)에 용해하고, 벤조일이소티오시아네이트 (2.82ml)를 적가하였다. 혼합물을 10분동안 교반하면서 800C로 가열하고, 그후 상온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 고체를 1M 소듐 하이드록사이드 (30ml)에 용해하고, 1시간동안 환류하에 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물 및 약간의 찬 메탄올로 세척하였다. 고체를 긴공에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다 , m.p. 239-239.5oC, m.s. (AP+) 138 (M+-NH3).
다른 화학식 III의 티오유리아는 적합한 출발 아민으로부터 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 35: (3-[5-(2-메틸-이미다졸-1-일)-2-(피라진-2-일아미노)-티아졸-4-일]-벤조니트릴):
3-[5-브로모-2-(피라진-2-일아미노)-티아졸-4-일]-벤조니트릴 (250mg, 0.698mmol) 및 2-메틸이미다졸 (573mg, 6.98mmol)을 혼합하고, 1500C에서 16시간동안 녹도록 가열하였다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 분말로서 얻었다, m.p.276-276.50C, m.s. 360 (TOF, ES+).
실시예 1, 2 및 32-34은 적합한 화학식 IV 및 V의 화합물을 유사한 방법으로 반응시켜 제조한다.
출발물질은 하기와 같이 제조한다:
3-[2-(피라진-2-일아미노)-티아졸-4-일]-벤조니트릴 :
3-아세틸벤조니트릴 (1.0g, 6.88mmol)를 디옥산 (15ml)에 넣고, 브롬 (353l, 6.88mmol)을 일정한 교반하에서 적가하였다. 반응물을 30분동안 교반하고, 그 후, 디옥산을 감압하에서 증발하였다. 생성된 슬러리를 에탄올 (15ml)에 넣고, 피라지닐-2-티오유리아 (1.0g, 6.88mmol)를 첨가하였다. 반응물을 그후 800C에서 30분동안 가열하고, 상온으로 냉각하고, 에탄올을 감압하에서 증류하였다. 고체를 3M HCl로 현탁하고, 암모니아 용액으로 염기화하였다. 생성된 침점물을 여과하고, 수회 물 및 찬 에탄올로 세척하였다. 메탄올로 매우 분말화하고 계속하여 건조하여 표제 화합물을 얻었다, m.p.203-2040C,m.s.280(ES+).
3-[5-브로모-2-(피라진-2-일아미노)-티아졸-4-일]-벤조니트릴:
3-[2-(피라진-2-일아미노)-티아졸-4-일]-벤조니트릴(1.5g, 5.36mmol)을 뜨거운 빙초산(10ml)에 현탁하고, 브롬 (0.275ml)을 교반하면서 상온에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 10분간 교반하였다. 물(ca. 100ml)를 상기 혼합물에 첨가하고, 고체 포타슘 카보네이트로 pH 9로 염기화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 3-[5-브로모-2-(피라진-2-일아미노)-티아졸-4-일]-벤조니트릴을 얻었다, m.p. 2150C (dec.), m.s. 279 (ES+, M+-Br).
다른 화학식 IV의 화합물은 적합한 화학식 IX 및 III의 화합물로부터 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 36: 1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 [4-(3-시아노-페닐)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-티아졸-2-일]-아미드
1-메틸-1H-피롤-2-카보닐 클로라이드 (110mg)를 건조 피리딘 (0.5ml)중의 3-(2-아미노-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-티아졸-4-일)-벤조니트릴 (50mg, 0.19mmol)의 용액에 첨가하였다. 16시간동안 교반한 후에, 물(10ml)을 첨가하였다. 3일 후, 침전물을 수집하고, 물로 세척하였다. 생성된 케이크를 환류중인 에탄올에서 20min동안 분말화하고, 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 고체를 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 분말화하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 얻었다. Mass Spec. (MH+) 376, m.p.245-247oC.
실시예 4-5, 16, 19 및 23은 유사하게 제조한다.
실시예 37: 3-[2-(6-메톡시-피라진-2-일아미노)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-티아졸-4-일]벤조니트릴
3-(2-브로모-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-아세틸)-벤조니트릴 하이드로브로마이드 (250mg, 0.67mmol)을 에탄올 (2ml)에 용해하였다. (6-메톡시-피라진-2-일)-티오유리아 (0.67mmol)를 첨가하고, 반응물을 800C로 10시간동안 가열하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 잔류물을 3M HCl로 분쇄하였다. 생성된 현탁액을 농축 암모늄 하이드록사이드로 염기화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물 그후 찬 에탄올로 세척하였다. 이와같이 얻어진 고체를 뜨거운 에탄올로 분쇄하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다. Mass Spec (APCI+) 377.1.
실시예 38는 유사하게 제조하였다.
티오유리아 출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
(6-메톡시-피라진-2-일)-티오유리아
6-메톡시-피라진-2-일아민 (0.85g, 6.8mmol)을 에탄올 (7ml)에 용해하고, 벤조일이소티오시아네이트 (0.91ml)를 적가하였다. 혼합물을 교반하면서 10분간 800C로 가열하고, 그후 상온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 고체를 1M 소듐 하이드록사이드 (15ml)에 용해하고, 환류하에 1시간동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물 및 약간의 찬 에탄올로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 39:(3-[5-(2-메틸-이미다졸-1-일)-2-(피라진-2-일아미노)-티아졸-4-일]-벤조니트릴) 메탄설포네이트
(3-[5-(2-메틸-이미다졸-l-일)-2-(피라진-2-일아미노)-티아졸-4-일]-벤조니트릴 (lg, 2.78mmol)을 뜨거운 펜탄올(25ml)에서 현탁하고, 뜨겁게 여과하여 투명한 용액을 얻었다. 메탄설폰산(0.2ml, 3.06mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온으로 냉각하여 고체를 침전하였다. 디에틸 에테르 (25ml)를 교반하면서 첨가하고, 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 디에틸 에테르 (25ml)로 분쇄하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공에서 건조하고, 뜨거운 아세톤에(20ml)에서 현탁하였다. 물(2ml), 그후 아세톤(5ml)을 첨가하고, 생성된 용액을 40C로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, P205상에서 800C, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다, m.p. 2820C.
출발물질은 하기와 같이 제조한다:
3-(2-메틸이미다졸-l-일-아세틸)-벤조니트릴
3-아세틸벤조니트릴 (50g, 0.345mol)을 상온에서 교반하면서 디옥산 (600ml)에 용해하고, 브롬 (17.7ml, 0.345 mol)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 디옥산을 진공에서 제거하여 고체를 얻고, 이를 아세토니트릴(300ml)에 용해하였다. 2-메틸이미다졸 (28.3g, 0.345 mol)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하고, 혼합물의 온도를 450C로 상승하였다. 침전된 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 1시간동안 메탄올로 슬러리화하였다. 여과하여 비용해된 고체를 제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 고체를 얻고, 400C, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다, m.s. 369 (MH+).
(3-[5-(2-메틸-이미다졸-1-일)-2-(피라진-2-일아미노)-티아졸-4-일]-벤조니트릴):
3-(2-메틸이미다졸-l-일-아세틸)-벤조니트릴 (13.8g, 0.06 mol)을 피라지닐-2-티오유리아 (9.4g, 0.06 mol), 요오드 (15.6g, 0.06 mol) 및 피리딘 (60ml)과 혼합하였다. 혼합물을 초기에는 상온에서 그후 600C에서 밤새(17.5 시간) 교반하였다. 얻어진 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물(50ml)을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 물(50ml)에서 30분동안 교반하고, 다시 여과하였다. 생성된 고체를 P205상에서 400C, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.

Claims (16)

  1. 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    여기서, Ar은 C6-C15의 1가 방향족 그룹이고,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬 또는 아실옥시에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 또는 5- 또는 6-원 1가 헤테로사이클릭 그룹이고,
    R2는 수소, C1-C8-알킬, 아실 또는 -CON(R3)R4이고, 단 R1이 수소일 때, R2는 C1-C8-알킬, 아실 또는 -CON(R3)R4이고,
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬, 또는 그들이 부착된 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
    Z1, Z2, Z3및 Z4은 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고, 적어도 이들중 하나는 CR5이고,
    R5은 수소, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar은 할로겐, 시아노, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-할로알킬에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Ar은 상기 티아졸 환에 대해 메타 또는 파라 위치가 할로겐, 시아노 또는 C1-C8-알킬에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R1은 수소, 시아노 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 1가 6-원 N-헤테로사이클릭 그룹인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, C1-C4-알킬카보닐, C3-C6-사이클로알킬카보닐, 페닐카보닐(여기서, 페닐 그룹은 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환됨), 또는 헤테로사이클릴카보닐(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 5- 또는 6-원이고, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 환 헤테로 원자를 가짐)인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Ar은 할로겐 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
    R1는 수소, 시아노 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 1가 6-원 N-헤테로사이클릭 그룹이고,
    R2는 수소, C1-C4-알킬카보닐, C3-C6-사이클로알킬카보닐, 페닐카보닐(여기서, 페닐 그룹은 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환됨), 또는 헤테로사이클릴카보닐(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 5- 또는 6-원이고, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 또는 2 개의 환 헤테로 원자를 가짐)이고,
    Z1및 Z3은 각각 N을 나타내고, Z2및 Z4는 각각 CH를 나타내거나, Z1은 CR5를 나타내고(여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬임), Z2는 N을 나타내고, Z3및 Z4는 각각 CH를 나타내는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Ar은 상기 티아졸 환에 대해 메타 또는 파라 위치가 할로겐 또는 시아노로 치환된 페닐이고,
    R1는 1가 6-원 N-헤테로사이클릭 그룹이고,
    R2는 수소이고,
    Z1및 Z3는 각각 N을 나타내고, Z2및 Z4는 각각 CH를 나타내거나, Z1은 CR5을 나타내고(여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬임), Z2는 N을 나타내고, Z3및 Z4는 각각 CH를 나타내는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Ar은 상기 티아졸 환에 대해 메타 또는 파라 위치가 할로겐 또는 시아노에 의해 치환된 페닐이고,
    R1는 수소이고,
    R2는 페닐카보닐이고, 여기서, 페닐은 C1-C4-알콕시, 또는 헤테로사이클릴카보닐에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 5- 또는 6-원이고, 산소 및 황에서 선택된 환 헤테로 원자를 갖고,
    Z1및 Z3는 각각 N을 나타내고, Z2및 Z4는 각각 CH를 나타내거나, Z1은 CR5를 나타내고, 여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Z2는 N을 나타내고, Z3및 Z4은 각각 CH를 나타내는 화합물.
  9. 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 XI의 화합물:
    여기서, Ra, Rb, R1, R2, Z1, Z2, Z3및 Z4은 하기 표에서 나타난 것과 같다.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 항염증성, 기관지 확장성 또는 항히스타민 약물과 병용하며, 화합물과 상기 약물은 같거나 다른 약물학적 조성물에 존재하는 화합물.
  12. 임의로 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 활성 성분으로서 제1항 내지 제11항중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 아데노신 A2b 수용체의 활성화에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제11항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  14. 아데노신 A3 수용체의 활성화에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제11항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  15. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제11항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  16. (i)(A) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹으로 임의로 치환됨)의 제조를 위해, 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
    (B) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹으로 임의로 치환됨)의 제조를 위해, 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키거나,
    (C) 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 아실 또는 -CON(R3)R4임)을 제조하기 위해, 화학식 (VI)의 화합물을 각각 카복실산의 아실화 유도체 또는 화학식 Cl-CON(R3)R4)의 화합물과 반응시키고,
    (ii)생성된 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 것을
    포함하는 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    여기서, Ar, Z1, Z2, Z3, Z4, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같고,
    X는 할로겐이며,
    화학식 III 및 IV에서, R1는 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬 및 아실옥시에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나, R1은 5- 또는 6-원 1가 헤테로사이클릭 그룹이고, R2는 H 또는 C1-C8-알킬이고,
    화학식 VI에서 R1는 제1항에 정의된 바와 같다.
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