JP2004521871A - アデノシン受容体アンタゴニストとしてのアミノチアゾールとその使用 - Google Patents

Abstract

式Ｉ：
【化１】

［式中、
Ａｒは、１価のＣ_６−Ｃ_１５芳香族性の基であり；
Ｒ^１は、水素か、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはアシルオキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されているフェニルか、または５員環もしくは６員環の１価の複素環であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アシル、または−ＣＯＮ（Ｒ^３）Ｒ^４であり、そしてＲ^２がＣ_１−Ｃ_８−アルキル、アシル、または−ＣＯＮ（Ｒ^３）Ｒ^４であれば、Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と共に５員環もしくは６員環の複素環を表し；そして
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ^５｛式中、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシである｝であり、それらのうち少なくとも１つがＣＲ^５である］の遊離形もしくは塩形である化合物。本化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストとして、特に炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置に有用である。

Description

【０００１】
本発明は、有機化合物、その製法、およびその医薬としての使用に関する。
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化８】

［式中、
Ａｒは、１価のＣ_６−Ｃ_１５芳香族性の基であり；
Ｒ^１は、水素か、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはアシルオキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されているフェニルか、または１価の５員環もしくは６員環の複素環であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アシル、または−ＣＯＮ（Ｒ^３）Ｒ^４であり、そしてＲ^２がＣ_１−Ｃ_８−アルキル、アシル、または−ＣＯＮ（Ｒ^３）Ｒ^４であれば、Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と共に５員環もしくは６員環の複素環を表し；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、それぞれ独立に、Ｎ、またはＣＲ^５｛式中、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシである｝であり、少なくともこれらのうちの１つがＣＲ^５である］の遊離形もしくは塩形である化合物を提供する。
【０００２】
本明細書中で用いられる用語は、以下の意味を有する。
本明細書中で用いられる“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”は、直鎖もしくは枝分かれのＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは枝分かれのペンチル、直鎖もしくは枝分かれのヘキシル、直鎖もしくは枝分かれのヘプチル、または直鎖もしくは枝分かれのオクチルであり得る。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。
【０００３】
本明細書中で用いられる“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、直鎖もしくは枝分かれのＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを表し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖もしくは枝分かれのペントキシ、直鎖もしくは枝分かれのヘキシルオキシ、直鎖もしくは枝分かれのヘプチルオキシ、または直鎖もしくは枝分かれのオクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシは、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである。
【０００４】
本明細書中で用いられる“Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル”は、１もしくはそれ以上のハロゲン原子によって、好ましくは１、２、もしくは３個のハロゲン原子によって、好ましくはフッ素もしくは塩素原子によって置換された、上記で定義した通りのＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表す。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルは、１、２、もしくは３個のフッ素もしくは塩素原子によって置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。
【０００５】
本明細書中で用いられる“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”は、上記で定義した通りのＣ_１−Ｃ_８−アルコキシによって置換された、上記で定義した通りのＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表す。
【０００６】
本明細書中で用いられる“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、上記で定義した通りのＣ_１−Ｃ_８−アルコキシによって置換された、上記で定義した通りのＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを表す。
【０００７】
本明細書中で用いられる“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル”、“Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルカルボニル”、および“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル”は、カルボニル基の炭素原子によって結合した、それぞれ上記で定義した通りのＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを表す。
【０００８】
本明細書中で用いられる“アシル”は、アルキルカルボニル、例えば、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル｛式中、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルは上記のＣ_１−Ｃ_８−アルキル基の１つであり得、任意に１もしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換され得る｝；シクロアルキルカルボニル、例えばＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニル｛式中、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり得る｝；フリルカルボニル、メチルチエニルカルボニル、またはピリジルカルボニルのような、１もしくはそれ以上の、好ましくは１もしくは２個の、窒素、酸素、および硫黄から選択される複素原子を環に有する５員環もしくは６員環の複素環カルボニル；アリールカルボニル、例えばベンゾイルのようなＣ_６−Ｃ_１０−アリールカルボニル；またはアラルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニル、もしくはフェニルエチルカルボニルのような、Ｃ_６からＣ_１０−アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルを表す。
【０００９】
本明細書中で用いられる“アシルオキシ”は、アルキルカルボニルオキシ、例えばＣ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニルオキシ｛式中、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルは、上記のＣ_１−Ｃ_８−アルキル基の１つであり得、任意に１もしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換され得る｝；シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニルオキシ｛式中、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり得る｝；フリルカルボニルオキシ、またはピリジルカルボニルオキシのような、窒素、酸素、および硫黄から選択される１もしくは２個の複素原子を環に有する、５員環もしくは６員環の複素環カルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシのようなＣ_６−Ｃ_１０−アリールカルボニルオキシ；またはアラルキルカルボニルオキシ、例えばベンジルカルボニルオキシ、またはフェニルエチルカルボニルオキシのような、Ｃ_６からＣ_１０−アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシを表す。好ましくは、アシルオキシは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシである。
【００１０】
本明細書で用いられる“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で有り得る。好ましくは、フッ素または塩素である。
【００１１】
Ａｒは、例えば、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルから選択される、１もしくはそれ以上の、例えば１、２、もしくは３個の置換基によって、任意に置換されているフェニルであり得るか、またはＡｒはナフチルであり得る。Ａｒは、好ましくは示されたチアゾール環に対してメタ位もしくはパラ位で、好ましくはハロゲン、シアノ、またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルによって、任意に置換されているフェニルである。
【００１２】
Ｒ^１は、例えば、水素か、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニルオキシによって、任意に置換されているフェニルか、または、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている、ピロリル、トリアゾリル、ピリジル、オキソピリジル、ピペリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、フリル、ピラニル、チエニル、またはチアゾリルのような、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１、２、もしくは３個の環複素原子を有する、１価の５員環もしくは６員環の複素環であり得る。好ましくは、Ｒ^１は、水素か、シアノもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシによって任意に置換されているフェニルか、または１価の６員環のＮ−複素環、好ましくは複素芳香環であり、特にピリジル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルピリジル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）ピリジル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシピリジル、ピラジニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルピラジニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシピラジニル、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシピラジニルである。
【００１３】
Ｒ^２は、例えば、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニル、フェニル部分がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシによって任意に置換されているフェニルカルボニル、複素環が５員環もしくは６員環であって、かつ窒素、酸素、および硫黄から選択される、１もしくは２個の環複素原子を有する複素環カルボニル、または−ＣＯＮ（Ｒ^３）Ｒ^４であり得る。好ましくは、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルカルボニル、フェニル基がＣ_１−Ｃ_８−アルコキシによって任意に置換されているフェニルカルボニル、または、フリルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルフリルカルボニル、チエニルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチエニルカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）ピロリルカルボニル、およびピリジルカルボニルのような、複素環が５員環もしくは６員環であって、かつ窒素、酸素、および硫黄から選択される、１個の環複素原子を有する複素環カルボニルである。
【００１４】
存在するならば、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立に、例えば、水素、またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり得るか、またはそれらが結合している窒素原子と共に５員環の複素環、例えばピロリル またはピロリジニルを、もしくは６員環の複素環、例えばピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、またはモルホリニルを表し得る。好ましくは、Ｒ^３とＲ^４は、存在するならば、それぞれＣ_１−Ｃ_８−アルキル、特にメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と共に６員環の複素環、特にピリジルを表す。
【００１５】
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４のうちの２つもしくはそれ以上は、ＣＲ^５を表し、ＣＲ^５は、同じもしくは異なり得る。好ましくは、Ｒ^５は、水素もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。好ましくは、Ｚ^１とＺ^３は、それぞれＮを表し、そしてＺ^２とＺ^４は、それぞれ独立にＣＲ^５を表すか、またはＺ^２がＮを表し、かつＺ^１、Ｚ^３、およびＺ^４は、それぞれ独立にＣＲ^５｛式中、Ｒ^５は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである｝を表す。特に好ましい具体的態様において、Ｚ^１とＺ^３は、それぞれＮを表し、かつＺ^２とＺ^４は、それぞれＣＨを表すか、またはＺ^１はＣＲ^５｛式中、Ｒ^５は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである｝を表し、Ｚ^２はＮを表し、かつＺ^３とＺ^４は、それぞれＣＨを表す。
【００１６】
式Ｉの好ましい、遊離形もしくは塩形である化合物は、
式中、Ａｒは、ハロゲンもしくはシアノによって、任意に置換されているフェニルであり；
Ｒ^１は、水素か、シアノもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシによって、任意に置換されているフェニルか、または１価の６員環のＮ−複素環であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルカルボニル、フェニル基がＣ_１−Ｃ_４−アルコキシによって任意に置換されているフェニルカルボニル、または複素環が５員環もしくは６員環であって、かつ窒素、酸素、および硫黄から選択される、１もしくは２個の環複素原子を有する複素環カルボニルであり；そして
Ｚ^１とＺ^３はそれぞれＮを表し、かつＺ^２とＺ^４はそれぞれＣＨを表すか、またはＺ^１はＣＲ^５｛式中、Ｒ^５は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである｝を表し、Ｚ^２はＮを表し、かつＺ^３とＺ^４はそれぞれＣＨを表す；
化合物である。
【００１７】
さらに好ましい式Ｉの遊離形もしくは塩形である化合物は、
式中、Ａｒは、示されたチアゾール環に対してメタ位もしくはパラ位で、ハロゲンもしくはシアノによって置換されているフェニルであり；
Ｒ^１は、１価の６員環のＮ−複素環であり；
Ｒ^２は、水素であり；そして
Ｚ^１とＺ^３はそれぞれＮを表し、かつＺ^２とＺ^４はそれぞれＣＨを表すか、またはＺ^１はＣＲ^５｛式中、Ｒ^５は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである｝を表し、Ｚ^２はＮを表し、かつＺ^３とＺ^４はそれぞれＣＨを表す；
化合物である。
【００１８】
他のさらに好ましい式Ｉの遊離形もしくは塩形である化合物は、
式中、Ａｒは、示されたチアゾール環に対してメタ位もしくはパラ位で、ハロゲンもしくはシアノによって置換されているフェニルであり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、フェニルがＣ_１−Ｃ_４−アルコキシによって任意に置換されているフェニルカルボニル、または複素環が５員環もしくは６員環であって かつ酸素および硫黄から選択される１個の環複素原子を有する複素環カルボニルであり；そして
Ｚ^１とＺ^３はそれぞれＮを表し、かつＺ^２とＺ^４はそれぞれＣＨを表すか、またはＺ^１はＣＲ^５｛式中、Ｒ^５は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである｝を表し、Ｚ^２はＮを表し、かつＺ^３とＺ^４は、それぞれＣＨを表す；
化合物である。
特に好ましい特定の式Ｉの化合物は、以下の実施例で記載されている化合物である。
【００１９】
式Ｉによって表される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸の塩、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、もしくはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸の塩；および有機酸の塩、例えば、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、もしくは酪酸のような脂肪族カルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、もしくはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸もしくはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、もしくはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、もしくは３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸の塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成方法によって製造され得る。
【００２０】
酸性の基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、塩基、特に当業界で周知の薬学的に許容される塩基と塩を形成し得る。適切な薬学的に許容される塩基は、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウム、もしくはカルシウムの塩のような アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、またはアンモニアとの塩、またはエタノールアミン、ベンジルアミン、もしくはピリジンのような、薬学的に許容される 有機アミンもしくは複素環塩基との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成方法によって製造され得る。
【００２１】
本発明は、別の態様において、遊離形もしくは塩形である式Ｉの化合物を製造する方法であって、
（ｉ）（Ａ）式中、Ｒ^１が、任意に置換されているフェニル、または５員環もしくは６員環の複素環である、式Ｉの化合物を製造するために、式 ＩＩ：
【化９】

［式中、Ａｒ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、上記で定義した通りであり、そしてＸは、ハロゲン、好ましくは臭素もしくはヨウ素である］の塩形である化合物、例えばそのハロゲン化水素酸塩を、式 ＩＩＩ：
【化１０】

［式中、Ｒ^１が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、およびアシルオキシから選択される、任意に置換されているフェニルであるか、または１価の５員環もしくは６員環の複素環であり、そしてＲ^２が、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_８−アルキルである］の化合物と反応させ；または
（Ｂ）式中、Ｒ^１が、任意に置換されているフェニルであるか、または５員環もしくは６員環の複素環である、式Ｉの化合物を製造するために、式 ＩＶ：
【化１１】

［式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＸは、上記で定義した通りである］の化合物を、式Ｖ：
【化１２】

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、上記で定義した通りである］の化合物と反応させ；または
（Ｃ）式中、Ｒ^２が、アシル、または−ＣＯＮ（Ｒ^３）Ｒ^４である、式Ｉの化合物を製造するために、式 ＶＩ：
【化１３】

［式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、上記で定義した通りである］の化合物を、カルボン酸のアシル化誘導体、例えばその酸無水物もしくは酸塩化物と、または式：Ｃｌ−ＣＯＮ（Ｒ^３）Ｒ^４［式中、Ｒ^３とＲ^４は、上記で定義した通りである］の化合物と、それぞれ反応させ；そして
（ｉｉ）得られた遊離形もしくは塩形である式Ｉの化合物を回収する；
ことを含む方法を提供する。
【００２２】
方法（Ａ）は、有機溶媒中で、例えばエタノールのようなアルコール、またはピリジンのような第３級塩基中で行われ得る。適切な反応温度は、上昇温度であり、例えば５０℃から溶媒の還流温度までである。
【００２３】
方法（Ｂ）は、既知の方法を用いて、例えば反応物を任意に不活性な溶媒中で加熱することによって行われ得る。適切な反応温度は、例えば８０から１６０℃である。
【００２４】
方法（Ｃ）は、アミンとアシル化試薬との反応のための、既知の方法を用いて行われ得る。
【００２５】
式 ＩＩ の化合物は、式 ＶＩＩ：
【化１４】

［式中、Ａｒ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、上記で定義した通りである］の化合物を、ハロゲン Ｘ_２、好ましくは臭素と反応させることによって製造され得る。このハロゲン化は、ケトンのα位のハロゲン化のための既知の方法、もしくはそれに類似する方法を用いて、例えば下記の実施例に記載された通りに行われ得る。この反応は、式 ＩＩ の化合物と反応させるための式 ＩＩＩ の化合物の存在下に実施して、式Ｉの化合物を直接生成させてもよい。
【００２６】
式 ＩＩＩ の化合物は、既知か、もしくは既知の方法によって得られるチオウレアである。例えば、式 ＩＩＩ の化合物は、式 ＶＩＩＩ：
【化１５】

［式中、Ｒ^１とＲ^２は、上記で定義した通りである］の化合物を、ベンゾイルイソチオシアネートと反応させ、そして得られた生成物を、例えば水性のＮａＯＨで加水分解し、ベンゾイル基をハロゲンに置換することによって製造され得る。ベンゾイルイソチオシアネートとの反応は、有機溶媒中で、例えばエタノールのようなアルコール中で行われ得る。適切な反応温度は、室温から溶媒の還流温度までであり、便宜的には３５−４５℃である。加水分解は、上昇温度で、例えば７０℃から還流温度で、便宜的には還流温度で行われ得る。
【００２７】
式 ＩＶ の化合物は、式 ＩＸ：
【化１６】

［式中、ＡｒとＸは、上記で定義した通りである］の化合物を、式 ＩＩ の化合物と式 ＩＩＩ の化合物の反応で記載したような既知の方法を用いて、式 ＩＩＩ の化合物と反応させ、得られたアミノチアゾールを、例えば既知の方法もしくはそれらの変法を用いて、例えば実施例に記載したように、臭素化することによって製造され得る。
【００２８】
式Ｖの化合物は、市販されているか、もしくは既知の製法によって製造され得る既知の化合物である。式 ＶＩ の化合物は、上記の方法（Ａ）もしくは（Ｂ）によって製造され得る。式 ＶＩＩ の化合物は、式 ＩＸ の化合物を、式Ｖの化合物のナトリウム誘導体と、実施例に記載したような既知の方法を用いて、反応させることによって製造され得る。式 ＶＩＩＩ および式 ＩＸ の化合物は、既知であるか、または実施例に記載したような既知の方法によって得られる。
【００２９】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、これらは、アデノシン Ａ２ｂ 受容体の活性の阻害を示す、すなわちこれらはＡ２ｂ受容体アンタゴニストとして作用する。さらに、一般的に、これらはＡ２ｂ受容体の活性を、アデノシン Ａ１ 受容体およびアデノシン Ａ２ａ 受容体に対して、選択的に阻害する。これらの阻害の性質は、下記の試験方法で示され得る。
【００３０】
アデノシン Ａ２ｂ 受容体 レポーター遺伝子アッセイ
ａ ） 中国ハムスターの卵巣 （ ＣＨＯ ） のＡ２ｂ細胞株の培養
ルシフェラーゼ発現レポータープラスミド（ｐＣＲＥ−ＬＵＣＩ）と、ヒトのアデノシン Ａ２ｂ 受容体構造遺伝子（ｐＡ２ｂＲＣＶ）をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）（１０％（ｖ／ｖ） ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．４ｍｇ／ｍｌ Ｌ−プロリン、１ｎＭ 亜セレン酸ナトリウム、０．５ｍｇ／ｍｌ ハイグロマイシン Ｂ、および１ｍｇ／ｍｌ ジェネテシンを加えた）中で、３７℃、５％ＣＯ_２と１００％湿度で通常通りに培養する。細胞は、コンフルエントまで増えるまで４−５日間そのままにする。得られた細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて継代し、１：５の比で分ける。
【００３１】
ｂ ） アッセイのための細胞の準備
アッセイを行う前に、ＣＨＯ−Ａ２ｂ細胞を白色９６ウェル Ｖｉｅｗ Ｐｌａｔｅ ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅｓ （Ｐａｃｋａｒｄ）上に、ウェル当たり５０，０００個の細胞密度で、５０μｌのＤＭＥＭ中に置き、そしてプレートを３７℃、５％ＣＯ_２、１００％湿度でインキュベートする。
【００３２】
ｃ ） 対照化合物と試験化合物の準備
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の、対照化合物 Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ａｍｉｎｅ Ｃｏｇｅｎｅｒ （ＸＡＣ）の１０ｍＭ溶液、および試験化合物の１０ｍＭ溶液を準備する。溶液を、さらにＤＭＳＯで１００μＭまで希釈し、次に１０μＭまで希釈し、最後にアッセイ緩衝液（１０μＭ ロリプラムと１０Ｕ／ｍｌ アデノシン デアミナーゼ（ＡＤＡ）を加えたフェノール レッドを含まないＤＭＥＭ組織培養培地）で、２５０ｎＭもしくは２．５μＭまで希釈する。得られた溶液（４０μｌ）を適切なウェル中の細胞に加え、ウェル当たりの最終濃度を１００ｎＭもしくは１μＭとし、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２、１００％湿度でインキュベートする。
【００３３】
ｄ ） ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ
５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）であるアデノシン Ａ２ｂ アゴニストを、ＤＭＳＯ中１０ｎＭ溶液として準備し、次にアッセイ緩衝液で１００μＭまで希釈する。この溶液を、アッセイ緩衝液で順に希釈し、１００から０．０１μＭの１連のＮＥＣＡ濃度の溶液を１０個作る。得られたＮＥＣＡ溶液の１０μｌを、上記の通りに準備した、ＣＨＯ−Ａ２ｂ細胞と対照化合物もしくは試験化合物の混合物に加え、最終濃度をウェル当たり１０から０．０００５μＭまでの範囲とする（プレインキュベート３０分間）。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２、１００％湿度で３時間インキュベートし、ｃＡＭＰの放出を誘発させ、次にｃＡＭＰ結合タンパク質（ＣＢＰ）に結合させ、そして得られた複合体を、レポータープラスミドと相互作用させ、ルシフェラーゼを発現させる。１００μｌのルシフェラーゼ・アッセイの基質である Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ （Ｐｒｏｍｅｇａ）を全てのウェルに加え、細胞を溶解し、生成したルシフェラーゼの量に比例する蛍光を発生させる。プレートを最短で５分間そのままにし、その後 Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ （Ｐａｃｋａｒｄ）の ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｐｒｏｇｒａｍ で測定する。濃度−応答曲線を蛍光データから Ａｃｔｉｖｉｔｙｂａｓｅ ｓｏｆｔｗａｒｅ を用いてプロットし、そして試験したアンタゴニストのＫ_Ｂ値を曲線の移動から計算する（Ｋ_Ｂ＝［アンタゴニスト］／（濃度の比−１）。
【００３４】
下記の実施例の化合物は、レポーター遺伝子アッセイで、３００ｎＭ未満のＫ_Ｂ値を有する。例えば、実施例１２、１５、１６、１７、２７、３５、３６、および３８の化合物は、それぞれ３１ｎＭ、２０ｎＭ、２４ｎＭ、２６．５ｎＭ、１０ｎＭ、４ｎＭ、１７ｎＭ、および１２ｎＭのＫ_Ｂ値を有する。
【００３５】
一般的に、式Ｉの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形はまた、アデノシン Ａ３ 受容体活性の阻害を示す。このことは、ＷＯ ９９／６４４１８ に記載されたアデノシン Ａ３ 受容体アッセイで示され得る。例えば実施例７、２７、３０、３１、３４、３５、および３８の化合物は、このアッセイ中で、それぞれ２４ｎＭ、１６ｎＭ、２２ｎＭ、１１．５ｎＭ、１１ｎＭ、１０ｎＭ、および４ｎＭのＫ_Ｉ値を有する。
【００３６】
アデノシン Ａ２ｂ 受容体活性のこれらの阻害、および一般的なアデノシン Ａ３ 受容体活性のこれらの阻害に関して、式Ｉの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形（以降本発明の薬剤と言う）は、アデノシン Ａ２ｂ受容体もしくはアデノシン Ａ３ 受容体の活性が介在する状態、特に炎症性もしくはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、症候的であっても予防的であってもよい。
【００３７】
それゆえに、本発明の薬剤は、炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置に有用であり、その処置の結果、例えば組織の損傷や、気道の炎症、気管支の過反応性、再構築、もしくは疾患の進行を減少させる。本発明が適応可能な炎症性もしくは閉塞性気道疾患は、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方と、軽度の喘息、中程度の喘息、重症の喘息、気管支炎喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、およびバクテリア感染後に誘発される喘息を含む、何れかのタイプの もしくは由来の喘息を含む。喘息の処置はまた、ゼイゼイいう症候を示し、そして“小児喘息”と診断される もしくは診断され得る、例えば４歳もしくは５歳未満の患者の処置を含むと解される。“小児喘息”は、主要な医学的関心を引いている確立された患者のカテゴリーであり、現在、初期型喘息として認められている（便宜的にこの特定の喘息状態を“小児喘息症候群”という）。
【００３８】
喘息の処置における予防的な効果は、急性喘息などの症候的な発作 もしくは気管支収縮を伴う発作の、頻度もしくは重症度の減少、肺機能の改善、または改善された気道の過反応性によって明らかである。さらに、他の症候の治療、すなわち症候的な発作が起こった際に 発作を制限する もしくは中止することを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤などの要請を減少させることによっても明らかであり得る。喘息における予防の利点は、特に“朝型の発作”の傾向がある患者で明らかであり得る。“朝型の発作”は、認識されている喘息性症候群であり、喘息の多くの患者に一般的であり、そして約午前４時から６時の間の時間などの、すなわちその前になされた症候的喘息治療から 通常実質的に離れた時間での、喘息の発作に特徴付けられる。
【００３９】
本発明が適応し得る他の炎症性もしくは閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎もしくはそれらに関する呼吸困難を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、もしくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、肺気腫、および他の薬物治療、特に他の吸入薬治療の結果生じる気道過反応性増悪を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン酸性（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、カタル性、クループ性、慢性、もしくは結核様気管支炎を含む、何れかのタイプの もしくは由来の気管支炎の処置に適応可能である。さらに、本発明が適応可能な炎症性もしくは閉塞性気道疾患は、例えばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿症、石肺症、羽毛症、鉄症、珪肺症、タバコ肺症、綿肺症などを含む、何れのタイプの もしくは由来の塵肺（気道閉塞をしばしば伴う、慢性もしくは急性の、塵埃を繰り返し吸入することによって引き起こされる、炎症性の、通常職業性の肺疾患）を含む。
【００４０】
抗炎症性活性に関して、特に好酸球活性の阻害に関して、本発明の薬剤はまた、好酸球に関する疾患、例えば好酸球増加症、特に、気道および／または肺で起こる好酸球増加症、および 例えば Ｌｏｅｆｆｌｅｒ 症候群、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）侵入（局所の好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ 症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応によって引き起こされる気道に起こる好酸球関連疾患の結果起こる、もしくはこれらに伴って起こる、気道の好酸球関連疾患などを起こすような好酸球増加症を含む、気道の好酸球関連疾患（例えば肺組織における好酸球の病的滲出を含む）の処置に有用である。
【００４１】
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、ヘルペス状皮膚炎、強皮症、白斑、過反応性脈管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態などの処置に有用である。
【００４２】
本発明の薬剤はまた、他の疾患もしくは状態、特に炎症性の要素を有する疾患もしくは状態の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に起こる疾患、および自己免疫性血液疾患（例えば血液性貧血、形成不能性貧血、赤芽球癆、および突発性血小板減少など）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬化腫、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性急性肝炎、重症筋無力症、Ｓｔｅｖｅｎ−Ｊｏｈｎｓｏｎ 症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎やクローン病など）、内分泌性眼疾患、Ｇｒａｖｅ 病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過反応性間質性肺炎、多発性硬化症、初期胆嚢硬変、ブドウ膜炎（前面および後面）、乾性角結膜炎、および春季角結膜炎、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎、および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うおよび伴わない、例えば突発性ネフローゼ症候群、もしくは少変化の腎障害）を含む、自己免疫反応を含む、もしくは自己免疫の要素もしくは原因を有する炎症性疾患の処置などに用いられ得る。
【００４３】
本発明の薬剤で処置され得る他の疾患もしくは状態は、例えばタイプＩ糖尿病（若年糖尿病）およびタイプ ＩＩ 糖尿病などの糖尿病、下痢性疾患、虚血性／再潅流障害、糖尿病性網膜症もしくは高圧酸素誘発性網膜症のような網膜症、および眼圧の上昇もしくは眼房水の分泌によって特徴付けられる、緑内障のような状態を含む。
【００４４】
本発明の薬剤の、例えば炎症性気道疾患などにおける炎症性状態を阻害する効果は、例えばＳｚａｒｋａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ （１９９７） ２０２： ４９−５７； Ｒｅｎｚｉ ｅｔ ａｌ， Ａｍ． Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ． （１９９３） １４８ ： ９３２−９３９； Ｔｓｕｙｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． （１９９５） ９６： ２９２４−２９３１； および Ｃｅｒｎａｄａｓ ｅｔ ａｌ （１９９９） Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２０： １−８ に記載されたように、例えば気道の炎症もしくは他の炎症性状態の、マウスもしくはラットのモデルなどの動物モデルにおいて示され得る。
【００４５】
本発明の薬剤はまた、併用薬として、抗炎症剤、気管支拡張剤、もしくは抗ヒスタミン薬のような他の薬剤と組み合わせて、例えば該薬剤の治療効果の強化剤として、または該薬剤の必要な用量もしくは副作用の可能性を減らす手段として、特に上記のような閉塞性もしくは炎症性気道疾患の処置に用いるのに有用である。本発明の薬剤は、固定化された医薬組成物において、他の薬剤と混合し得るか、または他の薬剤の前に、それと同時に、もしくはその後に別途投与され得る。それゆえに、本発明は、上記の通りの本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、もしくは抗ヒスタミン薬との組み合わせを含み、該本発明の薬剤および該薬剤は、同じもしくは異なる医薬組成物中に含まれる。抗炎症剤は、ステロイド、特にブデソニド、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルチカゾン、シクレソニド、もしくはモメタゾンのようなグルココルチコステロイド、ＵＳ５４５１７００ に記載されているようなＬＴＢ４アンタゴニスト、モンテルカストおよびザフィルルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロール、および４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］−スルホニル］エチル］−アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンとその薬学的に許容される塩（塩酸塩が、Ｖｉｏｚａｎ（登録商標） − ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａである）、および Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ （Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ （Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４ （Ｂａｙｅｒ）， ＳＣＨ−３５１５９１ （Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、および ＰＤ１８９６５９ （Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）のようなＰＤＥ４阻害剤を含む。気管支拡張剤は、抗コリン作動性薬もしくは抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、および臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）、およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および特にフォルモテロールとその薬学的に許容される塩のような β２−アドレナリン受容体アゴニスト、およびＰＣＴ国際公開 ＷＯ ００／７５１１４ （本明細書中で言及することによって組み込まれている）の式Ｉの化合物、好ましくはその実施例の化合物、特に式Ｘ：
【化１７】

の化合物とその薬学的に許容される塩を含む。併用の抗ヒスタミン薬は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェニルヒドロアミン、およびフェキソフェナジン塩酸塩を含む。本発明の薬剤と、ステロイド、β２−アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、もしくはＬＴＤ４アンタゴニストの組み合わせは、例えばＣＯＰＤなどの処置に、特に喘息の処置に用いられ得る。本発明の薬剤と、抗コリン作動性薬もしくは抗ムスカリン薬、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、またはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせは、例えば、喘息などの処置に、特にＣＯＰＤの処置に用いられ得る。
【００４６】
本発明の薬剤と抗炎症剤の、他の有用な組み合わせは、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５などのケモカイン受容体のアンタゴニストとの組み合わせであり、特に Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ アンタゴニストである ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００、および ＳＣＨ−Ｄ、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム塩化物（ＴＡＫ−７７０）のような Ｔａｋｅｄａ アンタゴニスト、および ＵＳ６１６６０３７ （特に請求項１８と１９）、ＷＯ ００／６６５５８ （特に請求項８）、および ＷＯ ００／６６５５９ （特に請求項９）に記載されているＣＣＲ−５アンタゴニストのような、ＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
【００４７】
前述に従って、本発明はまた、アドレナリン Ａ２ｂ 受容体、および／またはアドレナリン Ａ３ 受容体の活性が介在する状態、例えば炎症性もしくはアレルギー性状態、特に炎症性もしくは閉塞性気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者、特にヒトに、式Ｉの化合物を、遊離形もしくは薬学的に許容される塩形で、投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、アドレナリン Ａ２ｂ受容体、および／またはアドレナリン Ａ３ 受容体の活性が介在する状態、特に炎症性もしくは閉塞性気道疾患を処置する医薬の製造において使用するための、遊離形もしくは薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本発明の薬剤は、適切な経路によって、例えば錠剤もしくはカプセルの形態で経口で；例えば静脈でなどの非経腸で；例えば炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置において、吸入によって；例えばアレルギー性鼻炎の処置において、鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所に；または炎症性腸疾患の処置において、直腸に、投与され得る。
【００４９】
さらなる態様において、本発明はまた、任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、遊離形もしくは薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。本組成物は、上記のような 抗炎症剤、気管支拡張剤、または抗ヒスタミン剤のような併用薬を含み得る。該組成物は、慣用の希釈剤もしくは賦形剤と、製薬業界で既知の方法を用いて製造され得る。従って、経口投与形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所の投与のための製剤は、クリーム、軟膏、ゲル、またはパッチなどの経皮送達系の形態をとり得る。吸入のための組成物は、エアゾール、または他の噴霧可能な製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００５０】
本発明の実施において用いられる本発明の薬剤の用量は、例えば、処置すべき特定の状態、望まれる効果、および投与方法に依存して、当然に変化し得る。一般的に、経口投与のための適切な１日の用量は、０．１から１０ｍｇ／ｋｇのオーダーである。
【００５１】
本発明は、下記の実施例によって表される。
実施例１−３８
式 ＸＩ：
【化１８】

でもある式Ｉの化合物は、下記の表で示され、その製法は下記に記載されている。表はまた、質量分析（ＭＨ＋）データも示している。実施例は、臭化水素酸塩の形態である実施例１０と２５、およびトリフルオロ酢酸塩の形態である実施例３３を除いて遊離形である。
【００５２】
【表５】

【００５３】
【表６】

【００５４】
【表７】

【００５５】
【表８】

【００５６】
【表９】

【００５７】
【表１０】

【００５８】
特定の実施例における製造方法：
実施例１２：Ｎ−［４−（３−シアノ−フェニル）−５−［１， ２， ４］トリアゾール−１−イル−チアゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド
塩化 ４−メトキシベンゾイル（０．１６ｍｌ， １．３６ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１．５ｍｌ）中の、３−（２−アミノ−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル（０．１５ｇ， ０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。２時間攪拌後、反応混合物を熱エタノールで３０分間トリチュレートし、次に固体をろ過によって集める。固体をエタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物を得る。
ｍ．ｓ．（ＭＨ＋）＝４０２；
ｍ．ｐ． ２９２−２９４℃；
実施例５、９、１１、および２２は、類似の方法で製造する。
【００５９】
出発物質は以下のように製造する。
３−（２−アミノ−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル
エタノール中の、３−（２−ブロモ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−アセチル）−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩（１．８４８ｇ， ５．００ｍｍｏｌ）と、チオウレア（０．４６ｇ， １．２ｍｏｌ）の混合物を、９５℃で、８時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、泡沫を得て、それを３Ｍ 塩酸に溶解する。ｐＨ１１になるまで濃アンモニア水を添加することによって、生成物を白色粉末として沈殿させる。
Ｍ．Ｓ．（ＭＨ＋）＝２６９．５４；
【００６０】
実施例１５：３−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
３−（２−ブロモ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−アセチル）−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩（５００ｍｇ， １．３４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）に溶解する。（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオウレア（２０８ｍｇ， １．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を９０℃で２時間加熱する。沈殿物を集め、エタノールで２回洗浄する。固体を水に懸濁し、濃アンモニア水で塩基性にし、得られた沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥後 表題化合物を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３６０．０；
ｍ．ｐ． ２３６−２３７℃；
【００６１】
チオウレア出発物質は、以下のように製造する。
（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオウレア
６−メチル−ピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ， ９．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、そしてベンゾイルイソチオシアネート（１．２４ｍｌ， ９．２ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を攪拌しながら１０分間４０℃に加熱し、室温まで冷却する。溶媒を真空下で除去し、得られた固体を１Ｍ 水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）に溶解し、２時間還流した。得られた懸濁液をろ過し、固体を大量の水で、次に冷エタノールで洗浄する。固体を真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝１６８；
【００６２】
実施例２７：（３−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル）
３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル−アセチル）−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ， ０．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６４０μｌ）に溶解し、臭素（１９μｌ）を滴下する。次に、混合物を８０℃で６時間加熱する。得られた懸濁液を室温まで冷却し、沈殿物をろ過によって単離する。この沈殿物、すなわち３−（２−ブロモ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−アセチル）−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩（２００ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍｌ）に溶解する。ピラジン−２−イル−チオウレア（０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１０時間加熱する。エタノールを真空下で除去し、残さを３Ｍ ＨＣｌでトリチュレートする。得られた懸濁液を濃アンモニア水で塩基性にし、得られた沈殿物をろ過し、水で、次に冷エタノールで洗浄する。得られた固体を真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
ｍ．ｐ．＞２５０℃；
ｍ．ｓ．（ＡＰ＋）＝３４７；
実施例３、６−８、１０、１３−１４、１７−１８、２０−２１、２４−２６、および２８−３１は、適切な式 ＩＩ および式 ＩＩＩ の化合物から、類似の方法で製造される。
【００６３】
出発物質は、下記のように製造する。
３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル−アセチル）−ベンゾニトリル
３−シアノアセトフェノン（１０．０１３ｇ， ６９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、臭素（３．５３ｍｌ）を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、溶媒を真空下で除去し、残さをアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解する。トリアゾール ナトリウム（７ｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。混合物をろ過し、得られた固体を廃棄する。ろ液を乾固するまで蒸留し、固体の残さを加熱しながら３Ｍ ＨＣｌ（５００ｍｌ）に溶解する。水層をゴム状の残さからデカンテーションし、酢酸エチルで洗浄する。次に水層を濃アンモニア水で塩基性にし、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄する。この沈殿物を真空で乾燥し、３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル−アセチル）−ベンゾニトリルを得る。
ｍ．ｐ． １７２−１７３℃；
ｍ．ｓ．（ＡＰ＋）＝２１３；
式 ＩＩ の他の化合物を、適切なアセトフェノンから、類似の方法で製造する。
【００６４】
ピラジン−２−イル−チオウレア
アミノピラジン（２ｇ， ２１．０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート（２．８２ｍｌ）を滴下する。混合物を攪拌しながら８０℃で１０分間加熱し、次に室温まで冷却する。溶媒を真空下で除去し、得られた固体を１Ｍ 水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）に溶解し、１時間還流する。得られた懸濁液をろ過し、固体を水と少量の冷メタノールで洗浄する。固体を真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
ｍ．ｐ． ２３９−２３９．５℃；
ｍ．ｓ．（ＡＰ＋）＝１３８（Ｍ^＋−ＮＨ_３）；
式 ＩＩＩ の他のチオウレアを、適切な出発アミンから類似の方法で製造する。
【００６５】
実施例３５：（３−［５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル）
３−［５−ブロモ−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル（２５０ｍｇ， ０．６９８ｍｍｏｌ）と、２−メチルイミダゾール（５７３ｍｇ， ６．９８ｍｍｏｌ）を合わせて、熔融状態で、１５０℃で１６時間加熱する。得られた個体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を粉末として得る。
ｍ．ｐ． ２７６−２７６．５℃；
ｍ．ｓ．（ＴＯＦ， ＥＳ＋）＝３６０；
実施例１、２、および３２−３４を、適切な式 ＩＶ および式Ｖの化合物の反応によって、類似の方法で製造する。
【００６６】
出発物質を、下記の方法で製造する。
３−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
３−アセチルベンゾニトリル（１．０ｇ， ６．８８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、定速攪拌しながら臭素（３５３μｌ， ６．８８ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を３０分間攪拌し、次にジオキサンを減圧下で蒸留する。得られたスラリーをエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、ピラジニル−２−チオウレア（１．０ｇ， ６．８８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を８０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却し、減圧下でエタノールを蒸留して除く。固体を３Ｍ ＨＣｌに懸濁し、アンモニア水で塩基性にする。得られた沈殿物をろ過し、大量の水と冷エタノールで洗浄する。熱メタノールでトリチュレートし、次に乾燥し、表題化合物を得る。
ｍ．ｐ． ２０３−２０４℃；
ｍ．ｓ．（ＥＳ＋）＝２８０；
【００６７】
３−［５−ブロモ−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
３−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル（１．５ｇ， ５．３６ｍｍｏｌ）を、熱氷酢酸（１０ｍｌ）に懸濁し、臭素（０．２７５ｍｌ）を室温で攪拌しながら滴下する。得られた懸濁液を室温で１０分間攪拌する。水（約１００ｍｌ）を混合物に加え、固体の炭酸カリウムでｐＨ９になるまで塩基性にする。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、３−［５−ブロモ−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリルを得る。
ｍ．ｐ． ２１５℃（分解）；
ｍ．ｓ．（ＥＳ＋， Ｍ^＋−Ｂｒ）＝２７９；
他の式 ＩＶ の化合物を、適切な式 ＩＸ および式 ＩＩＩ の化合物から、類似の方法で製造する。
【００６８】
実施例３６：１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ［４−（３−シアノ−フェニル）−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−チアゾール−２−イル］−アミド
塩化 １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル（１１０ｍｇ）を、乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）中の３−（２−アミノ−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル（５０ｍｇ， ０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１６時間攪拌後、水（１０ｍｌ）を加える。３日後、沈殿物を集め、水で洗浄する。得られたケーキを還流エタノールで２０分間トリチュレートし、ろ過し、エタノールで洗浄する。固体を飽和炭酸水素ナトリウムでトリチュレートし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を得る。
ＭＳ（ＭＨ＋）＝３７６；
ｍ．ｐ． ２４５−２４７℃；
実施例４−５、１６、１９、および２３を、類似の方法で製造する。
【００６９】
実施例３７：３−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イルアミノ）−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル
３−（２−ブロモ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−アセチル）−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩（２５０ｍｇ， ０．６７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍｌ）に溶解する。（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−チオウレア（０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１０時間加熱する。エタノールを真空下で除去し、残さを３Ｍ ＨＣｌでトリチュレートする。得られた懸濁液を濃アンモニア水で塩基性にし、得られた沈殿物をろ過し、水で、次に冷エタノールで洗浄する。得られた固体を熱エタノールでトリチュレートし、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３７７．１；
実施例３８を類似の方法で製造する。
【００７０】
チオウレア出発物質を以下のように製造する。
（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−チオウレア
６−メトキシ−ピラジン−２−イルアミン（０．８５ｇ， ６．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（７ｍｌ）に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート（０．９１ｍｌ）を滴下する。混合物を攪拌しながら８０℃で１０分間加熱する。溶媒を真空下で除去し、得られた固体を１Ｍ 水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）に溶解し、１時間還流する。得られた懸濁液をろ過し、固体を水と少量の冷エタノールで洗浄する。固体を真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【００７１】
実施例３９：（３−［５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル）メタンスルホン酸塩
（３−［５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル（１ｇ， ２．７８ｍｍｏｌ）を、沸騰ペンタノール（２５ｍｌ）に懸濁し、熱ろ過し、透明な溶液を得る。メタンスルホン酸（０．２ｍｌ， ３．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで冷却し、固体を沈殿させる。ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を攪拌しながら加え、固体をろ過して除き、ジエチルエーテルで洗浄し、次にジエチルエーテル（２５ｍｌ）でトリチュレートする。得られた固体をろ過し、真空下で乾燥し、沸騰アセトン（２０ｍｌ）に懸濁する。水（２ｍｌ）、次にアセトン（５ｍｌ）を加え、得られた溶液を４℃まで冷却する。得られた固体をろ過し、アセトンで洗浄し、真空下、８０℃でＰ_２Ｏ_５で乾燥し、表題化合物を得る。
ｍ．ｐ． ２８２℃；
【００７２】
出発物質を以下のように製造する。
３−（２−メチルイミダゾール−１−イル−アセチル）−ベンゾニトリル
３−アセチルベンゾニトリル（５０ｇ， ０．３４５ｍｏｌ）を、攪拌しながら、室温でジオキサン（６００ｍｌ）に溶解し、臭素（１７．７ｍｌ， ０．３４５ｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌する。ジオキサンを真空下で除去し、固体を得て、アセトニトリル（３００ｍｌ）に溶解する。２−メチルイミダゾール（２８．３ｇ， ０．３４５ｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を１時間攪拌し、混合物の温度を４５℃に上げる。沈殿した固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、メタノールで１時間スラリーにする。ろ過後、不溶の固体を除去し、ろ液を真空下で蒸留し、固体を得て、真空下、４０℃で乾燥し、表題化合物を得る。
ｍ．ｓ．（ＭＨ＋）＝３６９；
【００７３】
（３−［５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル）
３−（２−メチルイミダゾール−１−イル−アセチル）−ベンゾニトリル（１３．８ｇ， ０．０６ｍｏｌ）を、ピラジニル−２−チオウレア（９．４ｇ， ０．０６ｍｏｌ）と、ヨウ素（１５．６ｇ， ０．０６ｍｏｌ）と、ピリジン（６０ｍｌ）と混合する。混合物を、始めに室温で、次に６０℃で一晩（１７．５時間）攪拌する。得られた混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加える。得られた固体をろ過し、水（５０ｍｌ）中で３０分間攪拌し、再度ろ過する。得られた固体を、真空下、４０℃でＰ_２Ｏ_５で乾燥し、表題化合物を得る。

Claims (16)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ａｒは、１価のＣ_６−Ｃ_１５芳香族性の基であり；
   Ｒ^１は、水素か、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはアシルオキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されているフェニルか、または５員環もしくは６員環の１価の複素環であり；
   Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アシル、または−ＣＯＮ（Ｒ^３）Ｒ^４であり、Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_８−アルキル、アシル、または−ＣＯＮ（Ｒ^３）Ｒ^４であれば、Ｒ^１は水素であり；
   Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と共に５員環もしくは６員環の複素環を表し；そして
   Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、それぞれ独立に、Ｎ、またはＣＲ^５｛式中、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシである｝であり、少なくともこれらのうちの１つがＣＲ^５である］の遊離形もしくは塩形である化合物。
2. 式中、Ａｒが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
3. 式中、Ａｒが、示されているチアゾール環のメタ位もしくはパラ位で、ハロゲン、シアノ、またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルによって、任意に置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
4. 式中、Ｒ^１が、水素か、シアノもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシによって置換されているフェニルか、または１価の６員環のＮ−複素環である、請求項１、２、または３に記載されている化合物。
5. 式中、Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル｛式中、フェニル基が、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシによって任意に置換されている｝、または複素環カルボニル｛式中、複素環が、５員環もしくは６員環であって、そして窒素、酸素、および硫黄から選択される、１個の環複素原子を有する｝である、請求項１から４の何れか１つに記載の化合物。
6. 式中、Ａｒが、ハロゲンもしくはシアノによって、任意に置換されているフェニルであり；
   Ｒ^１が、水素か、シアノもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシによって任意に置換されているフェニルか、または１価の６員環のＮ−複素環であり；
   Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル｛式中、フェニル基は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシによって任意に置換されている｝、または複素環カルボニル｛式中、複素環は、５員環もしくは６員環であり、そして窒素、酸素、および硫黄から選択される、１もしくは２個の環複素原子を有する｝であり；そして
   Ｚ^１とＺ^３は、それぞれＮを表し、そしてＺ^２とＺ^４は、それぞれＣＨを表すか、またはＺ^１は、ＣＲ^５｛式中、Ｒ^５は、水素、またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである｝であり、Ｚ^２は、Ｎを表し、そしてＺ^３とＺ^４は、それぞれＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
7. 式中、Ａｒは、示されたチアゾール環に対してメタ位もしくはパラ位で、ハロゲンまたはシアノによって任意に置換されているフェニルであり；
   Ｒ^１は、１価の６員環のＮ−複素環であり；
   Ｒ^２は、水素であり；そして
   Ｚ^１とＺ^３は、それぞれＮを表し、そしてＺ^２とＺ^４は、ＣＨを表すか、またはＺ^１は、ＣＲ^５｛式中、Ｒ^５は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである｝、Ｚ^２は、Ｎを表し、そしてＺ^３とＺ^４は、それぞれＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
8. 式中、Ａｒは、示されたチアゾール環に対してメタ位もしくはパラ位で、ハロゲンまたはシアノによって置換されているフェニルであり；
   Ｒ^１は、水素であり；
   Ｒ^２は、フェニルカルボニル｛式中、フェニル基は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシによって任意に置換されている｝、または複素環カルボニル｛式中、複素環は、５員環もしくは６員環であり、そして酸素および硫黄から選択される、１個の環複素原子を有する｝であり；そして
   Ｚ^１とＺ^３は、それぞれＮを表し、そしてＺ^２とＺ^４は、それぞれＣＨを表すか、またはＺ^１は、ＣＲ^５｛式中、Ｒ^５は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである｝を表し、Ｚ^２は、Ｎを表し、そしてＺ^３とＺ^４は、それぞれＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
9. 式 ＸＩ：
   

   

   ［式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、下記の表
   

   

   

   

   

   に示されている通りである］の遊離形もしくは塩形である化合物。
10. 医薬として使用するための、請求項１から９の何れか１つに記載の化合物。
11. 抗炎症剤、気管支拡張剤、または抗ヒスタミン薬が、同一もしくは異なる医薬組成物中に存在する、抗炎症剤、気管支拡張剤、または抗ヒスタミン薬と組み合わせた、請求項１から１０の何れか１つに記載の化合物。
12. 任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、請求項１から１１の何れか１つに記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
13. アデノシン Ａ２ｂ 受容体の活性が介在する状態を処置する医薬の製造のための、請求項１から１１の何れか１つに記載の化合物の使用。
14. アデノシン Ａ３ 受容体の活性が介在する状態を処置する医薬の製造のための、請求項１から１１の何れか１つに記載の化合物の使用。
15. 炎症性もしくは閉塞性気道疾患を処置する医薬の製造のための、請求項１から１１の何れか１つに記載の化合物の使用。
16. 式Ｉの遊離形もしくは塩形である化合物を製造する方法であって、
    （ｉ）（Ａ）式中、Ｒ^１が任意に置換されているフェニルか、または５員環もしくは６員環の複素環である、式Ｉの化合物を製造するために、式 ＩＩ：
    

    

    ［式中、Ａｒ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、請求項１で定義した通りであり、そしてＸは、ハロゲンである］の塩形である化合物を、式 ＩＩＩ：
    

    

    ［式中、Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、およびアシルオキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されているフェニルであるか、またはＲ^１は、１価の５員環もしくは６員環の複素環であり；そして
    Ｒ^２は、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_８アルキルである］の化合物と反応させ；または
    （Ｂ）式中、Ｒ^１が、任意に置換されているフェニル、または５員環もしくは６員環の複素環である、式Ｉの化合物を製造するために、式 ＩＶ：
    

    

    ［式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＸは、上記で定義した通りである］の化合物を、式Ｖ：
    

    

    ［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、上記で定義した通りである］の化合物と反応させ；または
    （Ｃ）式中、Ｒ^２が、アシル、または−ＣＯＮ（Ｒ^３）Ｒ^４である、式Ｉの化合物を製造するために、式 ＶＩ：
    

    

    ［式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、それぞれ請求項１で定義した通りである］の化合物を、カルボン酸のアシル化誘導体、または式：Ｃｌ−ＣＯＮ（Ｒ^３）Ｒ^４｛式中、Ｒ^３とＲ^４は、請求項１で定義した通りである｝の化合物とそれぞれ反応させ；そして
    （ｉｉ）得られた式Ｉの遊離形もしくは塩形である化合物を回収する；
    ことを含む方法。