JP5559702B2 - グルコキナーゼ活性化剤 - Google Patents
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Description
本発明は、価値のある特性を有する新規な化合物、詳細には、医薬品を調製するために使用することができる化合物を見出すことを対象とした。
Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes. Vol. 16. Matschinsky FM、Magnuson MA編、Basel、Karger、2004年、
Matschinsky, F. M.、Diabetes 1996年、45、223〜41、
Matschinsky F.M.; Magnuson M.A.編、Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger、2004年、
Rotterら、Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (編) NY、378〜413、
Bellら、1996年、
Froguelら、2003年、
Baliら、1995年、
Posticら、1999年。
5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド、
5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、
チオフェン−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、
チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、
6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、
4−メチル−2−[(5−プロピル−チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、
5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸イソオキサゾール−3−イルアミド、および
4−ジメチルスルファモイル−5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
これらの化合物は、化合物としての請求から除外される。
本発明は、糖尿病を治療するための医薬品を調製するための式Iの化合物の使用に関する
R1、R2、R3およびR4は、相互に独立に、H、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O−A−NR12R13、O−A−CONR12R13、O−A−NR12COR13、O−A−Het、O−A−Ar、A−Ar、A−Het、S(O)n−A−Het、S(O)n−A−Ar、CONR5を示し、
R3またはR4の一方は、
R6、R7、R8 R9およびR10は、相互に独立に、H、A、OR12、S(O)nR12、NR12R13、CN、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O−A−NR12R13、O−A−CONR12R13、O−A−NR12COR13、O−A−Het、O−A−Ar、A−Ar、A−Het、S(O)n−A−Het、S(O)n−A−Arを示し、
R11は、H、A、S(O)nR12、CONR12R13、COR12、SOnNR12R13、A−Ar、A−Het、S(O)n−A−HetまたはS(O)n−A−Arを示し、
R12、R13は相互に独立に、H、A、ArまたはHetを示し、
Aは、=S、=NR12(イミン)および/または=O(カルボキシ)で1回、2回または3回置換されている1〜12個のC原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル(ここで、1、2または3個のCH2基が、O、S、SO、SO2、NH、NAr、NHetにより、および/または−CH=CH−基により置き換えられている、かつ/または1〜7個のH原子がFおよび/またはClにより置き換えられている)または3〜7個のC原子を有する環式アルキル(ここで、1〜7個のH原子が、F、Cl、OR12、SOnR12および/またはNR12R13により置き換えられていてもよい)を示し、
Arは、非置換か、または相互に独立してA、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O−A−NR12R13、O−A−CONR12R13、O−A−NR12COR13、O−A−Het、O−A−Ar、A−Ar、A−Het、S(O)n−A−Het、S(O)n−A−Arで1回、2回、3回または4回置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Hetは、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O−A−NR12R13、O−A−CONR12R13、O−A−NR12COR13、O−A−Het、O−A−Ar、A−Ar、A−Het、S(O)n−A−Het、S(O)n−A−Ar、=S、=NR12および/または=Oで1回または相互に独立して2回、3回または4回置換されていてもよい1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単核または二核の飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を意味する]。
R1、R2、R3のうちの1つまたは複数がHではなく、
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9および/またはR10が、飽和または不飽和環を形成してなく、
R1がArまたはHetのいずれでもなく、
R2=Arである場合、R5はピリジンではなく、
R1=HalまたはMeである場合、R2はHではなく、
R5=チアゾールである場合、R6は、COOR10またはCONR10R11またはCHOまたはCOR10のいずれでもない上記の定義に従った化合物に関する。
R1およびR2がAまたはS(O)nNR12R13であり、
R3がHであり、
R5がチアゾール、好ましくは、非置換チアゾールである
上記式(I)に従った構造が特に好ましい。
a)式(a)の化合物 式IIIの化合物
R1からR4は、上記で定義された通りであり、
R3またはR4の一方は、COL1であり、
ここで、
L1は、Cl、Br、I、OH、反応性エステル化OH基またはジアゾニウム部分である]
を、
b)式(b)の化合物
L2、L3は相互に独立に、Hまたは金属イオンであり、R5は、上記で定義された通りである]
と反応させ、任意選択で、前記反応により得られた式IIの化合物を単離し、かつ/または酸で処理して、その塩を得ることを特徴とする方法に関する。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害の改善された治療、治癒、予防、消失もしくは副作用の予防またはさらに、疾患、状態、障害もしくは副作用の進行の低減、またはさらに、疾患、状態または障害の進行の低減。
Iaでは、R1、R2は、Aを示し;
Ibでは、R1は、A、好ましくは、Meを示し;R2は、S(O)nNR12R13、好ましくは、ベンジルスルファモイル、ジエチルスルファモイルまたはフェニルスルファモイルを示し、
Icでは、R1は、OA、好ましくは、プロポキシを示し;R2は、S(O)nA、好ましくは、メタンスルホニルを示し、
好ましくは、IaからIcでは、R5はチアゾリルである。
経路A
本発明による前記化合物をその最終的な非塩形態で使用することができる。他方で、本発明はまた、これらの化合物を、当分野で知られている手順により様々な有機および無機酸および塩基に由来し得るその薬学的に許容できる塩の形態で使用することも包含する。式Iの化合物の薬学的に許容できる塩形態は大部分、慣用の方法により調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適切な塩の1種を、化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成することができる。このような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。ある種の式Iの化合物では、これらの化合物を、薬学的に許容できる有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの他の鉱酸および対応するその塩ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸および対応するその塩で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、薬学的に許容できる式Iの化合物の酸付加塩には:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(galacterate)(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩(galacturonate)、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が包含されるが、これは限定を表すものではない。
(a)有効量の、本発明による化合物ならびに/または薬学的に有用な前記化合物の誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物と
(b)有効量の別の医薬品活性成分と
の個別パックからなる、セット(キット)に関する。
本化合物は、1型および2型糖尿病、肥満、神経障害ならびに/または腎障害の治療において哺乳動物、詳細にはヒトのための医薬活性成分として適している。
グルコキナーゼ活性化スクリーニングアッセイ
GK活性(ヒトまたはラット酵素)を、カップリング酵素としてピルビン酸キナーゼ(PK)および乳酸脱水素酵素(LDH)を使用するカップリング酵素アッセイ(coupled enzyme assay)により測定する。GK活性を、マイクロタイタプレート(MTP)リーダーで340nmで光分析により監視されるNADHの低下から算出する。
Asfariら(Endocrinology 130: 167〜178、1992年)により記載された通り、INS−1細胞を、1mMのピルビン酸ナトリウム、50μMの2−メルカプトエタノール、2mMのグルタミン、10mMのHEPES、100IU/mLのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシン(CM)を含有し、10mMのグルコースおよび10%(vol/vol)の熱不活化ウシ胎児血清(FCS)を補足された完全培地のRPMI1640中で培養した。
INS−1細胞を播種し、48−ウェルプレート中で培養した。2日間培養した後に、培地を除去し、細胞を、5mMのグルコース、1%FCSに培地を変えて24時間培養した。次いで、細胞をクレーブス−リンガー重炭酸塩HEPES緩衝液(KRBH;135mMのNaCl;3.6mMのKCl;5mMのNaHCO3;0.5mMのNaH2PO4;0.5mMのMgCl2;1.5mMのCaCl2および10mMのHEPES;pH7.4)2.8mMのグルコースを含有する0.1%BSAで洗浄し、同じ緩衝液中、37℃で30分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を2回洗浄し、2.8または4.2mMグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するKRBH 0.1%BSA中で1時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体(Insulin Rat Elit PLUS、カタログ参照番号10−1145−01)を使用してELISAで測定した。
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(別段に示されていない限り)
融点(mp.):融点は、BUCHI Melting Point B−540で決定する。
質量データ(MH+、m/z値として示す)は、LC−MS測定から得て、次の特性を有するERC製のELS−detector Sedex 75を備えたHP 1100シリーズのHewlett Packard Systemで記録した:イオン源:エレクトロスプレー(陽イオンモード);スキャン:100〜1000m/z;フラグメンテーション電圧:60V;ガス温度:300℃、DAD:220nm。
溶媒:LiChrosolv(Merck KGaA)
溶媒A:H2O(0.01%TFA)
溶媒B:ACN(0.01%TFA)
方法A:96%のAから100%のBまで2.6分で。続いて、100%のBを0.7分。
Berger SFC(商標)Minigram(チュービング:分離モード)
カラム:Chiralpak AS−H(Daicel)、5μm、4.6mm×250mm
溶離剤:方法A:85%CO2/15%MeOH;方法B:70%CO2/30%MeOH
流速:5ml/分
出口圧:100バール
カラム温度:35℃
UV:250nm
分離注入:方法A:4mg/mlのACN/MeOH(1:1)溶液100μl;方法B:5mg/mlのACN/MeOH(3:2)溶液100μl。
5−プロピルチオフェン−3−カルボン酸(1.5mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1当量)、2−アミノ−5−クロロピリジン(1.1当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.1当量)および4−メチルモルホリン(1.6当量)をDMFに溶かし、室温で4日間撹拌した。水を反応溶液に加え、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を1NのNaOHおよびブラインで洗浄し、N2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸が、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)の後に無色の固体として11%の収率で得られる。HPLC(方法A):3.56分;LC−MS(方法A):2.58分、281.00(MH+);1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):δ[ppm]10.715(s,1H)、8.42(d,1H,J=2.6Hz)、8.343(d,1H,J=1.1Hz)、8.2(d,1H,J=8.9Hz)、7.933(dd,1H,J=2.6Hz,J=8.9Hz)、7.415(d,1H,J=1.1Hz)、2.779(t,2H,J=7.4Hz)、1.657(六重線,2H,J=7.4Hz)、0.942(t,3H,J=7.4Hz)。
例2
2−[(5−プロピル−チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.077mmol)をEtOH(0.5ml)に溶かし、1NのNaOH(2.5当量)を加える。反応溶液を40℃で20時間撹拌する。pHを2に調節し、沈澱物を濾過する。2−[(5−プロピル−チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−カルボン酸が無色の固体として61%の収率で得られる。HPLC(方法A):3.2分、LCMS(方法A):2.05分、297m/z(MH+)。
例43
ステップA:5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(30.5mmol)をエタノール(53ml)に溶かし、H2SO4(0.5当量)を加え、反応を3日間還流加熱する。溶媒を真空中で除去し、残った物質をジクロロメタンに溶かす。有機層を飽和NaHCO3で抽出し、ブラインで洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。5−メチルチオフェン−2−カルボン酸エチルエステルが茶色のオイルとして収率67%で得られる。HPLC(方法A):3.36分、LCMS(方法A):2.20分、171.2m/z(MH+)。
例49
例A:注射バイアル
本発明による活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの二段蒸留水3l溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分5mgを含有する。
本発明による活性成分20gと大豆レシチン100gおよびカカオバター1400gとの混合物を溶融し、金型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性成分20mgを含有する。
本発明による活性成分1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから、二段蒸留水940ml中で溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lにし、照射により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
本発明による活性成分500mgをワセリン99.5gと無菌条件下で混合する。
本発明による活性成分1kg、ラクトース4kg、馬鈴薯デンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、各錠剤が活性成分10mgを含有するように慣用の方法で圧縮して錠剤を得る。
例Eと同様に錠剤を圧縮し、続いて、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで慣用の方法でコーティングする。
本発明による活性成分2kgを、各カプセルが活性成分20mgを含有するように慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
本発明による活性成分1kgの二段蒸留水60l溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。
Claims (5)
- 糖尿病を治療するための医薬品を調製するための式Iの化合物の使用
R1およびR2は、相互に独立に、H、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12 、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O−A−NR12R13、O−A−CONR12R13、O−A−NR12COR13、O−A−Het、O−A−Ar、A−Ar、A−Het、S(O)n−A−Het、S(O)n−A−Arを示し、
R3およびR4は、相互に独立に、H、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O−A−NR12R13、O−A−CONR12R13、O−A−NR12COR13、O−A−Het、O−A−Ar、A−Ar、A−Het、S(O)n−A−Het、S(O)n−A−Ar、CONR5を示し、
但し、R3またはR4の一方は、
R5は、
R 6 およびR 7 は、相互に独立に、H、A、OR12、S(O)nR12、NR12R13、CN、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O−A−NR12R13、O−A−CONR12R13、O−A−NR12COR13、O−A−Het、O−A−Ar、A−Ar、A−Het、S(O)n−A−Het、S(O)n−A−Arを示し、
R 12、R13は相互に独立に、H、A、ArまたはHetを示し、
Aは、=S、=NR12(イミン)および/または=O(カルボキシ)で1回、2回または3回置換されている1〜12個のC原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル(ここで、1、2または3個のCH2基が、O、S、SO、SO2、NH、NAr、NHetにより、および/または−CH=CH−基により置き換えられている、かつ/または1〜7個のH原子がFおよび/またはClにより置き換えられている)または3〜7個のC原子を有する環式アルキル(ここで、1〜7個のH原子が、F、Cl、OR12、SOnR12および/またはNR12R13により置き換えられていてもよい)を示し、
Arは、非置換か、または相互に独立してA、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O−A−NR12R13、O−A−CONR12R13、O−A−NR12COR13、O−A−Het、O−A−Ar、A−Ar、A−Het、S(O)n−A−Het、S(O)n−A−Arで1回、2回、3回または4回置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Hetは、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O−A−NR12R13、O−A−CONR12R13、O−A−NR12COR13、O−A−Het、O−A−Ar、A−Ar、A−Het、S(O)n−A−Het、S(O)n−A−Ar、=S、=NR12および/または=Oで1回または相互に独立して2回、3回または4回置換されていてもよい1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単核または二核の飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を意味する]。 - {3−[(4−メトキシメチル−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−5−メチル−ピラゾール−1−イル}−酢酸、{3−[(4−メトキシメチル−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸、4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、5−クロロ−4−メタンスルホニル−チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、{5−メチル−3−[(4−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸、4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−チオフェン−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド、{2−[(5−プロピル−チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル、2−[(5−プロピルチオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル、4−メチル−2−[(5−プロピル−チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(1H−イミダゾール−2−イル)−アミド、4−メトキシメチル−チオフェン−2−カルボン酸(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(5−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、4−メトキシメチル−チオフェン−2−カルボン酸(5−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、3−クロロ−4−メタンスルホニルチオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、4−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、5−ニトロ−チオフェン−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、{2−[(5−プロピル−チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミド、4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、2−[(5−プロピルチオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−カルボン酸、4−メチルチオフェン−2−カルボン酸(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミド、5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、4−メチル−2−[(5−プロピル−チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボン酸、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(5−フルオロピリジン−2−イル)−アミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、5−アミノ−チオフェン−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(4−クロロピリジン−2−イル)−アミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸ピリミジン−2−イルアミド、4−エチル−5−プロピル−チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−アミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸ピリミジン−4−イルアミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸(4−メチルピリジン−2−イル)−アミド、{3−[(4−メトキシメチル−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸エチルエステル、5−プロピル−チオフェン−3−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド、4−ベンジルスルファモイル−5−メチルチオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、4−ジエチルスルファモイル−5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、5−メチル−4−フェニルスルファモイル−チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、4−メタンスルホニル−5−プロポキシ−チオフェン−2−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、からなる群から選択される化合物。
- 請求項1または2に記載の少なくとも1種の化合物ならびに/または薬学的に有用な前記化合物の塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物と、任意選択で賦形剤および/または補助剤と
を含む医薬品。 - インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、肥満、神経障害および/または腎障害を治療するための、請求項3に記載の医薬品。
- (a)有効量の、請求項1または2に記載の化合物ならびに/または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物と
(b)有効量の別の医薬品活性成分と
の個別パックからなる、セット(キット)。
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