CN101959515A - 葡糖激酶激活剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的化合物，其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1中所示的含义，其是葡糖激酶的激活剂，且能被用于预防和/或治疗I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。

Description

葡糖激酶激活剂
发明背景
本发明的目的是找到具有有价值的性质的新的化合物，特别是能用于制备药物的那些化合物。
本发明涉及可用于治疗和/或预防由葡糖激酶活性不足介导的疾病、诸如糖尿病的化合物，以及制备此类化合物的方法。本发明还提供治疗以葡糖激酶活性激活不足为特征或者可通过激活葡糖激酶来治疗的疾病和病症的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物。
因此，需要鉴定特异性激活、调控和/或调节葡糖激酶信号转导的小分子化合物，并且这也构成本发明的一个目的。此外，本发明的目的是制备用于预防和/或治疗I型、II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病的新化合物。
我们出人意料地发现某些噻吩衍生物可激活葡糖激酶；因此，这些化合物特别适用于预防和治疗I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。已发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质并且耐受性好。
具体而言，它们具有葡糖激酶激活作用。
因此，本发明涉及在所述疾病的治疗和/或预防中作为药物和/或药物活性成分的本发明的化合物、本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的应用以及治疗所述疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一种或多种本发明的化合物。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类特别是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。动物模型可用于实验研究，为治疗人类疾病提供模型。
糖尿病(DM)是一种通常与肥胖症有关的进行性疾病，其特征是胰岛素不足或胰岛素耐受或者两者兼有。空腹和餐后血糖水平升高，患者容易发生导致失明、肾衰竭、心脏病、中风和截肢的急性和慢性(微血管和大血管)并发症。已证明改善血糖控制可降低这些并发症的风险。由于糖尿病的进行性特征，有必要采取跟进变化的治疗策略以保持血糖控制。糖尿病分两型：I型或青少年糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)；II型或成年发病型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。I型糖尿病患者由于合成和分泌胰岛素的胰腺β细胞受到免疫学破坏而发生胰岛素绝对不足。II型糖尿病的病因学更为复杂，其特征是胰岛素相对不足、胰岛素作用下降和胰岛素耐受。早发型NIDDM或青少年发病的成年型糖尿病(MODY)与中年发病的最常见型NIDDM有很多相同特征(Rotter等1990)。已清晰地观察到MODY的遗传模式(常染色体显性遗传)。在MODY家族中至少已经鉴别出三个不同的突变(Bell等1996)。葡糖激酶(GK)突变与人类糖尿病(MODY-2)的关联、转基因小鼠和基因敲除小鼠中葡萄糖代谢的改变都已证明GK在葡萄糖稳态中的重要性(Froguel等2003；Bali等1995，Postic等1999)。
GK也被称为己糖激酶IV或D，是将葡萄糖代谢为葡萄糖6-磷酸的四种己糖激酶同工酶之一[Wilson，2004]。已知GK在神经细胞/神经内分泌细胞、肝细胞和胰腺细胞中表达，在全身稳态中发挥中心作用[Matschinsky等1996；2004]。GK作为控制血浆葡萄糖稳态的葡萄糖传感因子，通过增强胰腺β细胞分泌胰岛素和肝脏的葡萄糖代谢以及通过增加L细胞的GLP1分泌发挥其重要作用。下丘脑弓状核(ARC)中感受葡萄糖的β细胞可能依赖于GK来检测葡萄糖水平升高然后促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌。多重的作用机理表明GK激活剂将通过改善全身总体葡萄糖感知水平而在糖尿病和肥胖症患者中发挥其生物学作用，这引出了增强GK活性将是治疗代谢病症的新策略的合理期待。预期GK激活剂将使胰腺激素和增泌素的分泌恢复正常并同时抑制肝脏葡萄糖生成而不诱发严重的低血糖。
参考文献
Wilson JE：The hexokinase gene family.在Glucokinase and GlycemicDisease：From Basics to Novel Therapeutics中.(己糖激酶基因家族。在《葡糖激酶和血糖疾病：从基础到新型疗法》中)Front Diabetes.第16卷.
Matschinsky FM，Magnuson MA编辑，巴塞尔，Karger，2004
Matschinsky，F.M.Diabetes 1996，45，223-41。
Matschinsky F.M.；Magnuson M.A编辑，Glucokinase and Glycemic
Disease：From bsics to Novel Therapeutics.(《葡糖激酶和血糖疾病：从基础到新型疗法》)巴塞尔：Karger，2004
Rotter等，Diabetes mellitus(1990)：Theory and practice(《糖尿病(1990)：理论和实践》)Rifkin和Porte(编辑)NY，378-413
Bell等1996
Froguel等2003
Bali等1995
Postic等1999
在本申请说明书中更详细地描述了以下结构，这些结构在本领域是已知的。然而它们从未被描述为GK激活剂。
5-丙基-噻吩-3-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺，
5-丙基-噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺，
噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺，
噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺，
6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺，
4-甲基-2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸乙酯，
5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺，
5-丙基-噻吩-3-甲酸异
Figure BPA00001207970000031
唑-3-基酰胺和
4-二甲基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
在化合物权利要求中放弃这些化合物。
发明概述
本发明涉及式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用：
Figure BPA00001207970000041
其中：
R1、R2、R3和R4彼此独立地是H、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR12、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar、CONR5，
R3或R4之一是：
Figure BPA00001207970000042
R5是以下杂环之一：
Figure BPA00001207970000051
R6、R7、R8、R9和R10彼此独立地是H、A、OR12、S(O)nR12、NR12R13、CN、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar，
R11是H、A、S(O)nR12、CONR12R13、COR12、SOnNR12R13、A-Ar、
A-Het、S(O)n-A-Het或S(O)n-A-Ar，
R12、R13彼此独立地是H、A、Ar或Het，
A是被＝S、＝NR12(亚胺)和/或＝O(羧基)单、二或三取代的具有1-12个C-原子的支链的或直链的烷基，其中一个、两个或三个CH2基团被O、S、SO、SO2、NH、NAr、NHet和/或被-CH＝CH-基团所替代和/或其中1-7个H-原子被F和/或Cl所替代，或者具有3-7个C-原子的环烷基，其中1-7个H-原子可被F、Cl、OR12、SOnR12和/或NR12R13所替代，
Ar未被取代或被A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar彼此独立地单、二、三或四取代的苯基、萘基或联苯基，
Het是具有1至4个N-、O-和/或S-原子的单-或双环饱和的或不饱和的或芳族的杂环，其可被A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar、＝S、＝NR12和/或＝O单取代或彼此独立地二、三或四取代；
Hal是F、Cl、Br或I，
n是指0、1或2。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及依据上文定义的化合物，其中：
一个或多个R1、R2、R3≠H
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和/或R10不形成饱和的或不饱和的环，
R1不是Ar或Het，
如果R2＝Ar，那么R5不是吡啶，
如果R1＝Hal或Me，那么R2≠H，且
如果R5＝噻唑，那么R6不是COOR10或CONR10R11或CHO或COR10。
非常优选的是例如依据以上式(I)的结构，其中：
R1和R2是A或S(O)nNR12R13
R3是H，且
R5是噻唑，优选未被取代的噻唑。
在该实施方案中，当R1和R2是乙基或丙基时是特别优选的。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及用于制备式I化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的方法，其特征为：
a)将式(a)化合物
Figure BPA00001207970000071
其中：
R1至R4如上文所定义，
R3或R4之一是COL1
其中：
L1是Cl、Br、I、OH、反应性的酯化的OH-基团或重氮基团，
与
b)式(b)化合物进行反应，
Figure BPA00001207970000072
其中：
L2、L3彼此独立地是H或金属离子，且R5如上文所定义，
且任选地
分离和/或用酸处理由所述反应所得到的式II化合物以得到其盐。
总之，式(a)和/或式(b)化合物是新化合物。无论如何，能够依据本领域已知的方法或与这些方法类似的方法制备它们。
在式(a)化合物中，L1优选地是Cl、Br、I、OH、反应性的衍生化的OH-基团、尤其是反应性的酯化的OH-基团，例如包含1至6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或包含6至10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基磺酰基氧基或对甲苯基磺酰基氧基)，或者是重氮基团，更优选Cl、Br或I，且更加优选Cl。
在式(b)化合物中，L2和/或L3优选地是H或活化与其连接的氨基的基团，例如金属离子。适合的金属离子优选地选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子。尤其优选的金属离子是碱金属离子，其中尤其优选Li、Na和K。在多价金属离子的情况下，金属离子和式(b)化合物形成包含一个或多个式(b)化合物与一个或多个金属离子的络合物，其中式(b)化合物与金属离子之间的比例依据化学计量和/或电中性规则取决于金属离子的价键。
式(a)化合物和式(b)化合物之间的反应优选在酸结合剂、例如一种或多种碱存在下进行。适合的酸结合剂为本领域所知。优选作为酸结合剂的是无机碱、尤其是有机碱。无机碱的实例是碱或碱土金属氢氧化物、碱或碱土金属碳酸盐和碱或碱土金属碳酸氢盐或其他的弱酸与碱或碱土金属的盐、优选与钾、钠、钙或铯的盐。有机碱的实例是三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有机碱，通常使用沸点高于反应期间的最高反应温度的碱是有利的。尤其优选作为有机碱的是二异丙基乙胺。
反应时间通常在几分钟至数天，这取决于化合物各自的活性和各自的反应条件。适合的反应时间可通过本领域已知的方法例如反应监测而容易地确定。基于以上给出的反应温度，适合的反应时间通常在10分钟至24小时的范围内，优选30分钟至12小时且尤其是45分钟至8小时，例如约1小时、约2小时、约4小时或约6小时。
优选地，式(a)化合物与式(b)化合物的反应在适合溶剂存在下进行，所述溶剂优选在各自的反应条件下是惰性的。适合的溶剂的实例是烃类，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化的烃类，诸如三氯乙烯、1，2-二氨乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BPA00001207970000091
烷；二醇醚类，诸如乙二醇一甲基醚或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，诸如丙酮或丁酮；酰胺类，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，诸如乙腈；亚砜类，诸如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯类，诸如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。通常优选极性溶剂。适合的极性溶剂的实例是氯化的烃类、醇类、二醇醚类、腈类、酰胺类和亚砜类或其混合物。更优选的是酰胺类，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明还涉及这些化合物的立体异构体(包括E、Z异构体)和水合物及溶剂化物。化合物的溶剂化物是指由于相互间的吸引力而形成的惰性溶剂分子在化合物上的加合物。溶剂化物是例如一或二水合物或醇合物。
可药用衍生物是指例如本发明化合物的盐和所谓的前药化合物。
前药衍生物是指用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰过的且可在有机体内迅速被裂解以形成本发明活性化合物的式I化合物。
这些化合物也包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
术语“有效量”是指在组织、系统、动物或人类中引发研究者或者医师期望获得的生物学或医学反应所需要的药物或药学活性成分的量。
此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应主体相比，产生以下结果的量：
改善治疗、治愈、预防或消除疾病、症状、情况、主诉、病症或预防副作用或还有减慢疾病、情况、病症或副作用的进程。
术语“治疗有效量”还包括可有效加强正常生理功能的量。
本发明还涉及本发明式I化合物的混合物，例如两种非对映体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。
这些是特别优选的立体异构化合物的混合物。
对于所有出现多于一次的基团，其含义都是彼此独立的。
上文和下文中，若非另外说明，基团和参数R1至R13和n都具有式I中所述的含义。
A是直链或支链烷基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选是甲基、还优选是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基-丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选例如三氟甲基。
特别优选A是具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟-乙基。
此外，优选A是具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1至7个H原子可被OH、F和/或Cl替代。环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
A优选是CH2或CH2CH2。
R1和R2彼此独立地选自H、A、Hal、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、S(O)nNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar1 A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar；优选A、OA、SOA或S(O)nNR12R13。
Ar是例如苯基、邻、间或对甲苯基、邻、间或对乙基苯基、邻、间或对丙基苯基、邻、间或对异丙基苯基、邻、间或对叔丁基-苯基、邻、间或对羟基苯基、邻、间或对硝基苯基、邻、间或对氨基苯基、邻、间或对(N-甲基氨基)苯基、邻、间或对(N-甲基-氨基羰基)苯基、邻、间或对乙酰氨基苯基、邻、间或对甲氧基-苯基、邻、间或对乙氧基苯基、邻、间或对乙氧基羰基苯基、邻、间或对(N，N-二甲基氨基)苯基、邻、间或对(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基、邻、间或对(N-乙基氨基)苯基、邻、间或对(N，N-二乙基氨基)-苯基、邻、间或对氟苯基、邻、间或对溴苯基、邻、间或对氯苯基、邻、间或对(甲基磺酰氨基)苯基、邻、间或对(甲基-磺酰基)苯基、邻、间或对氰基苯基、邻、间或对脲基苯基、邻、间或对甲酰基苯基、邻、间或对乙酰基苯基、邻、间或对氨基磺酰基-苯基、邻、间或对羧基苯基、邻、间或对羧基甲基苯基、邻、间或对羧基甲氧基苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-3-氯-苯基、2-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-5-氯-苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选是未被取代的或者被A、Hal和/或O(CR6R7)mR8单、二、三、四或五取代的苯基。
不考虑其进一步的取代情况如何，Het是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-
Figure BPA00001207970000111
唑基、3-、4-或5-异
Figure BPA00001207970000112
唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二
Figure BPA00001207970000113
唑-4-或-5-基、1，2，4-
Figure BPA00001207970000114
二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BPA00001207970000115
唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BPA00001207970000116
唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-
Figure BPA00001207970000121
二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-
Figure BPA00001207970000122
嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二
Figure BPA00001207970000123
烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并
Figure BPA00001207970000124
二唑-5-基。
杂环基也可以部分或全部氢化。因此Het还可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二-氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二
Figure BPA00001207970000126
烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BPA00001207970000127
嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基-苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚二烯-6-或-7-基，还优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het优选是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环的不饱和的或芳族的杂环，其可以被Hal、A和/或(CR6R7)单、二或三取代。
Het特别优选是吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、
Figure BPA00001207970000128
唑基、异
Figure BPA00001207970000129
唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吲哚基、吲唑基，其可以被Hal、A和/或(CR6R7)mCOOR8单、二或三取代。
式I化合物可能具有一个或多个手性中心，因此可以存在各种立体异构形式。式I包括所有这些形式。
因此，本发明具体而言涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有上述的优选的含义之一。一些优选化合物组可以由以下亚式Ia至Ic来表达，其符合式I的定义，且其中未进一步详细描述的基团具有式I中所述的含义，但是其中：
在Ia中，R1、R2是A；
在Ib中，R1是A、优选Me；且R2是S(O)nNR12R13、优选苄基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基或苯基氨磺酰基；
在Ic中，R1是OA、优选丙氧基；且R2是S(O)nA、优选甲磺酰基；
优选地，在Ia至Ic中R5是噻唑基。
本发明还包括Ia至Ic的可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，其包括其所有比例的混合物。
本发明的化合物及其制备原料还可通过本身已知的方法或者文献(例如在标准书籍(例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法制备，准确地说，在已知的适合于所述反应的条件下制备。还可以采用本身已知的各种变化形式，此处不再赘述。
若需要，可以原位制备原料，这样就不需要将其从反应混合物中分离而是立即进一步将其转化为本发明的化合物。
原料化合物一般是已知的化合物。但是若原料是新化合物，则可通过本身已知的方法制备。
本发明化合物能例如通过以下途径获得：
途径A
Figure BPA00001207970000131
途径B
途径C
Figure BPA00001207970000142
这些反应通过本领域技术人员已知的方法进行。
反应通常在惰性溶剂中、在酸结合剂、优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属、优选钾、钠、钙或铯的其它弱酸盐的存在下进行。加入有机碱诸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。
在典型酰化反应中用于活化羧基的这种类型的基团描述于文献中(例如在标准书籍例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thiem e-Verlag，Stuttgart)中。
优选原位生成活化的酯是有利的，例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺来进行。
合适的惰性溶剂有例如烃类，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，诸如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，诸如 乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷；二醇醚类，诸如乙二醇一甲基醚或一乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，诸如丙酮或丁酮；酰胺类，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，诸如乙腈；亚砜类，诸如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯类，诸如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
取决于所用条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30℃至约140℃，通常为-10℃至110℃，特别是约20℃至约100℃。
通过将硝基还原为氨基(例如通过用阮内镍或碳钯在惰性溶剂诸如甲醇或乙醇中进行氢化)或将氰基水解为COOH基来转化其它基团。
此外，可以使用酰氯或酸酐根据常规方法使游离的氨基酰化，或使用未被取代的或被取代的卤代烷基来烷基化，该反应有利地在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/或在碱例如三乙胺或吡啶的存在下、在-60℃至+30℃的温度下进行。可使用例如NaOH或KOH在水、水/THF或水/二
Figure BPA00001207970000152
烷中、在0℃至100℃的温度下将酯基皂化。可以使用例如亚硫酰氯将羧酸转化为相应的酰氯，酰氯又可被转化为酰胺。根据已知方法从其中消除水得到腈类。
药学盐及其它形式
所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括可药用盐的形式的这些化合物的应用，所述可药用盐可根据本领域已知的方法从各种有机和无机的酸和碱获得。式I化合物的可药用盐形式多数根据常规方法制备。若式I化合物含有羧基，可通过使该化合物与合适的碱反应得到相应的碱加成盐来获得合适的盐之一。这种碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱诸如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样也包括式I化合物的铝盐。对于某些式I化合物，可用可药用有机酸或无机酸处理这些化合物获得酸加成盐，所述酸有例如氢卤酸，诸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸；其它无机酸及其相应的盐，诸如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，诸如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，诸如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。相应的，式I化合物的可药用酸加成盐包括但不限于以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐。
此外，本发明化合物的碱盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、亚铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐。在上述盐中优选铵盐、碱金属钠盐和钾盐以及碱土金属钙盐和镁盐。源自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺的盐，还包括但不限于天然的被取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基-哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、组胺、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三-(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)。
可以使用诸如以下的试剂使含有碱性含氮基团的本发明化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。使用这种盐可制备本发明的水溶性和油溶性化合物。
上述药学盐中优选的盐包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、对甲苯磺酸盐和氨基丁三醇。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过使游离碱形式与足量所需的酸接触以常规方式形成盐来制备的。使盐形式与碱接触，以常规方式分离游离碱可再生游离碱。游离碱形式在某些方面与相应的盐形式不同，例如在某些物理性质方面例如在极性溶剂中的溶解度不同；但是对本发明的目的而言，盐形式与其相应的游离碱形式是相当的。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺，例如碱金属、碱土金属以及有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过使游离酸形式与足量所需的碱接触以常规方式形成盐来制备的。使盐形式与酸接触，以常规方式分离游离酸可再生游离酸。游离酸形式在某些方面与相应的盐形式不同，例如在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度不同；但是对本发明的目的而言，盐形式与其相应的游离酸形式是相当的。
若本发明的化合物含有多于一个能够形成该类可药用盐的基团，则本发明也包括多价盐。典型的多价盐形式包括例如但不限于酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。
关于上述内容，可见本发明中的术语“可药用盐”是指含有式I化合物的盐形式之一的活性成分，特别是当该盐形式与活性成分的游离形式相比或者与以前用过的活性成分的任何其它盐形式相比，使活性成分的药代动力学特征有所改进时更为如此。活性成分的可药用盐形式还可以第一次赋予该活性成分从未有过的期望的药代动力学特征，甚至可在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明的式I化合物的分子结构可以是手性结构，因此可相应的出现各种对映异构体形式。因此它们可以以外消旋体或旋光活性形式存在。由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可能有所不同，因此可能期望能够使用对映体。在这些情况下，可通过本领域技术人员已知的理化方法将终产物或者甚至中间体分离为对映异构化合物，或者甚至在合成中使用对映体。
对于外消旋胺类，通过与旋光活性拆分剂反应可使混合物形成非对映体。适当的拆分剂的实例有旋光活性酸，诸如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸的R和S形式，适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或者各种旋光活性的樟脑磺酸。在旋光活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或固定于硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)的辅助下进行对映体的色谱法拆分也是有利的。就此而言，合适的洗脱剂有水性或醇性溶剂的混合物例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。
本发明还涉及所述化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备药物(药物组合物)、特别是通过非化学方法制备药物(药物组合物)的用途。此时，可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂并且如果需要时还有一种或多种其它活性成分一起制备为合适的剂型。
本发明还涉及含有至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物。
药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个所述剂量单位包含预定量的活性成分。这种单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物，具体量取决于待治疗的疾病情况、施用方法、患者年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个所述剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位剂型含有如上所述的每日剂量或部分剂量或其相应的分数的活性成分。此外，该类药物制剂可根据药学领域通常已知的方法制备。
药物制剂可以制备为用于通过任何期望的适当方法施用的形式，例如可经口服(包括口含或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外途径(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径施用的形式。这种制剂可根据药学技术中所有已知的工艺制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。
适用于口服施用的药物制剂可以作为分离的单元施用，例如作为胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫剂或泡沫状食品；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂的形式施用。
因此，例如对于片剂或胶囊剂形式的口服施用形式，活性成分可以与口服无毒的可药用惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。通过将化合物研磨至适当的细小粒度并将其与以同样方式研磨的可药用赋形剂例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备散剂。同样可使用矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
如上所述制备粉末混合物并将其填充至一定形状的明胶壳中来制备胶囊剂。填充操作之前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂例如高分散度硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。可同样加入崩解剂或助溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善服用胶囊后的生物利用度。
此外，若期望或有必要，混合物中可同样引入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β乳糖、由玉米制备的甜味剂、天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、西黄耆胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂的制备可包括例如制备粉末混合物、制粒或干粉压片、加入润滑剂和崩解剂、将全部混合物压制成为片剂。如上所述，通过将适当方式研磨的化合物与稀释剂或基质混合来制备粉末混合物，任选加入粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂例如液体石蜡、吸收促进剂例如季铵盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia粘胶或纤维素或聚合物材料溶液湿润后过筛将粉末混合物制粒。作为制粒的替代方案，粉末混合物可以直接经过压片机处理得到形状不均匀的团块，然后再将团块打碎后形成颗粒。可加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止其压片时粘冲。润滑后的混合物可以压制为片剂。本发明的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂混合然后直接压制为片剂而不需要进行制粒或干压步骤。还可以使用透明或不透明的保护层，保护层可由虫胶隔离层、糖层或聚合物层和蜡光层组成。包衣中可加入染料以区分不同剂量单位。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位的形式制备，使给定量含有预定量的化合物。可将化合物溶解于含有合适矫味剂的水溶液中来制备糖浆剂，可使用无毒醇类载体制备酏剂。可将化合物分散于无毒载体中制备混悬剂。可同样加入助溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨糖醇醚类、防腐剂、矫味剂例如薄荷油、天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，口服施用的剂量单位制剂可以被包囊于微囊中。例如可通过包衣或将颗粒物质包埋于聚合物、蜡等中将制剂制备为延长或延迟释放的剂型。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物还可以以脂质体递送系统的形式施用，所述脂质体递送系统有例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可从各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制备。
本发明化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物还可以使用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为个体载体来递送。所述化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。所述化合物还可以与一类可生物降解的、适合于实现控释药物的聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物偶联。
适合于透皮施用的药物制剂可以作为独立的膏剂施用，所述膏剂用于与接受者的表皮长时间、紧密的接触。因此，例如可以通过离子电渗作用从膏剂递送活性成分，其一般描述见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。
适用于局部施用的药物可以制备为软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。
用于治疗眼睛或其它外部组织例如口和皮肤时，所述制剂优选以局部软膏剂或霜剂的形式施用。对于软膏剂，活性成分可以与石蜡或可以与水混溶的乳膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起制备为霜剂。
适用于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解于或混悬于合适的载体特别是水性溶剂中。
适用于局部施用于口的药物制剂包括糖锭剂、锭剂和漱口剂。
适用于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
适用于经鼻施用的其中载体物质是固体的药物制剂包括粗粉制剂，其粒径为例如20至500微米，以吸入的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。适用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂的以液体作为载体物质的合适的药物制剂包括活性成分在水中或油中的溶液剂。
适用于通过吸入方法施用的药物制剂包括粒度很细的粉剂或烟雾剂，它们可通过装有气雾剂的加压分配器、雾化器或吸入器来产生。
适用于阴道施用的药物制剂包括阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
适用于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其中含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，所述溶质可使制剂与待治疗的患者血液等渗；水性和非水性无菌混悬剂，其含有混悬介质和增稠剂。所述制剂可以在单剂量或多剂量容器例如密封安瓿瓶和小瓶中施用，并且以冻干状态储存，从而只需要在临使用之前加入无菌载体液体例如注射用水。
根据配方制备的注射溶液剂和混悬剂可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除了上述特别提到的组分，所述制剂还可以含有现有技术中该特定类型的制剂通常使用的其它成分；因此，例如适用于口服施用的制剂可含有矫味剂。
本发明化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如人类或动物的年龄和体重、需治疗的具体疾病状况、其严重程度、制剂性质和施用方法，并最终由主治医师或兽医决定。但是，本发明化合物的有效量通常为每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重，特别是通常为每日1至10mg/kg体重。因此，体重为70kg的成年哺乳动物每日的实际量通常为70至700mg，该量可以每日作为单剂量施用或者作为每日一系列部分剂量(例如两个、三个、四个、五个或六个剂量)施用，这样每日总剂量不变。其盐或溶剂化物或生理学功能性衍生物的有效量可以作为本发明化合物本身的有效量的分数来确定。可推测相似剂量适合于治疗以上提及的其它情况。
本发明还涉及含有至少一种本发明化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物依据至少一种其它药物活性成分的药物。本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物的药物。
本发明还涉及由如下的独立药包组成的套件(药盒)：
(a)有效量的本发明化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和
(b)有效量的另一种药物活性成分。
所述的套件包含合适的容器例如盒、独立的瓶、袋或安瓿瓶。所述套件可包含例如独立的安瓿瓶，每个安瓿瓶含有有效量的本发明化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物，以及有效量的溶解形式或低压冻干形式的另一种药物活性成分。
用途
本发明化合物作为药物活性成分适用于哺乳动物、特别是人类的I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病的治疗。
因此，本发明涉及权利要求1的化合物、其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病的药物中的应用。
本发明化合物可用作预防剂或治疗剂用于治疗由葡糖激酶活性不足介导的疾病或病症，或者用于治疗可通过激活葡糖激酶来治疗的疾病，所述疾病包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常(IFG)、空腹血糖异常(IFG)以及其它疾病和病症，例如以下所述的疾病和病症。
此外，本发明化合物还可用于预防边缘型葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常(IFG)、空腹血糖异常(IFG)发展为糖尿病。
本发明化合物还可用作预防剂或治疗剂用于治疗糖尿病并发症，例如但不限于神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病、骨质减少、糖尿病高渗昏迷)、感染性疾病(例如呼吸道感染、尿道感染、胃肠道感染、真皮软组织感染、下肢感染等)、糖尿病坏疽、口干、听力下降、脑血管疾病、外周循环紊乱等。
本发明化合物还可用作预防剂或治疗剂用于治疗如下疾病和病症，包括但不限于肥胖症、代谢综合征(综合征X)、高胰岛素血症、高胰岛素血症诱发的感觉病症、脂蛋白异常血症(血中脂蛋白异常)，包括糖尿病性血脂异常、高脂血症、高脂蛋白血症(血中脂蛋白过量)、包括I型、II-a型(高胆固醇血症)、II-b型、III型、IV型(高甘油三酯血症)和V型(高甘油三酯血症)、HDL水平低、LDL水平高、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、神经变性性疾病、抑郁、CNS病症、肝脂肪变性、骨质疏松、高血压、肾病(例如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化、晚期肾病等)、心肌梗死、心绞痛和脑血管疾病(例如脑梗塞、脑卒中)。
本发明化合物还可用作预防剂或治疗剂用于治疗如下疾病和病症，例如但不限于骨质疏松、脂肪肝、高血压、胰岛素耐受综合征、炎性疾病(例如慢性风湿性关节炎、畸形性脊柱炎、骨关节炎、腰痛、痛风、术后或创伤性炎症、消肿(remission of swelling)、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、炎性结肠炎、溃疡性结肠炎)、胰腺炎、内脏肥胖综合征、恶病质(例如癌症恶病质、结核恶病质、糖尿病恶病质、血液病恶病质、内分泌病恶病质、感染性恶病质、获得性免疫缺陷综合征诱发的恶病质)、多囊性卵巢综合征、肌萎缩、肿瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)、肠易激综合征、急慢性腹泻、畸形性脊柱炎、骨关节炎、消肿、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。
本发明化合物还可以与一种或多种其它药物例如以下所述的药物联合使用。第二种药物的剂量可根据临床使用剂量适当地选择。式I化合物与第二种药物的比例可根据施用对象、施用途径、待治疗疾病、临床情况、药物组合和其它因素适当地确定。例如，施用对象是人类时，可以以相对于每重量份式I化合物而言0.01至100重量份的量使用第二种药物。
药物组合制剂或给药方案中的第二种化合物优选具有与式I化合物互补的活性，这样两者不会彼此产生不利影响。这种药物在组合中适当地以可有效达到预期目的的量存在。相应地，本发明的另一方面提供含有式I化合物或其溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药与诸如本文所述的第二种药物的组合的组合物。
式I化合物与另一种药学活性剂可以在同一药物组合物中一起施用或者分别施用，当分别施用时，可同时施用或者以任何顺序先后施用。先后施用的时间间隔可长可短。将选择式I化合物和第二种活性剂的量以及施用相对时间以获得期望的组合疗效。
组合治疗可能产生“协同作用”并且证明是“协同的”，即，活性成分一起使用时获得的效果大于分别使用两化合物单独产生的效果之和。活性成分属于以下情况时可产生协同作用：(1)被共同配制且以组合的单位剂量制剂形式同时施用或递送；(2)作为独立制剂交替或平行递送；或(3)其它方案。当交替递送治疗时，化合物先后施用或递送、例如以不同注射器分别注射时可获得协同作用。一般而言，在交替治疗中，先后施用每个活性成分的有效剂量，即依次施用，而在组合治疗中，一起施用两种或多种活性成分的有效剂量。
本发明化合物可以例如与其它药物例如糖尿病的治疗剂和/或如上所述的糖尿病并发症的治疗剂联合使用。
可以与式I化合物组合使用的已知的治疗糖尿病的药物实例包括胰岛素制剂(例如从牛胰腺或猪胰腺提取的动物胰岛素制剂；通过基因工程技术使用大肠杆菌或酵母菌合成的人胰岛素制剂)、胰岛素片段或其衍生物(例如INS-i)、改善胰岛素耐受的活性剂(例如盐酸吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮或其马来酸盐、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-Oil、FK-614)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双胍类(例如苯乙双胍、二甲双胍、丁福明)、胰岛素促泌剂[磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物、GLP-1J、二肽酶IV抑制剂(例如NVP-DPP-278、PT-100)、β-3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-I96085、AZ-40140等)、胰岛淀粉样多肽激动剂(例如普兰林肽)、酪氨酸磷酸酯酶抑制剂(例如钒酸)、糖异生作用抑制剂(例如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂)、SGLT(钠葡萄糖共转运载体)抑制剂(例如T-1095)等。
已知的糖尿病并发症治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他(SNK-860)、CT-i12)、神经营养因子(例如NGF、NT-3、BDNF)、神经营养因子生成分泌促进剂、PKC抑制剂(例如LY-333531)、AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、Pyratoxathine、N-苯乙酰基噻唑
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溴化物(ALT766)、EXO-226)、活性氧清除剂(例如硫辛酸)和脑血管扩张剂(例如Tiapuride、美西律)。
本发明化合物还可以与例如降脂药物联合使用。流行病学证据确切表明高脂血症由于会引起动脉粥样硬化，因此是引发心血管疾病(CVD)的主要风险因素。近年来很重视降低血浆胆固醇水平、特别是低密度脂蛋白胆固醇水平，将其作为预防CVD的必需步骤。
糖尿病患者中心血管疾病的患病率尤其高，至少一部分是因为在该群体中存在多个独立的风险因素。因此在一般群体中、特别是在糖尿病患者中成功治疗高脂血症具有额外的医学意义。降脂药物的实例包括作为胆固醇合成抑制剂的他汀类药物(例如西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或其盐等)、可降低甘油三酯水平的角鲨烯合成酶抑制剂或贝特类化合物(例如苯扎贝特、氯苯丁酯、双贝特、克利贝特)等。
本发明化合物还可以与例如降血压药物联合使用。高血压与血中胰岛素水平升高有关，该情况被称为高胰岛素血症。胰岛素是一类肽类激素，其主要作用是促进葡萄糖利用、蛋白质合成和中性脂类的生成和储存，并且还促进血管细胞生长、增加肾钠潴留等。后几种功能可在不影响葡萄糖水平的情况下完成，并且已知可引发高血压。例如，外周血管生长可引发外周毛细血管收缩，而钠潴留则增加血容量。因此，在高胰岛素血症中降低胰岛素水平可预防由胰岛素水平过高导致的血管生长异常和肾钠潴留，从而减轻高血压。降血压药物的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦西来替昔酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦)、钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)和可乐定。
本发明化合物可与抗肥胖药物联合使用。术语“肥胖症”意味着脂肪组织过量。肥胖症是发展成为多种常见疾病例如糖尿病、动脉粥样硬化和高血压的众所周知的风险因素。在某种程度上，食欲由下丘脑中离散的区域控制：下丘脑腹外侧核(VLH)的摄食中枢和下丘脑腹内侧核(VMH)的饱中枢。大脑皮层接受来自摄食中枢的正性信号刺激进食，饱中枢通过向摄食中枢发送抑制性脉冲调节该过程。多个调控过程可能影响这些下丘脑中枢。餐后血浆葡萄糖和/或胰岛素水平升高可激活饱中枢。抗肥胖药物的实例包括作用于中枢神经系统的抗肥胖药物(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司)、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)、β-3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A1、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40I40)、厌食肽(例如瘦素、CNTF(纤毛神经营养因子)和胆囊收缩素激动剂(例如林替曲特、FPL-15849)。
试验
葡糖激酶激活筛选试验
通过偶联酶试验使用丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)作为偶联酶测量GK活性(人或大鼠酶)。使用微量滴定板(MTP)读数仪在340nm处进行光度测定监测NADH下降情况计算GK活性。
筛选试验中，以384-MTP形式常规地进行GK试验，总体积为33μl/孔。将10μl ATP再生溶液(在HEPES缓冲液＊中、pH 7.0、6.73U/ml丙酮酸激酶、6.8U/ml乳酸脱氢酶)和10μl葡糖激酶/葡萄糖溶液(15μg/ml、6.6mM葡萄糖在HEPES-缓冲液＊中的溶液、pH 7.0；葡萄糖储备液溶液在Millipore超纯水中的浓度为660mM)与3μl含有3.3倍量化合物的10％DMSO溶液(在HEPES-缓冲液＊中的溶液、pH 7.0)一起混合，使最终试验溶液中化合物浓度为1nM至30μM(有时300μM)(见下)。将溶液混合5秒钟，243xg离心5分钟后将溶液在室温下预孵育25分钟。
加入10μl NADH-/ATP溶液(4.29mM NADH、4.95mM ATP在HEPES-缓冲液＊中的溶液)开始反应。将MTP振摇5秒钟，然后在随后的27分钟内(MTP循环时间为199秒)在MTP读数仪(TECAN Spectro fluorplus)上在340nm处连续监测吸收度。各组分的终浓度如下：49.5mMHepes、pH 7.0、1.49mM PEP、1.3mM NADH、49.5mM KCl、4.96mMMgCl2、1.5mM Mg-ATP、1.98mM DTT、2.04U/ml丙酮酸激酶、2.06U/ml乳酸脱氢酶、0.91％DMSO、0.15μM/孔葡糖激酶、受试化合物1nM至300μM。
相对于对照孵育(在2mM葡萄糖和0.91％DMSO的存在下)的ΔOD340nm，ctrl表示了在化合物存在下的光密度的变化(ΔOD340nm)，同时考虑了空白样品(在没有2mM葡萄糖存在下的孵育)的光密度。为测定半数最大有效浓度(EC50)，将％对照值(％-Ctrl值)对受试化合物的浓度做半对数曲线。进行非线性回归分析，将数据点拟合于S形曲线函数(f(x)＝((％-Ctrlmax-％-Ctrlmin)/(1-(EC50/X＊＊n(Hill))+％-Ctrlmin))。
＊Hepes缓冲液(50mM Hepes、pH 7.0、5mM MgCl2、50mM KCl、1.5mM PEP、0.1％BSA)。每天从200X储备液(Millipore超纯水溶液)中取DTT加至Hepes缓冲液中。DTT在Hepes缓冲液中的终浓度为2mM。
胰腺INS-1细胞培养
在完全培养基RPMI 1640中培养INS-1细胞，培养基中含有1mM丙酮酸钠、50μM 2-巯基乙醇、2mM谷氨酸、10mM HEPES、100IU/mL青霉素和100μg/ml链霉素(CM)，其中补加10mM葡萄糖和10％(v/v)热灭活的胎牛血清(FCS)，如Asfari等所述(Endocrinology 130：167-178，1992)。
胰岛素分泌试验
将INS-1细胞铺于48孔板中培养。培养2天后，除去培养基，在改为5mM葡萄糖、1％FCS的培养基中培养24小时。然后将细胞用Krebs-Ringer碳酸氢盐HEPES缓冲液(KRBH；135mM NaCl；3，6mMKCl；5mM NaHCO3；0.5mM NaH2PO4；0.5mM MgCl2；1.5mM CaCl2和10mM HEPES；pH 7,4)含有2.8mM葡萄糖的0.1％BSA洗涤，在相同缓冲液中在37℃下预培养30分钟。然后将细胞洗涤两次，在含有2.8或4.2mM葡萄糖和不同浓度受试化合物的KRBH 0.1％BSA中培养1小时。使用大鼠胰岛素抗体(胰岛素大鼠Elit PLUS，目录号10-1145-01)用ELISA测定收集的上清液中的胰岛素浓度。
以下实施例旨在举例说明本发明。但是应该理解，这些实施例不限制本发明，其只是建议本发明的一种实施方法。
本领域技术人员将认识到所述的化学反应可容易地进行变化以制备多种本发明的其它葡糖激酶激活剂，制备本发明化合物的替代方法也包括在本发明范围之内。例如，通过对本领域技术人员显而易见的变化形式，例如通过适当的保护干扰基团、利用未在此描述的本领域已知的其它适当试剂和/或对反应条件进行常规修饰，可成功地合成未在实施例中描述的本发明的化合物。
在上下文中，所有的温度都以℃为单位。在以下的实施例中，“常规后处理”是指：如果需要，则加入水，在必要时根据终产物的成分将pH调节至2至10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离两相，用硫酸钠干燥有机相，蒸发，产物经硅胶色谱法和/或结晶法纯化。硅胶Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：
EI(电子碰撞电离)M+
FAB(快原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷雾电离)(M+H)+(除非另外说明)
熔点(mp.)：用
Figure BPA00001207970000291
熔点B-540仪器测定熔点
LC-MS-条件：
质量数据(MH+以m/z值形式给出)来自LC-MS测量，并使用配备有ERC的ELS-检测器Sedex 75的HP 1100系列惠普系统记录，其记录的特征为：离子源：电喷雾(正电模式)；扫描：100-1000m/z；碎裂电压60V；气体温度300℃，DAD：220nm。
流速2.4ml/分钟。MS在DAD之后，使用的分流器使流速降至0.75ml/分钟。
色谱柱：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6
溶剂：LiChrosolv(Merck KGaA公司)
溶剂A：H2O(0.01％TFA)
溶剂B：ACN(0.01％TFA)
方法A：在2.6分钟内，从96％A至100％B，然后是0.7分钟的100％B。
对映体分离的SFC-条件
Berger SFCTM Minigram(管道：制备模式)
柱：Chiralpak AS-H(Daicel)，5μm，4.6mm x 250mm
洗脱剂：方法A：85％CO2/15％MeOH；方法B：70％CO2/30％MeOH
流速：5ml/分钟
出口压力：100巴
柱温：35℃
UV：250nm
制备进样：方法A：100μl的4mg/ml ACN/MeOH(1∶1)溶液；方法B：100μl的5mg/ml ACN/MeOH(3∶2)溶液。
实施例1
Figure BPA00001207970000311
5-丙基-噻吩-3-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺
将5-丙基噻吩-3-甲酸(1.5mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1当量)、2-氨基-5-氯吡啶(1.1当量)和1-羟基苯并三唑水合物(1.1当量)和4-甲基吗啉(1.6当量)溶于DMF中，并在室温搅拌4天。向该反应溶液中加入水，并用二氯甲烷萃取。用1N NaOH和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂。经柱色谱(庚烷/乙酸乙酯)，得到5-丙基-噻吩-3-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺，为无色固体，收率11％。HPLC(方法A)：3.56分钟；LC-MS(方法A)：2.58分钟，281.00(MH+)；1H-NMR(DMSO-d6 500MHz)：δ[ppm]10.715(s，1H)，8.42(d，1 H1 J＝2.6Hz)，8.343(d，1H，J＝1.1Hz)，8.2(d，1H，J＝8.9Hz)，7.933(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝8.9Hz)，7.415(d，1H，J＝1.1Hz)，2.779(t，2H，J＝7.4Hz)，1.657(六重峰，2H，J＝7.4Hz)，0.942(t，3H，J＝7.4Hz)。
以下化合物能通过与在实施例1中所述的相似的反应路径合成：
实施例2
Figure BPA00001207970000312
噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺：米色固体，48％收率，HPLC(方法A)：2.81分钟，LCMS(方法A)：1.59分钟，211m/z(MH+)
实施例3
Figure BPA00001207970000321
噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：米色固体，23％收率，HPLC(方法A)：2.83分钟，LCMS(方法A)：1.61分钟，211m/z(MH+)
实施例4
Figure BPA00001207970000322
4-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：米色固体，51％收率，HPLC(方法A)：2.99分钟，LCMS(方法A)：1.83分钟，225m/z(MH+)
实施例5
Figure BPA00001207970000323
5-氯-4-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：无色固体，4％收率，HPLC(方法A)：2.92分钟，LCMS(方法A)：1.72分钟，323m/z(MH+)
实施例6
Figure BPA00001207970000324
苯并[b]噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺：无色固体，5％收率，HPLC(方法A)：3.21分钟，LCMS(方法A)：2.12分钟，261m/z(MH+)
实施例7
Figure BPA00001207970000331
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺：黄色固体，8％收率，HPLC(方法A)：3.31分钟，LCMS(方法A)：2.26分钟，265m/z(MH+)
实施例8
Figure BPA00001207970000332
6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺：无色固体，10％收率，HPLC(方法A)：3.47分钟，LCMS(方法A)：2.46分钟，279.2m/z(MH+)
实施例9
Figure BPA00001207970000333
4-(4-氯-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺：无色固体，41％收率，]HPLC(方法A)：3.19分钟，LCMS(方法A)：2.08分钟，385m/z(MH+)
实施例10
Figure BPA00001207970000334
5-丙基-噻吩-3-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺：米色固体，42％收率，HPLC(方法A)：3.37分钟，LCMS(方法A)：2.35分钟，267.2m/z(MH+)
实施例11
Figure BPA00001207970000341
{2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯：褐色油状物，16％收率，HPLC(方法A)：3.47分钟，LCMS(方法A)：2.42分钟，339.2m/z(MH+)
实施例12
Figure BPA00001207970000342
2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯：米色固体，5％收率，HPLC(方法A)：3.49分钟，LCMS(方法A)：2.45分钟，325.2m/z(MH+)
实施例13
Figure BPA00001207970000351
4-甲基-2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸乙酯：无色固体，39％收率，HPLC(方法A)：3.64分钟，LCMS(方法A)：2.66分钟，339.2m/z(MH+)
实施例14
Figure BPA00001207970000352
5-丙基-噻吩-3-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺：米色固体，36％收率，HPLC(方法A)：2.84分钟，LCMS(方法A)：1.46分钟，236.2m/z(MH+)
实施例15
Figure BPA00001207970000353
4-甲氧基甲基-噻吩-2-甲酸(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺：LCMS 329.2m/z(MH+)
实施例16
Figure BPA00001207970000361
4-甲基-噻吩-2-甲酸(5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺：LCMS 313.1m/z(MH+)
实施例17
Figure BPA00001207970000362
4-甲氧基甲基-噻吩-2-甲酸(5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺：LCMS 343.2m/z(MH+)
实施例18
Figure BPA00001207970000363
3-氯-4-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：橙色固体，27％收率，HPLC(方法A)：2.75分钟，LCMS(方法A)：1.47分钟，323m/z(MH+)
实施例19
Figure BPA00001207970000364
4-(4-氯-苯基)-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：米色固体，71％收率，HPLC(方法A)：3.49分钟，LCMS(方法A)：2.45分钟，321m/z(MH+)
实施例20
5-硝基-噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺：褐色固体，36％收率，HPLC(方法A)：2.97分钟，LCMS(方法A)：1.79分钟，256m/z(MH+)
实施例21
Figure BPA00001207970000372
5-丙基-噻吩-3-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺：米色固体，37％收率，HPLC(方法A)：3.12分钟，LCMS(方法A)：1.81分钟，286.2m/z(MH+)
实施例22
Figure BPA00001207970000373
4-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：无色固体，64％收率，HPLC(方法A)：3.31分钟，LCMS(方法A)：2.2分钟，399m/z(MH+)
实施例23
Figure BPA00001207970000381
4-甲基-噻吩-2-甲酸(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺：LCMS291.1m/z(MH+)
实施例24
Figure BPA00001207970000382
5-丙基-噻吩-3-甲酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺：米色固体，27％收率，HPLC(方法A)：3.16分钟，LCMS(方法A)：2.02分钟，254m/z(MH+)
实施例25
5-丙基-噻吩-3-甲酸(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺：米色固体，60％收率，HPLC(方法A)：3.23分钟；LCMS(方法A)：2.23分钟，237.2m/z(MH+)
实施例26
5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：褐色固体，56％收率，HPLC(方法A)：2.96分钟，LCMS(方法A)：1.82分钟，225m/z(MH+)
实施例27
Figure BPA00001207970000391
5-丙基-噻吩-3-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺：黄色固体，31％收率，HPLC(方法A)：3.4分钟，LCMS(方法A)：2.38分钟，265.2m/z(MH+)
实施例28
5-丙基-噻吩-3-甲酸异
Figure BPA00001207970000393
唑-3-基酰胺：无色固体，16％收率，HPLC(方法A)：3.21分钟，LCMS(方法A)：2.11分钟，237.2m/z(MH+)
实施例29
5-丙基-噻吩-3-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺：无色油状物，70％收率，HPLC(方法A)：3.08分钟，LCMS(方法A)：1.95分钟，250.2m/z(MH+)
实施例30
Figure BPA00001207970000401
5-丙基-噻吩-3-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺：无色固体，5％收率，HPLC(方法A)：3.19分钟，LCMS(方法A)：2.23分钟，292.2m/z(MH+)
实施例31
Figure BPA00001207970000402
5-丙基-噻吩-3-甲酸(4-氯-吡啶-2-基)-酰胺：无色油状物，4％收率，HPLC(方法A)：3.41分钟，LCMS(方法A)：2.58分钟，281m/z(MH+)
实施例32
Figure BPA00001207970000403
5-丙基-噻吩-3-甲酸嘧啶-2-基酰胺：黄色油状物，14％收率，HPLC(方法A)：2.87分钟，LCMS(方法A)：1.76分钟，248.2m/z(MH+)
实施例33
Figure BPA00001207970000411
4-乙基-5-丙基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：米色固体，44％收率，HPLC(方法A)：3.44分钟，LCMS(方法A)：2.49分钟，281.2m/z(MH+)；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ[ppm]12.489(s，1H)，8.078(s，1H)，7.523(d，1H，J＝3.5Hz)，7.229(d，1H，J＝3.5Hz)，2.742(t，2H，J＝7.6Hz)，2.542(t，2H，J＝7.6Hz)，1.62(六重峰，2H，J＝7.6Hz)，1.182(t，3H，J＝7.6Hz)，0.949(t，3H，J＝7.2Hz)，
实施例34
Figure BPA00001207970000412
5-丙基-噻吩-3-甲酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺：无色固体，4％收率，HPLC(方法A)：3.32分钟，LCMS(方法A)：2.3分钟，282.2m/z(MH+)
实施例35
5-丙基-噻吩-3-甲酸(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-酰胺：无色固体，15％收率，HPLC(方法A)：3.08分钟，LCMS(方法A)：2分钟，246.2m/z(MH+)
实施例36
Figure BPA00001207970000421
5-丙基-噻吩-3-甲酸嘧啶-4-基酰胺：黄色固体，60％收率，HPLC(方法A)：2.97分钟，LCMS(方法A)：2.07分钟，248.2m/z(MH+)
实施例37
Figure BPA00001207970000422
5-丙基-噻吩-3-甲酸(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺：米色固体，86％收率，HPLC(方法A)：2.89分钟，LCMS(方法A)：1.91分钟，327.2m/z(MH+)
实施例38
Figure BPA00001207970000423
5-丙基-噻吩-3-甲酸(1H-吡唑-3-基)-酰胺：黄色固体，2％收率，HPLC(方法A)：2.95分钟，LCMS(方法A)：1.82分钟，236.2m/z(MH+)
实施例39
Figure BPA00001207970000431
5-丙基-噻吩-3-甲酸(4-甲基-吡啶-2-基)-酰胺：黄色油状物，10％收率，HPLC(方法A)：2.89分钟，LCMS(方法A)：1.79分钟，261.2m/z(MH+)
实施例40
Figure BPA00001207970000432
{3-[(4-甲氧基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-1-基}-乙酸乙酯：LCMS324m/z(MH+)
实施例41
Figure BPA00001207970000433
5-丙基-噻吩-3-甲酸吡啶-2-基酰胺：黄色油状物，4％收率，HPLC(方法A)：2.87分钟，LCMS(方法A)：1.83分钟，247.2m/z(MH+).
实施例42
2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸
将2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯(0.077mmol)溶于EtOH(0.5ml)中并加入1N NaOH(2.5当量)。将该反应溶液在40℃搅拌20小时。将pH调节至2，并过滤沉淀。得到2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸，为无色固体，收率：61％。HPLC(方法A)：3.2分钟，LCMS(方法A)：2.05分钟，297m/z(MH+)
以下化合物能通过与实施例42中所述的相似的反应路径而合成：
实施例43
Figure BPA00001207970000442
{3-[(4-甲氧基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-5-甲基-吡唑-1-基}-乙酸：LCMS310.1m/z(MH+)
实施例44
Figure BPA00001207970000451
{3-[(4-甲氧基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-1-基}-乙酸：LCMS 296m/z(MH+)
实施例45
Figure BPA00001207970000452
{5-甲基-3-[(4-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-1-基}-乙酸：LCMS 280m/z(MH+)
实施例46
Figure BPA00001207970000453
{2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸：无色固体，79％收率，HPLC(方法A)：3.16分钟，LCMS(方法A)：2.03分钟，311m/z(MH+)
实施例47
4-甲基-2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸：无色固体，87％收率，HPLC(方法A)：3.12分钟，LCMS(方法A)：1.9分钟，311m/z(MH+)
实施例48
Figure BPA00001207970000462
4-二乙基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
步骤A：将5-甲基-噻吩-2-甲酸(30.5mmol)溶于乙醇(53ml)中，加入H2SO4(0.5当量)，并将该反应混合液加热至回流达3天。在真空下除去溶剂，并将剩余的物质溶于二氯甲烷中。用饱和的NaHCO3萃取有机层，并用盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂。得到5-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯，为褐色油状物，收率：67％。HPLC(方法A)：3.36分钟，LCMS(方法A)：2.20分钟，171.2m/z(MH+)
步骤B：在-4℃将5-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯(11.7mmol)溶于氯磺酸(4ml)中，并搅拌3小时。用二氯甲烷稀释该反应溶液，并加入冰水。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂。得到4-氯磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯，为褐色油状物，收率：35％。HPLC(方法A)：3.57分钟，LCMS(方法A)：2.48分钟，269.0m/z(MH+)
步骤C：将4-氯磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯(0.9mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中，并加入二乙胺(1.1当量)、乙酸钠(2当量)在二氯甲烷(1ml)中的混悬液。将该反应混合液在室温搅拌3小时。加入水后，用二氯甲烷萃取该反应混合液。在真空下除去有机溶剂后，得到4-二乙基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯，为黄色油状物，收率：32％。HPLC(方法A)：3.47分钟，LCMS(方法A)：2.37分钟，306.2m/z(MH+)
步骤D：将4-二乙基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯(0.29mmol)溶于EtOH(0.5ml)中，并加入1N NaOH(2.5当量)。将该反应溶液在40℃搅拌24小时。将pH调节至2，并过滤沉淀。得到4-二乙基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸，为无色固体，收率：84％。HPLC(方法A)：3.03分钟，LCMS(方法A)：1.81分钟，278.2m/z(MH+)
步骤E：将4-二乙基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸(0.25mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1当量)、2-氨基-噻唑(1.1当量)和1-羟基苯并三唑水合物(1.1当量)和4-甲基吗啉(1.6当量)溶于DMF中，并在室温搅拌4天。向该反应混合液中加入水，并用二氯甲烷萃取。用1NNaOH和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂。经柱色谱(庚烷/乙酸乙酯)后，得到4-二乙基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺，为米色固体，收率：49％。HPLC(方法A)：3.24分钟，LCMS(方法A)：2.12分钟，360.1m/z(MH+)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]12.875(br，1H)，8.371(br，1H)，7.55(d，1H，J＝3.6Hz)，7.276(br，1H)，3.253(q，4H)，2.696(s，3H)，1.096(t，6H).
以下化合物能通过与实施例48中所述的相似的方法合成：
实施例49
Figure BPA00001207970000471
4-苄基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：米色固体，HPLC(方法A)：3.24分钟，LCMS(方法A)：2.08分钟，394m/z(MH+)
实施例50
Figure BPA00001207970000481
4-二甲基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：米色固体，HPLC(方法A)：3.07分钟，LCMS(方法A)：1.88分钟，332m/z(MH+)
实施例51
Figure BPA00001207970000482
5-甲基-4-苯基氨磺酰基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：褐色固体，HPLC(方法A)：3.2分钟，LCMS(方法A)：2.07分钟，380.1m/z(MH+)
实施例52
Figure BPA00001207970000483
4-甲磺酰基-5-丙氧基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
步骤A：将1-丙醇(1mmol)溶于THF(4ml)中，并加入NaH(5.1当量，60％在液状石腊中的混悬液)和5-氯-4-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸(1当量)。将该混悬液在60℃搅拌4小时，并在室温搅拌15小时。在真空下除去溶剂后，用二氯甲烷和水萃取产物，并用1N HCl将水相的pH调节至2，并用二氯甲烷萃取。合并有机层，并在真空下除去溶剂。得到4-甲磺酰基-5-丙氧基-噻吩-2-甲酸，为褐色固体，收率：56％。HPLC(方法A)：2.77分钟，LCMS(方法A)：1.49分钟，265.0m/z(MH+)
步骤B：将4-甲磺酰基-5-丙氧基-噻吩-2-甲酸(0.5mmol)溶于亚硫酰二氯(1ml)和THF(1ml)中，并加热至60℃达2小时。在真空下除去溶剂。将剩余的固体溶于二氯甲烷(0.75ml)和三乙胺(0.1ml)中，并加入2-氨基噻唑(1.5当量)。将该混悬液在室温搅拌过夜。过滤沉淀，并用二氯甲烷洗涤。得到4-甲磺酰基-5-丙氧基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺，为米色固体，收率：51％。HPLC(方法A)：3.00分钟，LCMS(方法A)：1.87分钟，347m/z(MH+)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ[ppm]12.81(s，1H)，8.376(s，1H)，7.523(d，1H，J＝3.5Hz)，7.244(d，1H，J＝3.5Hz)，4.341(t，2H，J＝6.3Hz)，3.203(s，3H)，1.908-1.820(m，2H)，1.02(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施例53
Figure BPA00001207970000491
5-丙基-噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺
实施例54
药理学数据
表1葡糖激酶激活试验
  实施例   在30μM时hGK激活倍数   hGK EC50/μM
  1
  2   1.3
  3   1.3
  4   3.4
  5   1.9   5.9
  6   1.2
  7   1.2
  8   1.6
  9
  10   5.2   9.3
  11   4.9   15
  12   2.6   5
  13   1.5
  14   2.1
  15   3
  16   1.3
  17   1.8
  18   1.2
  19   1.5
  20   1.4
  21   2.4
  22
  23   3.8
  24   2.4
  25
  26   1.5
  27   2.1
  28   2
  29   5.5
  30
  31   2.7
  32
  33   9.4
  34
  35   1.2
  36   2.7
  37   3.6
  38   2.7
  39   2.4
  40   2.6   4.2
  41   2.5
  42   3.3   9
  43   1.2
  44   1.7
  45
  46   2.1
  47
  48   6.4   3.9
  49   1.3
  50   2.6   3.9
  51
  52   2.1   10
  53   5.6   10
以下实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射剂小瓶
用2N盐酸将100g本发明活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液pH调至6.5，无菌过滤，转移至注射剂小瓶中，无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每个注射剂小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g本发明活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾至模具中冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
制备1g本发明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯胺在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8，加至1L，辐射灭菌。该溶液剂可用作滴眼剂。
实施例D：软膏剂
在无菌条件下将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁以常规方法压片，每片含10mg活性成分。
实施例F：糖衣片
根据与实施例E相似的方法压片，然后以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄耆胶和染料进行包衣。
实施例G：胶囊剂
以常规方法将2kg本发明的活性成分引入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg本发明的活性成分在60L双蒸水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿瓶中，无菌条件下冷冻干燥，然后无菌密封。每只安瓿瓶中含有10mg活性成分。

Claims (16)

1.式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用：
Figure FPA00001207969900011
其中：
R1和R2彼此独立地是H、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar，
R3和R4彼此独立地是H、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar、CONR5，
条件是R3或R4之一是
Figure FPA00001207969900012
R5是以下杂环之一：
Figure FPA00001207969900021
R6、R7、R8、R9和R10彼此独立地是H、A、OR12、S(O)nR12、NR12R13、CN、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR12、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar，
R11是H、A、S(O)nR12、CONR12R13、COR12、SOnNR12R13、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het或S(O)n-A-Ar，
R12、R13彼此独立地是H、A、Ar或Het，
A是被＝S、＝NR12(亚胺)和/或＝O(羧基)单、二或三取代的具有1-12个C-原子的支链的或直链的烷基，其中一个、两个或三个CH2基团被O、S、SO、SO2、NH、NAr、NHet和/或被-CH＝CH-基团所替代和/或其中1-7个H-原子被F和/或Cl所替代，或者具有3-7个C-原子的环烷基，其中1-7个H-原子可被F、Cl、OR12、SOnR12和/或NR12R13所替代，
Ar未被取代或被A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar彼此独立地单、二、三或四取代的苯基、萘基或联苯基，
Het是具有1至4个N-、O-和/或S-原子的单-或双环饱和的或不饱和的或芳族的杂环，其可被A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar、＝S、＝NR12和/或＝O单取代或彼此独立地二、三或四取代；
Hal是F、Cl、Br或I，
n是指0、1或2。
2.依据权利要求1的应用，其中在式(I)化合物中：
R1、R2、R3或R4中至少一个被除H或CONR5之外的基团所取代，
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和/或R10不形成饱和的或不饱和的环，
R1不是Ar或Het，
如果R2＝Ar，那么R5不是吡啶，
如果R1＝Hal或Me，那么R2≠H，且
如果R5＝噻唑，那么R6不是COOR10或CONR10R11或CHO或COR10。
3.依据权利要求1的应用，其中在式(I)化合物中：
R1和/或R2是A或S(O)nNR12R13
R3或R4是H，且
R5是噻唑，优选未被取代的噻唑。
4.依据权利要求3的应用，其中在式(I)化合物中R1和R2是乙基或丙基。
5.式(I)化合物
Figure FPA00001207969900041
其中：
R1和R2彼此独立地是H、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar，
R3和R4彼此独立地是H、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar、CONR5，
条件是R3或R4之一是
Figure FPA00001207969900042
R5是以下杂环之一：
R6、R7、R8、R9和R10彼此独立地是H、A、OR12、S(O)nR12、NR12R13、CN、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar，
R11是H、A、S(O)nR12、CONR12R13、COR12、SOnNR12R13、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het或S(O)n-A-Ar，
R12、R13彼此独立地是H、A、Ar或Het，
A是被＝S、＝NR12(亚胺)和/或＝O(羧基)单、二或三取代的具有1-12个C-原子的支链的或直链的烷基，其中一个、两个或三个CH2基团被O、S、SO、SO2、NH、NAr、NHet和/或被-CH＝CH-基团所替代和/或其中1-7个H-原子被F和/或Cl所替代，或者具有3-7个C-原子的环烷基，其中1-7个H-原子可被F、Cl、OR12、SOnR12和/或NR12R13所替代，
Ar未被取代或被A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar彼此独立地单、二、三或四取代的苯基、萘基或联苯基，
Het是具有1至4个N-、O-和/或S-原子的单-或双环饱和的或不饱和的或芳族的杂环，其可被A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar、＝S、＝NR12和/或＝O单取代或彼此独立地二、三或四取代；
Hal是F、Cl、Br或I，
n是指0、1或2，
条件是不包括5-丙基-噻吩-3-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺、噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺、噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、苯并[b]噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺、6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺、4-甲基-2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸乙酯、5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸异
Figure FPA00001207969900071
唑-3-基酰胺和4-二甲基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺。
6.式(I)化合物，其中：
R1、R2、R3或R4中的一个或多个≠H且≠CONR5
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和/或R10不形成饱和的或不饱和的环，
R1不是Ar或Het，
如果R2＝Ar，那么R5不是吡啶，
如果R1＝Hal或Me，那么R2≠H，且
如果R5＝噻唑，那么R6不是COOR10或CONR10R11或CHO或COR10。
7.式(I)化合物，其中：
R1和/或R2是A或S(O)nNR12R13
R3或R4是H，且
R5是噻唑，优选未被取代的噻唑。
8.依据权利要求7的化合物，其中在式(I)化合物中R1和R2是乙基或丙基。
9.化合物，其选自：{3-[(4-甲氧基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-5-甲基-吡唑-1-基}乙酸、{3-[(4-甲氧基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-1-基}乙酸、4-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-氯-4-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、{5-甲基-3-[(4-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-1-基}乙酸、4-(4-氯-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺、{2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯、2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯、4-甲基-2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸乙酯、5-丙基-噻吩-3-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺、4-甲氧基甲基-噻吩-2-甲酸(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、4-甲基-噻吩-2-甲酸(5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、4-甲氧基甲基-噻吩-2-甲酸(5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、3-氯-4-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、4-(4-氯-苯基)-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-硝基-噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺、{2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}乙酸、5-丙基-噻吩-3-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺、4-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸、4-甲基-噻吩-2-甲酸(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺、5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、4-甲基-2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸、5-丙基-噻吩-3-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、5-氨基-噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(4-氯-吡啶-2-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸嘧啶-2-基酰胺、4-乙基-5-丙基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸嘧啶-4-基酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(1H-吡唑-3-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(4-甲基-吡啶-2-基)-酰胺、{3-[(4-甲氧基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-1-基}-乙酸乙酯、5-丙基-噻吩-3-甲酸吡啶-2-基酰胺、4-苄基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、4-二乙基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-甲基-4-苯基氨磺酰基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、4-甲磺酰基-5-丙氧基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺。
10.用于制备式I化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的方法，其特征为：
a)将式(a)化合物
Figure FPA00001207969900081
其中：
R1至R4如上文所定义，
R3或R4之一是COL1
其中：
L1是Cl、Br、I、OH、反应性的酯化的OH-基团或重氮基团，
与
b)式(b)化合物进行反应，
Figure FPA00001207969900091
其中：
L2、L3彼此独立地是H或金属离子，且R5如上文所定义，
且任选地
分离和/或用酸处理由所述反应所得到的式II化合物以得到其盐。
11.包含至少一种式(I)化合物和/或其可药用衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物：
Figure FPA00001207969900092
其中：
R1、R2、R3和R4彼此独立地是H、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar、CONR5，
R3或R4之一是：
Figure FPA00001207969900093
R5是以下杂环之一：
Figure FPA00001207969900101
R6、R7、R8、R9和R10彼此独立地是H、A、OR12、S(O)nR12、NR12R13、CN、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar，
R11是H、A、S(O)nR12、CONR12R13、COR12、SOnNR12R13、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het或S(O)n-A-Ar，
R12、R13彼此独立地是H、A、Ar或Het，
A是被＝S、＝NR12(亚胺)和/或＝O(羧基)单、二或三取代的具有1-12个C-原子的支链的或直链的烷基，其中一个、两个或三个CH2基团被O、S、SO、SO2、NH、NAr、NHet和/或被-CH＝CH-基团所替代和/或其中1-7个H-原子被F和/或Cl所替代，或者具有3-7个C-原子的环烷基，其中1-7个H-原子可被F、Cl、OR12、SOnR12和/或NR12R13所替代，
Ar未被取代或被A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar彼此独立地单、二、三或四取代的苯基、萘基或联苯基，
Het是具有1至4个N-、O-和/或S-原子的单-或双环饱和的或不饱和的或芳族的杂环，其可被A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O-A-NR12R13、O-A-CONR12R13、O-A-NR12COR13、O-A-Het、O-A-Ar、A-Ar、A-Het、S(O)n-A-Het、S(O)n-A-Ar、＝S、＝NR12和/或＝O单取代或彼此独立地二、三或四取代；
Hal是F、Cl、Br或I，
n是指0、1或2。
12.依据权利要求11的药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂，
其中：
R1、R2、R3或R4中的一个或多个≠H且≠CONR5
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和/或R10不形成饱和的或不饱和的环，
R1不是Ar或Het，
如果R2＝Ar，那么R5不是吡啶，
如果R1＝Hal或Me，那么R2≠H，且
如果R5＝噻唑，那么R6不是COOR10或CONR10R11或CHO或COR10。
13.依据权利要求11的药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂，
R1和/或R2是A或S(O)nNR12R13
R3或R4是H，且
R5是噻唑，优选未被取代的噻唑。
14.依据权利要求13的药物，其包含其中的R1和R2是乙基或丙基的式(I)化合物和/或其可药用衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂。
15.依据权利要求1的应用，其中用药物治疗的疾病或病症是胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。
16.由如下的独立药包组成的套件(药盒)：
(a)有效量的如在前述权利要求中任意一项所定义的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和
(b)有效量的另一种药物活性成分。
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