DE602005005161T2 - Thiazolderivate als a2b-antagonisten - Google Patents

Thiazolderivate als a2b-antagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE602005005161T2
DE602005005161T2 DE602005005161T DE602005005161T DE602005005161T2 DE 602005005161 T2 DE602005005161 T2 DE 602005005161T2 DE 602005005161 T DE602005005161 T DE 602005005161T DE 602005005161 T DE602005005161 T DE 602005005161T DE 602005005161 T2 DE602005005161 T2 DE 602005005161T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
hydrogen
formula
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
DE602005005161T
Other languages
English (en)
Other versions
DE602005005161D1 (de
Inventor
Neil John Horsham Press
Roger J. Horsham TAYLOR
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31971241&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE602005005161(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of DE602005005161D1 publication Critical patent/DE602005005161D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE602005005161T2 publication Critical patent/DE602005005161T2/de
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf organische Verbindungen sowie deren Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika.
  • In WO 99 064 418 A , WO 03 039 451 A und WO 02 042 298 A werden insgesamt Thiazolderivate mit einer Affinität für Adenosinrezeptoren beschrieben.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich nun auf Verbindungen der folgenden Formel I
    Figure 00010001
    in freier Form oder in Form eines Salzes, worin
    Ar für Phenyl, das durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano und C1-C8-Halogenalkyl, oder für Naphthyl steht,
    R1 für Wasserstoff oder Phenyl steht, das optional durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl und Acyloxy, oder R1 eine 5- oder 6-gliedrige monovalente heterocyclische Gruppe ist,
    R2 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Acyl oder -CON(R3)R4 steht,
    R3 und R4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, und
    Y für Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, das optional substituiert ist durch wenigstens ein C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylamino, Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder Acylamino.
  • Die in der Beschreibung verwendeten Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
    C1-C8-Alkyl steht für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, das beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, gerades oder verzweigtes Pentyl, gerades oder verzweigtes Hexyl, gerades oder verzweigtes Heptyl oder gerades oder verzweigtes Octyl sein kann. Vorzugsweise steht C1-C8-Alkyl für C1-C4-Alkyl.
  • C1-C8-Alkoxy steht für gerades oder verzweigtes C1-C8-Alkoxy, das beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, gerades oder verzweigtes Pentoxy, gerades oder verzweigtes Hexyloxy, gerades oder verzweigtes Heptyloxy oder gerades oder verzweigtes Octyloxy sein kann. Vorzugsweise steht C1-C8-Alkoxy für C1-C4-Alkoxy.
  • C1-C8-Alkylthio steht für gerades oder verzweigtes C1-C8-Aklylthio, das beispielsweise Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, gerades oder verzweigtes Pentylthio, gerades oder verzweigtes Hexylthio, gerades oder verzweigtes Heptylthio oder gerades oder verzweigtes Octylthio sein kann. Vorzugsweise steht C1-C8-Alkylthio für C1-C4-Alkylthio.
  • Di-(C1-C8-alkyl)-amino bezieht sich auf Amino, das durch zwei wie oben definierte C1-C8-Alkylgruppen substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können. Vorzugsweise steht Di-(C1-C8-alkyl)-amino für Di-(C1-C4-alkyl)-amino.
  • C1-C8-Halogenalkyl bezieht sich auf C1-C8-Alkyl gemäß obiger Definition, das durch ein oder mehr Halogenatome substituiert ist, vorzugsweise durch ein, zwei oder drei Halogenatome, bevorzugt durch Fluoratome oder Chloratome. Vorzugsweise steht C1-C8-Halogenalkyl für C1-C4-Halogenalkyl, das durch ein, zwei oder drei Fluoratome oder Chloratome substituiert ist.
  • C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl bezieht sich auf C1-C8-Alkyl gemäß obiger Definition, das durch C1-C8-Alkoxy gemäß obiger Definition substituiert ist.
  • C1-C8-Alkylcarbonyl, C1-C8-Halogenalkylcarbonyl und C1-C8-Alkoxycarbonyl beziehen sich auf C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl oder C1-C8-Alkoxy gemäß obiger Definition, die durch ein Kohlenstoffatom an eine Carbonylgruppe gebunden sind.
  • Acyl bezieht sich auf Alkylcarbonyl, beispielsweise C1-C8-Alkylcarbonyl, worin das C1-C8-Alkyl für eine der oben erwähnten C1-C8-Alkylgruppen stehen kann, die optional substituiert sind durch ein oder mehr Halogenatome, auf Cycloalkylcarbonyl, beispielsweise C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, worin C3-C8-Cycloalkyl beispielsweise stehen kann für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, auf 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl mit ein oder mehr, vorzugsweise mit ein oder zwei, Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel im Ring, wie Furylcarbonyl oder Pyridylcarbonyl, auf Arylcarbonyl, beispielsweise C6-C10-Arylcarbonyl, wie Benzoyl, oder auf Aralkylcarbonyl, beispielsweise C6-C10-Aryl-C1-C4-alkylcarbonyl, wie Benzylcarbonyl oder Phenylethylcarbonyl.
  • Acyloxy bezieht sich auf Alkylcarbonyloxy, beispielsweise C1-C8-Alkylcarbonyloxy, worin C1-C8-Alkyl eine der oben erwähnten C1-C8-Alkylgruppen sein kann, die optional durch ein oder mehr Halogenatome substituiert sind, auf Cycloalkylcarbonyloxy, beispielsweise C3-C8-Cycloalkylcarbonyloxy, worin das C3-C8-Cycloalkyl beispielsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl stehen kann, auf 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyloxy mit ein oder zwei Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, im Ring, wie Furylcarbonyloxy oder Pyridylcarbonyloxy, auf Arylcarbonyloxy, beispielsweise C6-C10-Arylcarbonyloxy, wie Benzoyloxy, oder auf Aralkylcarbonyloxy, beispielsweise C6-C10-Aryl-C1-C4-alkylcarbonyloxy, wie Benzylcarbonyloxy oder Phenylethylcarbonyloxy. Vorzugsweise steht Acyloxy für C1-C4-Alkylcarbonyloxy.
  • Acylamino bedeutet Amino, das durch Acyl substituiert ist, wie dies oben definiert ist. Vorzugsweise handelt es sich dabei um C1-C4-Alkylcarbonylamino.
  • Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein und steht vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
  • Ar kann beispielsweise Phenyl sein, das durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, beispielsweise durch ein, zwei oder drei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano und C1-C8-Halogenalkyl, oder Naphthyl. Ar ist vorzugsweise Phenyl, das durch Halogen oder Cyano substituiert ist, und zwar vorzugsweise in meta- oder para-Stellung zum angegebenen Thiazolring.
  • R1 kann beispielsweise Wasserstoff, Phenyl, das optional substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl oder C1-C8-Alkylcarbonyloxy, oder eine monovalente 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein, zwei oder drei Ringheteroatomen sein, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wie Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Oxopyridyl, Piperidyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Furyl, Pyranyl, Thienyl oder Thiazolyl, mit einer optionalen Substitution durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, Hydroxy oder C1-C8-Alkoxy. Vorzugsweise steht R1 für Phenyl, das optional substituiert ist durch Cyano, Carboxy oder C1-C4-Alkoxy, oder für eine monovalente 6-gliedrige N-Heterocyclylgruppe, besonders für Pyridyl, C1-C4-Alkylpyridyl, C1-C4-Alkoxypyridyl oder Pyrazinyl.
  • R2 kann beispielsweise Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Formyl, C1-C8-Alkylcarbonyl, C1-C8-Halogenalkylcarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl oder Phenylcarbonyl sein, worin der Phenylrest optional substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Alkoxy oder kann Heterocyclylcarbonyl sein, worin die Heterocyclylgruppe 5- oder 6-gliedrig ist und ein oder mehr, vorzugsweise ein oder zwei, Heteroatome im Ring aufweisen kann, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, oder kann eine Gruppe -CON(R3)R4 sein. Vorzugsweise steht R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkylcarbonyl, 5-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, besonders Furylcarbonyl oder Phenylcarbonyl, worin der Phenylteil optional substituiert ist durch C1-C8-Alkoxy, besonders durch C1-C4-Alkoxyphenylcarbonyl.
  • R3 und R4 können, falls vorhanden, jeweils unabhängig beispielsweise für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, oder diese Reste können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Heterocyclylgruppe bilden, wie Pyrrolyl oder Pyrrolidinyl, oder eine 6-gliedrige Heterocyclylgruppe, wie Pyridyl, Piperidyl, Pyrazinyl oder Morpholinyl. Vorzugsweise stehen R3 und R4, falls vorhanden, jeweils für C1-C8-Alkyl, besonders Methyl, oder diese Reste bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 6-gliedrige Heterocyclylgruppe, besonders Pyridyl.
  • Y kann beispielsweise eine Pyridylgruppe der folgenden Formel sein
    Figure 00030001
    worin R5, R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylamino, Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder Acylamino stehen oder Y kann auch eine Gruppe der folgenden Formel sein
    Figure 00030002
    worin R8, R9 und R10 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylamino, Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder Acylamino stehen.
  • Vorzugsweise ist Y eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00030003
    worin R5 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen und R7 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkylthio steht, oder worin Y für eine Gruppe der folgenden Formel steht
    Figure 00040001
    worin R9 und R10 jeweils für Wasserstoff stehen und R8 für Wasserstoff oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino steht.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes, sind die, worin Ar für Phenyl steht, das durch Halogen oder Cyano substituiert ist,
    R1 für Wasserstoff oder Phenyl steht, das optional substituiert ist durch Cyano, Halogen, Carboxy oder C1-C4-Alkoxy, oder R1 für eine monovalente 6-gliedrige N-heterocyclische Gruppe steht,
    R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkylcarbonyl, 5-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder Phenylcarbonyl steht, worin der Phenylteil optional substituiert ist mit C1-C8-Alkoxy, und
    Y für Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, welche optional substituiert sind durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)-amino oder C1-C4-Alkylcarbonylamino.
  • Weiter bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes, worin
    Ar für Phenyl steht, das in meta-Stellung zum angegebenen Thiazolring durch Cyano substituiert ist,
    R1 für Wasserstoff oder Phenyl steht, das durch Cyano, Fluor, Carboxy oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist, oder R1 für ein 6-gliedriges N-Heterocyclyl steht, das ein oder zwei Ringstickstoffatome aufweist, und optional mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist,
    R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkylcarbonyl, Furylcarbonyl oder C1-C4-Alkoxyphenylcarbonyl steht, und
    Y für eine Gruppe der Formel IV oder V gemäß obiger Definition steht.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, die in den später folgenden Beispielen beschrieben sind.
  • Viele der Verbindungen der Formel I sind zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt, besonders von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen. Zu pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel I gehören unter anderem die Salze anorganischer Säuren, beispielsweise von Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und Salze organischer Säuren, beispielsweise aliphatischer Monocarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure und Buttersäure, aliphatischer Hydroxysäuren, wie Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Apfelsäure, Dicarbonsäuren, wie Maleinsäure oder Bernsteinsäure, aromatischer Carbonsäuren, wie Benzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, Diphenylessigsäure oder Triphenylessigsäure, aromatischer Hydroxysäuren, wie o-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, 1-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure oder 3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure, und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure. Diese Salze können aus Verbindungen der Formel I durch bekannte salzbildende Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen enthalten, beispielsweise Carboxylgruppen, können auch Salze mit Basen bilden, insbesondere mit pharmazeutisch akzeptablen Basen, wie sie in der Technik wohl bekannt sind, und zu hierfür geeigneten Salzen gehören Metallsalze, besonders die Salze von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, oder auch die Salze mit Ammoniak oder pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen oder heterocyclischen Basen, wie Ethanolamine, Benzylamine oder Pyridin. Auch diese Salze können aus Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung bekannter salzbildender Verfahren hergestellt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes, durch
    • (i) (A) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 für optional substituiertes Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00050001
      in Form eines Salzes, beispielsweise eines Halogenwasserstoffsalzes, worin Ar und Y wie im Anspruch 1 definiert sind und X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00050002
      worin R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl und Acyloxy, oder R1 für eine 5- oder 6-gliedrige monovalente heterocyclische Gruppe steht, und R2 für H oder C1-C8-Alkyl steht, oder (B) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Acyl oder -CON(R3)R4 steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00050003
      worin Ar, R1 und Y wie oben definiert sind, mit jeweils einem acylierenden Derivat einer Carbonsäure oder mit einer Verbindung der Formel Cl-CON(R3)R4, worin R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, und
    • (ii) Gewinnung der erhaltenen Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Die Verfahrensvariante (A) kann in einem inerten organischen Lösemittel durchgeführt werden, beispielsweise einem Alkohol, wie Ethanol. Geeignete Reaktionstemperaturen sind erhöhte Temperaturen, beispielsweise von 50°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels.
  • Die Verfahrensvariante (B) kann unter Anwendung bekannter Verfahren für eine Umsetzung von Aminen mit Acylierungsmitteln durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00060001
    worin Ar und Y wie oben definiert sind, mit einem Halogen X2, vorzugsweise mit Brom. Diese Halogenierung kann unter Anwendung bekannter Verfahren für eine alpha-Halogenierung von Ketonen vorgenommen werden. Zweckmäßig wird die Verbindung der Formel VI nicht isoliert sondern direkt mit einer Verbindung der Formel VII unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt.
  • Die Verbindungen der Formel VII sind Thioharnstoffe, die entweder bekannt sind oder durch bekannte Verfahren hergestellt werden können. Sie können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00060002
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Benzoylisothiocyanat und Hydrolyse des erhaltenen Produkts, beispielsweise mit wässrigem NaOH, unter Ersatz der Benzoylgruppe durch ein Halogen. Die Umsetzung mit Benzoylisothiocyanat kann in einem organischen Lösemittel durchgeführt werden, beispielsweise in einem Alkohol, wie Ethanol. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels und liegen zweckmäßig bei 35 bis 45°C. Die Hydrolyse kann bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden, beispielsweise bei 70°C bis zur Rückflusstemperatur, wobei zweckmäßig bei Rückflusstemperatur gearbeitet wird.
  • Pyrimidin, Pyridazin und durch Alkyl substituiertes Pyrimidin und Pyridazin sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder durch bekannte Verfahren hergestellt werden können. Die Verbindungen der Formel VIII können durch die oben beschriebene Verfahrensvariante (A) hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00060003
    mit einem Alkalimetallderivat des Pyrimidins oder Pyridazins, der Formel MCH2Y, worin M für ein Alkalimetall steht, beispielsweise für Lithium oder Natrium, und worin Y wie oben definiert ist, wobei die Gruppe CH2M vorzugsweise an die Position 4 der Pyrimidinylgruppe oder der Pyridazinylgruppe gebunden ist, was beispielsweise unter Anwendung eines bekannten Verfahrens erfolgen kann, wie dies in den späteren Beispielen beschrieben ist. Die Verbindungen der Formeln X und XI sind bekannt oder durch bekann te Verfahren erhältlich. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel XI durch Verfahren hergestellt werden, wie sie in den später folgenden Beispielen beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze eignen sich als Pharmazeutika. Sie zeigen besonders eine Inhibition einer Adenosin A2b Rezeptoraktivierung, was bedeutet, dass sie als A2b Rezeptorantagonisten wirken. Darüber hinaus zeigen sie allgemein auch eine selektive Inhibition einer Aktivierung eines A2b Rezeptors gegenüber den Adenosinrezeptoren A1 und A2a. Die inhibitorischen Eigenschaften dieser Verbindungen können anhand der folgenden Testverfahren gezeigt werden.
  • Adenosin A2b Rezeptor Reportergenassay
  • a) Kultivierung der A2b Zellline von Ovarien des Chinesischen Hamsters (CHO)
  • CHO Zellen, die mit einem Luciferase exprimierenden Reporterplasmid (ACRE-LUCI) und mit einem ein Plasmid des humanen Adenosin A2b Rezeptorstrukturgens (pA2bRCV) transfiziert sind, werden in üblicher Weise in modifiziertem Eagle Medium nach Dulbecco (DMEM) gezüchtet, das supplementiert ist mit 10% Vol/Vol fetalem Kälberserum (FCS), 2 mM L-Glutamin, 0,4 mg/ml L-Prolin, 1 nM Natriumselenit, 0,5 mg/ml Hygromycin B und 1 mg/ml Geneticin, wobei diese Kultivierung bei 37°C, 5% CO2 und 100% Feuchtigkeit durchgeführt wird. Die Zellen werden bis zur Konfluenz 4 bis 5 Tage wachsen gelassen. Sodann werden die erhaltenen Zellen unter Verwendung von Trypsin/EDTA passagiert und bei einem Verhältnis von 1 zu 5 aufgespalten.
  • b) Herstellung von Zellen für einen Assay
  • Vor Durchführung des Assays werden die CHO-A2b Zellen in weiße Gewebekulturplatten View Plate mit 96 Vertiefungen (Packard) in einer Dichte von 50000 Zellen pro Loch in 50μl DMEM plattiert, worauf die Platten bei 37°C, 5% CO2 und 100% Feuchtigkeit inkubiert werden.
  • c) Zubereitung von Referenzverbindungen und Testverbindungen
  • Es werden 10 mM Lösungen der Referenzverbindung, von Xanthin Amin Kongener (XAC) und der Testverbindung in Dimethylsulfoxid (DMSO) zubereitet. Sodann werden die Lösungen einer weiteren Verdünnung mit DMSO bis auf 100 μM unterzogen, worauf sich eine Verdünnung auf 10 μM und schließlich auf 250 nM oder 2,5 μM mit Assaypuffer (DMEM) an phenolrotfreiem Gewebekulturmedium anschließt, das mit 10 μM Rolipram und 10 E/ml Adenosindeaminase (ADA) supplementiert ist. Anschließend werden die erhaltenen Lösungen (40 μl) zu den Zellen in den geeigneten Vertiefungen gegeben, wobei die Endkonzentration pro Vertiefung bei 100 nM oder 1 μM liegt, worauf sich eine Inkubation der Platten bei 37°C, 5% CO2 und 100% Feuchtigkeit anschließt.
  • d) Assay mit dem Luciferase Reportergen
  • 5'-N-Ethylcarboxamidoadenosin (NECA), ein Adenosin A2b Agonist, wird als eine 10 nM Lösung in DMSO zubereitet und dann mit Assaypuffer auf 100 μM verdünnt. Sodann wird diese Lösung einer Serienverdünnung in Assaypuffer unter Bildung einer Serie an 10 NECA Konzentrationen von 100 bis 0,01 μM unterzogen. Anteile von 10 μl der erhaltenen NECA Verdünnungen werden zu den Gemischen von CHO-A2b Zellen und zu Lösungen der Referenzverbindung oder der Testverbindung gegeben, die wie oben beschrieben hergestellt werden (Präinkubation während 30 min) und zwar bis zu Konzentrationen von 10 bis 0,0005 μM pro Vertiefung. Hierauf werden die Zellen bei 37°C, 5% CO2 und 100% Feuchtigkeit während 3 h inkubiert, um eine Freisetzung von cAMP zu induzieren, das dann an cAMP Bindeprotein (CBP) bindet, wobei der erhaltene Komplex mit dem Reporterplasmid zur Expression von Luciferase interagiert. Hierauf werden alle Vertiefungen mit 100 μl Steady-Glo, nämlich einem Luciferase Assaysubstrat von Promega, versetzt, um die Zellen einer Lyse zu unterziehen und eine Lumineszenz in Proportion zur Länge an erzeugter Luciferase zu generieren. Die Platten werden minimal 5 min stehen gelassen, bis eine Ablesung im Lumineszenzprogramm eines Mikroplattenszintillationszählers Topcount NXT (von Packard) folgt. Aus den Lumineszenzdaten werden Konzentrations-Antwort-Kurven unter Verwendung der Software Activitybase aufgezeichnet, wobei die KB Werte der zu testenden Antagonisten aus den Verschiebungen der Kurve bei einer bestimmten Konzentration berechnet werden (KB = [Antagonist]/(Konzentrationsverhältnis – 1)).
  • Die Verbindungen der späteren Beispiele zeigen beim Reportergenassay KB Werte von unter 100 nM. Dabei haben die Verbindungen der Beispiele 4, 6, 9, 12 und 16 KB Werte von 38, 29, 6, 2 und 50 nM.
  • Im Hinblick auf ihre Inhibition einer Aktivierung des Adenosin A2b Rezeptors eignen sich die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, was im Folgenden alternativ als die erfindungsgemäßen Mittel bezeichnet wird, für die Behandlung von Zuständen, die durch die Aktivierung des Adenosin A2b Rezeptors mediiert werden, besonders von inflammatorischen oder allergischen Zuständen. Eine solche erfindungsgemäße Behandlung kann symptomatisch oder prophylaktisch sein.
  • Demnach eignen sich die erfindungsgemäßen Mittel auch zur Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten und führen somit beispielsweise zu einer Erniedrigung einer Gewebeschädigung, einer Bronchialhyperreaktivität, einer Remodellierung oder einer Progression einer solchen Krankheit. Zu inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheiten, auf die die vorliegende Erfindung angewandt werden kann, gehören Asthma jedes Typs oder jeder Genese, einschließlich intrinsisches (nicht allergisches) und extrinsisches (allergisches) Asthma, schwaches Asthma, moderates Asthma, schweres Asthma, Bronchialasthma, auf Anstrengungen zurückzuführendes Asthma, berufsbedingtes Asthma und Asthma, das infolge einer bakteriellen Infektion eingeleitet wird. Unter einer Behandlung von Asthma kann auch eine Behandlung von Kindern verstanden werden, die beispielsweise nicht älter als 4 oder 5 Jahre sind und sogenannte Wheezing-Symptome aufweisen und daher als Wheezy-Kinder diagnostiziert werden oder diagnostizierbar sind, wobei es sich um eine bekannte Patientenkategorie von großem medizinischem Interesse handelt, was man nun häufig als Anfangsasthmatiker oder Frühphasenasthmatiker identifiziert. Dieser besondere asthmatische Zustand wird einfach auch als Wheezy-Kinder-Syndrom bezeichnet.
  • Eine prophylaktische Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma zeigt sich durch eine reduzierte Frequenz oder Schwere symptomatischer Attacken, beispielsweise eine akute asthmatische oder bronchokonstriktorische Attacke, eine Verbesserung der Lungenfunktion oder eine Verbesserung der Atemweghyperreaktivität. Ferner kann sich all dies auch durch einen geringeren Bedarf an einer anderen symptomatischen Therapie zeigen, nämlich einer Therapie zur Begrenzung oder zum Abbruch eines auftretenden symptomatischen Angriffs, wie eine Therapie mit antiinflammatorischen Mitteln, beispielsweise Corticosteroiden, oder mit bronchodilatorischen Mitteln. Der Vorteil einer prophylaktischen Behandlung von Asthma tritt besonders bei Patienten zutage, die zu einem sogenannten Morgentief (Morning-Dipping) neigen. Hierbei handelt es sich um ein anerkanntes asthmatisches Syndrom, das für einen substantiellen Prozentsatz an Asthmatikern zutrifft und gekennzeichnet ist durch einen Asthmaanfall, der beispielsweise zwischen 4 und 6 Uhr morgens liegt, nämlich zu einer Zeit, die normalerweise wesentlich vor jeder vorher verabreichten symptomatischen Asthmatherapie liegt.
  • Zu weiteren inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheiten und Zuständen dieser Art, auf welche sich die vorliegende Erfindung anwenden lässt, gehören auch akute Lungenschäden (AU), Atemstresssyndrome beim Erwachsenen (ARDS), chronisch obstruktive Pulmonar-, Atemweg- oder Lungenkrankheiten (COPD, CORD oder COLD) unter Einschluss von chronischer Bronchitis oder damit assoziierter Dyspnoe, Emphysem, wie Exazerbation der Atemweghyperreaktivität nach einer anderen Arzneimitteltherapie, insbesondere einer anderen inhalativen Arzneimitteltherapie. Weiter ist die Erfindung auch anwendbar zur Behandlung von Bronchitis jeder Art oder jeder Genese, einschließlich beispielsweise akuter Bronchitis, arachnoider Bronchitis, katarrhaler Bronchitis, kruppartiger Bronchitis, chronischer Bronchitis oder phthinoider Bronchitis. Zu weiteren inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheiten, auf welche sich die vorliegende Erfindung anwenden lässt, gehören Pneumokoniose, nämlich eine inflammatorische und gewöhnlich berufsbedingte Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Atemwegobstruktion begleitet ist, und zwar entweder chronisch oder akut, und die durch wiederholte Einatmung von Stäuben verursacht wird, jeder Art oder jeder Genese unter Einschluss von Aluminose, Anthracose, Asbestose, Chalicose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabacose und Byssinose.
  • In Anbetracht ihrer antiinflammatorischen Wirksamkeit, insbesondere der Hemmung der Aktivierung von Eosinophilen, sind die erfindungsgemäßen Mittel auch zur Behandlung von Störungen induziert, die mit Eosinophilen zusammenhängen, beispielsweise von Eosinophilie, insbesondere von auf Eosinophilen beruhenden Störungen der Atemwege, beispielsweise einer krankhaften Eosineninfiltration der Lungengewebe, einschließlich einer Hypereosinophilie, soweit sie die Atemwege und/oder Lungen betrifft, und beispielsweise auch von auf Eosinophile zurückzuführende Störungen der Atemwege, die eine Folge oder Begleiterscheinung sind von Löffler-Syndrom, Eosinophilenpneumonie, Befall durch Parasiten und insbesondere Metazoen, einschließlich einer Tropeneosinophilie, Bronchopulmonalaspergillose, Polyarteritis nodosa, einschließlich dem Churg-Strauss-Syndrom, Eosinophilengranulom und mit Eosinophilen zusammenhängenden Störungen, welche die Atemwege betreffen und durch eine Arzneimittelreaktion verursacht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich auch zur Behandlung inflammatorischer oder allergischer Zustände der Haut, wie Psoriasis, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Alopecia areata, Erythema multiforma, Dermatitis herpetiformis, Sclerodermie, Vitiligo, Hypersensitivitätsangiitis, Urticaria, bullösem Pemphigoid, Lupus erythematodes, Pemphigus, Epidermolysis bullosa acquisita und anderen inflammatorischen oder allergischen Zuständen der Haut.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Mittel auch verwendet werden zur Behandlung sonstiger Krankheiten oder Zustände, insbesondere von Krankheiten oder Zuständen mit einer inflammatorischen Komponente, beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten und Zuständen des Auges, wie Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis sicca und Frühjahrskonjunktivitis, von die Nase betreffenden Erkrankungen unter Einschluss von allergischer Rhinitis und inflammatorischen Krankheiten, bei denen Autoimmunreaktionen impliziert sind oder die eine autoimmune Komponente oder Ätiologie haben, unter Einschluss autoimmuner hämatologischer Störungen (wie hämatolytische Anämie, aplastische Anämie, Anämie der reinen roten Blutkörperchen und idiopatische Thrombocytopenie), systemischem Lupus erythematodes, Polychondritis, Sklerodoma, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronischer aktiver Hepatitis, Myasthenia gravis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopatischem Sprue, autoimmuner inflammatorischer Erkrankung des Darms, beispielsweise ulcerativer Colitis und Crohn-Krankheit, endokriner Ophthalmopathie, Grave-Krankheit, Sarcoidosis, Alveolitis, chronischer hypersensitiver Pneumonitis, multipler Sklerose, primärer billiärer Zirrhose, Uveitis – anterior und posterior –, Keratokonjunktivitis sicca und vernaler Keratokonjunktivitis, interstitieller Lungenfibrose, psoriatischer Arthritis und Glomerulonephritis – mit oder ohne nephrotischem Syndrom, beispielsweise unter Einschluss von idiopathischem nephrotischem Syndrom oder von Nephropathie mit minimaler Veränderung.
  • Zu weiteren Krankheiten oder Zuständen, die durch den Adenosin A2b Rezeptor mediiert und mit erfindungsgemäßen Mitteln behandelt werden können, gehören diarrhöale Krankheiten, Verletzungen durch Ischämie oder Reperfusion, oder Retinopathie, wie diabetische Retinopathie oder hyperbarische Sauerstoff-induzierte Retinopathie.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel zur Hemmung inflammatorischer Zustände, beispielsweise inflammatorischer Atemwegkrankheiten, kann an einem Tiermodell, beispielsweise einem Mausmodell oder Rattenmodell, mit einer Atemweginflammation oder einem sonstigen inflammatorischen Zustand gezeigt werden, wie dies beispielsweise beschrieben wird von Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997), Band 202: Seiten 49 bis 57, Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993), Band 148: Seiten 932 bis 939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest (1995), Band 96: Seiten 2924 bis 2931, Cernadas et al. (1999), Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., Band 20: Seiten 1 bis 8 und Fozard et al. (2002) European Journal of Pharmacological 438, Seiten 183 bis 188.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich auch als cotherapeutische Mittel zur Verwendung in Kombination mit anderen Arzneimittelsubstanzen, wie antiinflammatorischen, bronchodilatorischen, antihistaminischen oder antitussiven Arzneimittelsubstanzen, besonders zur Behandlung obstruktiver oder inflammatorischer Atemwegkrankheiten der oben erwähnten Art, beispielsweise als Potentiatoren der therapeutischen Wirksamkeit solcher Arzneimittel oder als Mittel zur Reduktion der erforderlichen Dosierung oder möglicher Nebenwirkungen solcher Arzneimittel. Ein erfindungsgemäßes Mittel kann hierzu mit anderen Arzneisubstanzen in einer fixen pharmazeutischen Zusammensetzung vermischt oder auch getrennt verabreicht werden, und zwar vor, gleichzeitig mit oder nach der anderen Arzneimittelsubstanz.
  • Zur Erfindung gehört daher auch eine Kombination aus einem erfindungsgemäßen Mittel der oben beschriebenen Art mit einer antiinflammatorischen, bronchodilatorischen, antihistaminischen oder antitussiven Arzneimittelsubstanz, wobei dieses erfindungsgemäße Mittel und diese Arzneimittelsubstanz in der gleichen oder einer unterschiedlichen pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen können.
  • Zu solchen antiinflammatorischen Arzneimitteln gehören Steroide, insbesondere Glucocorticosteroide, wie Budesonid, Beclamethasondipropionat, Fluticasonpropionat, Ciclesonid oder Mometasonfuroat, oder Steroide, wie dies beschrieben ist in WO 02 088 167 A , WO 02 012 266 A , WO 02 100 879 A , WO 02 000 679 A (besonders den Beispielen 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 und 101), WO 03 035 668 A , WO 03 048 181 A , WO 03 062 259 A , WO 03 064 445 A , WO 03 072 592 A , WO 04 039 827 A und WO 04 066 920 A , nicht steroidale glucocorticoide Rezeptoragonisten, wie dies beispielsweise beschrieben ist in DE 102 61 874 A , WO 00 000 531 A , WO 02 010 143 A , WO 03 082 280 A , WO 03 082 787 A , WO 03 086 294 A , WO 03 104 195 A , WO 03 101 932 A , WO 04 005 229 A , WO 05 018 429 A , WO 04 019 935 A und WO 04 026 248 A , LTD4 Antagonisten, wie Montelukast und Zafirlukast, PDE4 Inhibitoren, wie Cilomilast (Arifio® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofyllin (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD 168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID® CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakkko Kogyo), und wie dies auch beschrieben ist in WO 92 019 594 A , WO 93 019 749 A , WO 93 019 750 A , WO 93 019 751 A , WO 98 018 796 A , WO 99 016 766 A , WO 01 013 953 A , WO 03 104 204 A , WO 03 104 205 A , WO 03 039 544 A , WO 04 000 814 A , WO 04 000 839 A , WO 04 005 258 A , WO 04 018 450 A , WO 04 018 451 A , WO 04 018 457 A , WO 04 018 465 A , WO 04 018 431 A , WO 04 018 449 A , WO 04 018 450 A , WO 04018451 A , WO 04018457 A , WO 04018465 A , WO 04019944 A , WO 04019945 A , WO 04045 607 A und WO 04 037 805 A , und Adesnosin A2a Rezeptoragonisten, wie sie beschrieben sind in WO 98 028 319 A , WO 99 067 265 A und WO 01 094 368 A .
  • Zu geeigneten bronchodilatorischen Wirkstoffen gehören a) anticholinerge und antimuskarine Mittel, besonders Ipatropiumbromid, Oxitropiumbromid, Tibtropiumsalze und CHF 4226 (Chiesi) und Glycopyrrolat, aber auch solche, wie sie beispielsweise beschrieben sind in EP 0 424 021 A , US 3 714 357 A , US 5 171 744 A , WO 01 004 118 A , WO 02 000 652 A , WO 02 001 841 A , WO 02 053 564 A , WO 03 000 840 A , WO 03 033 495 A , WO 03 053 966 A , WO 03 087 094 A , WO 04 018 422 A und WO 04 005 285 A und b) beta-2-Adrenozeptoragonisten, wie Albuterol (Salbutamol), Metaproterenol, Terbutalin, Salmeterol, Fenoterol, Procaterol und speziell Formoterol, Carmoterol und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon und Verbindungen in freier Form oder in Form eines Solvats, der Formel (I) von WO 00 075 114 A , wobei dieses Dokument durch diese Bezugnahme hiermit eingeführt ist, vorzugsweise Verbindungen der Beispiele hiervon, besonders eine Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00110001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, und auch Verbindungen, in freier Form oder in Form eines Salzes oder Solvats, der Formel (1) von WO 04 016 601 A . Zu weiteren β-2-Adrenozeptoragonisten gehören Verbindungen, wie sie beispielsweise beschrieben sind in EP 1 440 966 A , JP 05 025 045 A , WO 93 018 007 A , WO 99 064 035 A , US 2002 0055651 A , WO 01 042 193 A , WO 01 083 462 A , WO 02 066 422 A , WO 02 070 490 A , WO 02 076 933 A , WO 03 024 439 A , WO 03 042 160 A , WO 03, 042 164 A , WO 03 072 539 A , WO 03 091 204 A , WO 03 099 764 A , WO 04 016 578 A , WO 04 022 547 A , WO 04 032 921 A , WO 04 033 412 A , WO 04 037 768 A , WO 04 037 773 A , WO 04 037 807 A , WO 04 039 762 A , WO 04 039 766 A , WO 04 045 618 A , WO 04 046 083 A und WO 04 080 964 A .
  • Zu geeigneten dual wirkenden bronchodilatorischen Arzneimitteln gehören duale beta-2 Adrenozeptoragonisten/muskarinische Antagonisten, wie sie in US 2004 0167167 A , WO 04 074 246 A und WO 04 074 812 A beschrieben sind.
  • Zu geeigneten anthistaminisch wirksamen Substanzen gehören Cetirizinhydrochlorid, Acetaminophen, Clemastinfumarat, Promethazin, Loratidin, Desloratidin, Diphenhydramin und Fexofenadinhydrochlorid, Activastin, Astemizol, Azelastin, Ebastin, Epinastin, Mizolastin und Tefenadin, und auch solche, wie sie beschrieben sind in JP 2004 107299 , WO 03 099 807 A und WO 04 026 841 A .
  • Andere brauchbare Kombinationen von erfindungsgemäßen Mitteln mit antiinflammatorischen Arzneimitteln sind solche mit Antagonisten von Chemokinrezeptoren, wie beispielsweise CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 und CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, besonders CCR-5 Antagonisten, wie die Antagonisten SC-351125, SCH-55700 und SCH-D von Schering-Plough, Antagonisten von Takeda, wie N-[[4-[[[6,7-Dihydro-2-(4-methylphenyl)-5H-benzocyclohepten-8-yl]-carbonyl]-amino]-phenyl]-methyl]-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-pyran-4-aminiumchlorid (TAK-770), und CCR-5 Antagonisten, wie sie beschrieben sind in US 6 166 037 A (besonders in den Ansprüchen 18 und 19), WO 00 066 558 A (besonders in Anspruch 8), WO 00 066 559 A (besonders in Anspruch 9), WO 04 018 425 A und WO 04 026 873 A .
  • Die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen können bei einem Verfahren für die Behandlung eines Zustands verwendet werden, der durch eine Aktivierung des Adenosin A2b Rezeptors mediiert ist, beispielsweise eines inflammatorischen oder allergischen Zustands, besonders einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes an ein behandlungsbedürftiges Subjekt, besonders einen Menschen. Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Zustands, der mediiert wird durch eine Aktivierung des Adenosin A2b Rezeptors, besonders einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können durch jeden geeigneten Weg verabreicht werden, wie oral, beispielsweise in Form einer Tablette oder Kapsel, beispielsweise zur Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit, parenteral, beispielsweise intravenös, durch Inhalation, beispielsweise zur Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit, intranasal, beispielsweise zur Behandlung allergischer Rhinitis, topisch durch Anwendung auf die Haut, beispiels weise zur Behandlung atopischer Dermatitis, oder rektal, beispielsweise zur Behandlung einer inflammatorischen Darmkrankheit.
  • Weiter betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes enthält, und zwar optional zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger hierfür. Diese Zusammensetzung kann auch ein cotherapeutisches Mittel enthalten, wie ein antiinflammatorisches, bronchodilatorisches, antihistaminisches oder antitussives Arzneimittel der oben beschriebenen Art. Solche Zusammensetzungen können unter Verwendung üblicher Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe und Anwendung von Techniken hergestellt werden, wie sie in der Galenic bekannt sind. Orale Dosierungsformen können daher beispielsweise Tabletten und Kapseln umfassen. Formulierungen zur topischen Verabreichung können in Form von Cremes, Salben, Gelen oder Transdermalabgabesystemen, wie Pflastern, vorliegen. Zusammensetzungen zur Inhalation können ein Aerosol oder andere atomisierbare Formulierungen oder auch Trockenpulverformulierungen umfassen.
  • Die Dosierungen an erfindungsgemäßen Mitteln, wie sie zur praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, variieren natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise dem zu behandelnden besonderen Zustand, dem gewünschten Effekt und der Art der Verabreichung. Im Allgemeinen liegen geeignete Tagesdosen für eine orale Verabreichung im Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg. Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter illustriert.
  • Beispiele 1 bis 12
  • Verbindungen der Formel I, die auch der folgenden Formel entsprechen
    Figure 00130001
    sind in der folgenden Tabelle gezeigt, wobei das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen später beschrieben ist. Dieser Tabelle sind unter anderem die Massenspektraldaten zu entnehmen. Weiter handelt es sich bei den hier genannten Beispielen jeweils um die freien Formen.
  • Figure 00130002
  • Figure 00140001
  • Beispiele 13 bis 16
  • Verbindungen der Formel I, die auch der folgenden Formel entsprechen
    Figure 00150001
    sind der folgenden Tabelle zu entnehmen, während das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen später beschrieben ist. Die Tabelle zeigt auch die Massenspektraldaten. Die Verbindungen dieser Beispiele liegen in freier Form vor, mit der Ausnahme der Verbindung des Beispiels 16, bei der es sich um die Form eines Salzes mit Trifluoressigsäure handelt.
  • Figure 00150002
  • Herstellung von 3-Cyano-N-methoxy-N-methylbenzamid
  • 3-Cyanobenzoesäure (7,00 g, 47,6 mmol) wird in THF (50 ml) unter Stickstoff gelöst, und die Lösung wird mit N,N'-Carbonylbisimidazol (7,95 g, 49,0 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 25 min unter Rückfluss gerührt, worauf es abgekühlt und mit Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (4,78 g, 49,0 mmol) versetzt wird. Das Gemisch wird 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch zu Wasser (200 ml) gegeben. Das wässrige Gemisch wird zweimal mit Ether extrahiert, und die vereinigten Etherphasen werden mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO4) und zu einem farblosen mobilen Öl eingeengt. MS: (APCI): MH+ bei 191
  • Herstellung von Verbindungen der Formel IX
  • 3-(Pyridazin-4-ylacetyl)-benzonitril
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (4,08 ml, 29,0 mmol) in trockenem THF (35 ml) wird auf –70°C gekühlt und dann tropfenweise mit 1,6 M BuLi in Hexanen (18,1 ml, 29,0 mmol) versetzt. Sodann wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch auf 0°C erwärmen gelassen. Nach erneuter Abkühlung der Lösung auf –70°C erfolgt ein tropfenweiser Zusatz von 4-Methylpyridazin (2,5 g, 26,6 mmol), wobei die Lösung 1,75 h bei –70°C gerührt wird. Die erhaltene braune Lösung wird tropfenweise mit 3-Cyano-N-methoxy-N-methylbenzamid (5,06 g, 26,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Die Lösung wird 1 h bei –70°C gerührt und dann auf –30°C erwärmt. Nach 1 h lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (20 ml) versetzt, worauf das Lösemittel durch Verdampfung entfernt und ein gelber Feststoff erhalten wird, der mit wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und dann Ethylacetat gewaschen wird. Das hierbei erhaltene Produkt ist ein gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144°C. MS (MH+) 224
  • 3-(Pyrimidin-4-ylacetyl)-benzonitril
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (4,1 ml, 29,3 mmol) in trockenem THF (40 ml) wird auf –60°C gekühlt und tropfenweise mit 1,6 M BuLi in Hexanen (16,6 ml, 26,6 mmol) versetzt. Sodann lässt man das Gemisch auf 20°C erwärmen. Anschließend wird die Lösung erneut auf –60°C gekühlt und tropfenweise mit 4-Methylpyrimidin (2,5 g, 26,6 mmol) versetzt und 1 h bei –60°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 3-Cyano-N-methoxy-N-methylbenzamid (5,05 g, 26,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Die Lösung wird 1 h bei –60°C gerührt, worauf man sie auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und dann das Lösemittel durch Verdampfung unter Erhalt eines Feststoffs entfernt. Die dabei erhaltene Masse wird mit Wasser versetzt, worauf der anfallende Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird, wodurch ein Feststoff als Produkt erhalten wird. MS (APCI, MH+) 224.
  • Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt:
    3-[(6-Methylpyrimidin-4-yl)-acetyl]-benzonitril, MS (MH+) 238,1
    3-[(6-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-acetyl]-benzonitril, MS (MH+) 267,3.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel VIII
  • 3-(2-Amino-5-pyrimidin-4-ylthiazol-4-yl)-benzonitril
  • 3-(Pyrimidin-4-ylacetyl)-benzonitril (1,00 g, 4,48 mmol) wird in trockenem Dioxan (20 ml) gelöst, und die Lösung wird tropfenweise mit Brom (0,23 ml, 4,48 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 30 min gerührt, worauf das Lösemittel unter Vakuum bei 30°C verdampft und eine gummiartige Masse erhalten wird. Dieser Rückstand wird in absolutem Ethanol (11,5 ml) gelöst. Man versetzt 7 ml dieser Lösung mit Thioharnstoff (0,188 g, 2,17 mmol) und erhitzt das Gemisch 6 h leicht unter Rückfluss. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches werden die Feststoffe abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Sodann wird der Feststoff in Wasser suspendiert und diese Suspension tropfenweise mit wässrigem Ammoniak versetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. MS (MH+) 280,1.
  • Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise erhalten:
    3-[2-Amino-5-(6-methylpyrimidin-4-yl)-thiazol-4-yl]-benzonitril, MS (MH+) 294,4
    3-(2-Amino-5-pyridazin-4-ylthiazol-4-yl)-benzonitril, MS (MH+) 280,3
  • Herstellung spezifischer Beispiele
  • N-[4-(3-Cyanophenyl)-5-pyrimidin-4-ylthiazol-2-yl]-3-methoxybenzamid (Beispiel 11)
  • 3-(2-Amino-5-pyrimidin-4-ylthiazol-4-yl)-benzonitril (90 mg, 0,32 mmol) wird in Pyridin (0,75 ml) suspendiert, worauf die Suspension mit 3-Methoxybenzoylchlorid (165 mg, 0,96 mmol) versetzt und ein Niederschlag gebildet wird. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit überschüssigem Wasser versetzt und der erhaltene Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Feststoff wird mit heißem Ethanol behandelt, wodurch ein fahl gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 256°C erhalten wird. MS (APCI MH+) 414. In Analogie dazu werden auch die Verbindungen der Beispiele 10 und 13 hergestellt.
  • 3-[2-(Pyrazin-2-ylamino)-5-pyrimidin-4-ylthiazol-4-yl]-benzonitril (Beispiel 12)
  • Eine Lösung von 3-(Pyrimidin-4-ylacetyl)-benzonitril (1,00 g, 4,48 mmol) in trockenem Dioxan (11 ml) wird tropfenweise mit Brom (0,23 ml, 4,48 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt und dann durch Eindampfung unter Vakuum bei 30°C vom Lösemittel befreit, wodurch ein Feststoff erhalten wird. Dieser Feststoff wird in absolutem Ethanol (10,5 ml) gelöst. Nach anschließender Zugabe von Pyrazin-2-ylthioharnstoff (108 mg, 0,70 mmol) zu 1,5 ml der so erhaltenen Lösung wird das Reaktionsgemisch 16 h auf 70°C erhitzt. Das rohe Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, worauf der erhaltene Feststoff gesammelt und mit Ethanol gewaschen wird. Dieser Feststoff wird in Wasser suspendiert, und die erhaltene Suspension wird dann bis auf pH 9 mit wässrigem Ammoniak versetzt. Nach 10 min wird der erhaltene Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Gemischen von Ethanol und Ethylacetat gewaschen. Durch anschließende Trocknung des Feststoffs unter Vakuum bei 70°C wird ein Pulver mit einem Schmelzpunkt von > 280°C erhalten. MS (APCI) MH+ und MH– 358 bzw. 356. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 9 werden in analoger Weise hergestellt.
  • 4-[4-(3-Cyanophenyl)-5-pyridazin-4-ylthiazol-2-ylamino]-benzoesäure (Beispiel 15)
  • Eine Lösung von 3-(Pyridazin-4-ylacetyl)-benzonitril (1,55 g, 6,94 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) wird bei 10 bis 15°C tropfenweise mit Brom (0,35 ml, 6,9 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 45 min gerührt, worauf der erhaltene Feststoff in Methanol gelöst und die Lösung unter Vakuum bei Raumtemperatur zu einer gummiartigen Masse eingedampft wird. Dieser Rückstand wird dann in trockenem Dimethylformamid (12 ml) gelöst. 4 ml dieser Lösung werden dann mit 4-Carboxyphenylthioharnstoff (0,496 g, 2,5 mmol) versetzt und das Gemisch wird 20 h auf 70°C erhitzt. Sodann lässt man das Gemisch abkühlen und entfernt das Lösemittel unter Vakuum. Der Rückstand wird mit Ethylacetat behandelt, worauf eine Ammoniaklösung zugegeben wird. Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch ein Feststoff mit einem Schmelzpunkt von > 275°C erhalten wird. MS (MH+) 400,4. In dazu analoger Weise werden auch die Verbindungen der Beispiele 14 und 16 hergestellt.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00180001
    in freier Form oder in Form eines Salzes, worin Ar für Phenyl, das durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano und C1-C8-Halogenalkyl, oder für Naphthyl steht, R1 für Wasserstoff, Phenyl steht, das optional durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl und Acyloxy, oder R1 eine 5- oder 6-gliedrige monovalente heterocyclische Gruppe ist, R2 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Acyl oder -CON(R3)R4 steht, R3 und R4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, und Y für Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, das optional substituiert ist durch wenigstens ein C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylamino, Di-(C1-C8-alkyl)-amino oder Acylamino.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch Halogen oder Cyano.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist mit Cyano, Carboxy oder C1-C4-Alkoxy, oder R1 für eine monovalente 6-gliedrige N-heterocyclische Gruppe steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkylcarbonyl, 5-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder Phenylcarbonyl steht, das im Phenylteil optional substituiert ist durch C1-C8-Alkoxy.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Y für eine Gruppe der folgenden Formel steht
    Figure 00180002
    worin R5 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen und R7 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkylthio steht, oder worin Y für eine Gruppe der folgenden Formel steht
    Figure 00190001
    worin R9 und R10 jeweils für Wasserstoff stehen und R8 für Wasserstoff oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, das durch Halogen oder Cyano substituiert ist, R1 für Wasserstoff oder Phenyl steht, das optional substituiert ist durch Cyano, Halogen, Carboxy oder C1-C4-Alkoxy, oder R1 für eine monovalente 6-gliedrige N-heterocyclische Gruppe steht, R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkylcarbonyl, 5-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder Phenylcarbonyl steht, worin der Phenylteil optional substituiert ist mit C1-C8-Alkoxy, und Y für Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, welche optional substituiert sind durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)-amino oder C1-C4-Alkylcarbonylamino.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, das in meta-Stellung zum angegebenen Thiazolring durch Cyano substituiert ist, R1 für Wasserstoff oder Phenyl steht, das durch Cyano, Fluor, Carboxy oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist, oder R1 für ein 6-gliedriges N-Heterocyclyl steht, das ein oder zwei Ringstickstoffatome aufweist, und optional mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist, R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkylcarbonyl, Furylcarbonyl oder C1-C4-Alkoxyphenylcarbonyl steht, und Y für eine Gruppe der Formel IV oder V gemäß Definition von Anspruch 5 steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus N-[4-(3-Cyanophenyl)-5-pyrimidin-4-ylthiazol-2-yl]-3-methoxybenzamid, 3-[2-(Pyrazin-2-ylamino)-5-pyrimidin-4-ylthiazol-4-yl]-benzonitril, und 4-[4-(3-Cyanophenyl)-5-pyridazin-4-ylthiazol-2-ylamino]-benzoesäure.
  9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit einem antiinflammatorischen, bronchodilatorischen, antihistaminischen oder antitussiven Wirkstoff, wobei diese Verbindung und dieser Wirkstoff in der gleichen oder einer verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden sind.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, optional zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung inflammatorischer oder allergischer Zustände.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes, durch (i) (A) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 für optional substituiertes Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00200001
    in Form eines Salzes, worin Ar und Y wie im Anspruch 1 definiert sind und X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00200002
    worin R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkyl und Acyloxy, oder R1 für eine 5- oder 6-gliedrige monovalente heterocyclische Gruppe steht, und R2 für H oder C1-C8-Alkyl steht, oder (B) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Acyl oder -CON(R3)R4 steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00200003
    worin Ar, R1 und Y wie oben definiert sind, mit jeweils einem acylierenden Derivat einer Carbonsäure oder mit einer Verbindung der Formel Cl-CON(R3)R4, worin R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, und (ii) Gewinnung der erhaltenen Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes.
DE602005005161T 2004-01-21 2005-01-20 Thiazolderivate als a2b-antagonisten Active DE602005005161T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0401336 2004-01-21
GBGB0401336.3A GB0401336D0 (en) 2004-01-21 2004-01-21 Organic compounds
PCT/EP2005/000542 WO2005070926A1 (en) 2004-01-21 2005-01-20 Thiazole derivatives as a2b antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE602005005161D1 DE602005005161D1 (de) 2008-04-17
DE602005005161T2 true DE602005005161T2 (de) 2009-03-19

Family

ID=31971241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE602005005161T Active DE602005005161T2 (de) 2004-01-21 2005-01-20 Thiazolderivate als a2b-antagonisten

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20090233938A1 (de)
EP (1) EP1709036B1 (de)
JP (1) JP2007518767A (de)
KR (1) KR20060129276A (de)
CN (1) CN1910178B (de)
AT (1) ATE388147T1 (de)
AU (1) AU2005206290B2 (de)
BR (1) BRPI0506927A (de)
CA (1) CA2553010A1 (de)
DE (1) DE602005005161T2 (de)
ES (1) ES2300985T3 (de)
GB (1) GB0401336D0 (de)
PL (1) PL1709036T3 (de)
PT (1) PT1709036E (de)
RU (1) RU2374242C2 (de)
WO (1) WO2005070926A1 (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
EA015034B1 (ru) * 2005-09-13 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н.В. 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
MX2008011828A (es) 2006-03-17 2008-09-29 Cv Therapeutics Inc Metodo para la prevencion y el tratamiento de enfermedad hepatica utilizando antagonistas del receptor de adenosina a2b.
BRPI0712516A2 (pt) * 2006-05-18 2016-08-23 Hoffmann La Roche compostos, composições farmacêuticas, antagonista receptor de a2b, método para uso terapêutico e/ou tratamento profilático e uso de antagonista receptor de a2b
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
RU2474579C2 (ru) 2007-10-18 2013-02-10 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные 1,2,4-триазолы
AU2009226988B2 (en) 2008-03-19 2013-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1, 2, 4 -triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP5486591B2 (ja) 2008-05-09 2014-05-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アセチルコリン受容体モジュレーターとしての三置換ピラゾール
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
ES2580702B1 (es) 2015-02-25 2017-06-08 Palobiofarma, S.L. Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
JP2022509388A (ja) 2018-10-24 2022-01-20 リードエックスプロ アーゲー 官能化されたアミノトリアジン
WO2023139132A1 (en) * 2022-01-19 2023-07-27 Leadxpro Ag Functionalized aminothiazoles
GB2615307A (en) * 2022-01-28 2023-08-09 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999064418A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-16 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
JP2000281685A (ja) * 1999-01-28 2000-10-10 Takeda Chem Ind Ltd チアゾロピリミジン化合物、その製造法および用途
ATE311385T1 (de) * 1999-10-27 2005-12-15 Novartis Pharma Gmbh Thiazol und imidazo(4,5-b)pyridin verbindungen und ihre verwendung als pharmazeutika
GB0028383D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2002302445A (ja) * 2001-02-02 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
GB0123589D0 (en) * 2001-10-01 2001-11-21 Syngenta Participations Ag Organic compounds
EP1441732A2 (de) * 2001-11-08 2004-08-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolderivat und seine pharmazeutische anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP1709036B1 (de) 2008-03-05
DE602005005161D1 (de) 2008-04-17
RU2374242C2 (ru) 2009-11-27
EP1709036A1 (de) 2006-10-11
JP2007518767A (ja) 2007-07-12
GB0401336D0 (en) 2004-02-25
CN1910178A (zh) 2007-02-07
BRPI0506927A (pt) 2007-06-05
WO2005070926A1 (en) 2005-08-04
PL1709036T3 (pl) 2008-08-29
AU2005206290B2 (en) 2008-12-04
CA2553010A1 (en) 2005-08-04
RU2006130002A (ru) 2008-02-27
US20090233938A1 (en) 2009-09-17
KR20060129276A (ko) 2006-12-15
PT1709036E (pt) 2008-05-28
ES2300985T3 (es) 2008-06-16
ATE388147T1 (de) 2008-03-15
CN1910178B (zh) 2010-06-02
AU2005206290A1 (en) 2005-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602005005161T2 (de) Thiazolderivate als a2b-antagonisten
DE60112322T2 (de) Aminothiazole und deren verwendung als adenosinrezeptorantagonisten
DE60109931T2 (de) 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-diene, die in der 17.alpha. stelle durch eine zyklische estergruppe verestert sind
DE60005684T2 (de) Purin-derivative inhibitoren der tyrosi-protein kinase syk
DE60130865T2 (de) Benzimidazol-derivate als menschliche chymase - inhibitoren
KR100853044B1 (ko) 아데노신 ａ2ｂ 또는 ａ3 수용체의 활성화에 의해 매개되는상태 치료용 피라졸 유도체
EP1924584A1 (de) Verwendung kondensierter imidazolderivate zur steuerung von mit ccr3 in zusammenhang stehenden leiden
DE19824175A1 (de) Amino-azol-Verbindungen
DE602004007150T2 (de) 1,3-disubstituierte azetidinderivate zur verwendung als antagonisten des ccr-3-rezeptors bei der behandlung von entzündlichen und allergischen krankheiten
DE69907233T2 (de) Interleukin-5 hemmende 6-azauracil derivate
EP0037471B1 (de) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE60214554T2 (de) Derivate von 3-phenyl-n-(2-(4-benzyl)piperidin-1-yl)ethyl) acrylamid mit ccr-3-rezeptor antagonistischer wirkung zur verwendung bei der behandlung von entzündungen und allergischen leiden
MXPA06008297A (en) Thiazole derivatives as a2b antagonists
AU2005211491B2 (en) Pyrrolidine derivatives acting as CCR3-receptor antagonists
AU2006200584A1 (en) Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists
DE102005034265A1 (de) 4-Pyrroloisoindolon-substituierte 1,4-Dihydropyridine und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8381 Inventor (new situation)

Inventor name: TAYLOR, ROGER J., HORSHAM, WEST SUSSEX, GB

Inventor name: PRESS, NEIL JOHN, HORSHAM, WEST SUSSEX, GB

8363 Opposition against the patent
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN