ES2300985T3

ES2300985T3 - Derivados de tiazol como antagonistas de a2b.

Info

Publication number: ES2300985T3
Application number: ES05706936T
Authority: ES
Inventors: Neil John Novartis Horsham Research Cntr Press; Roger J. Novartis Horsham Research Cntr TAYLOR
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2004-01-21
Filing date: 2005-01-20
Publication date: 2008-06-16
Anticipated expiration: 2025-01-20
Also published as: PT1709036E; US20090233938A1; GB0401336D0; EP1709036B1; JP2007518767A; RU2374242C2; CA2553010A1; EP1709036A1; AU2005206290B2; CN1910178B; DE602005005161D1; ATE388147T1; RU2006130002A; WO2005070926A1; CN1910178A; KR20060129276A; PL1709036T3; AU2005206290A1; DE602005005161T2; BRPI0506927A

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en forma libre o de sal, en donde Ar es fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano y haloalquilo C1-C8, o naftilo, R1 es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C8 y aciloxi, o R1 es un grupo heterocíclico monovalente de 5 ó 6 miembros, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C8, acilo o -CON(R3)R4, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos denotan al grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, y Y es un grupo pirimidinilo o piridazinilo, opcionalmente sustituido al menos por un grupo alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquiltio C1-C8, alquilamino C1-C8, di(alquilo C1-C8)amino o acilamino.

Description

Derivados de tiazol como antagonistas de A2b.

Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como compuestos farmacéuticos.

WO 99/64418, WO 03/039451 y WO 02/422 98 divulgan todas derivados de tiazol que tienen afinidad por los receptores de adenosina.

En un aspecto, la presente invención provee compuestos de fórmula

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en forma libre o de sal, en donde

Ar es fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o naftilo,

R^{1} es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8} y aciloxi, o

R^{1} es un grupo heterocíclico monovalente de 5 ó 6 miembros,

R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, acilo o -CON(R^{3})R^{4},

R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos denotan al grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, y

Y es un grupo pirimidinilo o piridazinilo, opcionalmente sustituido al menos por un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino o acilamino.

Los términos utilizados en la descripción tienen el siguiente significado:

\quad: "Alquilo C_{1}-C_{8}" como se lo utiliza aquí denota alquilo C_{1}-C_{8} ramificado o de cadena recta, que puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo ramificado o de cadena recta, hexilo ramificado o de cadena recta, heptilo ramificado o de cadena recta, u octilo ramificado o de cadena recta. Preferiblemente, alquilo C_{1}-C_{8} es alquilo C_{1}-C_{4}.

\quad: "Alcoxi C_{1}-C_{8}" como se lo utiliza aquí denota alcoxi C_{1}-C_{8} ramificado o de cadena recta que puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi ramificado o de cadena recta, hexiloxi ramificado o de cadena recta, heptiloxi ramificado o de cadena recta, u octiloxi ramificado o de cadena recta. Preferiblemente, alcoxi C_{1}-C_{8} es alcoxi C_{1}-C_{4}.

\quad: "Alquiltio C_{1}-C_{8}" como se lo utiliza aquí denota alquiltio C_{1}-C_{8} ramificado o de cadena recta que puede ser, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, pentiltio ramificado o de cadena recta, hexiltio ramificado o de cadena recta, heptiltio ramificado o de cadena recta, u octiltio ramificado o de cadena recta. Preferiblemente, alquiltio C_{1}-C_{8} es alquiltio C_{1}-C_{4}.

\quad: "di(alquil C_{1}-C_{8})amino" como se lo utiliza aquí denota amino sustituido por dos grupos alquilo C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente, que puede ser el mismo o diferente. Preferiblemente, di(alquil C_{1}-C_{8})amino es di(alquil C_{1}-C_{4})amino.

\quad: "Haloalquilo C_{1}-C_{8}" como se lo utiliza aquí denota alquilo C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o de cloro. Preferiblemente, haloalquilo C_{1}-C_{8} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido uno, dos o tres átomos de flúor o de cloro.

\quad: "Alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8}" como se lo utiliza aquí denota alquilo C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{8} como se definió aquí anteriormente.

\quad: "Alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}", " haloalquilcarbonilo C_{1}-C_{8}" y "alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}" como se los utiliza aquí denotan alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8} respectivamente como se definió aquí anteriormente unidos por medio de un átomo de carbono a un grupo carbonilo.

\quad: "Acilo" como se lo utiliza aquí denota alquilcarbonilo, por ejemplo alquilcarbonilo C_{1}-C_{8} donde alquilo C_{1}-C_{8} puede ser uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{8} mencionado aquí anteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarbonilo, por ejemplo cicloalquilcarbonilo C_{3}-C_{8} donde cicloalquilo C_{3}-C_{8} puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más, preferiblemente uno o dos, heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarbonilo o piridilcarbonilo; arilcarbonilo, por ejemplo arilcarbonilo C_{6}-C_{10} tal como benzoilo; o aralquilcarbonilo, por ejemplo arilo C_{6} a C_{10}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{4} tal como bencilcarbonilo o feniletilcarbonilo.

\quad: "Aciloxi" como se lo utiliza aquí denota alquilcarboniloxi, por ejemplo alquilcarboniloxi C_{1}-C_{8} donde alquilo C_{1}-C_{8} puede ser uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{8} mencionado aquí anteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarboniloxi, por ejemplo cicloalquilcarboniloxi C_{3}-C_{8} donde cicloalquilo C_{3}-C_{8} puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; heterociclilcarboniloxi de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarboniloxi o piridilcarboniloxi; arilcarboniloxi, por ejemplo arilcarboniloxi C_{6}-C_{10} tal como benzoiloxi; o aralquilcarboniloxi, por ejemplo arilo C_{6} a C_{10}- alquilcarboniloxi C_{1}-C_{4} tal como bencilcarboniloxi o feniletilcarboniloxi. Preferiblemente aciloxi es alquilcarboniloxi C_{1}-C_{4}.

\quad: "Acilamino" como se lo utiliza aquí denota amino sustituido por acilo como se definió aquí anteriormente. Preferiblemente es alquilcarbonilamino C_{1}-C_{4}.

\quad: "Halógeno" como se lo utiliza aquí puede ser flúor, cloro, bromo o iodo; preferiblemente es flúor o cloro.

Ar puede ser, por ejemplo, fenilo sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano y haloalquilo C_{1}-C_{8}, o naftilo. Ar es preferiblemente fenilo sustituido por halógeno o ciano, preferiblemente meta o para al anillo de tiazol indicado.

R^{1} puede ser, por ejemplo, hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8} o alquilcarboniloxi C_{1}-C_{8}, o un grupo heterocíclico monovalente de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, oxopiridilo, piperidilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinilo, furilo, piranilo, tienilo o tiazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{8}. Preferiblemente R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por ciano, carboxi o alcoxi C_{1}-C_{4}, o un grupo N-heterocíclico monovalente de 6 miembros, especialmente piridilo, alquilpiridilo C_{1}-C_{4}, alcoxipiridilo C_{1}-C_{4} o
pirazinilo.

R^{2} puede ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, formilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, haloalquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilcarbonilo C_{3}-C_{8}, fenilcarbonilo en el cual la fracción fenilo está opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}, heterociclilcarbonilo en el cual el grupo heterociclilo es de 5 ó 6 miembros y tiene uno o más, preferiblemente uno o dos, heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un grupo -CON(R^{3})R^{4}. Preferiblemente R^{2} es hidrógeno, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, heterociclilcarbonilo de 5 miembros, especialmente furilcarbonilo, o fenilcarbonilo en el cual la fracción fenilo es opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{8}, especialmente alcoxifenilcarbonilo C_{1}-C_{4}.

Cuando R^{3} y R^{4} están presentes cada uno puede ser independientemente, por ejemplo, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden denotar un grupo heterociclilo de 5 miembros tal como pirrolilo o pirrolidinilo o un grupo heterociclilo de 6 miembros tal como piridilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo. Preferiblemente R^{3} y R^{4}, cuando están presentes, cada uno son alquilo C_{1}-C_{8}, especialmente metilo, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos denotan un grupo heterociclilo de 6 miembros, especialmente piridilo.

Y puede ser, por ejemplo, un grupo pirimidinilo de fórmula

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donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilamino C_{1}-C_{8} o acilamino, o Y puede ser un grupo de fórmula

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donde R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8}) amino o acilamino.

Preferiblemente Y es un grupo de fórmula

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donde R^{5} y R^{6} son cada uno hidrógeno y R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, o Y es un grupo de fórmula

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donde R^{9} y R^{10} son cada uno hidrógeno y R^{8} es hidrógeno o di(alquilo C_{1}-C_{4}) amino.

Los compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o de una sal son aquellos donde

Ar es fenilo sustituido por halógeno o ciano,

R^{1} es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido por ciano, halógeno, carboxi o alcoxi C_{1}-C_{4}, o R^{1} es un grupo N-heterocíclico monovalente de 6 miembros,

R^{2} es hidrógeno, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, heterociclilcarbonilo de 5 miembros o fenilcarbonilo en el cual la fracción fenilo está opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{8}, y

Y es pirimidinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4}) amino o alquilcarbonilamino C_{1}-C_{4}.

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Los compuestos adicionalmente preferidos de fórmula I en forma libre o de una sal son aquellos donde

Ar es fenilo sustituido por ciano en posición meta al anillo de tiazol indicado,

R^{1} es hidrógeno, fenilo sustituido por ciano, flúor, carboxi o alcoxi C_{1}-C_{4} o R^{1} es un N-heterociclilo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4},

R^{2} es hidrógeno, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, furilcarbonilo o alcoxifenilcarbonilo C_{1}-C_{4}, y

Y es un grupo de fórmula IV o V como se definió aquí anteriormente.

Los compuestos específicos especialmente preferidos de fórmula I son aquellos descritos aquí más adelante en los Ejemplos.

Muchos de los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I incluyen a aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos de haluro tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos alifáticos monocarboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácido hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maléico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I por medio de procedimientos conocidos para formación de sales.

Los compuestos de fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxilo, son también capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como aquellas conocidas en el arte; tales sales adecuadas incluyen, particularmente sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I por medio de procedimientos conocidos para la formación de sales.

La invención provee, en otro aspecto, un método para preparar un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de sales que comprende

(i)

(A): para la preparación de compuestos de fórmula I donde R^{1} está opcionalmente fenil sustituido o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que reaccione un compuesto de fórmula

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\quad: en la forma de una sal, por ejemplo una sal de haluro ácido del mismo, en donde Ar y Y son como se definió aquí anteriormente y X es halógeno, preferiblemente bromo, con un compuesto de fórmula

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\quad: donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8} y aciloxi o R^{1} es un grupo heterocíclico monovalente de 5 ó 6 miembros, y R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{8} o

(B): para la preparación de compuestos de fórmula I donde R^{2} es acilo o -CON(R^{3})R^{4}, que reaccione un compuesto de fórmula

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\quad: donde Ar, R^{1} y Y son como se definió aquí anteriormente respectivamente con, un derivado de acilación de un ácido carboxílico, por ejemplo el anhídrido o el cloruro ácido del mismo, o con un compuesto de fórmula Cl-CON(R^{3})R^{4}) donde R^{3} y R^{4} son como se definió aquí anteriormente, y

(ii): recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o en forma de sal.

Se puede llevar a cabo una variante (A) del proceso en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol tal como etanol. Las temperaturas de reacción adecuadas son las temperaturas elevadas, por ejemplo desde 50ºC hasta temperatura de reflujo del solvente.

Se puede llevar a cabo una variante (B) del proceso utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con agentes de acilación.

Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de fórmula

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donde Ar y Y son como se definió aquí anteriormente, con halógeno X_{2}, preferiblemente bromo. Esta halogenación se puede efectuar utilizando procedimientos conocidos para halogenación alfa de cetonas. Convenientemente, no se aísla el compuesto de fórmula VI sino que reacciona directamente con un compuesto de fórmula VII para producir un compuesto de fórmula I.

Los compuestos de fórmula VII son tioúreas que o bien son conocidas o se pueden obtener por medio de procedimientos conocidos. Por ejemplo, se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de fórmula

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donde R^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente, con benzoil isotiocianato e hidrolizando el producto resultando, por ejemplo con NaOH acuoso, para reemplazar el grupo benzoilo por medio de halogenación. La reacción con isotiocianato de benzoilo puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol tal como etanol. Las temperaturas adecuadas de reacción son desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente, convenientemente 35-45ºC. La hidrólisis puede ser efectuada a temperatura elevada, por ejemplo desde 70ºC hasta temperatura de reflujo, convenientemente a temperatura de reflujo.

La pirimidina, la piridazina y la pirimidina y la piridazina alquil sustituidas son compuestos conocidos que pueden ser adquiridos comercialmente o que pueden ser preparados por medio de procedimientos conocidos. Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar por medio de una variante (A) del proceso como se describió anteriormente. Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de fórmula

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con un derivado de metal alcalino de la pirimidina o piridazina, de fórmula MCH_{2}Y donde M es un metal alcalino, preferiblemente litio o sodio, y Y es como se definió aquí anteriormente, estando preferiblemente el grupo CH_{2}M unido a la posición 4 en el grupo pirimidinilo o piridazinilo, por ejemplo utilizando un procedimiento conocido tal como se describe aquí posteriormente en los Ejemplos.

Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como compuestos farmacéuticos. En particular, ellos exhiben inhibición de la activación del receptor A2b de adenosina, esto es, ellos actúan como antagonistas del receptor A2b. Además, en general ellos inhiben selectivamente la activación del receptor A2b sobre los receptores A1 y A2b de adenosina. Sus propiedades inhibidoras se pueden demostrar en los siguientes procedimientos de análisis:

Ensayo del Gen Reportero del Receptor A2b de Adenosina a) Cultivo de la Línea Celular A2b de Ovario de Hámster Chino (CHO)

Las células CHO transfectadas con un plásmido reportero que expresa Luciferasa (pCRE-LUCI) y con un plásmido que porta al gen estructural del receptor A2b de adenosina humana (pA2bRCV) son cultivados rutinariamente en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco - suplementado con suero fetal de ternera (FCS) al 10% v/v, L-glutamina 2 mM, 0,4 mg/ml de L-prolina, selenita sódica 1 nM, 0,5 mg/ml de Higromicina B y 1 mg/ml de Geneticina - a 37ºC, 5% de CO_{2}, y 100% de humedad. Se permite que las células crezcan hasta confluencia durante 4 - 5 días. Las células obtenidas son transferidas utilizando tripsina/EDTA y divididas en una proporción de 1 en 5.

b) Preparación de las células para el ensayo

Antes del ensayo, se colocan las células CHO-A2b sobre placas blancas para cultivo de tejidos View Plate de 96 pozos (Packard) con una densidad de 50.000 células por pozo en 50 \mul de DMEM, y se incuban las placas a 37ºC, 5% de CO_{2} y 100% de humedad.

c) Preparación de los Compuestos de Referencia y para el Análisis

Se preparan soluciones 10 mM del compuesto de referencia, Xanthine Amine Cogener (XAC), y el compuesto para análisis en dimetil sulfóxido (DMSO). Se diluyen las soluciones adicionalmente con DMSO hasta 100 \muM, luego se diluyen hasta 10 \muM, y finalmente hasta 250 nM ó 2,5 \muM con el Amortiguador para el Análisis (medio de cultivo para tejidos DMEM libre de rojo de fenol suplementado con Rolipram 10 \muM y 10 U/ml de adenosina desaminasa (ADA). Se añaden las soluciones resultantes (40 \mul) a las células en los pozos apropiados, siendo la concentración final por pozo de 100 nM ó 1 \muM, y se incuban las placas a 37ºC, 5% de CO_{2} y 100% de humedad.

d) Ensayo del Gen Reportero para Luciferasa

Se prepara la 5'-N-etilcarboxamidoadenosina (NECA), un agonista A2b de adenosina, como una solución 10 nM en DMSO y luego se diluye hasta 100 \muM con Amortiguador para el Análisis. Se diluye en forma serial esta solución en Amortiguador para el Análisis para producir una serie de 10 concentraciones de NECA desde 100 hasta 0,01 \muM. Se añaden porciones de 10 \mul de las soluciones resultantes de NECA a las mezclas de células CHO-A2b y a las soluciones de referencia o del compuesto de prueba preparadas como se describió anteriormente (incubadas previamente durante 30 minutos), concentraciones finales en el rango desde 10 hasta 0,0005 \muM por pozo. Se incuban las células a 37ºC, 5% de CO_{2} y 100% de humedad durante 3 horas para inducir la liberación de cAMP, que luego se enlaza a la proteína de enlazamiento de cAMP (CBP) y el complejo resultante interactúa con el plásmido reportero para expresar a la Luciferasa. Se añaden 100 \mul de Steady-Glo, un sustrato para ensayo de la Luciferasa de Promega, a todos los pozos para lisar las células y generar luminiscencia en proporción a la cantidad de Luciferasa producida. Se dejan las placas durante un mínimo de 5 minutos antes de ser leídas sobre el programa de luminiscencia de un contador de centelleo de microplacas Topcount NXT (anteriormente Packard). Las curvas de concentración - respuesta se grafican a partir de los datos de luminiscencia utilizando el software Activitybase y los valores de K_{B} para los antagonistas bajo análisis se calculan
a partir de los cambios de la curva a una concentración particular (K_{B} = [antagonista]/(relación de concentración - 1).

Los compuestos de los Ejemplos que se presentan aquí más adelante tienen valores de K_{B} por debajo de 100 nM en el análisis del gen reportero. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 4, 6, 9, 12 y 16 tienen valores de K_{B} de 38, 29, 6, 2 y 50 nM, respectivamente.

Teniendo en cuenta su inhibición de la activación del receptor A2b de adenosina, los compuestos de fórmula I en forma libra o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, denominados alternativamente de aquí en adelante como agentes de la invención, son útiles en el tratamiento de condiciones que son mediadas por la activación del receptor A2b de adenosina, particularmente condiciones alérgicas o inflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.

Por lo tanto, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, resultando por ejemplo, en una reducción del daño del tejido, hiperreactividad bronquial, remodelación o progreso de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluida el asma intrínseca (no alérgica) y el asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después una infección bacteriana. El tratamiento del asma debe ser entendido también como un tratamiento que incluye a individuos, por ejemplo, menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas de resuello y son diagnosticados o diagnosticables como "niños con resuello", una categoría de paciente de importancia médica principal e identificados a menudo ahora como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Por
conveniencia, esta condición asmática particular es denominada como "niños con síndrome bronquial obstructivo").

La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se evidenciará por medio de una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo de un ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar o hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. Se puede evidenciar además por medio de una demanda reducido por otra terapia sintomática, esto es, terapia encaminada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo con antiinflamatorios (por ejemplo, corticosteroides) o broncodilatadores. El beneficio profiláctico en el asma puede ser evidente en particular en individuos propensos a la "depresión matutina". La "depresión matutina" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo aproximadamente entre las 4 y las 6 am, esto es, en un momento normalmente sustancialmente distante de cualquier terapia sintomática para el asma administrada previamente.

Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias y de condiciones para las cuales es aplicable la presente invención incluyen una lesión pulmonar aguda (ALI), al síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del pulmón o de las vías respiratorias (COPD, COAD o COLD), incluida la bronquitis crónica o la disnea asociada con ellas, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia con droga, en particular otra terapia con droga inhalada. También se puede aplicar la invención al tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluida, por ejemplo, la bronquitis aguda, araquídica, catarral, crupal, crónica o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las cuales se aplica la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis,
incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.

Teniendo en cuenta su actividad antiinflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucran infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares) incluyendo hipereosinofilia ya que afecta a las vías respiratorias y/o los pulmones así como, por ejemplo, trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias consecuenciales o en combinación con el síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular metazoarios) (incluidos eosinófilos tropicales), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo el síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias, ocasionados por reacción a la droga.

Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, escleroderma, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigos, epidermólisis bullosa adquirida, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel.

Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan el olfato incluida la rinitis alérgica, y una enfermedad inflamatoria en cuyas reacciones autoinmunes están implicadas o tienen un componente autoinmune o etiología, incluidos los trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de eritrocitos y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, psilosis idiopática, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis crónica por hipersensibilidad, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis intersticial pulmonar, artritis soriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluido el síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio minal).

Otras enfermedades o condiciones mediadas por el receptor A2b de adenosina que pueden ser tratadas con agentes de la invención incluyen enfermedades diarreicas, lesiones por isquemia/reperfusión o retinopatía tales como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico.

La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de condiciones inflamatorias, por ejemplo en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo, un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias o de otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como lo describen Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932 - 939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924 - 2931; Cernadas y colaboradores, (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8; y Fozard y colaboradores, (2002) European Journal of Pharmacological 438, 183 - 188.

Los agentes de la invención son útiles también como agentes para terapia conjunta, para uso en combinación con otras drogas tales como drogas antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas o antitusivas, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias tales como aquellas mencionadas aquí anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales drogas o como un medio de reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de tales drogas. Se puede mezclar un agente de la invención con la otra droga en una composición farmacéutica fija o se la puede administrar separadamente, antes, simultáneamente con, o después de la otra droga.

Por lo tanto, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describió aquí anteriormente con una droga antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o antitusiva, estando dicho agente de la invención y dicha droga en la misma o en una composición farmacéutica diferente.

Las drogas antiinflamatorias incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, beclametasona dipropionato, fluticasona propionato, ciclesonida o mometasona furoato, o esteroides descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellas de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas no esteroideos del receptor glucocorticoide, tales como aquellos descritos en DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas LTD4 tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® de GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquellos divulgados en WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; y agonistas del receptor A2A de adenosina tales como aquellos descritos en WO 98/28319, WO 99/67265 y WO 01/094368.

Las drogas broncodiladoras adecuadas incluyen a) agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquellos descritos en EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285; y b) agonistas del adrenoreceptor beta-2 tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol, carmoterol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula I de WO 0075114, cuyo documento se incorpora aquí como referencia, preferiblemente compuestos de los Ejemplos del mismo, especialmente un compuesto de fórmula

12

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula I de WO 04/16601, y también los compuestos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083 y WO 04/80964.

Las drogas broncodilatadoras adecuadas que actúan en forma dual incluyen al agonista adrenoreceptor dual beta-2 /
antagonistas muscarínicos tales como aquellos divulgados en US 2004/0167167, WO 04/74246 y WO 04/74812.

Las drogas antihistamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofén, clemastina fumarato, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina así como aquellas divulgadas en JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841.

Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con drogas antiinflamatorias son aquellas con antagonistas de receptores de quemoquina, por ejemplo antagonistas de CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dime-til-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y antagonistas de CCR-5 descritos en US 6166037 (particularmente las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente la reivindicación 8), WO 00/66559 (particularmente la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.

Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en un método para el tratamiento de una condición mediada por la activación del receptor A2b de adenosina, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, que incluye la administración a un individuo, particularmente un individuo humano, que requiera del mismo, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula I, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por activación del receptor A2b de adenosina, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

Los agentes de la invención se pueden administrar por medio de cualquier ruta adecuada, por ejemplo, en forma oral, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; en forma parenteral, por ejemplo en forma intravenosa; por medio de inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; en forma intranasal, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; en forma tópica para la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o en forma rectal, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino.

En un aspecto adicional, la invención también provee una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable o excipiente para éste. La composición puede contener un agente terapéutico conjunto tal como una droga antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o antitusiva como se describió aquí anteriormente. Tales composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes convencionales o excipientes y técnicas conocidas en el arte galénico. Por lo tanto las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tener la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden incluir aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco.

Las dosis de agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención variarán desde luego dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que va a ser tratada, del efecto deseado y de la forma de administración. En general, las dosis diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0,1 a 10 mg/kg.

La invención se ilustra por medio de los siguientes Ejemplos.

Ejemplos 1-12

Compuestos de fórmula I que son también de fórmula

13

son mostrados en la tabla siguiente, siendo descrito aquí el método de preparación más adelante. La tabla también muestra datos de espectrometría de masas. Los Ejemplos están en forma libre.

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14

(Continuación)

15

Ejemplos 13 - 16

Compuestos de fórmula I que son también de fórmula

16

son mostrados en la siguiente tabla, estando el método de preparación descrito aquí más adelante. La tabla también muestra datos de espectrometría de masas. Los Ejemplos son en forma libre, con la excepción del Ejemplo 16 que está en la forma de una sal con ácido trifluoroacético.

17

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Preparación de 3-ciano-N-metoxi-N-metilbenzamida

Se disuelve el ácido 3-cianobenzóico (7,00 g, 47,6 mmol) en THF (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se añade N,N'-carbonilbisimidazol (7,95 g, 49,0 mmol). La mezcla se agita bajo reflujo durante 25 minutos, luego se enfría y se añade clorhidrato de dimetilhidroxilamina (4,78 g, 49,0 mmol). Se calienta la mezcla a reflujo durante 5 horas y luego se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade la mezcla de reacción al agua (200 ml). Se extrae la mezcla acuosa con éter dos veces, y se lavan las fases etéreas combinadas con carbonato de sodio acuso saturado. Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentra hasta obtener un aceite móvil incoloro. MS: (APCI) MH^{+} en 191

Preparación de compuestos de fórmula IX 3-(Piridazin-4-il-acetil)-benzonitrilo

Se enfría una solución de diisopropilamina (4,08 ml, 29,0 mmol) en THF seco (35 ml) hasta -70ºC y se añade BuLi 1,6 M en hexanos (18,1 ml, 29,0 mmol) gota a gota. Se remueve luego el baño de enfriamiento y se le permite a la mezcla calentarse hasta 0ºC. Se enfría nuevamente la solución hasta -70ºC y se añade gota a gota 4-metilpiridazina (2,5 g, 26,6 mmol), y se agita la solución a -70ºC durante 1,75 h. A la solución marrón resultante se le añade gota a gota 3-ciano-N-metoxi-N-metil-benzamida (5,06 g, 26,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). Se agita la solución a -70ºC durante 1 h, luego se calienta a -30ºC. Después de 1 h se le permite a la mezcla calentarse hasta temperatura ambiente. Se añade cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) a la reacción, y se remueve el solvente por evaporación para producir un sólido de color amarillo, que se lava con bicarbonato de sodio acuoso, agua y luego acetato de etilo. Se obtiene el producto como un sólido de color amarillo, p. f. 142-144ºC. MS (MH^{+}) 224

3-(Pirimidin-4-il-acetil)-benzonitrilo

Se enfría una solución de diisopropilamina (4,1 ml, 29,3 mmol) en THF seco (40 ml) hasta -60ºC y se añade gota a gota BuLi 1,6 M en hexanos (16,6 ml, 26,6 mmol). Luego se le permite a la mezcla calentarse hasta 20ºC. Se enfría nuevamente la solución hasta -60ºC, se añade gota a gota 4-metilpirimidina (2,5 g, 26,6 mmol), y se agita la solución a -60ºC durante 1 h. A la solución resultante se le añade gota a gota 3-ciano-N-metoxi-N-metil-benzamida (5,05 g, 26,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). Se agita la solución a -60ºC durante 1 h, luego se le permite calentarse a temperatura ambiente. Después de 18 h, se añade agua a la mezcla de reacción, y se remueve el solvente por evaporación para producir un sólido. Se añade agua a la masa, y se retira por filtración el sólido resultante y se lava con agua. Se obtiene el producto como un sólido, MS (APCI, MH^{+}) 224.

Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga:

\quad: 3-[(6-Metil-pirimidin-4-il)-acetil]-benzonitrilo, MS (MH^{+}) 238,1

\quad: 3-[(6-Dimetilamino-piridazin-4-il)-acetil]-benzonitrilo, MS (MH^{+}) 267,3

Preparación de compuestos de fórmula VIII 3-(2-Amino-5-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)-benzonitrilo

Se disuelve 3-(Pirimidin-4-il-acetil)-benzonitrilo (1,00 g, 4,48 mmol) en dioxano seco (20 ml) y se añade gota a gota bromo (0,23 ml, 4,48 mmol). Se agita la mezcla durante 30 minutos y luego se evapora el solvente al vacío a 30ºC para producir una goma. Se disuelve este residuo en etanol absoluto (11,5 ml). A 7 ml de esta solución se le añade tiourea (0,188 g, 2,17 mmol) y se calienta la mezcla a reflujo suave durante 6 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se retira el sólido por filtración y se lo lava con etanol. Se suspende luego el sólido en agua y se añade gota a gota amoniaco acuoso. Se retira por filtración el sólido resultante, se lava con agua y se seca. MS (MH^{+}) 280,1

Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga:

\quad: 3-[2-Amino-5-(6-metil-pirimidin-4-il)-tiazol-4-il]-benzonitrilo, MS (MH^{+}) 294,4

\quad: 3-(2-Amino-5-piridazin-4-il-tiazol-4-il)-benzonitrilo, MS (MH^{+}) 280,3

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Preparación de Ejemplos Específicos N-[4-(3-Ciano-fenil)-5-pirimidin-4-il-tiazol-2-il]-3-metoxi-benzamida (Ejemplo 11)

Se suspende 3-(2-Amino-5-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)-benzonitrilo (90 mg, 0,32 mmol) en piridina (0,75 ml) y se añade cloruro de 3-metoxibenzoilo (165 mg, 0,96 mmol). Se forma un precipitado. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade un exceso de agua a la mezcla de reacción, y se recoge el sólido resultante, se lo lava con agua y se lo seca. Se tritura el sólido seco con etanol caliente para producir un producto como un polvo de color pálido. P. f. 255 - 256ºC, MS (APCI, MH^{+}) 414. Los Ejemplos 10 y 13 se preparan en forma análoga.

3-[2-(Pirazin-2-ilamino)-5-pirimidin-4-il-tiazol-4-il]-benzonitrilo (Ejemplo 12)

Se disuelve 3-(pirimidin-4-il-acetil)-benzonitrilo (1,00 g, 4,48 mmol) en dioxano seco (11 ml) y se añade bromo gota a gota (0,23 ml, 4,48 mmol). Se agita la mezcla durante 30 minutos y luego se evapora el solvente al vacío a 30ºC para producir un sólido. Se disuelve este residuo en etanol absoluto (10,5 ml). A 1,5 ml de esta solución se le añade luego pirazin-2-il-tiourea (108 mg, 0,70 mmol) y se calienta la mezcla a 70ºC durante 16 horas. Se diluye la mezcla de reacción cruda con agua y se recolecta el sólido resultante y se lo lava con etanol. Se suspende este sólido en agua y se añade amoniaco acuoso hasta pH 9. Después de 10 minutos se recolecta el sólido resultante por medio de filtración y se lo lava con mezclas de etanol/acetato de etilo. Se seca el sólido al vacío a 70ºC para producir un polvo. P. f. >280ºC MS (APCI) MH^{+} y, MH- 358 y 356, respectivamente. Los Ejemplos 1 a 9 se preparan en forma análoga.

Ácido 4-[4-(3-Ciano-fenil)-5-piridazin-4-il-tiazol-2-il-amino]-benzoico (Ejemplo 15)

Se disuelve 3-(piridazin-4-il-acetil)-benzonitrilo (1,55 g, 6,94 mmol) en dioxano seco (20 ml) a 10-15ºC y se añade bromo gota a gota (0,35 ml, 6,9 mmol). Se agita la mezcla durante 45 minutos y se disuelve el sólido resultante en metanol y se evapora la solución hasta una goma al vacío a temperatura ambiente. Se disuelve este residuo en dimetilformamida seca (12 ml). A 4 ml de esta solución se le añade luego 4-carboxifenil tiourea (0,496 g, 2,5 mmol) y se calienta la mezcla a 70ºC durante 20 horas. Se le permite a la mezcla de reacción que se enfríe y se remueve el solvente al vacío. Se tritura el residuo con acetato de etilo y luego se añade solución amoniacal. Se retira el sólido resultante por medio de filtración, se lo lava con agua y se lo seca para producir un sólido, p. f. >275ºC. MS (MH^{+}) 400,4. Los Ejemplos 14 y 16 se preparan en forma análoga.

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Referencias citadas en la descripción

Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patente citados en la descripción

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\bullet WO 9319751 A [0038]: \bullet WO 0399764 A [0039]

\bullet WO 9818796 A [0038]: \bullet WO 0416578 A [0039]

\bullet WO 9916766 A [0038]: \bullet WO 0422547 A [0039]

\bullet WO 0113953 A [0038]: \bullet WO 0432921 A [0039]

\bullet WO 03104204 A [0038]: \bullet WO 0433412 A [0039]

\bullet WO 03104205 A [0038]: \bullet WO 0437768 A [0039]

\bullet WO 0339544 A [0038]: \bullet WO 0437773 A [0039]

\bullet WO 04000814 A [0038]: \bullet WO 0437807 A [0039]

\bullet WO 04000839 A [0038]: \bullet WO 0439762 A [0039]

\bullet WO 04005258 A [0038]: \bullet WO 0439766 A [0039]

\bullet WO 04018450 A [0038] [0038]: \bullet WO 0445618 A [0039]

\bullet WO 04018451 A [0038] [0038]: \bullet WO 0446083 A [0039]

\bullet WO 04018457 A [0038] [0038]: \bullet WO 0480964 A [0039]

\bullet WO 04018465 A [0038] [0038]: \bullet US 20040167167 A [0040]

\bullet WO 04018431 A [0038]: \bullet WO 0474246 A [0040]

\bullet WO 04018449 A [0038]: \bullet WO 0474812 A [0040]

\bullet WO 04019944 A [0038]: \bullet JP 2004107299 B [0041]

\bullet WO 04019945 A [0038]: \bullet WO 03099807 A [0041]

\bullet WO 04045607 A [0038]: \bullet WO 04026841 A [0041]

\bullet WO 04037805 A [0038]: \bullet US 6166037 A [0042]

\bullet WO 9828319 A [0038]: \bullet WO 0066558 A [0042]

\bullet WO 9967265 A [0038]: \bullet WO 0066559 A [0042]

\bullet WO 01094368 A [0038]: \bullet WO 04018425 A [0042]

\bullet EP 424021 A [0039]: \bullet WO 04026873 A [0042]

\vskip1.000000\baselineskip

Literatura citada en la descripción que no es de patente

\bulletSZARKA y colaboradores, J. Immunol. Methods, 1997, vol. 202, 49-57 [0035]

\bulletRENZI y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis., 1993, vol. 148, 932-939 [0035]

\bulletTSUYUKI y colaboradores, J. Clin. Invest., 1995, vol. 96, 2924-2931 [0035]

\bulletCERNADAS y colaboradores, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999, vol. 20, 1-8 [0035]

\bulletFOZARD y colaboradores, European Journal of Pharmacological, 2002, vol. 438, 183-188 [0035]

Claims

1. Un compuesto de fórmula

18

en forma libre o de sal, en donde

R^{1} es un grupo heterocíclico monovalente de 5 ó 6 miembros,

R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, acilo o -CON(R^{3})R^{4},

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en el cual Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o ciano.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en el cual R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por un grupo ciano, carboxilo o alcoxi C_{1}-C_{4}, o R^{1} es un grupo N-heterocíclico monovalente de 6 miembros.

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, 2 ó 3, en el cual R^{2} es hidrógeno, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, heterociclilcarbonilo de 5 miembros, o fenilcarbonilo en el cual la fracción fenilo está opcionalmente sustituida por alcoxi C_{1}-C_{8}.

5. Un compuesto de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual Y es un grupo de fórmula

19

20

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6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en el cual

Ar es fenilo sustituido por halógeno o ciano,

7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en el cual Ar es fenilo sustituido por ciano en posición meta al anillo de tiazol indicado,

Y es un grupo de fórmula IV o V como se definió en la reivindicación 5.

8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, que se selecciona entre:

\quad: N-[4-(3-Ciano-fenil)-5-pirimidin-4-il-tiazol-2-il]-3-metoxi-benzamida;

\quad: 3-[2-(Pirazin-2-ilamino)-5-pirimidin-4-il-tiazol-4-il]-benzonitrilo; y

\quad: Ácido 4-[4-(3-Ciano-fenil)-5-piridazin-4-il-tiazol-2-ilamino]-benzoico

9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en combinación con una droga antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o antitusiva, estando dicho compuesto y dicha droga en la misma o en diferente composición farmacéutica.

10. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como una composición farmacéutica.

11. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, opcionalmente junto con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas.

13. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

14. Un método para preparar un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal que comprende:

(i)

21

\quad: en la forma de una sal, en donde Ar y Y son como se define en la reivindicación 1 y X es halógeno, con un compuesto de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

22

\global\parskip1.000000\baselineskip

23

\quad: donde Ar, R^{1} y Y son como se definió aquí anteriormente respectivamente con, un derivado de acilación de un ácido carboxílico, o con un compuesto de fórmula Cl-CON(R^{3})R^{4}) donde R^{3} y R^{4} son como se define en la reivindicación 1, y