ES2330125T3

ES2330125T3 - Derivados de la azetidina com antagonista del receptor ccr-3.

Info

Publication number: ES2330125T3
Application number: ES05776965T
Authority: ES
Inventors: Darren Mark Legrand
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2004-08-10
Filing date: 2005-08-09
Publication date: 2009-12-04
Anticipated expiration: 2025-08-09
Also published as: BRPI0514248A; EP1781606B1; PT1781606E; AU2005270308A1; KR20070045242A; CN101175722A; US7691841B2; JP2008509185A; AU2005270308B2; MX2007001646A; CA2572748A1; GB0417801D0; WO2006015854A3; EP1781606A2; PL1781606T3; DE602005015866D1; WO2006015854A2; CN101175722B; US20070259848A1; RU2007108657A

Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en forma libre o de sal, en donde Ar es un fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, ciano, nitro, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH-alquilo C1-C8 o -SO2-N-(alquilo C1-C8)2; X es un enlace o -CO-CH2-NH-; Y es -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- o -SO2-; T es un grupo cíclico seleccionado de cicloalquilo C1-C8, fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C1- C8, alcoxi C1-C8 o ciano, y un grupo heterocíclico que tiene un anillo de 5 a 10 átomos en donde al menos uno de aquellos átomos del anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por un R3, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por un R3, fenil o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; R1 y R2 son cada uno un enlace o alquileno C1-C8; y R3 es un fenil o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre

Description

Derivados de la azetidina como antagonistas del receptor CCR-3.

Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y uso como productos farmacéuticos.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula I

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en forma libre o de sal, en donde

Ar es un fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8} y -SO_{2}-N-(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};

X es un enlace o -CO-CH_{2}-NH-;

Y es -CO-R^{1}-, -CO-R^{2}-S-, -CO-NH- o -SO_{2}-;

T es un grupo cíclico seleccionado del cicloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o ciano, y un grupo heterocíclico que tiene un anillo de 5 a 10 átomos, en donde al menos uno de aquellos átomos del anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un R^{3}, alcoxi C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un R^{3}, fenil o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R^{1} y R^{2} son cada uno un enlace o alquileno C_{1}-C_{8}; y

R^{3} es un fenil o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.

Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:

"alquilo C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene uno a ocho átomos de carbono.

Preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{8} es el alquilo C_{1}-C_{4}.

"alquileno C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un alquileno de cadena lineal o ramificada que contiene uno a ocho átomos de carbono. Preferiblemente el alquileno C_{1}-C_{10} es un alquileno C_{1}-C_{4}, especialmente el metileno.

"alcoxi C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí indica un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene uno a ocho átomos de carbono.

Preferiblemente un alcoxi C_{1}-C_{8} es el alcoxi C_{1}-C_{4}.

"Cicloalquilo C_{3}-C_{8}" indica un cicloalquilo que tiene un anillo de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil o ciclooctil, cualquiera de los cuales puede ser sustituido por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptil o biciclooctil. Preferiblemente "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" es un ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil o ciclooctil.

"Halo" o "halógeno" como se utiliza aquí indica un elemento que pertenece al grupo 17 (anteriormente grupo VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, que puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente halo/halógeno es flúor, cloro o bromo.

"grupo heterocíclico que tiene un anillo de 5 a 10 átomos en donde al menos uno de aquellos átomos del anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre" como se utiliza aquí puede ser, por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, benzotiazol oxadiazol, piridina, oxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina o oxazina. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen benzotiazol, pirrol, oxazol, pirazol y piridina.

"Anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo" como se utiliza aquí puede ser, por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina o tiazol. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen la piridina y morfolino.

"Opcionalmente sustituido" significa el grupo referido, que puede ser sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enumerados en lo sucesivo.

Durante toda esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", será entendida que implica la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Los compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos en los cuales

Ar es un fenil opcionalmente sustituido por un halo;

X es un enlace o -CO-CH_{2}-NH-;

Y es -CO-R^{1}-, -CO-R^{2}-S-, -CO-NH- o -SO_{2}-;

T es un fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o ciano, o T es un grupo heterocíclico que tiene un anillo de 5 a 10 átomos en donde al menos uno de aquellos átomos del anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un R^{3}, alcoxi C_{1}-C_{8}, fenil o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R^{1} y R^{2} son cada uno un enlace o alquileno C_{1}-C_{8}; y

Otros compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos en los cuales

Ar es un fenil opcionalmente sustituido por un halo;

X es un enlace o -CO-CH_{2}-NH-;

Y es -CO-R^{1}-, -CO-R^{2}-S-, -CO-NH- o -SO_{2}-;

T es un fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o ciano, o T es un grupo heterocíclico que tiene un anillo de 5 a 10 átomos en donde al menos uno de aquellos átomos del anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un R^{3}, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenil o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de un átomo de nitrógeno u oxígeno;

R^{1} y R^{2} son cada uno un enlace o alquileno C_{1}-C_{4}; y

R^{2} es un fenil o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo.

Muchos de los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I, incluyen aquellos de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrogenados tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido hidroyoduro, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxialifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácidos maleico o ácidos succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxil aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido benzenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I por procedimientos conocidos que forman sales.

En aquellos compuestos donde existe un átomo de carbono asimétrico los compuestos existen en formas isoméricas activas ópticamente individuales o como mezclas de estas, por ejemplo como mezclas racémicas o diastereoméricas. La presente invención abarca ambos isómeros R y S activos ópticamente individuales así como mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diastereoméricas, de estos. Los compuestos específicos especialmente preferidos de la invención son aquellos descritos a partir de ahora en los Ejemplos.

La invención también proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula I que comprende las etapas de:

(i)

(A) para la preparación de los compuestos de fórmula I donde Y es -CO-R^{1}-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

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en donde Ar y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula III

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o un derivado de este que forma una amida, en donde T y R^{1} son como se definen anteriormente;

(B) para la preparación de los compuestos de fórmula I donde Y es -CO-R^{2}-S-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde Ar y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula IV

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o un derivado de este que forma una amida, en donde R^{2} y T son como se definen anteriormente; o

(C) para la preparación de los compuestos de fórmula I donde Y es -CO-NH-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde Ar y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula V

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en donde T es como se define anteriormente; o

(D) para la preparación de los compuestos de fórmula I donde Y es -SO_{2}-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde Ar y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula VI

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en donde T es como se define anteriormente y U es un halo; y

(ii) recuperación del producto en forma libre o de sal.

La variante (A) del proceso, se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con ácidos carboxílicos (o derivados que forman una amida de estos, tales como derivados de haluro de ácido), o análogamente por ejemplo, como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. La reacción convenientemente se realiza con el ácido carboxílico utilizando un solvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida (DMF), en la presencia de uno o más agentes de acoplamiento, por ejemplo O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3-,3-tetrametiluronio hexafluoro-fosfato (HATU), y una base, por ejemplo trietilamina (Et_{3}N). Las temperaturas de reacción apropiadas son de 0ºC a 40ºC, por ejemplo temperatura ambiente.

La variante (B) del proceso se puede llevar a cabo, utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con ácidos carboxílicos (o derivados que forman una amida de estos tales como derivados de haluro de ácido), o análogamente por ejemplo, como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. La reacción convenientemente se realiza con el ácido carboxílico utilizando un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano (DCM), en la presencia de uno o más agentes de acoplamiento, por ejemplo [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilaminometileno]-dimetil-amonio-tetrafluoro borato (TBTU) y una base, por ejemplo la trietilamina. Las temperaturas de reacción apropiadas son de 0ºC a 40ºC, por ejemplo temperatura ambiente.

La variante (C) del proceso se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con isocianatos, o análogamente por ejemplo, como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. La reacción convenientemente se realiza utilizando un solvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida. Las temperaturas de reacción apropiadas son de 10ºC a 40ºC, por ejemplo temperatura ambiente.

La variante (D) del proceso, se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con haluros de sulfonil, o análogamente por ejemplo como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. La reacción convenientemente se realiza utilizando un solvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida, en la presencia de una base, por ejemplo trietilamina. Las temperaturas de reacción apropiadas son de 10ºC a 40ºC, por ejemplo temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula II donde X es un enlace se pueden preparar, por reducción de un compuesto de fórmula VII

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donde Ar es como se define anteriormente. La reacción se puede realizar utilizando métodos conocidos para reducir nitrilos a aminas, o análogamente por ejemplo, como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. La reacción convenientemente se realiza utilizando un agente reductor tal como hidruro de litio de aluminio (LiAlH_{4}) y un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF). Las temperaturas de reacción apropiadas son de 10ºC a 40ºC, por ejemplo temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula II donde X es -CO-CH_{2}-NH- son novedosos y se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula II donde X es un enlace con una amida apropiada que une el agente de formación, por ejemplo HATU o TBTU, y una glicina protegida, por ejemplo t-butiloxicarbonil-glicina (BOC glicina). La reacción se puede realizar utilizando métodos conocidos para insertar espaciadores de glicina dentro de las aminas, o análogamente por ejemplo, como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. El grupo protector se puede retirar utilizando un ácido fuerte por ejemplo ácido trifluoroacético. Las temperaturas de reacción apropiadas son de 10ºC a 40ºC, por ejemplo temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula III, son comercialmente disponibles o se pueden preparar, utilizando procedimientos conocidos para preparar ácidos carboxílicos.

Los compuestos de fórmula IV, son comercialmente disponibles o se pueden preparar, utilizando procedimientos conocidos para preparar ácidos carboxílicos que contienen un grupo sulfanil. Los compuestos de fórmula V son comercialmente disponibles o se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos para preparar isocianatos.

Los compuestos de fórmula VI son comercialmente disponibles o se pueden preparar, utilizando procedimientos conocidos para preparar cloruros de sulfonilo.

Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar, mediante la reacción de un compuesto de fórmula VIII

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con un compuesto de fórmula IX

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donde Ar es como se define anteriormente y W es un halo, por ejemplo bromo. La reacción se puede realizar utilizando métodos conocidos para la reacción de aminas con haluros de alquilo, o análogamente por ejemplo, como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. La reacción convenientemente se realiza utilizando un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano, en la presencia de una base, por ejemplo trietilamina. Las temperaturas de reacción apropiadas son de 10ºC a 40ºC, por ejemplo temperatura ambiente.

El compuesto de fórmula VIII, que es el azetidina-3-carbonitrilo, se puede preparar mediante la reacción del 1-benzhidrilazetidina-3-carbonitrilo con 1-cloroetilcloroformato, como se describe a partir de ahora en el Ejemplo 1. La reacción se puede realizar utilizando métodos conocidos para la reacción de azetidinas con haloesteres. Convenientemente se realiza utilizando un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano.

Los compuestos de fórmula IX son comercialmente disponibles o se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos para preparar haluros de alquilo sustituidos.

Los compuestos de fórmula I en la forma libre se pueden convertir en la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de fórmula I se pueden recuperar a partir de las mezclas de reacción y purificar de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo por cristalización fraccional o síntesis asimétrica a partir de materias primas sustituidas asimétricamente correspondientes, por ejemplo materias primas activas ópticamente.

Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, inhiben el receptor de quimoquina CCR-3 humano, WO 03/077907 describe una clase diferente de derivados de azetidina que tiene esta actividad. El efecto de los compuestos de la fórmula I, i.e. agentes de la invención, en el enlace de eotaxina humana con el CCR-3 humano, se determina por el siguiente ensayo:

Las células recombinantes que expresan CCR-3 humano se capturan por microesferas SPA de aglutinina de germen de trigo (WGA) poliviniltoluideno (PVT) (disponibles de Amersham), a través de una interacción específica entre la WGA y los residuos de carbohidrato de las glicoproteínas sobre la superficie de las células. La eotaxina-[^{125}I] humana (disponible de Amersham) se une específicamente con los receptores CCR-3 que llevan la eotaxina-[^{125}I] humana en la proximidad cercana a las microesferas SPA. Las partículas-\hat{a} emitidas de la eotaxina-[^{125}I] humana se excitan, por su proximidad, el fluoróforo en las microesferas y producen luz. La eotaxina-[^{125}I] humana libre en solución no está en proximidad cercana al centelleo y por lo tanto no produce luz. El recuento del centelleo es por consiguiente una medida del grado al cual el compuesto de prueba inhibe el enlace de la eotaxina al CCR-3.

Preparación de Solución reguladora de Ensayo: 5.96 g de HEPES y 7.0 g de cloruro de sodio se disolvieron en agua destilada y CaCl_{2} 1M acuoso (1 ml) y se adicionan MgCl_{2} 1M acuoso (5 ml). El pH se ajusta a 7.6 con NaOH y la solución se lleva a un volumen final de 1 l, utilizando agua destilada. 5 g de albúmina de suero bovino y 0.1 g de azida de sodio, luego se disolvieron en la solución y la solución reguladora resultante se almacena a 4ºC. Una tableta de cóctel del inhibidor de la proteasa COMPLETE^{TM} (disponible de Boehringer), se adiciona por 50 ml de la solución reguladora en el día de uso.

La preparación de Solución reguladora de homogenización: Base-tris (2.42 g) se disuelve en agua destilada, el pH de la solución se ajusta a 7.6 con ácido clorhídrico y la solución se diluye con agua destilada a un volumen final de 1 L. La solución reguladora resultante se almacena a 4ºC. Una tableta de cóctel del inhibidor de la proteasa COMPLETE^{TM} se adiciona por 50 ml de la solución reguladora en el día de uso.

Preparación de las membranas: Las células de leucemia basófila de rata confluente (RBL-2H3) establemente que expresan CCR3 se retiran a partir de los frascos del cultivo de tejido utilizando solución reguladora de disociación de células libres de enzimas y se re-suspenden en solución salina reguladora de fosfato. Las células se centrifugan (800 g, 5 minutos), el pellet se re-suspende en solución reguladora de homogenización congelada utilizando 1 ml de solución reguladora de homogenización por gramo de células y se incuban en hielo por 30 minutos. Las células se homogenizan en hielo con 10 golpes en un mortero y mano de mortero de vidrio. El homogeneizado se centrifuga (800 g, 5 minutos, 4ºC), además el sobrenadante se centrifuga (48,000 g, 30 minutos, 4ºC) y el pellet se vuelve a disolver en Solución reguladora de homogenización que contiene 10% (v/v) de glicerol. El contenido de proteínas de la preparación de membrana se estima por el método de Bradford (Anal. Biochem. (1976) 72:248) y las alícuotas se congelaron rápidamente y se almacenan a -80ºC.

El ensayo se realiza en un volumen final de 250 \mul por pozo de una microplaca OPTIPLATE^{TM} (ex Canberra Packard). A los pozos seleccionados de la microplaca se les adicionan 50 \mul de soluciones de un compuesto de prueba en Solución reguladora de Ensayo que contiene el 5% de DMSO (concentraciones de 0.01 nM a 10 \muM). Para determinar el enlace total, 50 \mul de la Solución reguladora de Ensayo que contiene el 5% de DMSO se adiciona a otros pozos seleccionados. Para determinar el enlace no-específico, 50 \mul de eotaxina humana 100nM (ex R&D Systems) en Solución reguladora de Ensayo que contiene el 5% de DMSO se adiciona a otros pozos seleccionados. A todos los pozos se les adicionan 50 \mul de eotaxina [^{125}I]-Humana (ex Amersham) en Solución reguladora de Ensayo que contiene el 5% de DMSO a una concentración de 250 pM (para dar una concentración final de 50 pM per pozo), 50 \muL de microesferas SPA WGA-PVT en Solución reguladora de Ensayo (para dar una concentración final de 1.0 mg de microesferas por pozo) y 100 \mul de la preparación de membrana a una concentración de 100 \mug de proteína en Solución reguladora de Ensayo (para dar una concentración final de 10 \mug proteína por pozo). La placa luego se incuba por 4 horas a temperatura ambiente. La placa se sella utilizando TOPSEAL-S^{TM} (ex Canberra Packard) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los centelleos resultantes se recuentan utilizando un Canberra Packard TopCount, siendo cada pozo contado por 1 minuto. La concentración del compuesto de prueba en el cual el 50% de inhibición (IC_{50}) ocurre se determina a partir de curvas concentración-inhibición de una manera convencional.

Los compuestos de los Ejemplos mencionados abajo tienen valores de IC_{50} del orden de 1 \muM o menos en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 5, 7 y 8 tienen valores de IC_{50} de 0.297, 0.420 y 0.198 \muM respectivamente.

Con respecto a su inhibición de enlace de CCR-3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por CCR-3, particularmente condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.

Por consiguiente, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas obstructivas o inflamatorias, resultando, por ejemplo, en la reducción del daño de tejido, hiperactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad. Enfermedades de las vías aéreas obstructivas o inflamatorias a las cuales la presente invención es aplicable incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo ambos asma intrínseca (no-alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de la infección bacteriana. El tratamiento de asma también se debe entender como aquel que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 o 5 años de edad, que muestran síntomas de sibilancias y se diagnostica o diagnosticables como "Niños con sibilancia", una categoría de paciente establecida de preocupación médica importante y ahora frecuentemente identificada como asmáticos de fase incipiente o temprana. (Para mayor comodidad esta condición asmática particular se refiere como "síndrome del lactante sibilante".)

La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidente por la reducción de la frecuencia o severidad del ataque sintomático, por ejemplo de ataque asmático o broncoconstrictor agudo, la mejora en la función pulmonar o la hiperreactividad mejorada de las vías aéreas. Asimismo puede ser evidente, por la reducción de las necesidades de otra, terapia sintomática, i.e. terapia para o destinada a restringir o abortar un ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo anti-inflamatorio (por ejemplo corticosteroide) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en asma en particular, puede ser aparente in sujetos propensos a "morning dipping". "Morning dipping" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre las 4 a 6 am aproximadamente, i.e. en un tiempo normalmente distante de forma sustancial de cualquier terapia administrada previamente para asma sintomática.

Otras enfermedades de las vías aéreas obstructivas o inflamatorias y condiciones para las cuales la presente invención es aplicable incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de angustia respiratoria en adultos/agudo (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías aéreas o de los pulmones (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con las mismas, enfisema, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías aéreas consecuente a otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, crupal, crónica o ftinoidea. Otras enfermedades de las vías aéreas obstructivas o inflamatorias a las cuales la presente invención es aplicable incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, normalmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías aéreas, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, pitilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.

Con respecto a su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular desórdenes relacionados con los eosinófilos de las vías aéreas (por ejemplo implicando infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares) incluyendo hipereosinofilia en tanto que afecte las vías aéreas y/o pulmones así como, por ejemplo, desórdenes relacionados con eosinófilos de las vías aéreas consecuentes y concomitantes al síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica, infestación por parásitos (en particular metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergillosis broncopulmonar, poliarteritis nudosa (incluyendo el síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y desórdenes relacionados con eosinófilos que afectan las vías aéreas ocasionados por la reacción al fármaco.

Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermolisis bullosa adquirida, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel.

Los agentes de la invención también pueden ser utilizados para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo tales como conjuntivitis, queraconjuntivitis seca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan a la nariz incluyendo rinitis alérgica, y condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, por ejemplo enfermedad inflamatoria intestinal tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.

La eficacia de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en enfermedades inflamatorias de las vías aéreas, se puede demostrar en un modelo de animal, por ejemplo un modelo de ratón o rata, de inflamación de las vías aéreas u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como se describe por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.

Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizar en combinación con otras sustancias farmacéuticas, tales como sustancias farmacéuticas anti-inflamatorias, broncodilatadores, antihistamínicos o anti-tusivos, particularmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas, tales como aquellas mencionadas anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación necesaria o los potenciales efectos secundarios de tales fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con otra sustancia farmacéutica en una composición farmacéutica fija o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia farmacéutica.

Tales fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticoesteroides tales como budesonida, beclametasona dipropionato, fluticasona propionato, ciclesonida o mometasona furoato, o los esteroides descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticode no-esteroidal, tales como aquellos descritos en DE 10261874,WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTB4 tales como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 y aquellos descritos en US 5451700; antagonistas de LTD4 tales como montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolate, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051; agonistas del receptor de la dopamina tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona y las sales farmacéuticamente aceptables de estos (siendo el clorhidrato Viozan® - AstraZeneca); inhibidores de PDE4 como el cilomilast (Ariflo® GlaxoSniithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquellos revelados en WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; agonistas de A2a tales como aquellos descritos en EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO z8877, W0 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083; y antagonistas de A2b tales como aquellos descritos en WO 02/42298. Dichos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquellos descritos en EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840,WO 03/33495,WO 03/53966,WO 03/87094,WO 04/018422 y WO04/05285; y agonistas del beta (\beta)-2-adrenoceptor tales como agonistas del beta-2 adrenoceptor tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol, carmoterol y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, y compuestos (en la forma libre o de sal o solvato) de fórmula I de WO 0075114, cuyo documento se incorpora aquí por referencia, preferiblemente los compuestos de los Ejemplos de dicha publicación, especialmente un compuesto de fórmula

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y sus sales farmacéuticamente aceptables, así como los compuestos (en la forma libre o de sal o solvato) de fórmula I de WO 04/16601, y también los compuestos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO03/72539, WO03/91204, WO03/99764, WO04/16578, WO04/22547, WO04/32921, WO04/33412, WO04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/
46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/
0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103 y WO 05/044787.

Las sustancias farmacéuticas co-terapéuticas antihistamínicas incluyen cetirizina clorhidrato, acetaminofen, clemastina fumarato, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y fexofenadina clorhidrato, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina así como aquellas revelados en WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299.

Se pueden emplear, combinaciones de agentes de la invención y uno o más esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Las combinaciones de agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de la dopamina o antagonistas de LTB4 pueden ser empleadas, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD.

Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios, son aquellas con otros antagonistas de los receptores de la quimoquina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-4,CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8,CCR-9 y CCR10,CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-SS700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amino (TAK-770), antagonistas de CCR-5 destritos en US 6166037 (particularmente en las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente en la reivindicación 8), y WO 00/66559 (particularmente la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.

De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas, que comprende la administración a un sujeto, particularmente un sujeto humano, necesitado de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en una forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable como se describe anteriormente. En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en una forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.

Los agentes de la invención se pueden administrar por una ruta apropiada, por ejemplo vía oral, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; vía parenteral, por ejemplo vía intravenosa; por inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas; vía intranasal, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o vía rectal, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino.

En otro aspecto, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula I en una forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico tal como un fármaco anti-inflamatorio o broncodilatador como se describe anteriormente. Dichas composiciones se pueden preparar utilizando diluentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el oficio galénico. De este modo, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica pueden tener la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de administración transdérmica, por ejemplo parches. Las composiciones para la inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras atomizables o en polvo seco.

Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, preferiblemente contiene, por ejemplo, un propulsor hidro-fluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en el oficio tales como etanol (hasta 20% en peso), y/o uno o más agentes tensoactivos tales como ácido oleico o sorbitan trioleato, y/o una o más agentes de carga tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de fórmula I que tiene un diámetro de partícula hasta 10 micrones, opcionalmente junto con un diluente o portador, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseado y un compuesto que ayuda a proteger contra deterioro del funcionamiento del producto debido a la humedad por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizable, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de fórmula I ya sea disuelto, o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol y un estabilizador, que puede ser un agente tensoactivo.

La invención incluye (A) un agente de la invención en la forma inhalable, por ejemplo en una composición en aerosol u otra atomizable o en forma de partículas inhalables, por ejemplo forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende dicho agente de la invención en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable.

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Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la puesta en práctica de la presente invención variarán por supuesto dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se trata, del efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosis diarias apropiadas para la administración por inhalación están en el orden de 0.01 a 30 mg/kg mientras que para las dosis diarias de administración oral apropiadas están en el orden de 0.01 a 100 mg/kg.

La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos.

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Ejemplos

Los compuestos de fórmula I, que también son compuestos de fórmula X

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se muestran en la siguiente tabla, el método de preparación que se describe a partir de ahora. La tabla también muestra los datos caracterizados de espectrometría de masas ([MH]+) y, donde el Ejemplo es una sal, la identidad del ácido que forma una sal.

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TABLA I

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Preparación de las materias primas 1-(3,4-Dicloro-benzil)-azetidina-3-carbonitrilo

Una solución de 1-Benzidril-azetidina-3-carbonitrilo (0.25 g, 1.0 mmol) en diclorometano (2ml) se trata con 1-cloroetilcloroformato (0.12 ml, 1.1 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 horas, el solvente se evapora y el residuo se lleva en metanol y se somete a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agita por otras 18 horas. El solvente se evapora para proporcionar azetidina-3-carbonitrilo clorhidrato crudo. El azetidina-3-carbonitrilo crudo se disuelve en diclorometano (3 ml) y se trata con trietilamina (0.25 ml, 2.0 mmol) y 3,4-diclorobenzilbromuro (0.24 g, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas, luego se lava con agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea en silica utilizando hexano:acetato de etilo 2:1 como eluente para proporcionar el 1-(3,4-Diclorobenzil)-azetidina-3-carbonitrilo. [MH]+ 240.97

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C-[1-(3,4-Dicloro-benzil)-azetidin-3-il]-metilamina

Una solución de 1-(3,4-Dicloro-benzil)-azetidina-3-carbonitrilo (0.083 g, 0.347 mmol) en THF seco (2 ml) se enfría a 0ºC se trata con una solución de hidruro de litio de aluminio 1.0 M en THF (0.347 ml). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita por una hora. La mezcla de reacción se apaga con solución saturada de sulfato de sodio y se filtra. El filtrado se evapora para proporcionar el compuesto de título. [MH] 244.97.

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Ácido ({[1-(3,4-Dicloro-benzil)-azetidin-3-ilmetil]-carbamoil}-metil)-carbámico tert-butil éster

Una solución de ácido ter-Butoxicarbonilamino-acético (1.88 g, 10.7 mmol) en diclorometano (15 ml) se trata con trietilamina (1.5 ml, 10.7 mmol) y [Dimetilamino-[1,2,3]-triazolo-[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetilamonio hexafluoro fosfato (4.06 g, 10.7 mmol) y se agita por 5 minutos. A la mezcla de reacción se le adiciona una solución de C-[1-(3,4-Dicloro-benzil)-azetidin-3-il]-metilamina (2.64 g, 10.7 mmol) en diclorometano (15 ml) con agitación por otras 3 horas. La mezcla de reacción se somete a partición entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea en silica eluyendo con 7% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto de título. 2-Amino-N-[1-(3,4-dicloro-benzil)-azetidin-3-ilmetil]-acetamida:

Una solución de ácido ({[1-(3,4-Dicloro-benzil)-azetidin-3-ilmetil]-carbamoil}-metil)-carbámico tert-butil éster (0.082 g, 0.203 mmol) en una mezcla 2:1 de diclorometano:ácido trifluoroacético (1.5 ml) se agita a temperatura ambiente por 3.5 horas, luego se evapora a sequedad para proporcionar la sal de trifluoroacetato del producto titulado. Este material se disuelve en metanol y se agita con resina de intercambio iónico Amberlyst A21^{TM} por 6 horas. La resina se retira por filtración para proporcionar el producto de título.

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Ejemplo 1 N-({[1-(3,4-Dicloro-benzil)-azetidin-3-ilmetil]-carbamoil}-metil)-2-metoxi-benzamida

Una solución de ácido 2-metoxibenzoico en dimetilformamida se trata con trietilamina (equivalentes 2 M) y [dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-amonio hexafluoro fosfato (equivalente 1M). A la mezcla de reacción se le adiciona una solución de 2-Amino-N-[1-(3,4-dicloro-benzil)-azetidin-3-ilmetil]-acetamida (equivalente 1M) en dimetilformamida y se deja agitar por 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo/metanol 50:50 y se aplica a un cartucho SCX-3 de 1 g. El cartucho se lava con cloroformo/metanol 50:50, y el compuesto se eluye con una solución de 10% de amoníaco en metanol. El solvente se evapora para proporcionar el compuesto de título.

Los compuestos de los Ejemplos 2 a 7 se hicieron utilizando procedimientos que son análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 1.

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Ejemplo 8 N-[1-(3,4-Dicloro-benzil)-azetidin-3-il-metil]-2-(6-etoxi-benzotiazol-2-ilsulfanil)-acetamida

Una solución del ácido (6-Etoxi-benzotiazol-2-ilsulfanil)-acético (0.087 g, 0.326 mmol) en diclorometano (3 ml) se trata con trietilamina (0.041 ml, 0.326 mmol) y [(Benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metileno]-dimetilamonio; tetrafluoro borato (0.104 g, 0.326 mmol) y se agita a temperatura ambiente por 3 minutos. A la mezcla de reacción se le adiciona una solución de C-[1-(3,4-Dicloro-benzil)-azetidin-3-il]-metilamina (0.08 g, 3.26 mmol) en diclorometano (1 ml), con agitación por otras 3 horas. La mezcla de reacción se somete a partición entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea de silica utilizando diclorometano:metanol 95:5 como eluente para proporcionar el N-[1-(3,4-Dicloro-benzil)-azetidin-3-ilmetilJ-2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-sulfanil)-acetamida. [MH]+ 495.8.

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Ejemplo 9 2-[3-(3-Cloro-fenil)-ureido]-N-[1-(3,4-dicloro-benzil)-azetidin-3-ilmetil]-acetamida]

Una solución del 2-Amino-N-[1-(3,4-dicloro-benzil)-azetidin-3-ilmetil]-acetamida (equivalente 1 M) en dimetilformamida se trata con una solución del isocianato (equivalentes 1.5 M) en dimetilformamida y se deja a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo/metanol 50:50 y se aplica a un cartucho SCX-3 de 1g. El cartucho se lava con cloroformo/metanol 50:50, y el compuesto se eluye con una solución del 10% de amoníaco en metanol. El solvente se evapora para proporcionar el compuesto de título.

El compuesto del Ejemplo 10 se hace utilizando procedimientos que son análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 9.

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Ejemplo 11 N-[1-(3,4-Dicloro-benzil)-azetidin-3-ilmetil]-2-(4-metoxi-benzenosulfonilamino)-acetamida

Una solución del 2-Amino-N-[1-(3,4-dicloro-benzil)-azetidin-3-ilmetil]-acetamida (equivalente 1M) en dimetilformamida se trata con una solución de trietilamina (equivalentes 3M) seguido por una solución del sulfonil cloruro (equivalentes 1.5 M) en dimetilformamida y se deja a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo/metanol 50:50 y se aplica a un cartucho SCX-3 de 1 g. El cartucho se lava con cloroformo/metanol 50:50, y el compuesto se eluye con una solución de 10% de amoníaco en metanol. El solvente se evapora para proporcionar el compuesto de título.

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Referencias citadas en la descripcion Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto.

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Documentos de patentes citadas en la descripción

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\bullet WO 0288167 A [0047]

\bullet WO 0212266 A [0047]

\bullet WO 02100879 A [0047]

\bullet WO 0200679 A [0047]

\bullet WO 0335668 A [0047]

\bullet WO 0348181 A [0047]

\bullet WO 0362259 A [0047]

\bullet WO 0364445 A [0047]

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\bullet WO 0000531 A [0047]

\bullet WO 0210143 A [0047]

\bullet WO 0382280 A [0047]

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\bullet WO 03104195 A [0047]

\bullet WO 03101932 A [0047]

\bullet WO 0405229 A [0047]

\bullet WO 0418429 A [0047]

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\bullet WO 9319749 A [0047]

\bullet WO 9319750 A [0047]

\bullet WO 9319751 A [0047]

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\bullet WO 9916766 A [0047]

\bullet WO 0113953 A [0047]

\bullet WO 03104204 A [0047]

\bullet WO 03104205 A [0047]

\bullet WO 0339544 A [0047]

\bullet WO 04000814 A [0047]

\bullet WO 04000839 A [0047]

\bullet WO 04005258 A [0047]

\bullet WO 04018450 A [0047] [0047]

\bullet WO 04018451 A [0047] [0047]

\bullet WO 04018457 A [0047] [0047]

\bullet WO 04018465 A [0047] [0047]

\bullet WO 04018431 A [0047]

\bullet WO 04018449 A [0047]

\bullet WO 04019944 A [0047]

\bullet WO 04019945 A [0047]

\bullet WO 04045607 A [0047]

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\bullet WO 9828319 A [0047]

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\bullet WO 9924450 A [0047]

\bullet WO 9924451 A [0047]

\bullet WO Z8877 A [0047]

\bullet WO 9941267 A [0047]

\bullet WO 9967263 A [0047]

\bullet WO 9967264 A [0047]

\bullet WO 9967265 A [0047]

\bullet WO 9967266 A [0047]

\bullet WO 0023457 A [0047]

\bullet WO 0077018 A [0047]

\bullet WO 0078774 A [0047]

\bullet WO 0123399 A [0047]

\bullet WO 0127130 A [0047]

\bullet WO 0127131 A [0047]

\bullet WO 0160835 A [0047]

\bullet WO 0194368 A [0047]

\bullet WO 0200676 A [0047]

\bullet WO 0222630 A [0047]

\bullet WO 0296462 A [0047]

\bullet WO 03086408 A [0047]

\bullet WO 04039762 A [0047]

\bullet WO 04039766 A [0047]

\bullet WO 04045618 A [0047]

\bullet WO 04046083 A [0047]

\bullet WO 0242298 A [0047]

\bullet EP 424021 A [0047]

\bullet US 3714357 A [0047]

\bullet US 5171744 A [0047]

\bullet WO 0104118 A [0047]

\bullet WO 0200652 A [0047]

\bullet WO 0251841 A [0047]

\bullet WO 0253564 A [0047]

\bullet WO 0300840 A [0047]

\bullet WO 0333495 A [0047]

\bullet WO 0353966 A [0047]

\bullet WO 0387094 A [0047]

\bullet WO 04018422 A [0047]

\bullet WO 0405285 A [0047]

\bullet WO 0075114 A [0047]

\bullet WO 0416601 A [0048]

\bullet EP 1440966 A [0048]

\bullet JP 05025045 B [0048]

\bullet WO 9318007 A [0048]

\bullet WO 9964035 A [0048]

\bullet US 20020055651 A [0048]

\bullet WO 0142193 A [0048]

\bullet WO 0183462 A [0048]

\bullet WO 0266422 A [0048]

\bullet WO 0270490 A [0048]

\bullet WO 0276933 A [0048]

\bullet WO 0324439 A [0048]

\bullet WO 0342160 A [0048]

\bullet WO 0342164 A [0048]

\bullet WO 0372539 A [0048]

\bullet WO 0391204 A [0048]

\bullet WO 0399764 A [0048]

\bullet WO 0416578 A [0048]

\bullet WO 0422547 A [0048]

\bullet WO 0432921 A [0048]

\bullet WO 0433412 A [0048]

\bullet WO 0437768 A [0048]

\bullet WO 0437773 A [0048]

\bullet WO 0437807 A [0048]

\bullet WO 0439762 A [0048]

\bullet WO 0439766 A [0048]

\bullet WO 0445618 A [0048]

\bullet WO 0446083 A [0048]

\bullet WO 0480964 A [0048]

\bullet EP 1460064 A [0048]

\bullet WO 04087142 A [0048]

\bullet WO 04089892 A [0048]

\bullet EP 01477167 A [0048]

\bullet US 20040242622 A [0048]

\bullet US 20040229904 A [0048]

\bullet WO 04108675 A [0048]

\bullet WO 04108676 A [0048]

\bullet WO 05033121 A [0048]

\bullet WO 05040103 A [0048]

\bullet WO 05044787 A [0048]

\bullet WO 03099807 A [0049]

\bullet WO 04026841 A [0049]

\bullet JP 2004107299 B [0049]

\bullet US 6166037 A [0051]

\bullet WO 0066558 A [0051]

\bullet WO 0066559 A [0051]

\bullet WO 04018425 A [0051]

\bullet WO 04026873 A [0051]

\vskip1.000000\baselineskip

Literatura no-patente citada en la descripción

\bulletBradford. Anal. Biochem., 1976, vol. 72, 248 [0035]

\bulletSzarka et al. J. Immunol. Methods, 1997, vol. 202, 49-57 [0045]

\bulletRenzi et al. Am. Rev. Respir. Dis., 1995, vol. 148, 932-939 [0045]

\bulletTsuyuki et al. J. Clin. Invest, 1995, vol. 96, 2924-2931 [0045]

\bulletCernadas et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999, vol. 20, 1-8 [0045]

Claims

```
\global\parskip0.950000\baselineskip
```
1. Un compuesto de fórmula I

14

en forma libre o de sal, en donde

Ar es un fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8} o -SO_{2}-N-(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};

X es un enlace o -CO-CH_{2}-NH-;

Y es -CO-R_{1}-, -CO-R_{2}-S-, -CO-NH- o -SO_{2}-;

T es un grupo cíclico seleccionado de cicloalquilo C_{1}-C_{8}, fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o ciano, y un grupo heterocíclico que tiene un anillo de 5 a 10 átomos

en donde al menos uno de aquellos átomos del anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un R^{3}, alcoxi C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un R^{3}, fenil o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R^{1} y R^{2} son cada uno un enlace o alquileno C_{1}-C_{8}; y

R^{3} es un fenil o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

Ar es un fenil opcionalmente sustituido por un halo;

X es un enlace o -CO-CH_{2}-NH-;

Y es un -CO-R^{1}-, -CO-R^{2}-S-, -CO-NH- o -SO_{2}-;

T es un fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o ciano, o T es un grupo heterocíclico que tiene un anillo de 5 a 10 átomos en donde al menos uno de aquellos átomos del anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, dicho grupo heterocíclico que es opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un R^{3}, alcoxi C_{1}-C_{8}, fenil o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R^{1} y R^{2} son cada uno un enlace o alquileno C_{1}-C_{8}; y

R^{3} es un fenil o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

Ar es un fenil opcionalmente sustituido por un halo;

X es un enlace o -CO-CH_{2}-NH-;

Y es -CO-R^{1}-, -CO-R^{2}-S-, -CO-NH- o -SO_{2}-;

T es un fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o ciano, o T es un grupo heterocíclico que tiene un anillo de 5 a 10 átomos en donde al menos uno de aquellos átomos del anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un R^{3}, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenil o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de átomo de nitrógeno o oxígeno;

R^{1} y R^{2} son cada uno un enlace o alquileno C_{1}-C_{4}; y

R^{2} es un fenil o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un anillo de átomo de nitrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Ar es el 3,4-diclorofenil y X, Y y T se definen de acuerdo con la siguiente tabla

15
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para utilizar como un producto farmacéutico.
```
\global\parskip1.000000\baselineskip
```
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con una sustancia farmacéutica anti-inflamatoria, broncodilatadora, antihistaminica o anti-tusiva.
7. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o condición alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.
10. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I como se define en la reivindicación 1 que comprende

(i)

(A) para la preparación de los compuestos de la fórmula I donde Y es -CO-R^{1}-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

16
```
\vskip1.000000\baselineskip
```
en donde Ar y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula III

17
```
\vskip1.000000\baselineskip
```
o un derivado de este que forma una amida, en donde T y R^{1} son como se definen anteriormente;

(B) para la preparación de compuestos de fórmula I donde Y es -CO-R^{2}-S-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde Ar y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula IV

18
```
\vskip1.000000\baselineskip
```
o un derivado de este que forma una amida, en donde R^{2} y T son como se definen anteriormente; o

(C) para la preparación de los compuestos de fórmula I, donde Y es -CO-NH-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en donde Ar y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula V

19

en donde T es como se define anteriormente; o

(D) para la preparación de los compuestos de fórmula I donde Y es -SO_{2}-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde Ar y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula VI

20

en donde T es como se define anteriormente y U es un halo; y

(ii) recuperación del producto en forma libre o de sal.
11. Un compuesto de acuerdo con la fórmula XI

21

en forma libre o de sal, en donde Ar es un fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}- C_{8} o -SO_{2}-N-(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}.
12. Un compuesto de acuerdo con la fórmula XII

22

en forma libre o de sal, en donde

Ar es un fenil opcionalmente sustituido por un halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8} o -SO_{2}-N-(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}.