MX2007001646A - Compuestos organicos. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la formula (I) e forma libre o de sal, en donde Ar, X; Y y T tienen los significados como se indica en la descripcion, son utiles para tratar una condicion mediada por CCR-3, particularmente una condicion inflamatoria o alergica tal como una enfermedad de las vias respiratorias inflamatorias u obstructivas. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos y procedimientos para preparar los compuestos. (ver formula).

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, su preparación y uso como farmacéuticos. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula I en forma de sal o libre, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, -SO2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO2-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -SO2-N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2¡ X es un enlace o -CO-CH2-NH-; Y es -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- o -SO2-; T es un grupo cíclico seleccionado de cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o ciano, y un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en donde al menos uno de esos átomos en el anillo es un nitrógeno, oxígeno o átomo de azufre, el grupo heterocíclico se encuentra opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por R3, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por R3, fenilo o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo; R1 y R2 son cada uno un enlace o alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y R3 es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo.

Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados: "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" como se utiliza en la presente indica alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a ocho átomos de carbono. De preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquileno de 1 a 8 átomos de carbono" como se utiliza en la presente indica un alquileno de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a ocho átomos de carbono. De preferencia alquileno de 1 a 10 átomos de carbono es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metileno. ."Alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono como se utiliza en la presente indica alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a ocho átomos de carbono. De preferencia alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" indica cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo bícíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. De preferencia "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. "Halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente indica un elemento que pertenece al grupo 17 (anteriormente grupo Vil) de la Tabla Periódica de los Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. De preferencia halógeno/halógeno es flúor, cloro o bromo. "El grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en donde al menos uno de esos átomos en el anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre" como se utilizó en la presente puede ser, por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxazol, ¡soxazol, tiazol, isotiazol, benzotiazol oxadiazol, piridina, oxazol, pirazina, pirídazina, pírimidína, piperazina, morfolino, triazína u oxazina. De preferencia grupos heterocíclico incluyendo benzotiazol, pirrol, oxazol, pirazol y piridina. "Anillo heterocíclíco de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo" como se utilizó en la presente puede ser, por ejemplo, pirrol, pirazol, imídazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxazol, ísoxazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, pirazína, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina o tiazol. De preferencia anillos heterocíclicos incluyendo pirídina y morfolino. "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede sustituirse a una o más posiciones por una o cualquier combinación de los radicales listados posteriormente. A lo largo de esta descripción y en las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprende", o variaciones tal como "comprenden" o "que comprende", se entenderá para implicar la inclusión un número entero establecido o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas. De preferencia los compuestos de la fórmula I en forma libre 0 de sal incluyen aquellos en el cual Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es un enlace o -CO-CH2-NH-; Y es -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- o -SO2-; T es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono o ciano, o T es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en donde al menos uno de esos átomos en el anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, el grupo heterocíclico se encuentra opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R3, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenílo o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo; R1 y R2 son cada uno un enlace o alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y R3 es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Además de preferencia los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos en el cual Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es un enlace o -CO-CH2-NH-; Y es -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- o -SO2-; T es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o cíano, o T es un grupo heterocíclico que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en donde al menos uno de esos átomos en el anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, el grupo heterocíclico se encuentra opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno u oxigeno en el anillo; R1 y R2 son cada uno un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R2 es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Muchos de los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquellos de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tal como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos alifáticos monocarboxílicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tal como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácido dicarboxílico tal como ácido maleíco o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tal como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tal como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1 -hidroxinaftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tal como ácido metansulfóníco o ácido bencensulfónico. Estas sales pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula I por procedimientos de formación de sal conocidos. En aquellos compuestos donde existe un átomo de carbono asimétrico los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de los mismos, por ejemplo como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca tanto isómeros R como S ópticamente activos individuales así como mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diaestereoméricas, de la misma. Los compuestos específicos especialmente preferidos de la invención son aquellos descritos a continuación en los Ejemplos. La invención también proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I los cuales comprenden las etapas de: (i) (A) para la preparación de los compuestos de la fórmula I donde Y es -CO-R1-, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde Ar y X son como se definieron en lo anterior, con un compuesto de la fórmula lll fí HO-C— R1— T lil o un derivado que forma amida del mismo, en donde T y R1 son como se definieron en lo anterior; (B) para la preparación de los compuestos de la fórmula I donde Y es -CO-R2-S-, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde Ar y X son como se definieron en lo anterior, con un compuesto de la fórmula IV 0 HO— C— R— S— T IV o un derivado que forma amida del mismo, en donde R2 y T son como se definieron en lo anterior; o (C) para la preparación de los compuestos de la fórmula I donde Y es -CO-NH-, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde Ar y X son como se definieron en lo anterior, con un compuesto de la fórmula V C=N— T v en donde T es como se definió en lo anterior; o (D) para la preparación de los compuestos de la fórmula I donde Y es -SO2-, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde Ar y X son como se definieron en lo anterior, con un compuesto de la fórmula VI en donde T es como se definió en lo anterior y U e.s halógeno; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal. Diferentes procedimientos (A) pueden llevarse a cabo usando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas con ácidos carboxílícos (o derivados que forman amida de los mismos tal como derivados de haluro ácido), o de manera análoga por ejemplo como se describe a continuación en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente con el ácido carboxílico usando un solvente orgánico, por ejemplo dimetílformamida (DMF), en la presencia de uno o más agentes de acoplamiento, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3-,3-tetrametiluronio (HATU), y una base, por ejemplo trietilamina (Et3N). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 0°C a 40°C, por ejemplo temperatura ambiente. Diferentes procedimientos (B) pueden llevarse a cabo usando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas con ácidos carboxílicos (o derivados que forman amida de los mismos tal como derivados de haluro ácido), o de manera análoga por ejemplo como se describe a continuación en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente con el ácido carboxílico usando un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano (DCM), en la presencia de uno o más agentes de acoplamiento, por ejemplo [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilenj-dimetil-amonio-tetrafluoroborato (TBTU) y una base, por ejemplo trietilamina. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 0°C a 40°C, por ejemplo temperatura ambiente. Diferentes procedimientos (C) pueden llevarse a cabo usando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas con isocianatos, o de manera análoga por ejemplo como se describe a continuación en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo temperatura ambiente. Diferentes procedimientos (D) pueden llevarse a cabo usando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas con sulfonilhaluros, o de manera análoga por ejemplo como se describe a continuación en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida, en la presencia de una base, por ejemplo trietilamina. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula II donde X es un enlace puede prepararse por reducción de un compuesto de la fórmula Vil en donde Ar es como se definió en lo anterior. La reacción puede efectuarse usando métodos conocidos para reducir nitrilos a aminas, o de manera análoga por ejemplo como se describe a continuación en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente usando un agente reductor tal como hidruro de litio-aluminio ( Li AIH4) y un solvente orgánico tal como tetrahídrofurano (THF). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula II donde X es -CO-CH2-NH- son novedosos y pueden prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula II donde X es un enlace con un agente de formación de enlace de amida adecuado, por ejemplo HATU o TBTU, y una glicina protegida, por ejemplo t-butiloxícarbonil-glicina (BOC glicina). La reacción puede efectuarse usando métodos conocidos para insertar glicinas espaciadoras dentro de aminas, o de manera análoga por ejemplo como se describe a continuación en los Ejemplos. El grupo protector puede eliminarse usando un ácido fuerte por ejemplo ácido trifluoroacético. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula lll están comercialmente disponibles o pueden prepararse usando procedimientos conocidos para la preparación con ácidos carboxílicos. Los compuestos de la fórmula IV están comercialmente disponibles o pueden prepararse usando procedimientos conocidos para la preparación con ácidos carboxílicos que contienen un grupo sulfanilo. Los compuestos de la fórmula V están comercialmente disponibles o pueden prepararse usando procedimientos conocidos para la preparación de isocianatos. Los compuestos de la fórmula VI están comercialmente disponibles o pueden prepararse usando procedimientos conocidos para la preparación de cloruros de sulfonilo. Los compuestos de la fórmula Vil pueden prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula VIII con un compuesto de la fórmula IX en donde Ar es como se definió en lo anterior y W es halógeno, por ejemplo bromo. La reacción puede efectuarse usando métodos conocidos para hacer reaccionar aminas con haluros de alquilo, o de manera análoga por ejemplo como se describe a continuación en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano, en la presencia de una base, por ejemplo trietilamína. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo temperatura ambiente.

El compuesto de la fórmula VIII, el cual es azetidin-3-carbonitrílo, puede prepararse por reacción de 1 -benzhidril-azetidin-3-carbonitrilo con 1 -cloroetilcloroformíato como se describe a continuación en el Ejemplo 1. La reacción puede efectuarse usando métodos conocidos para reaccionar azetidinas con haloésteres. Esto se lleva a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano. Los compuestos de la fórmula IX están comercialmente disponibles o pueden prepararse usando procedimientos conocidos para la preparación de haluros de alquilo sustituidos. Los compuestos de la fórmula I en forma libre pueden convertirse en forma de sal, y viceversa, en una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en la forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I pueden recuperarse de mezclas de reacción y purificarse en una manera convencional. Los isómeros, tal como enantiómeros, pueden obtenerse en una manera convencional, por ejemplo por cristalización fraccional o síntesis asimétrica correspondiente y asimétricamente sustituida, por ejemplo materiales de inicio ópticamente activos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como farmacéuticos. En particular, inhiben el receptor CCR-3 de quimíocina humano. El efecto de los compuestos de la fórmula I, es decir agentes de la invención, en la unión de eotaxina humana a CCR-3 humano se determinó por el siguiente ensayo: Las células recombinantes que expresan CCR-3 humano son capturadas por aglutinina de germen de trigo (WGA), cuentecillas SPA de poliviniltoluideno (PVT) (disponibles de Amersham), a través de una interacción específica entre la WGA y los residuos de carbohidratos de glicoproteínas en la superficie de las células. [125l]-eotaxina humana (disponible de Amersham) unida específicamente a receptores CCR-3 que trae al [125l]-eotaxina humana cerca de las cuentecillas SPA. Las á-partículas emitidas a partir de la [125l]-eotaxina humana excitan, por su proximidad, el fluoróforo en las cuentecillas y produce luminosidad. [125l]-eotaxina humana libre en solución no está cerca del centellante y por lo tanto no produce luminosidad. El conteo de centelleo es por lo tanto una medición del grado al cual el compuesto de prueba inhibe la unión de la eotaxina al CCR-3. Preparación de Ensayo de Regulador de pH: 5.96 g HEPES y 7.0 g de cloruro de sodio se disuelven en agua destilada y se agregan CaCI2 acuoso al 1M (1 ml) y MgCI2 acuoso al 1M (5 ml). El pH se ajusta a 7.6 con NaOH y la solución hecha a un volumen final de 1 I usando agua destilada. 5 g de albúmina de suero bovino y 0.1 g de azida de sodio entonces se disuelven en la solución y el regulador de pH resultante se almacena a 4°C. Se agrega una tableta de cóctel inhibidor de proteasa COMPLETE™ (disponible de Boehringer) por 50 ml del regulador de pH en el día de uso. Preparación de Homogenización de Regulador de pH: Tris-base (2.42 g) se disolvió en agua destilada, el pH de la solución se ajusto a 7.6 con ácido clorhídrico y la solución se diluyó con agua destilada a un volumen final de 1 I. El regulador de pH resultante se almacenó a 4°C. Se agrega una tableta de cóctel inhibidor de proteasa COMPLETE™ por 50 ml del regulador de pH en el día de uso. Preparación de membranas: Células de leucemia de basófilo de rata confluente (RBL-2H3) expresión estable CCR3 son eliminadas de los frascos de cultivo de tejido usando células libres de enzimas de disociación de regulador de pH y resuspendidas en solución salina regulada por fosfato. Las células se centrifugaron en (800 g, 5 minutos), el granulo resuspendido en un regulador de pH de homogenización enfriado con hielo usando 1 ml de regulador de pH de homogenización por gramo de las células e incubadas en hielo durante 30 minutos. Las células se homogenizaron en hielo con 10 golpes de mano en un mortero y mano de motero de vidrio. El homogenato se centrifugó a (800 g, 5 minutos, 4°C), el sobrenadante adicional se centrifugó (48,000 g, 30 minutos, 4°C) y el granulo se volvió a disolver en un Regulador de pH de Homogenización que contiene 10% (v/v) de glicerol. El contenido de proteína de la preparación de membrana se estimó por el método de Bradford (Anal. Biochem. (1976) 72:248) y las alícuotas se congelan a presión y se almacenan a -80°C. El ensayo se realiza en un volumen final de 250 µl por cavidad de una microplaca OPTIPLATE™ (ex Canberra Packard). Se agregan 50 µl a cavidades de la microplaca seleccionadas de soluciones de un compuesto de prueba en un Regulador de pH de Prueba que contiene 5% de DMSO (concentraciones de 0.01 nM a 10 µM). Para determinar la unión total, se agrega 50 µl del Regulador de pH de Prueba que contiene 5% de DMSO a otras cavidades seleccionadas. Para determinar la unión no-específica, se agrega 50 µl de 100nM de eotaxina humana (ex R&D Systems) en un Regulador de pH de Prueba que contiene 5% de DMSO a cavidades seleccionadas adicionales. A todas las cavidades se agregan 50 µl [125l]-Eotaxina humana (ex Amersham) en Regulador de pH de Prueba que contiene 5% de DMSO en una concentración de 250 pM (para dar una concentración final de 50 pM por cavidad), 50 µL de cuentecillas WGA-PVT SPA en un Regulador de pH de Prueba (para dar una concentración final de cuentecillas 1.0 mg por cavidad) y 100 µl de la preparación de membrana a una concentración de proteína de 100 µg en un Regulador de pH de Prueba (para dar una concentración final de proteína de 10 µg por cavidad). La placa luego se incubó durante 4 horas a temperatura ambiente. La placa se selló usando TOPSEAL-S™ (ex Canberra Packard) de acuerdo a las instrucciones de fabricación. El centelleo resultante se contó usando una Canberra Packard TopCount, cada cavidad se contó durante 1 minuto. La concentración del compuesto de prueba en el cual 50% de inhibición ocurrió (IC50) se determinó de curvas de inhibición de concentración en una manera convencional. Los compuestos de los Ejemplos abajo mencionados tienen valores IC50 del orden de 1µM o menos en la prueba citada anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 5, 7 y 8 tienen valores IC50 de 0.297, 0.420 y 0.198 µM respectivamente. Tomando en consideración su inhibición de unión de CCR-3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por CCR-3, particularmente condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. Por consiguiente, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas, resultando, por ejemplo, en la reducción del daño del tejido, hiperreactividad bronquial, restauración o progresión de la enfermedad. Las enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas a las cuales es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) como asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida siguiendo la infección bacterial. El tratamiento del asma también se entiende como que abarca el tratamiento de individuos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que muestran síntomas de dificultad al respirar y diagnosticados o diagnosticables como "bebes asmáticos", una categoría del paciente establecida de interés del médico especialista y ahora con frecuencia identificada como asmáticos de fase inicial o temprana. (Por conveniencia esta condición asmática particular se refiere como "síndrome del bebe asmático".) La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidente mediante frecuencia o severidad reducida de ataques sintomáticos, por ejemplo de ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar o la hiperreactividad de las vías respiratorias mejorada. Puede ser además evidente por requerimiento reducido por otra, terapia sintomática, es decir terapia para o pretende restringir o eliminar ataques sintomáticos cuando ocurran, por ejemplo anti-inflamatorio (por ejemplo corticoesteroide) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en asma puede en particular ser aparente en sujetos con tendencia a "inmersión matutina". La "inmersión matutina" es un síndrome asmático reconocido, común en un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es decir en un tiempo normal y sustancialmente distante forma cualquier terapia de asma sintomático administrada previamente. Otras enfermedades y condiciones de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas en las cuales la presente invención es aplicable incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda Adulta (ARDS), enfermedad pulmonar, de las vías respiratorias o de pulmón obstructivas crónicas (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con las mismas, enfisema, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente a otra terapia de fármaco, en particular otra terapia de fármaco inhalada. La invención también es aplicable a los tratamientos de bronquitis de cualquier tipo u origen incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, pseudomembranosa, crónica o ftinoide. Además las enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas a las cuales es aplicable la presente invención incluyendo pneumaconiosís (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, acompañadas frecuentemente por la obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvo) de cualquier tipo u origen, incluyendo, por ejemplo, aluminosís, antracosis, asbestosís, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Habiéndose considerado en su actividad antiinflamatoria, en particular en relación a la inhibición de la activación de eosinófílo, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados a eosinofilo, por ejemplo, eosinofilia, en particular eosinófilo relacionado a trastornos de las vías respiratorias (por ejemplo, involucrando infiltración eosinofílica mórbida de los tejidos pulmonares) que incluyen hipereosinofilia como sus efectos en las vías respiratorias, pulmones, y/o así como, por ejemplo, trastornos a eosinofilo de las vías aéreas consecuenciales o concomitantes en el síndrome de Ldffler, neumonía eosinofílica, infestación parasítica (en particular metazoan) (incluyendo eosinofília tropical), aspergilosís broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), trastornos de granuloma eosinofílicos y relacionados a eosinofilo que afectan las vías respiratorias ocasionadas por la reacción del fármaco. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgica de la piel por ejemplo, psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiistis por hipersensíbilidad, urticaria, penfigoide vesicular, lupus eritematoso, penfisus, epidermolisís bullosa adquirida y otras condiciones inflamatorias o alérgica de la piel. Los agentes de la invención también pueden utilizarse para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan la nariz incluyendo rinitis alérgica y condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, por ejemplo, enfermedad del intestino tal como una colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. La efectividad de un agente de la invención en condiciones inflamatorias de inhibición, por ejemplo en enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias, pueden demostrarse en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o rata, condiciones de inflamación de las vías respiratorias u otras inflamatorias, por ejemplo como se describe por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para usarse en combinación con otras sustancias de fármaco tal como sustancias de fármaco anti-inflamatorías, broncodilatadoras, antihistamina o anti-tos, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o de las vías respiratorias inflamatorias tal como aquellas mencionadas en lo anterior, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de los fármacos o como un medio de reducción requerido de dosis o efectos secundarios potenciales de los fármacos. Un agente de la invención puede mezclarse con otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija o puede administrarse separadamente, antes, simultáneamente con o después de otra sustancia de fármaco. Los esteroides de fármacos anti-inflamatorios, en particular glucocorticosteroides tal como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o esteroides descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas receptores glucocorticoídes no esteroidales, tal como aquellos descritos en DE 10261874, WO 00/00531, WO 02110143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; LTB4 antagonists tal como BILL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 y aquellos descritos en US 5451700; antagonistas LTD4 incluyen montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051; agonistas del receptor dopamina tal como cabergolina, bromocriptina, ropinirol y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona y sales farmacéuticamente aceptables del mismo (el clorhidrato siendo en Viozan® - AstraZeneca); inhibidores PDE4 cilomílast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden),V 11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davís), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalís), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquellos descritos en WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; agonistas A2a tal como aquellos descritos en EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083; y antagonistas A2b tal como aquellos descritos en WO 02/42298. Los fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro ipratropio, bromuro oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquellos descritos en EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285; y agonistas beta (8)-2-adrenoceptor tal como agonistas beta-2 adrenoceptor tal como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol, carmoterol y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, y los compuestos (en forma libre, sal o solvato) de la fórmula I de WO 0075114, el documento se incorpora en la presente para referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, especialmente un compuesto de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre, sal o solvato) de la fórmula I de WO 04/16601, y también los compuestos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103 y WO 05/044787. Las sustancias de fármacos de antihistamina co-terapéuticos incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina y clorhidrato de fexofenadína, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina así como aquellos descritos en WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299. Pueden utilizarse las combinaciones de los agentes de la invención y uno o más esteroides, agonistas beta-2, inhibidores PDE4 o antagonistas LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Las combinaciones de los agentes de la invención y agentes anticolínérgicos o antímuscarínicos, inhibidores PDE4, agonistas de receptor dopamina o antagonistas LTB4 pueden utilizarse, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente COPD. Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquellos con otros antagonistas de receptores de quimiocína, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5 tal como antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas Takeda tal como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-SH-benzociclohepten-8-il)carbonil]amino]-fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), antagonistas CCR-5 descritos en US 6166037 (particularmente reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicación 8), y WO 00/66559 (particularmente reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873. De acuerdo con lo anteriormente citado, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas, la cual comprende administrar a un sujeto, particularmente un sujeto humano, con necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I en una forma libre o sal farmacéuticamente aceptable como se describió en lo anterior. En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, en forma libre o sal farmacéuticamente aceptable, como se describió en lo anterior para la fabricación de medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas. Los agentes de la invención pueden administrarse por cualquier ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosa; por inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas; intranasal, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; típicamente en la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad del intestino inflamatorio. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo como un compuesto de la fórmula I en forma libre o sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para la misma. La composición puede contener un agente co-terapéutico tal como un fármaco anti-inflamatorio o broncodilatador como se describió en lo anterior. Tales composiciones pueden prepararse usando excipientes o diluyentes convencionales y técnicas conocidas en el arte galénica. De esa manera las formas de dosis oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de distribución transdermal, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomízables o polvo seco. Cuando las composiciones comprenden una formulación en aerosol, preferiblemente contienen, por ejemplo, un hidro-fluoro-alcano (HFA) propulsor tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y pueden contener uno o más co-solventes conocidos en el arte tal como etanol (hasta 20% por peso), y/o uno o más tensioactivos tal como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes espesantes tal como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, preferiblemente contienen, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I que tiene a diámetro de partícula de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseado y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del funcionamiento del producto debido a la humedad por ejemplo estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulosa, preferiblemente contienen; por ejemplo, el compuesto de la fórmula I cualquiera disuelta, o suspendida, en un vehículo que contiene agua, un cosolvente tal como etanol o propilenglicol y un estabilizador, el cual puede ser un tensioactivo. La invención incluye (A) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomizable o en partícula inhalable, por ejemplo en forma micronizada, (B) un medicamento inhalable comprende un agente de la invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un agente de la invención en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable. Las dosis de agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención podrían variar dependiendo, por ejemplo, en la condición particular para tratarse, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosis diarias adecuadas para la administración por inhalación son del orden de 0.0-1 a 30 mg/kg mientras para las dosis diarias adecuadas por administración oral son del orden de 0.01 a 100 mg/kg. La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos.

EJEMPLOS Los compuestos de la fórmula I, que también son los compuestos de la fórmula X se muestran en el siguiente cuadro, el método de preparación se describe a continuación. El cuadro también muestra características de datos de espectrometría de masa ( [MH] + ) y, donde el Ejemplo es una sal, la identidad de ácido de formación de sal.

Cuadro 1 Preparación de materiales de partida 1-(3,4-Dicloro-bencil)-azetidin-3-carbonitrilo: Una solución de 1-Benzhidril-azetidin-3-carbonitrilo (0.25 g, 1.0 mmoles) en diclorometano (2 ml) se trató con 1-cloroetilcloroformiato (0.12 ml, 1.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, el solvente se evaporó y el residuo se recogió en metanol y se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó por unas 18 horas adicionales. El solvente se evaporó para dar clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo crudo. El azetidin-3-carbonitrilo crudo se disolvió en diclorometano (3 ml) y se trató con trietilamina (0.25 ml, 2.0 mmoles) y 3,4-diclorobencilbromuro (0.24 g, 1.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se lavó con agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice instantáneo usando hexano:etilacetato 2:1 como eluyente para dar 1-(3,4-Dícloro-bencil)-azetidin-3-carbonitrilo. [MH]+ 240.97 C-ri-(3,4-Dicloro-bencil)-azetidin-3-¡p-met¡lamina: Una solución de 1 -(3,4-Dicloro-bencil)-azetidin-3-carbonitrilo (0.083 g, 0.347 mmoles) en THF seco (2 ml) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 1.0 M de hidruro de litio de aluminio en THF (0.347 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se extinguió con solución de sulfato de sodio saturada y se filtró. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título. [MH] 244.97.

Ester ter-butílico del ácido ({f 1-(3,4-dicloro-bencil)-azetidin-3-ilmetipcarbamoil}-metil)-carbámico Una solución de ácido ter-Butoxicarbonilamino-acético (1.88 g, 10.7 mmoles) en diclorometano (15 ml) se trató con trietilamina (1.5 ml, 10.7 mmoles) y hexafluoro fosfato de [Dimetilamino-[1 ,2,3]-triazolo-[4,5-b]pirid¡n-3-ilox¡)-metilen]-dimetil-amoninio (4.06 g, 10.7 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una solución de C-[1-(3,4-Dicloro-bencil)-azetidin-3-il]- metilamina (2.64 g, 10.7 mmoles) en diclorometano (15 ml) con agitación durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se dividió entre díclorometano y solución de bicarbonato de sodio saturada, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice instantáneo eluyendo con 7% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título. 2-Amino-N-ri-(3.4-d¡cloro-bencil)-azetidin-3-ilmetil1-acetamida: Una solución de éster ter-butílico del ácido (([1-(3,4-Dicloro-bencil)-azetidin-3-ilmetil]-carbamoil}-metil)-carbámico (0.082 g, 0.203 mmoles) en una mezcla de 2:1 de diclorometano: ácido trifluoroacético (1.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, luego se evaporó a sequedad para dar la sal de trifluoro acetato del producto del título. Este material se disolvió en metanol y se agitó con resina de intercambio de iones, Amberlyst A21™, durante 6 horas. La resina se eliminó por filtración para dar el producto del título.

Ejemplo 1 N-({[1-(3,4-Dicloro-bencil)-azetidin-3-ilmetil]-carbamoil}-metil)-2-metoxi-benzamida Una solución de ácido 2-methoxibenzoico en dímetilformamida se trató con trietilamina (equivalentes de 2M) y hexafluoro fosfato de [dimetilamino-([1 ,2,3]triazolo[4,5-b]p¡ridin-3- iloxi)-metilen]-dimetil-amonio (equivalente 1M ). A la mezcla de reacción se agregó una solución de 2-Amino-N-[1-(3,4-dicloro-bencil)-azetidin-3-ilmetil]-acetamida (equivalente 1M) en dimetilformamida y se dejó agitar durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo/metanol 50:50 y se aplicó a un cartucho de SCX-3, 1 g. El cartucho se lavó con cloroformo/metanbl 50:50, y el compuesto se eluyó con una solución de 10% de amoníaco en metanol. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título. Los compuestos de los Ejemplos 2 a 7 se elaboraron usando los procedimientos que son análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 1.

Ejemplo 8 N-[1-(3,4-Dicloro-bencil)-azetidin-3-il-metil)-2-(6-etoxi-benzotiazol-2-ilsulfanil)-acetamida Una solución de ácido (6-Etoxi-benzotiazol-2-ilsulfanil)-. acético (0.087 g, 0.326 mmoles) en (3 ml) de diclorometano se trató con trietilamina (0.041 ml, 0.326 mmoles) y [(Benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilenj-dimetil-amonio; (0.104 g, 0.326 mmoles) de tetrafluoroborato y se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una solución de C-[1-(3,4-Dicloro-bencil)-azetid¡n-3-M]-metílamina (0.08 g, 3.26 mmoles) en (1 ml) de diclorometano con agitación durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice instantánea usando 95:5 de diclorometano:metanol como eluyente para dar N-[1 -(3,4-Dicloro-bencil)-azetidin-3-ilmetíl]-2-(6-etoxi-benzotiazol-2-¡lsulfanil)-acetamida. [MH]+ 495.8.

Ejemplo 9 2-[3-(3-Cloro-fenil)-ureido]-N-[1-(3,4-dicloro-bencM)-azetidin-3-ilmetil]-acetamida] Una solución de 2-Amino-N-[1 -(3,4-dicloro-bencil)-azetidin-3-¡lmetil]-acetam¡da (equivalente 1M) en dimetílformamida se trató con una solución de ¡socianato (equivalentes de 1.5M) en dimetilformamida y se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo/metanol 50:50 y se aplicó a un cartucho SCX-3, 1g. El cartucho se lavó con cloroformo metanol 50:50, y el compuesto se eluyó con una solución de 10% de amoníaco en metanol. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título. El compuesto del Ejemplo 10 se elaboró usando procedimientos que son análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 9.

Ejemplo 11 N-[1-(3,4-Dicloro-bencil)-azetidin-3-ilmetil]-2-(4-metox¡-bencensulfonilamino)-acetamida Una solución de 2-Amino-N-[1 -(3,4-dicloro-bencil)-azetídin-3-ilmetíl]-acetamida (equivalente 1M) en dimetilformamida se trató con una solución de trietilamina (equivalentes de 3M) seguida por una solución de cloruro de sulfonilo (equivalentes de 1.5M) en dimetilformamida y se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo/metanol 50:50 y se aplicó a un cartucho SCX-3, 1 g. El cartucho se lavó con cloroformo metanol 50:50, y el compuesto se eluyó con una solución de 10% de amoníaco en metanol. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, -SO2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO2-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o -SO2-N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, )2; X es un enlace o -CO-CH -NH-; Y es -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- o -SO2-; T es un grupo cíclico seleccionado de cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono o ciano, y un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en donde al menos uno de esos átomos en el anillo es un átomo de nitrógeno oxígeno o azufre, el grupo heterocíclico se encuentra opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R3, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R3, fenilo o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo; R1 y R2 son cada uno un enlace o alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y R3 es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es un enlace o -CO-CH2-NH-; Y es -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- o -SO2-; T es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono o ciano, o T es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en donde al menos uno de esos átomos en el anillo es un átomo de nitrógeno oxígeno o azufre, el grupo heterocíclico se encuentra opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R3, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o por un anillo heterocíclíco de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo; R1 y R2 son cada uno un enlace o alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y R3 es fenilo o un anillo heterocíclíco de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es un enlace o -CO-CH2-NH-; Y es -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- o -SO2-; T es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano, o T es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en donde al menos uno de esos átomos en el anillo es un átomo de nitrógeno oxígeno o azufre, el grupo heterocíclíco se encuentra opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo en el anillo de nitrógeno u oxígeno; R1 y R2 son cada uno un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R2 es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo en el anillo de nitrógeno.

4. Un compuesto de la fórmula I sustancialmente como se describe en la presente en cualquiera de uno de los Ejemplos.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de una de las reivindicaciones precedentes para el uso como un farmacéutico.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, antihistamínico o antí-tos.

7. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, un compuesto de acuerdo a cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para la misma.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 4 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 4 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad de las vías respiratorias inflamatoria u obstructiva.

10. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I como se define en la reivindicación 1 el cual comprende: (i) (A) para la preparación de los compuestos de la fórmula I donde Y es -CO-R1-, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde Ar y X son como se definieron en lo anterior, con un compuesto de la fórmula lll HO-C— R— T lll o una formación de amida derivada de la misma, en donde T y R1 son como se definieron en lo anterior; (B) para la preparación de los compuestos de la fórmula I donde Y es -CO-R2-S-, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde Ar y X son como se definieron en lo anterior, con un compuesto de la fórmula IV HO— 8 C— .— S— T IV o una formación de amida derivada de la misma, en donde R2 y T son como se definieron en lo anterior; o (C) para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde Y es -CO-NH-, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde Ar y X son como se definieron en lo anterior, con un compuesto de la fórmula V o II v C=N— T v en donde T es como se definió en lo anterior; o (D) para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde Y es -SO2-, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde Ar y X son como se definieron en lo anterior, con un compuesto de la fórmula VI en donde T es como se definió en lo anterior y U es halógeno; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal.

11. Un compuesto de acuerdo a la fórmula XI en forma libre o de sal, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, -SO2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO2-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -SO2-N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2.

12. Un compuesto de acuerdo a la fórmula XII en forma libre o de sal, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, -SO2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO2-NH-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono o -SO2-N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2.