KR20070045242A - Ｃｃｒ-3 수용체 길항제로서의 아제티딘 유도체 - Google Patents

Ｃｃｒ-3 수용체 길항제로서의 아제티딘 유도체 Download PDF

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KR20070045242A
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다렌 마크 레그랜드
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 CCR-3에 의해 매개되는 증상, 특히 염증성 또는 알러지성 증상, 예를 들면 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용한 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007012166344-PCT00022
상기 식에서, Ar, X, Y 및 T는 본 명세서에 나타낸 의미를 갖는다.
인간 케모카인 수용체 CCR-3, 염증성 또는 알러지성 증상.

Description

ＣＣＲ-3 수용체 길항제로서의 아제티딘 유도체 {Azetidine Derivatives as CCR-3 Receptor Antagonists}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 방법 및 상기 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007012166344-PCT00001
상기 식에서,
Ar은 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 시아노, 니트로, -SO2-C1-C8-알킬, -SO2-NH-C1-C8-알킬 또는 -SO2-N-(C1-C8-알킬)2에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
X는 결합 또는 -CO-CH2-NH-이고;
Y는 -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- 또는 -SO2-이고;
T는 C1-C8-시클로알킬, 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 고리 원자들 중 1개 이상이 질소, 산소 또는 황 원자인 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 시클릭기이고, 상기 헤테로시클릭기는 할로, R3에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬, R3에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 페닐, 또는 1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 각각 결합 또는 C1-C8-알킬렌이고;
R3은 페닐이거나 또는 1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이다.
본 명세서에 사용된 용어들은 이하의 의미를 갖는다:
본원에 사용된 바와 같이 "C1-C8-알킬"은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에 사용된 바와 같이 "C1-C8-알킬렌"은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌을 나타낸다. 바람직하게는 C1-C10-알킬렌은 C1-C4-알킬렌, 특히 메틸렌이다.
본원에 사용된 바와 같이 "C1-C8-알콕시"는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖 는 직쇄 또는 분지된 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
"C3-C8-시클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 모노시클릭기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 (이들 중 어떤 것은 1개 이상, 일반적으로는 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 있음), 또는 비시클릭기, 예를 들면 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸을 나타낸다. 바람직하게는 "C3-C8-시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
본원에 사용된 바와 같이 "할로" 또는 "할로겐"은 원소의 주기율표의 17족 (이전에는 VII족이라고 함)에 속하는 원소를 나타내며, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는 할로/할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
본원에 사용된 바와 같이 "고리 원자들 중 하나 이상이 질소, 산소 또는 황 원자인 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기"는, 예를 들어 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 벤조티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 옥사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴리노, 트리아진 또는 옥사진일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭기로는 벤조티아졸, 피롤, 옥사졸, 피라졸 및 피리딘을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리"는, 예를 들어 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 옥사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴리노, 트리아진, 옥사진 또는 티아졸일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리로는 피리딘 및 모르폴리노를 들 수 있다.
"임의로 치환된"은 언급된 기가 이하에 기재된 라디칼들 중 어느 한 라디칼 또는 이들 라디칼의 임의의 조합에 의해 한군데 이상의 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다.
이하의 명세서 및 청구의 범위를 통해, 달리 나타내지 않는다면, "포함하다"라는 어구 또는 "포함하며" 또는 "포함하는"과 같은 변형된 어구들은 언급된 ㄷ대대상물 또는 단계, 또는 대상물 또는 단계의 군을 포함하지만 임의의 다른 대상물 또는 단계, 또는 대상물 또는 단계의 군을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해된다.
유리 또는 염 형태인 화학식 I의 바람직한 화합물로는
Ar이 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
X가 결합 또는 -CO-CH2-NH-이고;
Y가 -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- 또는 -SO2-이고;
T가 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐 이거나 또는 T는 고리 원자들 중 1개 이상이 질소, 산소 또는 황 원자인 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기이며, 상기 헤테로시클릭기는 R3에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 페닐, 또는 1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 각각 결합 또는 C1-C8-알킬렌이고;
R3은 페닐이거나 또는 1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 화합물을 들 수 있다.
유리 또는 염 형태인 화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는
Ar이 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
X가 결합 또는 -CO-CH2-NH-이고;
Y가 -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- 또는 -SO2-이고;
T가 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐이거나 또는 T는 고리 원자들 중 1개 이상이 질소, 산소 또는 황 원자인 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기이며, 상기 헤테로시클릭기는 R3에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, 또는 1개 이상의 고리 질소 또는 산소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환되고;
R1 및 R2가 각각 결합 또는 C1-C4-알킬렌이고;
R2가 페닐이거나 또는 1개 이상의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 화합물을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 다수의 화합물은 산 부가 염, 특히 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염으로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들면 불화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시산, 예를 들면 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예를 들면 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예를 들면 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예를 들면 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 및 술폰산, 예를 들면 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 산 부가 염을 들 수 있다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
비대칭 탄소 원자가 존재하는 상기 화합물에서, 화합물은 개별적인 광학상 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들면 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다. 본 발명은 개별적인 광학상 활성 R 및 S 이성질체, 및 이들의 혼합물, 예를 들면 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물도 포함한다. 특히 바 람직한 본 발명의 구체적인 화합물은 이하의 실시예에 기재된 것들이다.
또한, 본 발명은
(i) (A) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 아미드-형성 유도체와 반응시켜 Y가 -CO-R1-인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는 (B) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 아미드-형성 유도체와 반응시켜 Y가 -CO-R2-S-인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는 (C) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 Y가 -CO-NH-인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는 (D) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 Y가 -SO2-인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 유리 또는 염 형태인 생성물을 회수하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007012166344-PCT00002
Figure 112007012166344-PCT00003
Figure 112007012166344-PCT00004
Figure 112007012166344-PCT00005
Figure 112007012166344-PCT00006
상기 식에서, Ar, X, T, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, U는 할로이다.
공정 변법 (A)는, 아민을 카르복실산 (또는 그의 아미드-형성 유도체, 예를 들면 산 할라이드 유도체)과 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하거나 또는 유사하게, 예를 들면 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 이 반응은 1종 이상의 커플링제, 예를 들어 O-(7-아자벤조-트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (HATU), 및 염기, 예를 들어 트리에틸아민 (Et3N)의 존재하에 카르복실산과 함께 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF)를 사용해서 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 0℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
공정 변법 (B)는 아민을 카르복실산 (또는 그의 아미드-형성 유도체, 예를 들면 산 할라이드 유도체)와 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하거나 또는 유사하게, 예를 들면 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 이 반응은 1종 이상의 커플링제, 예를 들어 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄-테트라플루오로 보레이트 (TBTU) 및 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 카르복실산과 함께 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 (DCM)을 사용해서 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 0℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
공정 변법 (C)는 아민을 이소시아네이트와 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하거나 또는 유사하게, 예를 들면 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 이 반응은 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드를 사용해서 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
공정 변법 (D)은 아민을 술포닐 할라이드와 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하거나 또는 유사하게, 예를 들면 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 이 반응은 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드를 사용해서 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
X가 결합인 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007012166344-PCT00007
상기 식에서, Ar은 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응은 니트릴을 아민으로 환원시키기 위한 공지된 방법을 이용하거나 또는 유사하게, 예를 들면 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 이 반응은 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LiAlH4)와 같은 환원제 및 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 유기 용매를 사용해서 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
X가 -CO-CH2-NH-인 화학식 II의 화합물은 신규하며, X가 결합인 화학식 II의 화합물을 적합한 아미드 결합 형성제, 예를 들면 HATU 또는 TBTU, 및 보호된 글리신, 예를 들면 t-부틸옥시카르보닐-글리신 (BOC 글리신)과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 글리신 간격자(spacer)를 아민에 삽입하기 위한 공지된 방법을 이용하거나 또는 유사하게, 예를 들면 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 보호기는 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용해서 제거할 수 있다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
화학식 III의 화합물은 시판되거나 또는 카르복실산의 제조를 위한 공지된 절차를 사용해서 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 시판되거나 또는 술파닐기를 함유하는 카르복실산의 제조를 위한 공지된 절차를 사용해서 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 시판되거나 또는 이소시아네이트의 제조를 위한 공지된 절차를 사용해서 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 시판되거나 또는 술포닐 클로라이드의 제조를 위한 공지된 절차를 사용해서 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007012166344-PCT00008
Figure 112007012166344-PCT00009
상기 식에서, Ar은 상기 정의된 바와 같고, W는 할로, 예를 들어 브로모이다.
상기 반응은 아민을 알킬 할라이드와 반응시키기 위한 공지된 방법을 이용하거나 또는 유사하게, 예를 들면 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 이 반응은 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄을 사용해서 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
아제티딘-3-카르보니트릴인 화학식 VIII의 화합물은 이하의 실시예 1에 기재된 바와 같이 1-벤즈히드릴-아제티딘-3-카르보니트릴을 1-클로로에틸클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 아제티딘을 할로에스테르와 반응시키기 위한 공지된 방법을 이용해서 수행할 수 있다. 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄을 사용해서 편리하게 수행한다.
화학식 IX의 화합물은 시판되거나 또는 치환된 알킬 할라이드의 제조를 위한 공지된 절차를 이용해서 제조할 수 있다.
통상의 방식으로 유리 형태인 화학식 I의 화합물을 염 형태로 전환시킬 수 있으며 그 반대로 전환시킬 수도 있다. 유리 또는 염 형태인 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물 또는 수화물 형태로 얻을 수 있다. 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하여 통상의 방식으로 정제할 수 있다. 이성질체, 예를 들면 거울상이성질체는 통상의 방식으로, 예를 들어 분별 결정화 또는 비대칭 합성에 의해 상응하는 비대칭으로 치환된, 예컨대 광학상 활성인 출발 물질로부터 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약제로서 유용하다. 특히, 이 화합물은 인간 케모카인 수용체 CCR-3을 억제한다. 인간 에오탁신과 인간 CCR-3의 결합에 있어서 본 발명의 작용제인 화학식 I의 화합물의 효과는 이하의 검정법에 의해 결정한다:
인간 CCR-3을 발현하는 재조합 세포는 세포의 표면상에서 당단백질의 탄수화 물 잔사와 밀배아응집소 (WGA) 사이의 특이적 상호작용을 통해 WGA 폴리비닐톨루이덴 (PVT) SPA 비드 (아머샴(Amersham사로부터 구입)에 의해 포획된다. [125I]-인간 에오탁신 (아머샴사로부터 구입)이 CCR-3 수용체에 특이적으로 결합함으로써 [125I]-인간 에오탁신은 SPA 비드의 인접한 근처에 위치하게 된다. [125I]-인간 에오탁신으로부터 방출된
Figure 112007012166344-PCT00010
-입자는 그 근처에서 비드 내의 형광단(fluorophore)을 여기시켜 광을 발생시킨다. 용액 중 유리 [125I]-인간 에오탁신은 섬광체(scintillant)와 인접한 근처에 위치하지 않으므로, 광을 발생시키지 않는다. 따라서, 섬광 계수는 시험 화합물이 에오탁신과 CCR-3의 결합을 억제하는 정도에 대한 측정치이다.
검정 완충액의 제조: 5.96 g의 HEPES 및 7.0 g의 염화나트륨을 증류수에 용해시키고, 1 M 수성 CaCl2 (1 ml) 및 1 M 수성 MgCl2 (5 ml)를 가한다. NaOH를 사용해서 pH를 7.6으로 조정하고, 증류수를 사용해서 용액의 최종 부피를 1 L로 만든다. 이어서, 5 g의 소 혈청 알부민 및 0.1 g의 아지드화나트륨을 상기 용액 중에 용해시키고, 생성된 완충액을 4℃에서 보관한다. 사용 당일, 완충액 50 ml 당 컴플리트(COMPLETE(상표명)) 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (뵈링거(Boehringer)사로부터 구입)를 첨가한다.
균질화 완충액의 제조: 트리스(Tris)-염기 (2.42 g)를 증류수에 용해시키고, 염산을 사용해서 용액의 pH를 7.6으로 조정하고, 증류수로 희석시켜 용액의 최 종 부피를 1 L로 한다. 생성된 완충액을 4℃에서 보관한다. 사용 당일, 완충액 50 ml 당 컴플리트(상표명) 프로테아제 억제제 칵테일 정제를 첨가한다.
막 제제: CCR3을 안정하게 발현하는 전면생장 래트 호염구 백혈병 (RBL-2H3) 세포를, 효소-무함유 세포 분리 완충액을 사용해서 조직 배양 플라스크로부터 제거하여 포스페이트-완충된 염수 중에 재현탁시킨다. 세포를 원심분리하고 (800 g, 5 분), 세포 그램 당 1 ml 균질화 완충액을 사용해서 펠릿을 빙냉 균질화 완충액 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션한다. 유리 유발 및 유봉으로 10회 충격하여 세포를 얼음 상에서 균질화한다. 균질물을 원심분리하고 (800 g, 5 분, 4℃), 상등액을 추가로 원심분리하고 (48,000 g, 30 분, 4℃), 10％ (v/v) 글리세롤을 함유하는 균질화 완충액 중에 펠릿을 재용해시킨다. 막 제제의 단백질 함량을 브래드포드(Bradford) 방법 [Anal. Biochem. (1976) 72:248]에 의해 평가하고, 분취액을 스냅(snap) 동결시켜 -80℃에서 보관한다.
오프티플레이트(OPTIPLATE(상표명)) 마이크로플레이트 (ex Canberra Packard)의 웰 당 250 ㎕의 최종 부피로 검정을 수행한다. 마이크로플레이트의 선택된 웰에, 5％ DMSO를 함유하는 검정 완충액 중 시험 화합물의 용액 (0.01 nM 내지 10 μM의 농도) 50 ㎕를 가한다. 총 결합을 측정하기 위해, 5％ DMSO를 함유하는 검정 완충액 50 ㎕를 선택된 다른 웰에 가한다. 비-특이적 결합을 측정하기 위해, 5％ DMSO를 함유하는 검정 완충액 중 100 nM 인간 에오탁신 (ex R&D Systems) 50 ㎕를 선택된 또 다른 웰에 가한다. 모든 웰에, 250 pM 농도의 5％ DMSO (웰 당 50 pM의 최종 농도를 얻음), 검정 완충액 중 WGA-PVT SPA 비드 50 ㎕ (웰 당 1.0 mg 비드의 최종 농도를 얻음) 및 검정 완충액 중 100 ㎍ 단백질 농도의 막 제제 100 ㎕ (웰 당 10 ㎍ 단백질의 최종 농도를 얻음)를 함유하는 검정 완충액 중 50 ㎕ [125I]-인간 에오탁신 (ex Amersham)을 첨가한다. 이어서, 플레이트를 실온에서 4 시간 동안 인큐베이션한다. 제조자의 지시에 따라, 탑실(TOPSEAL)-S(상표명)(ex Canberra Packard)를 사용해서 플레이트를 밀봉한다. 발생된 섬광은 캔버라 팩커드 탑카운트(Canberra Packard TopCount)를 사용하여 계수하며, 각 웰은 1 분 동안 계수한다. 50％ 억제가 나타나는 시험 화합물의 농도 (IC50)는 통상의 방식으로 농도-억제 그래프로부터 결정한다.
하기 실시예의 화합물은 상기 검정에서 약 1 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 5, 7 및 8의 화합물은 각각 0.297, 0.420 및 0.198 μM의 IC50 값을 갖는다.
CCR-3의 결합의 억제와 관련하여, 본 발명의 작용제는 CCR-3에 의해 매개되는 증상, 특히 염증성 또는 알러지성 증상의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 증상적 또는 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용제는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하므로, 예를 들어 조직 손상, 기관지 반응항진, 리모델링 또는 질환 진행의 감소를 나타낸다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비알러지성) 천식 및 외인성 (알러지성) 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지염증성 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 감염 후 유 도된 천식을 비롯한 어떤 유형 또는 기원의 천식이라도 들 수 있다. 또한, 천식의 치료는 예를 들면, 숨을 색색 쉬는 증상을 나타내어, 주요 의학적 관심의 대상이 되는 확립된 환자 카테고리이며 현재는 흔히 초기 또는 조기 단계 천식으로 식별되는 "숨을 색색 쉬는 유아(wheezy infant)"로서 진단되거나 진단가능한 4세 또는 5세 미만 연령의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해된다 (편의상, 이러한 특정의 천식 증상은 "숨을 색색 쉬는 유아 증후군"이라고 함.)
천식의 치료에서 예방적 효능은 증상의 발생, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지수축증의 발생의 빈도 또는 중증도 감소, 폐기능의 개선 또는 기도 반응항진의 개선에 의해 입증될 것이다. 추가로, 이러한 효능은 다른 증상적 요법, 즉 증상이 발생되었을 때 이에 대한 요법 또는 이러한 증상을 억제하거나 또는 방지하기 위한 요법, 예를 들면 항염증제 (예, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제에 대한 요구의 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "모닝 딥핑(morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에서 분명할 수 있다. "모닝 딥핑"은 실질적인 비율의 천식환자들에게서 일반적이며, 예를 들면 대략 오전 4시 내지 6시 사이의 시간, 즉 통상적으로는 앞서 투여된 임의의 증상적 천식 요법과 실질적으로 다른 시점에서의 천식 발생을 특징으로 하는 인지된 천식 증후군이다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상으로는 급성 폐 손상 (ALI), 급성/성인 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) (만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란 포함), 폐기종, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법 후의 기도 반응항진 의 악화를 들 수 있다. 또한, 본 발명은 예를 들면 급성, 아라키딕(arachidic), 카타르할(catarrhal), 크로우푸스(croupus), 만성 또는 프티노이드(phthinoid) 기관지염을 비롯한 어떤 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에도 적용할 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 예를 들어 알루미늄침착증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증을 비롯한 어떤 유형 또는 기원의 진폐증 (만성 또는 급성이며 반복된 먼지 흡입에 의해 유발되는 기도 폐쇄이 흔히 수반되는 폐의 염증성, 통상적으로는 직업성 질환)이라도 들 수 있다.
항염증성 활성과 관련하여, 특히 호산구 활성화의 억제에 관하여, 본 발명의 작용제는 호산구 관련 장애, 예를 들면 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 주기 때문에 호산구과다증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구 침윤 포함), 및 예를 들어 뢰플러(Loeffler's) 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충성 (특히 후생동물) 감염 (국소 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발성동맥염 (쿠르그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군 포함), 호산구성 육아종에 기인하거나 그에 수반되는 기도의 호산구 관련 장애, 및 약물-반응에 의해 유발되어 기도에 영향을 주는 호산구 관련 장애의 치료에도 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 피부의 염증성 또는 알러지성 증상, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피 박리증, 및 피부의 다른 염증성 또는 알러지성 증상의 치료에도 유용하다.
본 발명의 작용제는 다른 질환 또는 증상, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 증상의 치료, 예를 들어 눈의 질환 및 증상, 예를 들면 결막염, 건성각결막염 및 춘계 결막염, 알러지성 비염을 비롯하여 코에 영향을 주는 질환, 및 위장관의 염증성 증상, 예를 들어 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 결장염 및 크론(Crohn's) 질환의 치료에도 사용될 수 있다.
염증성 증상, 예를 들어 염증성 기도 질환을 억제하는데 있어서 본 발명의 작용제의 효과는, 예를 들어 문헌 ([Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57]; [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931]; 및 [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8])에 기재된 바와 같이, 기도 염증 또는 다른 염증성 증상의 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 입증할 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는, 특히 상기 언급된 질환들과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어 그러한 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 그러한 약물의 필요 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 다른 약물 물질, 예를 들면 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동치료제로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 다른 약물 물질과 함께 혼합하여 고정된 제약 조성물로 하거나 또는 다른 약물 물질과 별도로, 다른 약물 물질과 동시에 또는 다른 약물 물질 이후에 투여할 수 있다.
이러한 항염증성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101에 기재된 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트, 예를 들면 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 아고니스트; LTB4 길항제, 예를 들면 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 및 US 5451700에 기재된 길항제; LTD4 길항제, 예를 들면 몬테루카스트(montelukast), 프란루카스트(pranlukast), 자피르루카스트(zafirlukast), 아콜레이트(accolate), SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 아고니스트, 예를 들면 카베르골린(cabergoline), 브로모크립틴(bromocriptine), 로피니롤(ropinirole) 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조 티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드는 비오잔(Viozan(등록상표); AstraZeneca)임); PDE4 억제제, 예를 들면 실로밀라스트 (cilomilast)(Ariflo(등록상표); GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트(Roflumilast)(Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), 아로필린(Arofylline) (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 억제제; A2a 아고니스트, 예를 들면 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083에 기재된 아고니스트; 및 A2b 길항제, 예를 들면 WO 02/42298에 기재된 길항제를 들 수 있다. 상기 기관지확장성 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (Chiesi), 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라 EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것들; 및 베타(β)-2-아드레날린수용체 아고니스트, 예를 들면 베타-2 아드레날린수용체 아고니스트, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 본원에 참고로 포함되는 WO 00/75114의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 화합물), 바람직하게는 상기 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식
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의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 화합물), 및 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 , WO 04/80964, EP 1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103 및 WO 05/044787의 화합물을 들 수 있다.
공동치료 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 및 WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299에 개시된 것들을 들 수 있다.
본 발명의 작용제와 1종 이상의 스테로이드, 베타-2 아고니스트, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합물은, 예를 들어 COPD 또는 특히 천식의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 작용제와 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 아고니스트 또는 LTB4 길항제의 조합물은, 예를 들어 천식 또는 특히 COPD의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 작용제와 항염증성 약물의 다른 유용한 조합물로는 케모카인 수용체, 예를 들면 CCR-1, CCR-2, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 다른 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들면 쉐링-플라우(Schering-Plough) 길항제인 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다께다(Takeda) 길항제, 예를 들면 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), US 6166037 (특히 청구항 제18항 및 제19항), WO 00/66558 (특히 청구항 제8항), 및 WO 00/66559 (특히 청구항 제9항), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이 있다.
상술한 내용에 따라, 본 발명은 또한 CCR-3에 의해 매개되는 증상, 예를 들 어 염증성 또는 알러지성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 요하는 대상체, 특히 인간 대상체에게 상기 기재된 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 CCR-3에 의해 매개되는 증상, 예를 들면 염증성 또는 알러지성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 상기 기재된 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적합한 경로에 의해 투여되는데, 예를 들어 경구로, 예를 들면 정제 또는 캡슐 형태로 투여되거나; 비경구적으로, 예를 들어 정맥내로 투여되거나; 예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 흡입에 의해 투여되거나; 예를 들어 알러지성 비염의 치료에서 비내로 투여되거나; 예를 들어 아토피성 피부염의 치료에서 피부로 국소적으로 투여되거나; 또는 예를 들어 염증성 장 질환의 치료에서 직장내로 투여될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 임의로 그의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이 조성물은 공동치료제, 예를 들면 상기 정의된 바와 같은 항염증성 또는 기관지확장성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 본초의학 분야에 공지된 기술 및 통상의 희석제 또는 부형제를 사용해서 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태로는 정제 및 캡슐을 들 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취 할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무가능한 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
상기 조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제 또는 그의 혼합물을 함유하며, 에탄올과 같이 당업계에 공지된 1종 이상의 조용매 (20 중량％ 이하), 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예를 들면 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 락토스와 같은 1종 이상의 벌크화제를 함유할 수 있다. 상기 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 10 미크론 이하의 특정 입경을 갖는 화학식 I의 화합물을 임의로 소정의 입도 분포의 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토스 및 습기로 인한 성능 열화에 맞서 제품을 보호하는데 도움을 주는 화합물, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 함께 함유한다. 이 조성물이 분무(nebulised) 제제를 포함하는 경우, 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 조용매, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클 중에 용해 또는 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 다른 분무가능한 조성물 또는 흡입가능한 미립자 형태 (예, 마이크로화 형태)의 본 발명의 작용제, (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 작용제를 포함하는 흡입가능한 약물; (C) 흡입가능한 형태의 본 발명의 작용제를 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 본 발명의 작용제를 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
물론, 본 발명의 실시에 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은 예를 들어 치료될 특정 증상, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에서 적합한 일일 투여량은 약 0.01 내지 30 mg/kg이지만, 경구 투여의 경우 적합한 일일 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
하기 화학식 X의 화합물이기도 한 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에 나타나 있으며, 그의 제조 방법을 이하에 기재한다.
Figure 112007012166344-PCT00012
또한, 하기 표 1은 특징적인 질량 분광법 데이터 ([MH]+)를 나타내며, 여기서 실시예는 염-형성 산의 동일물인 염이다.
Figure 112007012166344-PCT00013
출발 물질의 제조
1-(3,4- 디클로로 -벤질)- 아제티딘 -3- 카르보니트릴:
디클로로메탄 (2 ml) 중 1-벤즈히드릴-아제티딘-3-카르보니트릴 (0.25 g, 1.0 mmol)의 용액을 1-클로로에틸클로로포르메이트 (0.12 ml, 1.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 메탄올 중에 용해시키고, 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조(crude) 아제티딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드를 얻었다. 조 아제티딘-3-카르보니트릴을 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.25 ml, 2.0 mmol) 및 3,4-디클로로벤질브로마이드 (0.24 g, 1.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하여 증발시켰다. 용출제로서 헥산:에틸아세테이트 (2:1)를 사용하는 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 1-(3,4-디클로로-벤질)-아제티딘-3-카르보니트릴을 얻었다. [MH]+ 240.97
C-[1-(3,4- 디클로로 -벤질)- 아제티딘 -3-일]-메틸아민:
0℃로 냉각된 건조 THF (2 ml) 중 1-(3,4-디클로로-벤질)-아제티딘-3-카르보니트릴 (0.083 g, 0.347 mmol)의 용액을 THF (0.347 ml) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1.0 M 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. [MH] 244.97.
({[1-(3,4- 디클로로 -벤질)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]- 카르바모일 }- 메틸 )- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (15 ml) 중 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 (1.88 g, 10.7 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (1.5 ml, 10.7 mmol) 및 [디메틸아미노-[1,2,3]-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로 포스페이트 (4.06 g, 10.7 mmol)로 처리하고, 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 (15 ml) 중 C-[1-(3,4-디클로로-벤질)-아제티딘-3-일]-메틸아민 (2.64 g, 10.7 mmol)의 용액을 가하면서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하여 증발시켰다. 디클로로메탄 중 7％ 메탄올로 용출시키는 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
2-아미노-N-[1-(3,4- 디클로로 -벤질)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]- 아세트아미드:
디클로로메탄:트리플루오로아세트산의 2:1 혼합물 (1.5 ml) 중 ({[1-(3,4-디클로로-벤질)-아제티딘-3-일메틸]-카르바모일}-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.082 g, 0.203 mmol)의 용액을 주변 온도에서 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켜 표제 생성물의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다. 이 물질을 메탄올 중에 용해시키고, 앰버리스트(Amberlyst) A21(상표명) 이온 교환 수지와 함께 6 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 수지를 제거하여 표제 생성물을 얻었다.
실시예 1
N-({[1-(3,4- 디클로로 -벤질)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]- 카르바모일 }- 메틸 )-2- 메톡시 - 벤즈아미드
디메틸포름아미드 중 2-메톡시벤조산의 용액을 트리에틸아민 (2 M 당량) 및 [디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로 포스페이트 (1 M 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물에 디메틸포름아미드 중 2-아미노-N-[1-(3,4-디클로로-벤질)-아제티딘-3-일메틸]-아세트아미드 (1 M 당량)의 용액을 가하고, 1.5 시간 동안 방치하여 섞이도록 하였다. 반응 혼합물을 클로로포름/메탄올 (50:50)로 희석하고, SCX-3 1 g 카트리지에 가하였다. 카트리지를 클로로포름/메탄올 (50:50)로 세척하고, 화합물을 메탄올 중 10％ 암모니아의 용액으로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 2 내지 7의 화합물을 제조하였다.
실시예 8
N-[1-(3,4-디클로로-벤질)-아제티딘-3-일-메틸]-2-(6-에톡시-벤조티아졸-2-일술파닐)-아세트아미드
디클로로메탄 (3 ml) 중 (6-에톡시-벤조티아졸-2-일술파닐)-아세트산 (0.087 g, 0.326 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.041 ml, 0.326 mmol) 및 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄; 테트라플루오로 보레이트 (0.104 g, 0.326 mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 3 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 (1 ml) 중 C-[1-(3,4-디클로로-벤질)-아제티딘-3-일]-메틸아민 (0.08 g, 3.26 mmol)의 용액을 가하고, 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하여 증발시켰다. 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하는 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 N-[1-(3,4-디클로로-벤질)-아제티딘-3-일메틸]-2-(6-에톡시-벤조티아졸-2-일술파닐)-아세트아미드를 얻었다. [MH]+ 495.8.
실시예 9
2-[3-(3- 클로로 - 페닐 )- 우레이도 ]-N-[1-(3,4- 디클로로 -벤질)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]- 아세트아미드 ]
디메틸포름아미드 중 2-아미노-N-[1-(3,4-디클로로-벤질)-아제티딘-3-일메틸]-아세트아미드 (1 M 당량)의 용액을 디메틸포름아미드 중 이소시아네이트 (1.5 M 당량)의 용액으로 처리하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 클로로포름/메탄올 (50:50)로 희석시키고, SCX-3 1 g 카트리지에 가하였다. 카트리지를 클로로포름/메탄올 (50:50)로 세척하고, 화합물을 메탄올 중 10％ 암모니아의 용액으로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 10의 화합물을 제조하였다.
실시예 11
N-[1-(3,4- 디클로로 -벤질)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]-2-(4- 메톡시 - 벤젠술포닐아미노 )- 아세트아미드
디메틸포름아미드 중 2-아미노-N-[1-(3,4-디클로로-벤질)-아제티딘-3-일메틸]-아세트아미드 (1 M 당량)의 용액을 트리에틸아민 (3 M 당량) 용액에 이어서 디메틸포름아미드 중 술포닐 클로라이드 (1.5 M 당량)의 용액으로 처리하고, 주변 온도에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 클로로포름/메탄올 (50:50)로 희석시키고, SCX-3 1 g 카트리지에 가하였다. 카트리지를 클로로포름/메탄올 (50:50)로 세척하고, 화합물을 메탄올 중 10％ 암모니아의 용액으로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.

Claims (12)

  1. 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007012166344-PCT00014
    상기 식에서,
    Ar은 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 시아노, 니트로, -SO2-C1-C8-알킬, -SO2-NH-C1-C8-알킬 또는 -SO2-N-(C1-C8-알킬)2에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    X는 결합 또는 -CO-CH2-NH-이고;
    Y는 -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- 또는 -SO2-이고;
    T는 C1-C8-시클로알킬, 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐, 및 고리 원자들 중 1개 이상이 질소, 산소 또는 황 원자인 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 시클릭기이고, 상기 헤테로시클릭기는 할로, R3에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬, R3에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 페닐, 또는 1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환되고;
    R1 및 R2는 각각 결합 또는 C1-C8-알킬렌이고;
    R3은 페닐이거나 또는 1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar이 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    X가 결합 또는 -CO-CH2-NH-이고;
    Y가 -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- 또는 -SO2-이고;
    T가 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐이거나 또는 T는 고리 원자들 중 1개 이상이 질소, 산소 또는 황 원자인 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기이며, 상기 헤테로시클릭기는 R3에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 페닐, 또는 1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환되고;
    R1 및 R2는 각각 결합 또는 C1-C8-알킬렌이고;
    R3은 페닐이거나 또는 1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Ar이 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    X가 결합 또는 -CO-CH2-NH-이고;
    Y가 -CO-R1-, -CO-R2-S-, -CO-NH- 또는 -SO2-이고;
    T가 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐이거나 또는 T는 고리 원자들 중 1개 이상이 질소, 산소 또는 황 원자인 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기이며, 상기 헤테로시클릭기는 R3에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, 또는 1개 이상의 고리 질소 또는 산소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환되고;
    R1 및 R2가 각각 결합 또는 C1-C4-알킬렌이고;
    R2가 페닐이거나 또는 1개 이상의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  4. 실질적으로 본원의 실시예 중 어느 한 실시예에 기재된 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질과 조합되는 화합물.
  7. 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 임의로 그의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. CCR-3에 의해 매개되는 증상의 치료용 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 염증성 또는 알러지성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. (i) (A) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 아미드-형성 유도체와 반응시켜 Y가 -CO-R1-인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는 (B) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 아미드-형성 유도체와 반응시켜 Y가 -CO-R2-S-인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는 (C) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 Y가 -CO-NH-인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는 (D) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 Y가 -SO2-인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (ii) 유리 또는 염 형태인 생성물을 회수하는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007012166344-PCT00015
    <화학식 III>
    Figure 112007012166344-PCT00016
    <화학식 IV>
    Figure 112007012166344-PCT00017
    <화학식 V>
    Figure 112007012166344-PCT00018
    <화학식 VI>
    Figure 112007012166344-PCT00019
    상기 식에서, Ar, X, T, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, U는 할로이다.
  11. 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 XI의 화합물.
    Figure 112007012166344-PCT00020
    상기 식에서, Ar은 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 시아노, 니트로, -SO2-C1-C8-알킬, -SO2-NH-C1-C8-알킬 또는 -SO2-N-(C1-C8-알킬)2에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
  12. 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 XII의 화합물.
    Figure 112007012166344-PCT00021
    상기 식에서, Ar은 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 시아노, 니트로, -SO2-C1-C8-알킬, -SO2-NH-C1-C8-알킬 또는 -SO2-N-(C1-C8-알킬)2에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
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