KR20090107047A

KR20090107047A - 염증성 또는 알레르기성 질환의 치료를 위한 피페리딘-아세트아미드 유도체

Info

Publication number: KR20090107047A
Application number: KR1020097016042A
Authority: KR
Inventors: 필리프 레어; 클라우스 바이간트; 애니-오다일 콜슨
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-01-31
Filing date: 2008-01-29
Publication date: 2009-10-12
Also published as: US20100048633A1; BRPI0807835A2; WO2008092844A1; MX2009008144A; AU2008209749A1; EA200900960A1; CA2675348A1; CN101600693A; EP2125731A1; JP2010516798A

Abstract

본 발명은 CCR3의 작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 (치환기는 하기 주어진 바와 같음)에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁ 및 R₂는 독립적으로, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, 할로(C_1-6)알킬, 할로겐, 또는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴 (5개 또는 6개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)로 1회 이상 치환된 (C_6-18)아릴(C_1-6)알킬 또는 (C_6-18)아릴이다.

피페리딘-아세트아미드 유도체, 염증성 또는 알레르기성 질환, CCR3에 의해 매개되는 질환

Description

염증성 또는 알레르기성 질환의 치료를 위한 피페리딘-아세트아미드 유도체 {PIPERIDIN-ACETAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY OR ALLERGIC DISEASES}

본 발명은 피페리딘-4-아크릴아미드, 예컨대 하기 주어진 화학식 I의 화합물 및 그의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.

상기 식에서,

또다른 측면에서, 본 발명은 R₁ 및 R₂가 독립적으로, (C_1-4)알킬, 할로겐, 또 는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴 (5개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)로 1회 이상 치환된 페닐(C_1-4)알킬 또는 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 R₁이 메틸 또는 플루오로로 1회 또는 2회 치환된 페닐, 벤질 또는 페네틸이고, R₂가 메틸, 플루오로 또는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일로 1회 또는 2회 치환된 페닐, 페닐-메틸 (벤질) 또는 페닐-에틸 (페네틸)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본원에서 달리 정의되지 않으면,

- 알킬에는 (C_1-6)알킬, 예를 들어 (C_1-4)알킬, 예컨대 메틸이 포함되고;

- 알콕시에는 (C_1-6)알콕시, 예를 들어 (C_1-4)알콕시, 예컨대 메톡시가 포함되고;

- 아릴에는 (C_6-18)아릴, 예를 들어 페닐 ((C_6-18)아릴, 예컨대 페닐과 임의로 융합됨)이 포함되고;

- 아릴-알킬에는 (C_6-18)아릴(C_1-6)알킬, 예를 들어 페닐(C_1-6)알킬, 예컨대 페닐-메틸 (벤질) 또는 페닐-에틸 (페네틸)이 포함되고;

- 헤테로시클릴에는 N, O, S (예컨대, N)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 또는 비-방향족 고리계, 예컨대 테트라졸릴, 바람직하게는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일이 포함되고;

- 할로겐에는 플루오로, 클로로, 브로모, 예컨대 플루오로가 포함되고;

- 할로알킬에는 할로(C_1-6)알킬, 예를 들어 할로(C_1-4)알킬 (여기서, 할로는 1개 이상의 할로겐임), 바람직하게는 트리플루오로메틸이 포함된다.

임의의 기가 비치환되거나 치환될 수 있는데, 예를 들어 유기 화학 분야의 통상적인 기로 치환되며, 이러한 기에는 할로겐, 할로알킬, 알킬카르보닐옥시, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 아미노알킬카르보닐아미노, 히드록시알킬아미노, 아미노알킬아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 5개 또는 6개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴, (C_1-4)알킬헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 5개 또는 6개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐), 히드록시(C_1-4)알킬헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 5개 또는 6개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐), 카르복실, (C_1-4)알킬카르보닐옥시, 아미노(C_1-4)-알킬카르보닐옥시로부터 선택된 기들이 포함된다.

화학식 I의 화합물에서, 단독으로 정의된 각 치환기, 예를 들어 서로 독립적으로 정의된 치환기가 바람직한 치환기일 수 있다.

화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는, R₁이 메틸 또는 플루오로로 1회 또는 2회 치환된 페닐, 벤질 또는 페네틸이고, R₂가 상기 정의된 바와 같다.

화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는, R₂가 메틸, 플루오로 또는 1-메틸-테 트라졸-5-일로 1회 또는 2회 치환된 페닐, 벤질 또는 페네틸이고, R₁이 상기 정의된 바와 같다.

또다른 측면에서, 본 발명은

- N-(3,4-디플루오로-페닐)-2-[1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-아세트아미드

- N-(3,4-디플루오로-페닐)-2-[1-(3-메틸-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-아세트아미드

- N-(3,4-디플루오로-페닐)-2-[1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-아세트아미드

- N-(3,4-디플루오로-페닐)-2-[1-(3,4-디메틸-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-아세트아미드

- N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-[1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-아세트아미드

- N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-[1-(3-메틸-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-아세트아미드

- N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-[1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-아세트아미드

- N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-[1-(3,4-디메틸-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-아세트아미드

- 2-[1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아세트아미드

- 2-[1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아세트아미드

- 2-[1-(3,4-디메틸-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아세트아미드

- 2-[1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-N-[3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아미드

- 2-[1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-N-[3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아미드

- 2-[1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-N-[3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아미드

- 2-[1-(3,4-디메틸-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-N-[3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아미드

- N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일리덴}-아세트아미드

- N-(3,4-디플루오로-페닐)-2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일리덴}-아세트아미드

- N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일리덴}-아세트아미드

- 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일리덴}-N-[3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.

상기 언급된 화합물에 사용된 명명법은 소프트웨어 "ISIS 드로 (draw), 버젼 2.5" 이용시 얻은 명명법에 따른 것이다.

본 발명에서 사용되거나 제공되는 화합물은 이하 "본 발명의 (본 발명에 따른) 화합물(들)"로 명명된다. 본 발명의 화합물에는 임의의 형태, 예를 들어 유리 형태, 염 형태, 용매화물 형태, 및 염 및 용매화물 형태의 화합물이 포함된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 염 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다.

이러한 염에는, 예를 들어 제조/단리/정제 목적을 위한 제약상 허용되지 않는 염도 포함되기는 하지만, 바람직하게는 제약상 허용되는 염이 포함된다.

본 발명의 화합물의 염에는 금속 염 또는 산 부가염이 포함된다. 금속 염에는, 예를 들어 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염이 포함되고, 산 부가염에는 화학식 I의 화합물과 산 (예를 들어, 수소 푸마르산, 푸마르산, 나프탈린-1,5-술폰산, 염산, 듀테로염산, 바람직하게는 염산)과의 염이 포함된다.

유리 형태의 본 발명의 화합물은 염 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 그 역도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태, 및 용매화물 형태의 본 발명의 화합물은 비-용매화 형태인 유리 형태 또는 염 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 그 역도 가능하다.

본 발명의 화합물은 순수한 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태, 예를 들어 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 임의의 비대칭 탄소 원자가 (R)-, (S)- 또는 (R, S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다.

순수한 이성질체를 얻기 위하여 이성질체 혼합물을 적절하게, 예를 들어 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 그와 유사한 방법으로 분리할 수 있다. 본 발명은 임의의 이성질체 형태 및 임의의 이성질체 혼합물인 본 발명의 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 호변이성질체가 존재할 수 있는 경우에 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계

,

및 반응 혼합물로부터 수득한 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

상기 식에서, Prot는 보호기, 예컨대 Boc이다.

경로 a)가 이용되는 경우, 반응은, 예를 들어 Et₃N, KJ, CH₃CN의 존재 하에, 적절한 온도에서, 적절한 시간 동안 수행된다.

경로 b)가 이용되는 경우, 반응은, 예를 들어 NaBH(OAc)₃, THF, DIEA의 존재 하에, 적절한 온도에서, 적절한 시간 동안 수행된다.

중간체 (출발 물질)에서 관능기가 존재하는 경우, 관능기는 보호된 형태 또는 염 형태 (염-형성 기가 존재하는 경우임)로 임의로 존재할 수 있다. 임의로 존재하는 보호기는, 예를 들어 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 그와 유사한 방법으로 적절한 단계에서 제거될 수 있다.

이에 따라 수득한 화학식 I의 화합물은 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있으며, 예를 들어 유리 형태로 수득한 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 염으로 전환될 수 있고, 그 역도 가능하다.

상기 반응은 적절하게, 예를 들어 통상적인 방법과 유사하게 수행될 수 있다.

중간체 (출발 물질)는 공지되어 있거나, 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 그와 유사하게, 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

본원에 기재된 임의의 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 화학식 I_A 또는 화학식 I_B의 중간체는 적절하게 (예를 들어, 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 그와 유사하게 또는 예를 들어, 본원에 명시된 바와 같이) 제조될 수 있다.

예를 들어, 화학식 I의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 나타내며, 따라서 약제로서 유용하다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 CCR3에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 유용하다.

본 발명의 화합물은 CCR3 수용체 길항제로서 작용함으로써, 염증성 세포 (특히, 호산구)의 침윤 및 활성화를 억제하고 알레르기성 반응을 억제한다. 본 발명의 화합물의 억제 특성은 하기 분석법에서 입증될 수 있다.

본 분석법에서는, 인간 에오탁신 (eotaxin)이 인간 CCR3에 결합하는 것에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정한다. 인간 CCR3을 발현하는 재조합 세포를, 맥아 응집소 (WGA; wheatgerm agglutinin)와 상기 세포 표면의 당단백질에 존재하는 탄수화물 잔기 사이의 특이적 상호작용을 통해서 WGA 폴리비닐톨루이덴 (PVT) SPA 비드 (아머샴 (Amersham)으로부터 입수가능함)에 의해 포획한다. [¹²⁵I]-인간 에오탁신 (아머샴으로부터 입수가능함)은 CCR3 수용체에 특이적으로 결합하여, [¹²⁵I]-인간 에오탁신이 SPA 비드에 근접하도록 한다. [¹²⁵I]-인간 에오탁신으로부터 방출된 α-입자는 근접부에서 비드 내의 플루오로포어 (fluorophore)를 여기시켜 빛을 생성한다. 용액 내의 자유 [¹²⁵I]-인간 에오탁신은 섬광체 (scintillant)에 근접하지 않기 때문에 빛을 생성하지 않는다. 따라서, 섬광 계수값은 시험 화합물이 에오탁신의 CCR3에 대한 결합을 억제하는 정도를 나타내는 척도이다.

분석 완충액의 제조: HEPES 5.96 g 및 염화나트륨 7.0 g을 증류수 및 1 M 수 성 CaCl₂ (1 mL)에 용해시키고, 1 M 수성 MgCl₂ (5 mL)를 첨가한다. NaOH를 사용하여 pH를 7.6으로 조정하고, 증류수를 사용하여 용액의 최종 부피가 1 L가 되도록 한다. 상기 용액에 소 혈청 알부민 5 g 및 NaN₃ 0.1 g을 용해시키고, 생성된 완충액을 4 ℃에 보관한다. 사용 당일에, 완충액 50 mL 당 컴플리트 (상표명, Complete) 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (뵈링거 (Boehringer)로부터 입수가능함)를 첨가한다.

균질화 완충액의 제조: 트리스-염기 (2.42 g)를 증류수에 용해시키고, HCl을 사용하여 용액의 pH를 7.6로 조정하고, 수득한 용액을 증류수로 희석하여 최종 부피가 1 L가 되도록 한다. 생성된 완충액을 4 ℃에 보관한다. 사용 당일에, 완충액 50 mL 당 컴플리트 (상표명) 프로테아제 억제제 칵테일 정제를 첨가한다.

막의 제조: CCR3을 안정하게 발현하는 전면배양 (confluent) 래트 호염기구 백혈병 (RBL-2H3) 세포를, 효소-무함유 세포 분해 완충액을 사용하여 조직 배양 플라스크로부터 꺼내고, 이를 포스페이트-완충 염수 중에 재현탁시킨다. 세포를 원심분리하고 (800 g, 5분), 수득한 펠릿을 세포 1 g 당 균질화 완충액 1 mL를 사용하여, 빙냉 균질화 완충액 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션한다. 유리 막자사발과 막자를 이용하여, 상기 세포를 얼음 상에서 10회 균질화시킨다. 균질화물을 원심분리하고 (800 g, 5분, 4 ℃), 수득한 상층액을 원심분리하고 (48,000 g, 30분, 4 ℃), 수득한 펠릿을 10 ％ (v/v) 글리세롤을 함유하는 균질화 완충액 중에 재현탁시킨다. 막 제제의 단백질 함량을 문헌 [Bradford, Anal. Biochem. (1976) 72:248]의 방법에 의해 추정하고, 분취액을 급속 냉동시키고, -80 ℃에 보관한다.

이 분석법은 옵티플레이트 (상표명, Optiplate) 마이크로플레이트 (캔버라 팩커드 (Canberra Packard)로부터 입수)에서 웰 당 250 ㎕의 최종 부피로 수행한다. 5 ％ DMSO를 함유하는 분석 완충액 중 시험 화합물의 용액 50 ㎕ (0.01 nM 내지 10 μM의 농도)를 마이크로플레이트의 선택된 웰에 첨가한다. 전체 결합을 측정하기 위해, 5 ％ DMSO를 함유하는 분석 완충액 50 ㎕를 다른 선택된 웰에 첨가한다. 비-특이적 결합을 측정하기 위해, 5 ％ DMSO를 함유하는 분석 완충액 중 100 nM 인간 에오탁신 (알앤디 시스템즈 (R＆D Systems)로부터 입수) 50 ㎕를 추가의 선택된 웰에 첨가한다. 모든 웰에, 5 ％ DMSO를 함유하는 분석 완충액 중 [¹²⁵I]-인간 에오탁신 (아머샴으로부터 입수) 50 ㎕ (농도 250 pM; 웰 당 최종 농도 50 pM이 되도록 함), 분석 완충액 중 WGA-PVT SPA 비드 50 ㎕ (웰 당 최종 농도 1.0 mg의 비드가 되도록 함) 및 분석 완충액 중 100 ㎍ 단백질 농도의 막 제제 100 ㎕ (웰 당 최종 농도 10 ㎍의 단백질이 되도록 함)을 첨가한다. 이어서, 플레이트를 실온에서 4시간 동안 인큐베이션한다. 탑실-S (상표명, TopSeal-S) 밀봉 테이프 (캔버라 팩커드로부터 입수)를 제조자의 지시에 따라 사용하여 플레이트를 밀봉한다. 캔버라 팩커드 탑카운트 (상표명, Canberra Packard TopCount) 섬광 계수기를 이용하여 생성된 섬광값을 계수한다 (각 웰을 1분 동안 계수함). 50 ％의 억제가 발생하는 시험 화합물의 농도 (IC₅₀)는, 농도-억제 곡선으로부터 통상적인 방식으로 결정한다.

일반적으로, 하기 본원 실시예의 화합물은 상기 분석법에서 1 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는다 (예를 들어, 실시예 17의 화합물은 약 0.2 μM의 IC₅₀ 값을 가짐).

실시예의 대부분의 화합물은 알파-1 아드레날린성 수용체의 결합 억제에 비해 CCR3 결합 억제에 대해 선택성을 나타낸다.

알파-1 아드레날린성 수용체의 결합에 대한 본 발명의 화합물의 억제 특성은 하기 분석법에서 측정될 수 있다.

수컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 (175 내지 200 g)로부터 대뇌 피질을 절개하여, 유리/테플론 (Teflon) 균질화기로 10배 부피의 빙냉 0.32 M 수크로스 (1 mM MgCl₂ 2수화물 및 1 mM K₂HPO₄ 함유) 중에서 균질화시킨다. 막을 1000 x g에서 15분 동안 원심분리하고, 펠릿을 폐기하고, 원심분리를 반복한다. 상층액을 모으고, 18,000 x g에서 15분 동안 원심분리한다. 10배 부피의 H₂O 중에서 펠릿에 삼투압 충격을 가하고, 이를 얼음 상에서 30분 동안 유지시킨다. 현탁액을 39,000 x g에서 20분 동안 원심분리하고, 20 mM 트리스를 함유하는 크렙스-헨셀라이트 (Krebs-Henseleit) 완충액 (pH 7.4; 1.17 mM MgS0₄ 무수물, 4.69 mM KCl, 0.7 mM K₂HPO₄ 무수물, 0.11 M NaCl, 11 mM D-글루코스 및 25 mM NaHCO₃) 중에 재현탁시키고, -20 ℃에서 2일 동안 유시시킨다. 막을 20 내지 23 ℃에서 해동시키고, 18,000 x g에서 15분 동안 원심분리함으로써 크렙스-헨셀라이트 완충액으로 3회 세 척하고, 4 ℃에서 밤새 방치하고, 다시 3회 세척한다. 최종 펠릿을 동일한 완충액 중에서 막 100개 당 125 mL로 유리/테플론 균질화기를 이용하여 재현탁시킨다. 샘플을 취하여 단백질 농도를 측정하고 (감마 글로불린을 표준으로 사용한 브래드포드 (Bradford) 분석법 이용), 나머지를 분취하고, -80 ℃에 보관한다.

생성된 막을 방사리간드 (radioligand) 결합 분석법으로 분석한다. 이 분석법을 [¹²⁵I]-HEAT (아머샴) (40 pM, K_d: 58.9±18.7 pM), 표지되지 않은 시험 화합물 및 막 (57.1 ㎍/mL)을 함유하는 96 웰 플레이트를 이용하여, 최종 부피 250 ㎕ (50 mM 트리스-염기 및 0.9 ％ (w/v) NaCl을 함유하는 분석 완충액, pH 7.4)가 되도록 하여 3배수로 수행한다. 플레이트를 37 ℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 이후에 와트만 (상표명, Whatman) GF/C 96 웰 필터 플레이트 상에서 신속한 진공 여과를 수행한다. 이어서, 브란델 세포 수확기 (Brandel Cell harvester; 미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)를 이용하여 각각의 플레이트를 빙냉 분석 완충액 10 mL로 3회 세척한다. 플레이트를 50 ℃에서 3시간 동안 건조시킨 후, 40 ㎕의 마이크로신트 (Microscint) 20을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 추가 20분 동안 인큐베이션하고, 팩커드 탑카운트 NXT (상표명, Packard TopCount NXT) 섬광 계수기에서 보유 방사활성을 정량한다.

시험 화합물의 원액을 먼저 100 ％ DMSO에 용해시키고, 분석 완충액으로 필요한 농도로 희석시켜, 1 ％ (v/v) DMSO를 수득한다. 50 ％의 억제가 발생하는 시험 화합물의 농도 (IC₅₀)는, 농도-억제 곡선으로부터 통상적인 방식으로 결정한다.

CCR3의 결합을 억제하는 것과 관련하여, 본 발명의 화합물은 CCR3에 의해 매개되는 질병, 특히 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료법은 대증적이거나 예방적일 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 조직 손상, 기관지 과민-반응, 리모델링 또는 질환 진행을 감소시키는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 또는 바이러스 감염에 따라 유발된 천식을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명 (wheezing) 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사의 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기-단계의 천식으로도 식별됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는, 예를 들어 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 지칭함).

천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선, 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 추가로, 이는 다른 대증적 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 요법 또는 이러한 의도를 가진 요법 (예를 들어, 항-염증 요법 (예컨대, 코르티코-스테로이드) 또는 기관지확장 요법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "조조 천 식 악화 (morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당 비율의 천식 환자에서 공통적으로 인식되는 천식 증후군으로, 예를 들면 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 보통 앞서 투여된 임의의 대증적 천식 요법 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.

본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 질병에는 급성 폐 손상 (ALI), 급성/성인 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) (만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란 포함), 폐기종 뿐만 아니라, 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입용 약물 요법으로 인한 기도 과민반응의 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키드성(arachidic), 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (염증성이고 일반적으로 직업성인 폐 질환이며, 종종 만성 또는 급성의 기도 폐쇄가 수반되고, 먼지의 반복된 흡입에 의해 유발됨)이 포함된다.

또한, 본 발명의 화합물의 항-염증성 활성과 관련하여, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 본 발명의 화합물은 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 과-호산구증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구 침윤을 수반함) 뿐만 아니라, 예를 들어 뢰플러 (Loeffler) 증후군을 초래하거나 이를 수반하는 기도의 호산구-관 련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히, 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발 동맥염 (척-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 생긴 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애의 치료에 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물은 피부의 염증성 또는 알레르기성 질병, 예를 들어 건선, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창 (pemphisus), 후천성 표피 수포증 및 피부의 다른 염증성 질병의 치료에 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물은 다른 질환 또는 질병, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 증상의 치료에 사용될 수 있으며, 예를 들어 안구의 질환 및 질병, 예컨대 결막염, 건성 각막결막염 및 봄철 결막염, 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 미치는 질환, 예컨대, 위축성, 만성 또는 계절성 비염, 위장관의 염증성 질병, 예컨대 염증성 장 질환 (예컨대, 궤양성 대장염 및 크론병 (Crohn's disease)), 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 전신 경화증을 비롯한 뼈 및 관절의 질환, 및 낭성 섬유증, 폐 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 다발성 경화증, 당뇨병 (유형 I), 중증 근무력증, 과다 IgE 증후군 (hyper IgE syndrome), 및 급성 및 만성 동종이식 거부 반응 (예컨대, 심장, 신장, 간, 폐 또는 골수 이식 후 거부 반응)과 같은 여타 질환의 치료에 사용될 수 있다.

염증성 질병, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 화합 물의 효과는 기도 염증 또는 여타 염증성 질병의 동물 모델 (예를 들어, 마우스 또는 래트 모델)에서, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57]; [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931]; 및 [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]에 기재된 바와 같이 입증될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은, 특히 상기 언급된 것들과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 있어서, 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질과 같은 여타 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동-치료 화합물로서, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성의 강화제 (potentiator)로서, 또는 상기 약물의 요구 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키기 위한 수단으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정 제약 조성물로 여타 약물 물질과 함께 혼합될 수 있거나, 또는 여타 약물 물질과 개별적으로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다.

상기 항-염증성 약물에는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드 (budesonide), 베타클라메타손 (beclamethasone), 플루티카손 (fluticasone), 시클레소니드 (cyclesonide) 또는 모메타손 (mometasone), 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 04/039827 또는 WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드)에 기재된 스테로이드; LTB4 길항제, 예를 들어 US 5,451,700에 기재된 LTB4 길항제, 및 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057 및 SB 209247; LTD4 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트 (montelukast) 및 자피르루카 스트 (zafirlukast); 도파민 수용체 효능제, 예를 들어 카베르골린 (cabergoline), 브로모크립틴 (bromocriptine), 로피니롤 (ropinirole), 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (그의 히드로클로라이드가 아스트라제네카 (AstraZeneca)의 비오잔 (등록상표, Viozan)임); PDE4 억제제, 예를 들어 실로밀라스트 (cilomilast) (GSK의 아리플로 (등록상표, Ariflo)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로우 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), SelCID(상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스 (Vernalis)), T-440 (타나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945 및 WO 04/045607, WO 04/037805 뿐만 아니라, WO 98/18796 및 WO 03/39544에 기재된 PDE4 억제제; A2a 효능제, 예를 들어 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083에 기재된 A2a 효능제; 및 A2b 길항제, 예를 들어 WO 02/42298에 기재된 A2b 길항제가 포함된다.

상기 기관지 확장성 약물에는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 (ipratropium) 브로마이드, 옥시트로퓸 (oxitropium) 브로마이드, 티오트로퓸 (tiotropium) 브로마이드, CHF 4226 (키에시 (Chiesi)) 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라, WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5,171,744, US 3,714,357, US 5,171,744, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 기재된 약물, 및 베타(β)-2 아드레날린수용체 효능제, 예를 들어 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (salbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 프로카테롤 (procaterol), 및 특히 포르모테롤 (formoterol) 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 00/75114 (이 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 상기 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식

의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태)이 포함된다. 추가로, 적합한 β-2-아드레날린수용체 효능제에는 JP 05025045, US 2002/0055651, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO　02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/24439, WO 03/72539, WO 03/42160, WO 03/91204, WO 03/42164, WO 03/99764, WO 04/11416, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 및 WO 04/46083에 기재된 것과 같은 화합물들이 포함된다.

상기 공동 치료제인 항히스타민성 약물 물질에는 세티리진 (cetirizine) 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 (clemastine) 푸마레이트, 프로메타진 (promethazine), 로라티딘 (loratidine), 데슬로라티딘 (desloratidine), 디펜히드라민 (diphenhydr아민) 및 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드, 악티바스틴 (activastine), 아스테미졸 (astemizole), 아젤라스틴 (azelastine), 에바스틴 (ebastine), 에피나스틴 (epinastine), 미졸라스틴 (mizolastine) 및 테페나딘 (tefenadine) 뿐만 아니라, JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 항히스타민성 약물이 포함된다.

본 발명의 화합물과 하나 이상의 스테로이드, 베타-2 효능제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제와의 조합이, 예를 들어 COPD, 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제 또는 LTB4 길항제와의 조합이, 예를 들어 천식, 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물과 항-염증성 약물의 여타 유용한 조합으로는 케모카인 수용체 (예를 들어, CCR1, CCR2, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5)의 여타 길항제, 특히 CCR5 길항제와의 조합, 예를 들어 쉐링-플로우의 길항제인 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다 (Takeda)의 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), US 6,166,037 (특히, 특허청구범위 제18항 및 제19항), WO 00/66558 (특히, 특허청구범위 제8항), WO 00/66559 (특히, 특허청구범위 제9항), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR5 길항제와의 조합이 있다.

상기 기재 내용에 따르면, 본 발명은 또한, CCR3에 의해 매개되는 질병, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 유효량의 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 CCR3에 의해 매개되는 질병, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약을 제조 하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로로, 예를 들어 경구로 (예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태로); 비경구로 (예컨대, 정맥내로); 흡입에 의해 (예컨대, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위해); 비강내로 (예컨대, 알레르기성 비염의 치료를 위해); 피부에 국소적으로 (예컨대, 아토피성 피부염의 치료를 위해); 또는 직장내로 (예컨대, 염증성 장 질환의 치료를 위해) 투여될 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명은 또한, 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 공동-치료제, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 항-염증성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제를 사용하고 생약 분야에서 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여형에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형 (atomizable) 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.

상기 조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공-용매, 예를 들어 에탄올 (20 중량 ％ 이하), 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1종 이상의 벌크화제, 예를 들어 락토스를 함유할 수 있다. 상기 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 화학식 I의 화합물을, 임의로 원하는 입도 분포를 갖는 희석제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 악화로부터의 보호를 돕는 화합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 함께 함유한다. 상기 조성물이 연무형 (nebulized) 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 H₂O, 공-용매 (예컨대, EtOH 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.

본 발명은 (A) 흡입가능한 형태 (예를 들어, 에어로졸 또는 여타 분무형 조성물, 또는 흡입가능한 미립자 형태, 예컨대 미분된 형태)의 본 발명의 화합물; (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 의약품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.

물론, 본 발명을 실시하는 데 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량은, 예를 들어 치료할 특정 질병, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 1일 투여량은 0.01 내지 30 mg/kg 정도이고, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg 정도이다.

하기 실시예에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다.

하기 약어가 사용되었다.

aq. 수성

DIEA 디이소프로필에틸아민

DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘

EtOAc 에틸 아세테이트

NMM N-메틸-모르폴린

PPA 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물

RT 실온

sat. 포화

THF 테트라히드로푸란

실시예 1:

N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-피페리딘-4-일리덴-아세트아미드 히드로클로라이드를 THF 중 4-플루오로-벤즈알데히드, NaBH(OAc)₃ 및 DIEA의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃-용액을 첨가하고, 수득한 층을 분리하였다. 수득한 수성상을 EtOAc로 2회 추출하고, 수득한 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (용리액: EtOAc). N-(3,4-디플루오로-벤 질)-2-[1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일리덴]-아세트아미드를 수득하였다 (융점 83 내지 85 ℃).

하기 화학식 I의 화합물들을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.

실시예 17:

N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일리덴}-아세트아미드

a) 4-[(3,4-디플루오로-벤질카르바모일)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

PPA (DMF 중 50 ％ 용액)를 CH₂Cl₂ 20 ml 중 4-카르복시-메틸렌-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 3,4-디플루오로-벤질아민, DMAP 및 NMM의 용액에 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 0.1 N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 수득한 용액을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물 을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (용리액: 시클로헥산/에틸아세테이트 = 2:1). 4-[(3,4-디플루오로-벤질카르바모일)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (융점 102 내지 105 ℃).

b) N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-피페리딘-4-일리덴-아세트아미드 히드로클로라이드

디에틸에테르 중 2 M HCl 용액을 CH₂Cl₂ 중 4-[(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 수득한 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켰다. N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-피페리딘-4-일리덴-아세트아미드 히드로클로라이드를 수득하였다 (융점 43 내지 45 ℃).

c) N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일리덴}-아세트아미드

N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-피페리딘-4-일리덴-아세트아미드 히드로클로라이드를 CH₂Cl₂ 및 Et₃N 중에 용해시켰다. 4-플루오로페네틸브로마이드 및 KI를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃-용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 수득한 용액을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다 (용리액: 시클로헥산/에틸아세테이트 = 1:1). N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일리덴}-아세트아미드를 수득하였다 (융점 117 내지 120 ℃).

하기 화학식 I의 화합물들을 실시예 17에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁ 및 R₂는 독립적으로, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, 할로(C_1-6)알킬, 할로겐, 또는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴 (5개 또는 6개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)로 1회 이상 치환된 (C_6-18)아릴(C_1-6)알킬 또는 (C_6-18)아릴이다.
제1항에 있어서, R₁ 및 R₂가 독립적으로, (C_1-4)알킬, 할로겐, 또는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴 (5개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)로 1회 이상 치환된 페닐(C_1-4)알킬 또는 페닐인 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁이 메틸 또는 플루오로로 1회 또는 2회 치환된 페닐, 벤질 또는 페네틸이고, R₂가 메틸, 플루오로 또는 1-메틸-테트라졸-5-일로 1회 또는 2회 치환된 페닐, 벤질 또는 페네틸인 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제3항에 있어서, 염 형태의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
예를 들어, CCR3에 의해 매개되는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 1종 이상의 제약적 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
제7항에 있어서, 또다른 제약적 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
CCR3에 의해 매개되는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CCR3에 의해 매개되는 질환의 치료 방법.
제9항에 있어서, 질환이 염증성 또는 알레르기성 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환인 방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물이 또다른 제약적 활성제와 함께, 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.