DE60128258T2

DE60128258T2 - Indanylderivate zur Behandlung von Atemwegserkrankungen

Info

Publication number: DE60128258T2
Application number: DE60128258T
Authority: DE
Inventors: Bernard Cuenoud; Robin Alec Novartis Hor Horsham FAIRHURST; Nicholas c/o Novartis Horsham LOWTHER
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-12-04
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2021-12-04
Also published as: KR20030048065A; NO20032510L; CZ20031537A3; KR100523541B1; WO2002045703A2; EP1772142A2; US20120108555A1; MXPA03004976A; IL155709A0; NO20032510D0; NZ525731A; EP1772142A3; CZ304294B6; GB0029562D0; BR0115910A; HUP0302571A3; US20040038951A1; ES2284732T3; SK6502003A3; US20100068288A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf organische Verbindungen und deren Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere zur Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf ein Arzneimittel gerichtet, das separat oder zusammen umfasst (A) eine Verbindung der Formel I
in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder in Form eines Solvats und (B) ein Corticosteroid, für eine simultane, sequentielle oder separate Verabreichung zur Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit, durch Verabreichung effektiver Mengen von (A) gemäß obiger Definition und von (B) gemäß obiger Definition an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Gemisch aus wirksamen Mengen von (A) gemäß obiger Definition und von (B) gemäß obiger Definition, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Weiter bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von (A) gemäß obiger Definition und/oder (B) gemäß obiger Definition zur Herstellung eines Arzneimittels für eine Kombinationstherapie durch simultane, sequentielle oder separate Verabreichung von (A) und (B) zwecks Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form eines Salzes oder Solvats hergestellt werden durch Umsetzung von (R)-8-Benzyloxy-5-oxiranylcarbostyril mit 5,6-Diethylindan-2-ylamin unter Bildung von 8-Benzyloxy-5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-1H-chinolin-2-on, Schutzgruppenentfernungsreaktion dieser Verbindung unter Ersatz der Benzylgruppe durch Wasserstoff und Gewinnung der entstandenen Verbindung I in freier Form oder in Form eines Salzes oder Solvats. Diese Umsetzungen können unter Anwendung von Verfahren, wie sie im Folgenden in den Beispielen beschrieben werden oder dazu analoger Verfahren hergestellt werden. (R)-8-Benzyloxy-5-oxiranylcarbostyril kann beispielsweise gemäß der Beschreibung in WO 95 025 104 A hergestellt werden. 5,6-Diethylindan-2-ylamin kann durch bekannte Verfahren oder Analoga hiervon hergestellt werden, wie dies beispielsweise der Beschreibung in den später folgenden Beispielen zu entnehmen ist.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung der Formel I können sein Säureadditionssalze unter Einschluss von Salzen mit anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Benzoesäure, o-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, Diphenylessigsäure, Triphenylessigsäure, 1-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure oder 3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure, aliphatischen Hydroxysäuren, wie Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Apfelsäure, Dicarbonsäuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure, und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure. Diese Salze können aus den Verbindungen der Formel I durch bekannte Verfahren zur Salzbildung hergestellt werden. Pharmazeutisch akzeptable Solvate sind allgemein Hydrate. Eine besonders bevorzugte Form der Verbindung der Formel I ist das Maleatsalz.
Das Corticosteroid (B) kann beispielsweise die folgende Formel haben
oder ein 1,2-Dihydroderivat hiervon sein, worin
R¹ für C₁-C₄-Alkyl steht, das optional substituiert ist durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Acyloxy oder Acylthio, oder R¹ für C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio steht, das optional substituiert ist durch Halogen, oder R¹ für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylthio steht,
entweder R² für Acyloxy steht und R³ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht oder R² und R³ zusammen eine Gruppe der folgenden Formel III bedeuten
worin R⁴ für C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R⁵ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht und X¹ und X² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen.
Das hierin verwendete C₁-C₄-Alkyl kann beispielsweise stehen für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl.
Das hierin verwendete C₁-C₄-Alkoxy kann beispielsweise stehen für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy oder tert-Butoxy.
Das hierin verwendete C₁-C₄-Alkylthio kann beispielsweise stehen für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sek-Butylthio oder tert-Butylthio.
Steht R¹ für ein durch Acyloxy substituiertes C₁-C₄-Alkyl, dann kann die Acyloxygruppe beispielsweise stehen für C₁-C₂₀-Alkylcarbonyloxy, wie Acetyloxy, n-Propionyloxy, Isopropionyloxy oder Hexadecanoyl oxy, oder für C₃-C₆-Cycloalkylcarbonyloxy, wie Cyclohexylcarbonyloxy. Ist R¹ ein durch Acylthio substituiertes C₁-C₄-Alkyl, dann kann die Acylthiogruppe beispielsweise stehen für C₁-C₄-Alkylcarbonylthio, wie Acetylthio oder n-Propionylthio. Bedeutet R¹ ein 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylthio, dann kann die Heterocyclylgruppe für eine O-Heterocyclylgruppe stehen, wie beispielsweise eine Furanoylgruppe.
Steht R² für Acyloxy, dann kann dieses beispielsweise stehen für C₁-C₄-Alkylcarbonyloxy, wie Acetyloxy, n-Propionyloxy oder n-Butyroyloxy, für C₃-C₆-Cycloalkylcarbonyloxy, wie Cyclopropylcarbonyloxy, oder für ein 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyloxy, wie Furoyloxy.
Steht R³ für C₁-C₄-Alkyl, dann kann dieses in der alpha- oder beta-Konfiguration vorliegen und liegt gewöhnlich in der alpha-Konfiguration vor.
Stehen R² und R³ zusammen für eine Gruppe der Formel III, dann kann R⁴ für eine C₃-C₆-Cycloalkylgruppe stehen, wie für Cyclohexyl.
Zu Corticosteroiden der Formel I und deren 1,2-Dihydroderivaten gehören Beclamethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat, Mometasonfuroat, Ciclesonid, Triamcinolonacetonid, Flunisolid, Rofleponidpaimitat, Butixocortpropionat und Icometasonenbutat. Bei besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das Corticosteroid (B) Budesonid, Fluticasonpropionat oder Mometasonfuroat.
Die Verabreichung des Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß obiger Beschreibung, nämlich mit (A) und (B) als Gemisch oder separat, erfolgt vorzugsweise durch Inhalation, nämlich von (A) und (B) oder dem Gemisch hiervon in inhalierbarer Form. Die inhalierbare Form des Arzneimittels, nämlich die Komponenten (A) und/oder (B) kann beispielsweise eine atomisierbare Zusammensetzung sein, wie ein den aktiven Bestandteil enthaltendes Aerosol, nämlich (A) und (B) separat oder im Gemisch, in Lösung oder Suspension in einem Treibmittel, oder kann eine Dispersion in einem Treibmittel, oder kann eine vernebelbare Zusammensetzung sein, die eine Dispersion der wirksamen Komponente in einem wässrigen, organischen oder wässrigen-organischen Medium enthält. So kann die inhalierbare Form des Arzneimittels beispielsweise ein Aerosol sein, das ein Gemisch der Komponenten (A) und (B) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel enthält. Ferner kann es sich dabei auch um eine Kombination aus einem Aerosol handeln, das die Komponente (A) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel mit einem Aerosol enthält, bei welcher sich (B) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel befindet. Bei einem weiteren Beispiel ist die inhalierbare Form eine vernebelbare Zusammensetzung, die eine Dispersion von (A) und (B) in einem wässrigen, organischen oder wässrigen-organischen Medium enthält, oder eine Kombination aus einer Dispersion von (A) in einem solchen Medium mit einer Dispersion von (B) in einem solchen Medium.
In einer Aerosolzusammensetzung, die sich zur Anwendung als eine inhalierbare Form des Arzneimittels eignet, kann der wirksame Bestandteil in Lösung oder Dispersion in Treibmittel vorliegen, das aus irgendeinem bekannten Treibmittel ausgewählt ist. Zu hierfür geeigneten Treibmitteln gehören Kohlenwasserstoffe, wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan oder Gemische aus zwei oder mehr derartigen Kohlenwasserstoffe, und durch Halogen substituierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise durch Fluor substituierte Methane, Ethane, Propane, Butane, Cyclopropane oder Cyclobutane, wie Dichlordifluormethan (CFC12), Trichlorfluormethan (CFC11), 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan (CFC114) oder insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA227), oder Gemische aus zwei oder mehr solcher durch Halogen substituierter Kohlenwasserstoffe. Ist der Wirkstoff in Suspension im Treibmittel vorhanden, nämlich in einer im Treibmittel dispergierten partikelartigen Form, dann kann die Aerosolzusammensetzung auch ein Gleitmittel oder ein Tensid enthalten, das aus den im Stand der Technik bekannten Gleitmitteln oder Tensiden ausgewählt sein kann. Zu anderen geeigneten Aerosolzusammensetzungen gehören solche, die frei oder praktisch frei sind an Tensiden. Die Aerosolzusammensetzung kann bis zu etwa 5 Gew.-%, beispielsweise 0,0001 bis 5 %, 0,001 bis 5 %, 0,001 bis 3 %, 0,001 bis 2 %, 0,001 bis 1 %, 0,001 bis 0,1 % oder 0,001 bis 0,01 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, bezogen auf das Gewicht des Treibmittels. Falls vorhanden, dann kann das Gleitmittel und das Tensid in Mengen bis zu 5 % oder 0,5 % vorhanden sein, bezogen auf das Gewicht der Aerosolzusammensetzung. Die Aerosolzusammensetzung kann auch ein Colösemittel, wie Ethanol, in einer Menge von bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten, und zwar insbesondere für eine Verabreichung aus einem unter Druck stehenden und kalibrierten Doseninhalator. Die Aerosolzusammensetzung kann weiter auch ein Volumenmittel enthalten, beispielsweise einen Zucker, wie Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannit oder Sorbit in einer Menge von beispielsweise bis zu 20 %, gewöhnlich 0,001 bis 1 Gew.-% der Zusammensetzung.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die inhalierbare Form ein trockenes Pulver, bei welchem die Komponenten (A) und (B) in einem trockenen Pulver aus feinteiligem (A) und (B) vorhanden sind, und zwar optional zusammen mit wenigstens einem feinteiligen pharmazeutisch akzeptablen Träger, bei dem es sich um ein oder mehr Materialien handelt, wie sie als pharmazeutisch akzeptable Träger bekannt sind, welche vorzugsweise ausgewählt sind aus als Träger bekannten Materialien in Trockenpulverinhalationszusammensetzungen. Solche Materialien sind beispielsweise Saccharide unter Einschluss von Monosacchariden, Disacchariden, Polysacchariden und Zuckeralkoholen, wie Arabinose, Glucose, Fructose, Ribose, Mannose, Saccharose, Trehalose, Lactose, Maltose, Stärken, Dextran, Mannit oder Sorbit. Ein besonders bevorzugter Träger ist Lactose. Das trockene Pulver kann in Einheitsdosen in Kapseln aus beispielsweise Gelatine oder Kunststoff, oder in Blistern, beispielsweise aus Aluminium oder Kunststoff, für eine Anwendung in einer Trockenpulverinhalationsvorrichtung enthalten sein, die eine Einzeldosisvorrichtung oder eine Mehrfachdosisvorrichtung sein kann, und zwar vorzugsweise in Dosierungseinheiten von (A) und/oder (B) zusammen mit dem Träger in Mengen, um das Gesamtgewicht an Pulver pro Kapsel auf 5 mg bis 50 mg zu bringen. Alternativ kann das Trockenpulver auch in einem Reservoir in einer Inhalationsvorrichtung zur Mehrfachdosierung eines Trockenpulvers enthalten sein, die so ausgelegt ist, dass pro Betätigung beispielsweise 3 bis 25 mg Trockenpulver freigegeben werden.
In der feinteiligen partikularen Form des Arzneimittels und in einer Aerosolzusammensetzung, bei der der Wirkstoff in partikularer Form vorhanden ist, kann der Wirkstoff einen mittleren Teilchendurchmesser von bis zu etwa 10 μm, beispielsweise von 0,1 bis 5 μm, und vorzugsweise von 1 bis 5 μm, haben. Der partikulare Träger hat, falls vorhanden, allgemein einen maximalen Teilchendurchmesser von bis zu 300 μm, vorzugsweise bis zu 212 μm, und hat zweckmäßig einen mittleren Teilchendurchmesser von 40 bis 100 μm, beispielsweise von 50 bis 75 μm. Die Teilchengröße des Wirkstoffs und des partikularen Trägers, falls vorhanden, in den Trockenpulverzusammensetzungen, kann durch herkömmliche Verfahren auf das gewünschte Ausmaß erniedrigt werden, beispielsweise durch Mahlen in einer Luftstrahlmühle, Kugelmühle oder Vibra tionsmühle, Sieben, Mikroausfällung, Sprühtrocknung, Lyophilisation oder Umkristallisation aus superkritischen Medien.
Das inhalierbare Arzneimittel kann unter Verwendung einer für diese inhalierbare Form geeigneten Inhalationsvorrichtung verabreicht werden, und solche Vorrichtungen sind im Stand der Technik wohl bekannt. Zur Erfindung gehört daher auch ein pharmazeutisches Produkt, das ein Arzneimittel oder eine pharmazeutische Zusammensetzung der oben beschriebenen Art in inhalierbarer Form enthält, und zwar in Assoziation mit einer oder mehreren Inhalationsvorrichtungen. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher auch eine Inhalationsvorrichtung oder eine Packung von zwei oder mehr Inhalationsvorrichtungen, die eine pharmazeutische Zusammensetzung in inhalierbarer Form enthält, wie dies oben beschrieben worden ist.
Ist die inhalierbare Form des Wirkstoffs eine Aerosolzusammensetzung, dann kann die Inhalationsvorrichtung eine Aerosolpatrone sein, die mit einem Ventil zur Freigabe abgemessener Dosen versehen ist, wie Dosen von 10 bis 100 μl, beispielsweise von 25 bis 50 μl, der Zusammensetzung, nämlich beispielsweise eine als kalibrierter Dosnisinhalator bekannte Vorrichtung. Hierzu geeignete Aerosolphiolen und Verfahren zu deren Füllung mit Aerosolzusammensetzungen unter Druck sind dem mit der Inhalationstherapie vertrauten Fachmann wohl bekannt. Eine Aerosolzusammensetzung kann beispielsweise aus einer beschichteten Dose verabreicht werden, wie sie beispielsweise in EP 0 642 992 A beschrieben wird. Ist die inhalierbare Form des Wirkstoffs eine vernebelbare wässrige, organische oder wässrige-organische Dispersion, dann kann die Inhalationsvorrichtung ein bekanntes Vernebelungsgerät sein, beispielsweise ein herkömmliches pneumatisches Vernebelungsgerät, wie ein Luftdüsenvernebler oder ein Ultraschallvernebler, der beispielsweise 1 bis 50 ml, gewöhnlich 1 bis 10 ml, der Dispersion enthält, oder es kann sich dabei auch um einen von Hand gehaltenen Vernebler handeln, beispielsweise um eine elektronisch gesteuerte Vorrichtung, wie das Gerät AERx (Aradigm, USA), oder um eine mechanische Vorrichtung, wie das Vernebelungsgerät RESPIMAT (Boehringer Ingelheim), welches gegenüber herkömmlichen Vernebelungsgeräten eine Vernebelung viel kleinerer Volumina, beispielsweise von 10 bis 100 μl, ermöglicht. Liegt die inhalierbare Form des Wirkstoffs in feinteiliger partikularer Form vor, dann kann die Inhalationsvorrichtung beispielsweise ein Trockenpulverinhalationsgerät sein, das so ausgelegt ist, dass es ein trockenes Pulver aus einer Kapsel oder einem Blister, welche eine Dosierungseinheit von (A) und/oder (B) enthalten, abgeben kann, oder es kann sich dabei auch um eine Inhalationsvorrichtung zur Multidosierung von Trockenpulver (MDPI) handeln, die so konstruiert ist, dass bei jeder Betätigung beispielsweise 3 bis 25 mg des trockenen Pulvers, das in einer Dosierungseinheit von (A) und/oder (B) vorhanden ist, abgegeben werden. Eine geeignete Vorrichtung zur Verabreichung eines trockenen Pulvers in eingekapselter Form wird beispielsweise in US 3 991 761 A beschrieben, während eine geeignete MDPI Vorrichtung aus WO 97 020 598 A1 hervorgeht.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Gemisch von (A) gemäß obiger Definition und von (B) gemäß obiger Definition enthält, und zwar vorzugsweise zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger der oben beschriebenen Art.
Das Molverhältnis der Verbindung (A) zum Steroid (B) kann allgemein von 100:1 bis 1:300 reichen, beispielsweise von 50:1 bis 1:100 oder von 20:1 bis 1:50, und vorzugsweise von 10:1 bis 1:20, bevorzugter von 5:1 bis 1:10, von 3:1 bis 1:7 oder von 2:1 bis 1:2 betragen. Die Verbindung (A) und das Steroid (B) können separat im gleichen Verhältnis verabreicht werden.
Eine geeignete Tagesdosis der Verbindung (A), insbesondere des Maleatsalzes hiervon, für eine Inhalation kann reichen von 20 μg bis 2000 μg, beispielsweise von 20 bis 1500 μg, von 20 bis 1000 μg, vorzugsweise von 50 bis 800 μg, beispielsweise von 100 bis 600 μg oder von 100 bis 500 μg. Eine geeignete Tagesdosis für das Steroid (B) zur Inhalation kann 20 μg bis 5000 μg sein, beispielsweise 20 bis 4000 μg, 50 bis 3000 μg, 50 bis 2000 μg, 50 bis 1000 μg, 50 bis 500 μg, 50 bis 400 μg, 50 bis 300 μg, 50 bis 200 μg oder 50 bis 100 μg. Ist die Komponente (B) Budesonid, dann kann eine geeignete Tagesdosis von 25 bis 4800 μg reichen, beispielsweise von 25 bis 4000 μg, von 25 bis 3200 μg, von 25 bis 2400 μg, von 25 bis 1600 μg, von 50 bis 4800 μg, von 50 bis 4000 μg, von 50 bis 3200 μg, von 50 bis 2400 μg, von 50 bis 1600 μg, von 100 bis 4000 μg, von 100 bis 3200 μg, von 100 bis 2400 μg, von 100 bis 1600 μg, von 100 bis 800 μg, von 100 bis 400 μg, von 200 bis 4000 μg, von 200 bis 1600 μg, von 200 bis 800 μg oder von 200 bis 400 μg, wobei eine Tagesdosis von 100 bis 1600 μg bevorzugt ist. Ist die Komponente (B) Mometasonfuorat, dann kann eine geeignete Tagesdosis von 50 μg bis 2000 μg reichen, beispielsweise von 100 bis 200 μg, von 100 bis 1600 μg, von 100 bis 1000 μg oder von 100 bis 800 μg, wobei eine Tagesdosis von 200 bis 500 μg, beispielsweise von 200 bis 400 μg, bevorzugt ist. Ist (B) Fluticasonpropionat, dann kann eine geeignete Tagesdosis zur Inhalation beispielsweise von 25 bis 2000 μg reichen, beispielsweise von 25 bis 1500 μg, von 25 bis 1000 μg, von 25 bis 500 μg, von 25 bis 250 μg, von 50 bis 1500 μg, von 50 bis 1000 μg, von 50 bis 500 μg, von 50 bis 250 μg, von 100 bis 1500 μg, von 100 bis 1000 μg, von 100 bis 500 μg, von 100 bis 250 μg, von 200 bis 1500 μg, von 200 bis 1000 μg oder von 200 bis 500 μg, wobei eine Tagesdosis von 100 bis 1000 μg bevorzugt ist.
Eine geeignete Einheitsdosis der Verbindung (A), insbesondere in Form des Maleatsalzes, kann von 20 bis 2000 μg reichen, beispielsweise von 20 bis 1500 μg, von 20 bis 1000 μg, vorzugsweise von 50 bis 800 μg, von 50 bis 600 μg oder von 50 bis 500 μg. Eine geeignete Tagesdosis an Budenosid kann von 25 bis 2400 μg reichen, beispielsweise von 50 bis 2400 μg, von 50 bis 2000 mg, von 50 bis 1600 μg, von 50 bis 800 μg, von 50 bis 400 μg, von 50 bis 200 μg, von 100 bis 1600 μg, von 100 bis 800 μg, von 100 bis 400 μg, von 100 bis 200 μg, von 200 bis 1600 μg, von 200 bis 800 μg oder von 200 bis 400 μg, wobei eine Einheitsdosis von 100 bis 400 μg bevorzugt ist. Eine geeignete Einheitsdosis an Mometasonfuroat zur Inhalation kann von 25 bis 2000 μg reichen, beispielsweise von 50 μg bis 1500 μg, von 50 bis 1000 μg, von 50 bis 800 μg, von 50 bis 400 μg, von 50 bis 200 μg, von 50 bis 100 μg, von 100 bis 800 μg, von 100 bis 400 μg oder von 100 bis 200 μg, wobei eine Einheitsdosis von 100 bis 400 μg bevorzugt ist. Eine geeignete Einheitsdosis von Fluticasonpropionat zur Inhalation kann von 25 bis 1000 μg reichen, beispielsweise von 25 bis 500 μg, von 25 bis 250 μg, von 25 bis 200 μg, von 50 bis 1000 μg, von 50 bis 500 μg, von 50 bis 250 μg, von 50 bis 200 μg, von 50 bis 1000 μg, von 100 bis 500 μg, von 100 bis 250 μg, von 100 bis 200 μg, von 150 bis 500 μg oder von 150 bis 250 μg, wobei eine Einheitsdosis von 100 bis 500 μg bevorzugt ist. Diese Einheitsdosen lassen sich zweckmäßigerweise einmal oder zweimal pro Tag entsprechend der geeigneten und oben erwähnten Tagesdosen verabreichen. Die genauen Einheitsdosen oder Tagesdosen sind natürlich abhängig vom zu behandelnden Zustand, dem Patienten und der Effizienz des Inhalationsgeräts.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das erfindungsgemäße Arzneimittel eine pharmazeutische Zusammensetzung, bei der es sich um ein trockenes Pulver in einer Kapsel handelt, die eine Einheitsdosis an (A) und (B) enthält, beispielsweise zur Inhalation aus einem Einzelkapselinhalator, wobei die Kapsel zweckmäßig eine Einheitsdosis an (A) der oben beschriebenen Art enthält, und eine Einheitsdosis von (B), beispielsweise der oben beschriebenen Art, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger der oben beschriebenen Art, in einer solchen Menge, dass das Gesamtgewicht an Trockenpulver pro Kapsel auf Werte gebracht wird, die zwischen 5 mg und 50 mg liegen, und beispielsweise 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg oder 50 mg betragen.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein trockenes Pulver zur Verabreichung aus einem Reservoir eines Multidosistrockenpulverinhalators, der so ausgelegt ist, dass pro Betätigung beispielsweise 3 mg bis 25 mg Pulver, das eine Einheitsdosis von (A) und (B) enthält, freigegeben wird, beispielsweise ein Pulver pro Betätigung abgegeben wird, das 20 bis 2000 Gew.-Teile, beispielsweise 60 bis 1000 Gew.-Teile, 100 bis 500 Gew.-Teile oder 100 bis 300 Gew.-Teile von (A), 25 bis 800 Gew.-Teile, beispielsweise 25 bis 500 Gew.-Teile, 50 bis 400 Gew.-Teile oder 100 bis 400 Gew.-Teile von (B), und 2000 bis 25000 Gew.-Teile, beispielsweise 4000 bis 15000 Gew.-Teile oder 4000 bis 10000 Gew.-Teile, eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers der oben beschriebenen Art enthält.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das erfindungsgemäße Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Aerosol mit einem Gehalt an (A) und (B) enthält, beispielsweise in einem wie oben beschriebenen Verhältnis, in einem Treibmittel der oben beschriebenen Art, optional zusammen mit einem Tensid und/oder einem Volumenmittel und/oder einem Colösemittel, wie Ethanol, der oben beschriebenen Art, zur Verabreichung aus einem kalibrierten Dosisinhalator, der so ausgelegt ist, dass eine Menge an Aerosol abgegeben wird, die eine Einheitsdosis von (A) und eine Einheitsdosis von (B) enthält, oder eine bekannte Fraktion einer Einheitsdosis von (A) und eine bekannte Fraktion einer Einheitsdosis von (B) pro Betätigung freigegeben wird, wobei die Einheitsdosen auch durch zwei Betätigungen des Inhalators verabreicht werden können.
Zur Erfindung gehört auch ein pharmazeutischer Kit, der (A) und (B) in getrennten Einheitsdosierungsformen enthält, wobei sich diese Formen für eine Verabreichung von (A) und (B) in wirksamen Mengen eignen. Ein solcher Kit umfasst ferner eine oder mehrere Inhalationsvorrichtungen zur Verabreichung von (A) und (B). Weiter kann der Kit beispielsweise eine oder mehrere Trockenpulverinhalationsvorrichtungen, die so ausgelegt sind, dass ein trockenes Pulver aus einer Kapsel abgegeben wird, und Kapseln umfassen, die ein trockenes Pulver mit einer Dosierungseinheit von (A) enthalten, und auch Kapseln umfassen, die ein trockenes Pulver und eine Dosierungseinheit von (B) enthalten. Bei einem weiteren Beispiel kann der Kit ein Multidosistrockenpulverinhalationsgerät umfassen, das in seinem Reservoir hiervon ein trockenes Pulver von (A) enthält, und ein Multidosistrockenpulverinhalationsgerät umfassen, das in seinem Reservoir ein (B) enthaltendes Trockenpulver aufweist. Bei einem weiteren Beispiel kann der Kit einen kalibrierten Dosisinhalator enthalten, der ein Aerosol von (A) in einem Treibmittel umfasst, und einen kalibrierten Dosisinhalator enthalten, der ein Aerosol von (B) in einem Treibmittel umfasst.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind vorteilhaft zur Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten und verfügen über hoch wirksame bronchodilatorische und antiinflammatorische Eigenschaften. So ist unter Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie beispielsweise eine Reduktion der Dosen an Corticosteroid möglich, die für einen bestimmten therapeutischen Effekt benötigt werden, im Vergleich zu der Dosis, welche bei Anwendung einer Behandlung mit einem Corticosteroid allein notwendig ist, so dass mögliche unerwünschte Nebeneffekte minimiert werden. Diese Kombinationen erleichtern insbesondere dann, wenn die Komponenten (A) und (B) in der gleichen Zusammensetzung vorhanden sind, die Erzielung eines hohen antiinflammatorischen Effekts, so dass die Menge an Corticosteroid, die für einen bestimmten antiinflammatorischen Effekt benötigt wird, erniedrigt werden kann, wenn dieses im Gemisch mit einer Verbindung der Formel I verwendet wird, und sich hierdurch das Risiko unerwünschter Nebeneffekte einer wiederholten Einwirkung des Steroids erniedrigt, das bei der Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten involviert ist. Weiter können durch Anwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen, insbesondere von die Komponenten (A) und (B) enthaltenden Kombinationen, Arzneimittel hergestellt werden, deren Wirkung rasch einsetzt und die über eine lang anhaltende Wirkungsdauer verfügen. Ferner können unter Anwendung einer solchen Kombinationstherapie Arzneimittel hergestellt werden, die eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion ergeben. Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können unter Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie Arzneimittel hergestellt werden, die eine effektive Kontrolle obstruktiver oder inflammatorischer Atemwegkrankheiten, oder eine Reduktion von Verschlimmerungen solcher Krankheiten ermöglichen. Bei einem weiteren Aspekt lassen sich unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die (A) und (B) enthalten, Arzneimittel herstellen, welche die Notwendigkeit zur Behandlung mit kurz wirkenden Notarzneimitteln eliminieren, wie Salbutamol oder Terbutalin, da die die Komponenten (A) und (B) enthaltenden erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Behandlung einer obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegkrankheit mit einem einzelnen Arzneimittel erleichtern.
Die Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten gemäß der Erfindung kann eine symptomatische oder prophylaktische Behandlung sein. Zu inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheiten, bei denen sich die vorliegende Erfindung anwenden lässt, gehören Asthma jeglicher Art oder Genese unter Einschluss von sowohl intrinsischem (nicht allgerischem) Asthma als auch extrinsischem (allergischem) Asthma, schwachem Asthma, moderatem Asthma, starkem Asthma, bronchitischem Asthma, durch Anstrengung induziertem Asthma, beruflichem Asthma und Asthma, das nach einer bakteriellen Infektion induziert wird. Eine Behandlung von Asthma soll auch eine Behandlung von Patienten umfassen, die beispielsweise jünger als 4 oder 5 Jahre sind, Wheezy-Symptome zeigen und als Wheezy-Kinderkeuchende Kinder – diagnostiziert oder diagnostizierbar sind, nämlich eine etablierte Patientenkategorie von größerer medizinischer Bedeutung, die häufig auch als Anfangs- oder Frühphasenasthmatiker bezeichnet wird, wobei dieser besondere asthmatische Zustand auch als Wheezy-Kinder-Syndrom benannt ist.
Eine prophylaktische Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma äußert sich durch eine erniedrigte Häufigkeit oder Stärke symptomatischer Anfälle, beispielsweise akuter asthmatischer oder bronchokonstriktorischer Anfälle, eine Verbesserung der Lungenfunktion oder eine verbesserte Atemweghyperreaktivität. Ferner kann sich eine solche Wirksamkeit auch durch einen geringeren Bedarf an einer sonstigen sym ptomatischen Therapie äußern, nämlich an einer Therapie zur beabsichtigten Restriktion oder zur Unterdrückung eines symptomatischen Anfalls bei seinem Auftreten, beispielsweise als Entzündungshemmer, wie als Corticosteroid, oder als Bronchodilator. Ein prophylaktischer Vorteil bei Asthma kann sich besonders bei Patienten äußern, die zu einem Morgentiefpunkt neigen. Hierunter wird ein anerkanntes asthmatisches Syndrom verstanden, das einem wesentlichen Prozentsatz an Asthmatikern gemeinsam und durch Asthmaanfälle gekennzeichnet ist, die beispielsweise zwischen etwa 4 und 6 Uhr früh auftreten, nämlich zu einer Zeit, welche gewöhnlich ziemlich weit weg ist von irgendeiner vorher angewandten symptomatischen Asthmatherapie.
Zu anderen inftammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheiten und Zuständen, bei denen sich die vorliegende Erfindung anwenden lässt, gehören eine akute Lungenschädigung (ALI), ein Atemstresssyndrom beim Erwachsenen (ARDS) und eine chronische obstruktive Pulmonal-, Atemweg- oder Lungenkrankheit (COPD, COAD oder COLD) unter Einschluss von chronischer Bronchitis und Emphysem, Bronchiektase und Verschlechterung einer Atemweghyperreaktivität infolge einer anderen Wirkstofftherapie, insbesondere einer inhalierten Arzneimitteltherapie. Zu weiteren inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheiten, bei denen die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören Pneumokoniose, nämlich eine entzündliche und gewöhnlich berufsbedingte Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Atemwegobstruktion begleitet ist, und zwar entweder chronisch oder akut, und die durch wiederholte Inhalation von Stäuben begünstigt wird, jeglicher Art und Genese unter Einschluss von beispielsweise Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalicosis, Ptilose, Siderose, Silicose, Tabakose und Byssinose.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele weiter erläutert, worin alle Teile als Gew.-Teile zu verstehen sind, sofern nichts anderes gesagt ist. In den Beispielen handelt es sich bei der Verbindung A um eine Verbindung der Formel I in Form des Maleatsalzes, wobei Bud für Budesonid steht, FP Fluticasonpropionat bedeutet, MF für Mometasonfuroat und OA eine Oleinsäure (Tensid) ist.
Herstellungsbeispiele
Herstellung 1
3-Chlor-1-(3,4-Diethylphenyl)-1-propanon
Man gibt 1,2-Diethylbenzol (10,9 g, 74,6 mmol) und Propionylchlorid (9,7 g, 74,6 mmol) tropfenweise zu AlCl₃ (22,3 g, 167,8 mmol) in Nitromethan (75 ml) während 30 min. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 70 g Eis sowie 14 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert, worauf die vereinigten organischen Phasen mit 2N HCl und mit gesättigtem wässrigem NaCl extrahiert werden. Nach einer weiteren Behandlung der organischen Phase mit Aktivkohle, Magnesiumsulfat und anschließender Filtration wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt.
1H-NMR (CDCl₃) ppm: 7,8 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, d, Ar), 3,9 (2H, t, CH₂), 3,4 (2H, t, CH₂), 2,8 (4H, q, CH₂CH₃), 1,2 (6H, m CH₃).
Herstellung 2
5,6-Diethylindan-1-on
Man löst 3-Chlor-1-(3,4-diethylphenyl)-1-propanon (15,5 g) in 66 ml konzentrierter Schwefelsäure und erhitzt das Ganze 4 h auf 90 °C. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Eis (70 g) versetzt, worauf die wässrige Lösung zweimal mit Toluol extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, worauf sich eine Behandlung mit Aktivkohle und Magnesiumsulfat anschließt. Nach Filtration wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wird durch eine Blitzsäulenchromatographie (Siliciumdioxid, Nexan/Ethylacetat 10:1) gereinigt und weiter in Hexan kristallisiert.
1H-NMR (CDCl₃) ppm: 7,6 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 3,1 (2H, m CH₂), 2,7 (6H, m, CH₂+CH₂CH₃), 1,2 (6H, m, CH₃).
Herstellung 3
5,6-Diethylindan-1,2-dion-2-oxim
Eine Lösung von 5,6-Diethylindan-1-on (5 g, 26 mmol) in Methanol (75 ml) wird auf 40 °C gebracht und dann zuerst tropfenweise mit n-Butylnitrit (3,0 g, 28,6 mmol) und anschließend mit konzentrierter HCl (1,25 ml) versetzt. Nach 1 h wird die Reaktion auf Raumtemperatur gebracht, worauf das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit eiskaltem Methanol gewaschen und getrocknet wird.
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12,6 (1H, s, OH), 7,4 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 3,6 (2H, s, CH₂), 2,6 (4H, m, CH₂CH₃), 1,1 (6H, m, CH₃).
Herstellung 4
5,6-Diethylindan-2-ylaminhydrochlorid
Man gibt 5,6-Diethylindan-1,2-dion-2-oxim (4,5 g) zu einem Gemisch von Essigsäure (150 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (4,5 ml). Nach Zusatz von Pd/C 5 % (1,5 g) wird das Reaktionsgemisch mit Stickstoff entgast und während 5 h hydrogeniert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wird der pH Wert mit 4M NaOH auf 10 eingestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Man löst den Rückstand erneut in einer minimalen Menge an Ether und versetzt das Ganze dann mit durch Ether gesättigtem HCl. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man das HCl Salz von 5,6-Diethylindan-2-ylamin erhält.
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, bd s, NH₃), 7,3 (2H, s, Ar), 4,2 (1H, bd s, CH), 3,5 (2H, dd, CH₂), 3,3 (2H, dd, CH₂), 2,8 (4H, q, CH₂CH₃), 1,4 (6H, t, CH₃).
Herstellung 5
8-Benzyloxy-5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-1H-chinolin-2-on
Eine Lösung von (R)-8-Benzyloxy-5-oxiranylcarbostyril (5,00 g) und 5,6-Diethylindan-2-ylamin (3,87 g) in n-Butanol wird während 4 h auf 110 °C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird Toluol (100 ml) zugegeben, worauf die organische Phase mit Wasser (3 × 25 ml) gewaschen und zur Chromatographie auf eine Silicagelsäule gegeben wird, die zuerst mit Toluol und dann mit einem Gemisch von Toluol:Ethanol:Ethylacetat:konzentriertem Ammoniak (45:10:45:2) eluiert wird, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
Herstellung 6 – Verbindung A
5-[(R)-2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2-onmaleat
Man löst 8-Benzyloxy-5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-1H-chinolin-2-on (360 mg) in Methanol (10 ml), worauf die Verbindung durch Zugabe einer katalytischen Menge von 10 % Palladium auf Kohle von Schutzgruppen befreit und die erhaltene Lösung hierauf unter eine Atmosphäre von Wasserstoff gegeben wird. Die Reaktion ist aufgrund einer TLC nach 3 h beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wird in Isopropanol aufgenommen und mit einer Lösung von Maleinsäure in Isopropanol versetzt. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man die Titelverbindung. TLC (Siliciumdioxid, Dichlormethan/Methanol 10:1, R_f = 0,05). ES+ MS m/e 393 (MH⁺).
Beispiele 1 bis 60
Es werden Gelatinekapseln, die für eine Anwendung in einem Kapselinhalator geeignet sind, gemäß der Beschreibung in US 3 991 761 A hergestellt, wobei jede Kapsel ein trockenes Pulver enthält, das hergestellt worden ist durch Vermischung der Verbindung A mit Budesonid, und durch Vermahlung dieses Gemisches auf einen mittleren Partikeldurchmesser von 1 bis 5 μm und von Lactosemonohydrat auf einen Partikeldurchmesser von unter 212 μm unter Verwendung der in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen:
Beispiele 61 bis 90
Die Beispiele 1 bis 60 werden wiederholt, aber unter Ersatz von Budesonid durch Mometasonfuroat und unter Anwendung der in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen:
Beispiele 91 bis 135
Entsprechend der Beschreibung in WO 97 020 589 A wird ein für eine Abgabe aus dem Reservoir eines Multidosisinhalators geeignetes Trockenpulver hergestellt durch Vermischung von (A) und Fluticasonpropionat, welche vorher auf einen mittleren Teilchendurchmesser von 1 bis 5 μm vermahlen worden sind, und Lactosemonohydrat mit einem mittleren Teilchendurchmesser unterhalb von 212 μm, wobei die hierbei angewandten Mengen der folgenden Tabelle zu entnehmen sind:
Beispiele 136 bis 163
Aerosolformulierungen werden hergestellt durch Abfüllung der Wirkstoffe und, falls erforderlich, von Lactose als Volumenmittel in eine Phiole, Versiegelung der Phiole mit einem Dosierventil, Injektion des Vorgemisches von Ethanol/Treibmittel und optional des Tensids in die Phiole durch das Ventil und Ultraschallbehandlung der Phiole zwecks Dispergierung der festen Partikel. Die dabei zu verwendenden Komponenten und Mengen sind den folgenden Tabellen zu entnehmen:
Beispiele 164 bis 199
Das Verfahren der Beispiel 91 bis 135 wird wiederholt, aber unter Ersatz von Fluticasonpropionat durch Mometasonfuroat und Anwendung der in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen.
Beispiele 200 bis 236
Die Verfahren der Beispiele 136 bis 163 werden wiederholt, aber unter Verwendung der in der folgenden Tabelle gezeigten Mengen, wobei das Ethanol jedoch bei einigen Beispielen weggelassen wird.
Beispiele 237 bis 245
Das Verfahren der Beispiele 136 bis 163 wird wiederholt, aber unter Verwendung von Sorbitantrioleat (ST) als Tensid anstelle von Oleinsäure und der in der folgenden Tabelle gezeigten Mengen der einzelnen Bestandteile:

Claims

Arzneimittel, das getrennt oder zusammen umfasst (A) eine Verbindung der Formel I
in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder in Form eines Solvats und (B) ein Corticosteroid, für eine simultane, sequentielle oder separate Verabreichung zur Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit, wobei das Molverhältnis von (A) zu (B) von 100:1 bis 1:300 reicht.
Arzneimittel nach Anspruch 1, das ein pharmazeutische Zusammensetzung ist, die umfasst ein Gemisch aus wirksamen Mengen von (A) und (B), optional zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, worin (A) ein Verbindung der Formel I in Form des Maleatsalzes ist.
Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin das Corticosteroid (B) die folgende Formel II hat
oder ein 1,2-Dihydroderivat hiervon ist, worin R¹ für C₁-C₄-Alkyl steht, das optional substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Acyloxy oder Acylthio, oder R¹ für C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio steht, das optional substituiert ist durch Halogen, oder R¹ für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylthio steht, entweder R² für Acyloxy steht und R³ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht oder R² und R³ zusammen eine Gruppe der folgenden Formel III bedeuten
worin R⁴ für C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R⁵ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht und X¹ und X² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Corticosteroid (B) steht für Beclamethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat, Mometasonfuroat, Ciclesonid, Triamcinolonacetonid, Flunisolid, Rofleponidpalmitat, Butixocortpropionat oder Icometasonenbutat.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das in inhalierbarer Form vorliegt und folgendes ist: (i) ein Aerosol, das ein Gemisch von (A) und (B) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel umfasst, oder (ii) eine Kombination aus einem Aerosol, die (A) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel mit einem Aerosol enthält, und (B) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel enthält, oder (iii) eine vernebelbare Zusammensetzung, die eine Dispersion von (A) und (B) in einem wässrigen, organischen oder wässrigen/organischen Medium umfasst, oder (iv) eine Kombination aus einer Dispersion von (A) in einem wässrigen, organischen oder wässrigen/organischen Medium und einer Dispersion von (B) in einem wässrigen, organischen oder wässrigen/organischen Medium.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin (A) und/oder (B) in einer inhalierbaren Form als ein trockenes Pulver vorhanden sind, das fein verteiltes (A) und/oder (B) optional zusammen mit wenigstens einem partikularen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Arzneimittel nach Anspruch 6 oder 7, worin (A) und/oder (B) einen mittleren Teilchendurchmesser von bis zu 1-0 μm haben.
Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Molverhältnis von (A) zu (B) von 5:1 bis 1:10 reicht.
Arzneimittel nach Anspruch 2, das folgendes ist ein trockenes Pulver in einer Kapsel, wobei die Kapsel eine Einheitsdosis von (A), eine Einheitsdosis von (B) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger in einer Menge enthält, dass das Gesamtgewicht an trockenem Pulver pro Kapsel auf 5 mg bis 50 mg gebracht wird, oder ein trockenes Pulver, das auf das Gewicht bezogen 20 bis 2000 Teile von (A) in Form des Maleatsalzes, 25 bis 800 Teile von (B) und 2000 bis 25000 Teile eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers umfasst, oder ein Aerosol, das (A) und (B) in einem Verhältnis, wie dies oben bei den Ansprüchen 1 oder 9 spezifiziert ist, in einem Treibmittel, optional zusammen mit einem Tensid und/oder einem Bulkmittel und/oder einem Colösemittel umfasst und das zur Verabreichung aus einem kalibrierten Dosisinhalator geeignet ist, der so ausgestaltet ist, dass pro Betätigung eine Menge an Aerosol freigegeben wird, die eine Einheitsdosis von (A) und eine Einheitsdosis von (B) oder ein bekannter Bruchteil einer Einheitsdosis von (A) und ein bekannter Bruchteil einer Einheitsdosis von (B) abgegeben wird.
Pharmazeutischer Kit, umfassend (A) gemäß der Definition in Anspruch 1 oder 3 und (B) gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1, 4 und 5 in separaten Einheitsdosisformen, wobei diese Formen für eine Verabreichung von (A) und (B) in wirksamen Mengen geeignet sind, zusammen mit einem oder mehreren Inhalationsgeräten für eine Verabreichung von (A) und (B).