CZ304294B6 - Léčivo a farmaceutická souprava - Google Patents
Léčivo a farmaceutická souprava Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304294B6 CZ304294B6 CZ2003-1537A CZ20031537A CZ304294B6 CZ 304294 B6 CZ304294 B6 CZ 304294B6 CZ 20031537 A CZ20031537 A CZ 20031537A CZ 304294 B6 CZ304294 B6 CZ 304294B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- align
- parts
- medicament according
- dispersion
- aqueous
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 35
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 33
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 23
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 14
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 9
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 7
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 5
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 3
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 claims description 3
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 20
- -1 C 1 -C 4 -alkoxy Chemical group 0.000 description 14
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 13
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- IHJYYLJZVBVLEK-INIZCTEOSA-N 5-[(2r)-oxiran-2-yl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=12NC(=O)C=CC2=C([C@H]2OC2)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IHJYYLJZVBVLEK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDVVCNQRKYGFEJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(3,4-diethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)CCCl)C=C1CC YDVVCNQRKYGFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTINTMLHLKCOBW-NDEPHWFRSA-N 5-[(1r)-2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C([C@@H](O)CNC2CC=3C=C(C(=CC=3C2)CC)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OTINTMLHLKCOBW-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-chloro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOVIYWYFBOQKIA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 ZOVIYWYFBOQKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIJFICBDKBCFAB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2-hydroxyimino-3h-inden-1-one Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1C(=O)C(=NO)C2 YIJFICBDKBCFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- OVTRPNSKIPQZEC-NJLPOHDGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-17-(2-acetyloxyacetyl)-9-chloro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O OVTRPNSKIPQZEC-NJLPOHDGSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013844 butane Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229950007984 icometasone enbutate Drugs 0.000 description 1
- IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N indacaterol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Řešení se týká léčiva, které obsahuje samostatně nebo společně (A) sloučeninu vzorce (I) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a (B) kortikosteroid pro simultánní, sekvenční nebo separátní podání při léčení zánětlivého nebo obstrukčního onemocnění dýchacích cest, přičemž molární poměr (A) k (B) je roven 100:1 až 1:300. Řešení se týká i farmaceutické kompozice obsahující (A) a (B) v separátních jednotkových dávkových formách, přičemž uvedené formy jsou vhodné pro podání (A) a (B) v účinných množstvích společně s jedním nebo více inhalačními zařízeními pro podání (A) a (B).
Description
Oblast techniky
Vynález se týká léčiva a farmaceutické soupravy, kteréjsou zejména použitelné pro léčení zánětových neb obstrukčních onemocnění dýchacích cest.
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 96/22764 uvádí farmaceutické kompozice, které zahrnují liposomy obsahující methyl-9a-chlor-6ct-fluor-l 1 β-hydroxy-l 6a-methyol-3-oxo-17a-propionyloxyandrostal,4-dien-17(3-karboxylát. Tyto kompozice jsou určeny pro použití při léčení astmatu. Dokument EP 135 476 uvádí některé 17[3-methoxykarbonylové deriváty androstanu, kteréjsou použitelné pro léčení astmatu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje samostatně nebo společně (A) sloučeninu vzorce
ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a (B) kortikosteroid pro simultánní, sekvenční nebo separátní podání při léčení zánětlivého nebo obstrukčního onemocnění dýchacích cest, přičemž molámí poměr (A) k (B) je roven 100:1 až 1:300.
Výhodně je léčivo farmaceutickou kompozicí obsahujícího směs účinných množství (A) a (B) případně společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výhodně je (A) sloučeninou vzorce 1 ve formě maleátové soli.
Výhodně léčivo obsahuje kortikosteroid (B) mající vzorec
- 1 CZ 304294 B6
nebo jeho 1,2-dihydroderivát, kde
R1 znamená Ci až C4-alkyl případně substituovaný skupinou halogen, hydroxy, Ci až C4-alkoxy, acyloxy nebo acylthio nebo R1 znamená Ci až C4-alkoxy nebo Ci až C4-alkylthio případně substituovaný halogenem nebo R1 znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklylthioskupinu. buď R2 znamená acyloxy a R3 znamená vodík, nebo C] až C6-alkyl nebo R2 a R3 společně znamenají skupinu vzorce ,|lO 'O
R5
R4
III ve které R4 znamená C, až C4-alkyl nebo C3 až C6-cykloalkyl a R5 znamená vodík nebo Ciaž C4-alkyl, a
X1 a X2 každý nezávisle znamená vodík, chlor nebo fluor.
Výhodně je kortikosteroidem (B) beklamethasondipropionát, budesonid, flutikasonpropionát, mometasonfuroát, ciklesonid, triamcinolonacetonid, flunisolid, rofleponidpalmitát, butoxocortpropionát nebo ikometasonenbutát.
Výhodně je léčivo v inhalovatelné formě aje (i) aerosolem obsahujícím směs (A) a (B) v roztoku nebo v disperzi v propelentu; nebo je (ii) kombinací aerosolu obsahujícího (A) v roztoku nebo disperzi v propelentu s aerosolem obsahujícím (B) v roztoku nebo disperzi v propelentu; nebo je (iii) nebulizovatelnou kompozicí obsahující disperzi (A) a (B) ve vodném, organickém nebo vodně/organickém médiu; nebo je (iv) kombinací disperze (A) ve vodném, organickém nebo vodně/organickém médiu s disperzí (B) ve vodném, organickém nebo vodně/organickém médiu.
Výhodně jsou (A) a/nebo (B) přítomné v inhalovatelné formě jako suchý prášek obsahující jemně dezintegrované (A) a/nebo (B) případně společně s alespoň jedním partikulárním farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výhodně mají (A) a/nebo (B) střední průměr částic nejvýše rovný 10 pm.
Výhodně je molámí poměr (A) k (B) roven 5:1 až 1:10.
Výhodně je léčivo suchým práškem v kapsli, přičemž kapsle obsahuje jednotkou dávku (A), jednotkovou dávku (B) a farmaceuticky přijatelný nosič v množství k dosažení celkové hmotnosti suchého prášku v kapsli mezi 5 a 50 mg; neboje suchým práškem obsahujícím hmotnostně 20 až 2000 dílů (A) ve formě maleátové soli, 25 až 800 dílů (B) a 2000 až 25000 dílů farmaceuticky
-2 CZ 304294 B6 přijatelného nosiče; nebo je aerosolem obsahujícím (A) a (B) v poměru specifikovaném výše v propelentu, případně společně s povrchově aktivním činidlem a/nebo prostředkem zvětšujícím objem a/nebo s ko-rozpouštědlem, vhodným pro podání z dávky odměřujícího inhalátoru uzpůsobeného při jeho aktivaci pro dodání množství aerosolu obsahujícího jednotkovou dávku (A) a jednotkovou dávku (B) nebo známý zlomek jednotkové dávky (A) a známý zlomek jednotkové dávky (B).
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická souprava obsahující výše definovanou (A) a výše definovaný (B) v separátních jednotkových dávkových formách, přičemž uvedené formy jsou vhodné pro podání (A) a (B) v účinných množstvích společně s jedním nebo více inhalačními zařízeními pro podání (A) a (B).
Výhodou léčiva podle vynálezu oproti dosavadnímu stavu techniky je, že má vysoce účinné bronchodilatační a protizánětlivé vlastnosti a že je vhodné pro podání jednou denně při léčení zánětových nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest.
Sloučenina obecného vzorce I může být připravena ve volné formě nebo ve formě soli nebo solvátu reakcí (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu s 5,6-diethylindan-2-ylaminem, čímž se získá 8-benzyloxy-5-{(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l -hydroxyethyl)-l H-chinolin-2on, načež se tento podrobí deprotekční reakci za účelem nahrazení benzylové skupiny vodíkem a získá se sloučenina obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli nebo solvátu. Reakce mohou být provedeny použitím postupů dále popsaných v příkladech provedení nebo analogickými postupy. (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyril může být připraven způsobem popsaným v dokumentu WO 95/25104. 5,5-diethylindan-2-ylamin může být připraven známými metodami nebo analogickými metodami, jakje popsáno dále v příkladech provedení.
Farmaceuticky přijatelné sole sloučeniny obecného vzorce I mohou být adiční soli s kyselinami, a to s anorganickými kyselinami, například s halogenvodíkovými kyselinami, s kyselinou dusičnou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou a s organickými kyselinami, jako s alifatickými hydroxylovými kyselinami, s dikarboxylovými kyselinami a se sulfonovými kyselinami. Tyto soli mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I známými solitvomými postupy. Farmaceuticky přijatelné solváty jsou obvykle hydráty. Zejména výhodná forma sloučeniny vzorce I je maleát.
V případě obecného vzorce II může být alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve zde použitém významu methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina nebo terc-butylová skupina. Alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy může být ve zde použitém smyslu methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek-butoxyskupina nebo terc-butoxyskupina. Alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy může být ve zde použitém smyslu methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek-butylthioskupina nebo terc-butylthioskupina.
Když R1 je acyloxysubstituovaná alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, může acyloxyskupina být například (J až C2o-alkylkarbonyloxyskupina, například acetyloxyskupina, n-propionyloxyskupina, isopropionyloxyskupina nebo hexadekanoyloxyskupina, nebo cykloalkylkarbonyloxyskupina, která obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku, např. cyklohexylkarbonyloxyskupina. Když R1 je acylthiosubstituovaná alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, acylthioskupina může být například alkylkarbonylthioskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, např. acetylthioskupina nebo n-propionylthioskupina. Když R1 je 5- nebo 6-tičlenná heterocyklylthioskupina, heterocyklylová skupina může být O-heterocyklylová skupina, například furanoylová skupina.
-3CZ 304294 B6
Když R2 je acyloxyskupina, může to být například C) až C4-alkylkarbonyloxyskupina, např. acetyloxyskupina, n-propionyloxyskupina, nebo n-butyroyloxyskupina, C3 až Cé-cykloalkylkarbonyloxyskupina, např. cyklopropylkarbonyloxyskupina, nebo 5- nebo 6-tičlenná heterocyklylkarbonyloxyskupina, např. furoyloxyskupina.
Když R3 je alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, může být v konformaci alfa nebo beta, obvykleji v konformaci alfa.
Když R2 a R3 znamenají dohromady skupinu obecného vzorce lil, R4 jako cykloalkylová skupina, která obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku, může například znamenat cyklohexylovou skupinu.
Kortikosteroidy obecného vzorce I ajejich 1,2-dihydroderiváty zahrnují dipropionát beklamethasonu, budesonid, propionát flutikasonu, furoát, mometasonu, ciklesonid, acetonid triamcinolonu, flunisolid, palmitát rofleponidu, propionát butoxikortu a enburát ikometasonu. V zejména výhodných provedeních vynálezu je kortikosteroid (B) budesonid, propionát flutikasonu nebo furoát mometasonu.
Podávání léčiva nebo farmaceutického prostředku zde popsaného, tj. s (A) a (B) ve směsi nebo odděleně je s výhodou inhalační, tj. (A) a (B) nebo jejich směs jsou v inhalovatelné formě. Inhalovatelná forma léčiva, tj. (A) nebo/a (B) může například být rozprašovatelný prostředek, jako je aerosol, obsahující aktivní ingredienci tj. (A) a (B) odděleně nebo ve směsi, v roztoku nebo v disperzi v propelentu, nebo nebulizovatelný prostředek, tvořený roztokem nebo disperzí aktivní ingredience ve vodném, organickém nebo vodně organickém médiu. Inhalovatelná forma léčiva může být například aerosol tvořený směsí (A) a (B) v roztoku nebo v disperzi v propelentu, nebo kombinace aerosolu obsahujícího (A) v roztoku nebo v disperzi v propelentu s aerosolem obsahujícím (B) v roztoku nebo v disperzi v propelentu. Podle jiného příkladu inhalovatelná forma je nebulizovatelný prostředek tvořený disperzí (A) a (B) ve vodném, organickém nebo vodně organickém médiu nebo kombinace disperze (A) v takovém médiu s disperzí (B) v takovém médiu.
Aerosolový prostředek vhodný pro použití jako inhalovatelná forma léčiva může obsahovat aktivní ingredienci v roztoku nebo v disperzi v propelentu, který může být zvolen z libovolného o sobě známého propelentu. Vhodné propelenty zahrnují uhlovodíky jako je n-propan, n-butan nebo isobutan nebo směsi dvou nebo více těchto uhlovodíků a halogensubstituované uhlovodíky, například chlor- nebo/a fluorsubstituované methany, ethany, propany, butany, cyklopropany nebo cyklobutany, jako je dichlordifluormethan (CFC 12), trichlorfluormethan (CFC 11), 1,2— dichlor-l,l,2,2-tetrafluorethan (CFC 114) nebo zejména 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227) nebo směsi dvou nebo více takových halogensubstituovaných uhlovodíků. Když je aktivní ingredience přítomna v suspenzi v propelentu, tj. když je tato přítomna v partikulární formě dispergované v propelentu, může aerosolový prostředek obsahovat také lubrikant a povrchově aktivní činidlo, které mohou být zvoleny z o sobě známých lubrikantů a povrchově aktivních činidel. Jiné vhodné aerosolové prostředky jsou aerosolové prostředky bez povrchově aktivní činidel nebo v podstatě bez povrchově aktivních činidel. Aerosolový prostředek může obsahovat až asi 5 % hmotnostních, například 0,0001 až 5 %, 0,001 až 5 %, 0,001 až 3 %, 0,001 až 2 %, 0,001 až 1 %, 0,001 až 0,1 % nebo 0,001 až 0,01 % hmotnostního aktivní ingredience, vztaženo na hmotnost propelentu. Pokud jsou přítomny, může být lubrikant přítomen v množství až 5 % hmotnostních a povrchově aktivní činidlo může být přítomno v množství až 0,5 % hmotnostních aerosolového prostředku.
Aerosolový prostředek může také obsahovat pomocné rozpouštědlo, jako je ethanol v množství až 30 % hmotnostních prostředku, zejména pro aplikaci z tlakového inhalátoru na odměřenou dávku. Aerosolový prostředek může dále obsahovat prostředek pro zvýšení objemu, například cukr, jako je laktosa, sacharosa, dextrosa, mannitol nebo sorbitol, v množství například až do 20 % hmotnostních, obvykle 0,001 až 1 % hmotnostní, prostředku.
-4CZ 304294 B6
Podle jiného provedení vynálezu je inhalovatelná forma suchý prášek, tj. (A) nebo/a (B) jsou přítomny v suchém prášku, obsahujícím jemně rozmělněné (A) nebo/a (B), popřípadě společně s jedním partikulárním farmaceuticky přijatelným nosičem, což může být jeden nebo více materiálů známých jako farmaceuticky přijatelné nosiče, s výhodou zvolené z materiálů známých jako nosiče v suchých práškových inhalačních prostředcích, například ze sacharidů, které zahrnují monosacharidy, disacharidy, polysacharidy a alkoholy cukrů, jako je arabinosa, glukosa, fřuktosa, ribosa, mannosa, sacharosa, trehalosa, maltosa, škroby, dextran, mannitol nebo sorbitol. Zvláště výhodným nosičem je laktosa. Suchý prášek může být obsažen v jednotkových dávkách v tobolkách, například z želatiny nebo z plastu, nebo v sáčkách (např. z hliníku nebo z plastu), pro použití v inhalačním zařízení na suchý prášek, což může být zařízení na jednu dávku nebo na více dávek, s výhodou v jednotkových dávkách (A) nebo/a (B) společně s nosičem v takových množstvích, aby celková hmotnost prášku na tobolku byla 5 až 50 mg. Nebo může být suchý prášek obsažen v zásobníku v inhalačním zařízení na více dávek suchého prášku uzpůsobeném pro dodávání například 3 až 25 mg suchého prášku na jednu aktivaci.
V jemně rozmělněné partikulární formě léčiva a v aerosolovém prostředku, ve kterém je aktivní ingredience přítomna v partikulární formě, může mít aktivní ingredience střední průměr až asi 10 gm, například 0,1 až 5 gm, s výhodou 1 až 5 gm. Partikulární nosič, pokud je přítomen, má obvykle maximální průměr částic do 300 gm, s výhodou do 212 gm a účelně má nejmenší průměr částic 40 až 100 gm, např. 50 až 75 gm. Velikost částic aktivní ingredience, jakož i partikulárního nosiče, pokud jsou přítomny v prostředcích ve formě suchého prášku, může být zmenšena na žádoucí úroveň obvyklými metodami, například pomocí proudu vzduchu, v kulovém mlýnu nebo ve vibračním mlýnu, proséváním, mikrosrážením, sušením rozprašováním, lyofilizací nebo řízenou krystalizaci z obvyklých rozpouštědel nebo ze superkritických médií.
Léčivo pro inhalaci může být aplikováno za použití inhalačního zařízení vhodného pro inhalační formu, což jsou zařízení dobře známá v oboru. Předmětem vynálezu je tedy též farmaceutický produkt, který sestává ze shora popsaného léčiva nebo farmaceutického prostředku ve shora popsané inhalační formě ve spojení s jedním nebo více inhalačními zařízeními. Podle dalšího význaku je předmětem vynálezu inhalační zařízení nebo balení dvou nebo více inhalačních zařízení obsahujících shora popsané léčivo nebo farmaceutický prostředek ve shora popsané inhalační formě.
Když inhalační forma aktivní ingredience je aerosolový prostředek, může inhalační zařízení být aerosolová lahvička opatřená ventilem upraveným tak, aby dodával odměřenou dávku, jako 10 až 100 gl, např. 25 až 50 gl prostředku, tj. zařízení známé jako inhalátor na dodávání odměřené dávky. Takové vhodné aerosolové lahvičky a postupy, které mají obsahovat pod tlakem aerosolové prostředky, jsou dobře známé odborníkům v oboru inhalační léčby. Aerosolový prostředek může být například aplikován z uzavřené nádoby, například jak je popsáno v EP-A 0642992. Když inhalovatelná forma aktivní ingredience je nebulizovatelná vodná, organická nebo vodně organická disperze, inhalační zařízení může být známý nebulizér, například obvyklý pneumatický nebulizér, jako nebulizér s vzduchovou tryskou, nebo ultrazvukový nebulizér, který může obsahovat například od 1 do 50 ml, obvykle 1 až 10 ml, disperze, nebo ruční nebulizér, někdy označovaný jako inhalátor nájemnou mlhu nebo nájemné rozprašování, například elektronicky řízené zařízení, jako je AERx (Aradigm, US) nebo Aerodose (Aerogen) nebo mechanické zařízení, jako je nebulizér RESPIMAT (Boehringer Ingelheim), který umožňuje získat mnohem menší nebulizované objemy, např. 10 až 100 gl, než obvyklé nebulizéry. Když je inhalovatelná forma aktivní ingredience drobně rozmělněná partikulární forma, inhalační zařízení může například být inhalační zařízení upravené tak, aby dodávalo při aktivaci suchý prášek z tobolky nebo sáčku obsahujícího suchý prášek, tvořený dávkovači jednotkou (A) nebo/a (B), nebo inhalační zařízení na více dávek suchého prášku (MDPI) upravené tak, aby dodávalo při aktivaci například 3 až 25 mg suchého prášku, tvořeného dávkovači jednotkou (A) nebo/a (B). Taková vhodná zařízení pro inhalaci suchého prášku jsou dobře známá. Vhodné zařízení pro dodávání suchého prášku v enkapsulované formě je například popsáno v US 3 991 761, zatímco vhodné zařízení MDPI je popsáno ve WO97/20589.
-5CZ 304294 B6
Léčivo podle vynálezu je s výhodou farmaceutický prostředek tvořený směsí shora definovaného (A) a shora definovaného (B), s výhodou společně nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným shora popsaným nosičem.
Molámí poměr sloučeniny (A) k steroidu (B) může obecně být od 100 : 1 do 1 : 300, například od 50 : 1 do 1 : 100 nebo od 20 : 1 do 1 : 50, s výhodou od 10 : 1 do 1 : 20, výhodněji od 5 : 1 do 1 : 10, od 3 : 1 do 1 : 7 nebo od 2 : 1 do 1 : 2. Sloučenina (A) a steroid (B) mohou být aplikovány odděleně ve stejném poměru.
Vhodná denní dávka sloučeniny (A), zejména ve formě maleátu, pro inhalaci může být od 20 do 2000 pg, například od 20 do 1500 pg, od 20 do 1000 pg, s výhodou od 50 do 800 pg, např. od 100 do 600 pg nebo od 100 do 500 pg. Vhodná denní dávka steroidu (B) pro inhalaci může být od 20 do 5000 pg, například od 20 do 4000 pg, od 50 do 300 pg, od 50 do 2000 pg, od 50 do 1000 pg, od 50 do 500 pg, od 50 do 400 pg, od 50 do 300 pg, od 50 do 200 pg nebo od 50 do 100 pg. Když (B) je budenosid, vhodná denní dávka může být od 25 do 4800 pg, například od 25 do 4000 pg, od 25 do 3200 pg, od 25 do 2400 pg, od 25 do 1600 pg, od 50 do 4800 pg, od 50 do 4000 pg, od 50 do 3200 pg, od 50 do 2400 pg, od 50 do 1600 pg, od 100 do 4000 pg, od 100 do 3200 pg, od 100 do 2400 pg, od 100 do 1600 pg, od 100 do 800 pg, od 100 do 400 pg, od 200 do 4000 pg, od 200 do 1600 pg, od 200 do 800 pg nebo od 200 do 400 pg, přičemž dávce od 100 do 1600 pg se dává přednost. Když (B) je mometasonfuroát, může být vhodná denní dávka od 50 do 2000 pg, s výhodou od 100 do 200 pg, od 100 do 1600 pg, od 100 do 1000 pg nebo od 100 do 800 pg, s výhodou od 200 do 500 pg, například od 200 do 400 pg. Když (B) je flutikasonpropionát, vhodná denní dávka pro inhalaci může být od 25 do 2000 pg, například od 25 do 1500 pg, od 25 do 1000 pg, od 25 do 500 pg, od 25 do 250 pg, od 50 do 1500 pg, od 50 do 1000 pg, od 50 do 500 pg, od 50 do 250 pg, od 100 do 1500 pg, od 100 do 100 pg, od 100 do 500 pg, od 100 do 250 pg, od 200 do 1500 pg, od 100 do 500 pg, od 100 do 250 pg, od 200 do 1500 pg, od 200 do 1000 pg nebo od 200 do 500 pg, přičemž se dává přednost dávce od 100 do 1000 pg.
Vhodná jednotková dávka sloučeniny (A), zejména ve formě maleátu, může být od 20 do 2000 pg, například od 20 do 1500 pg, od 20 do 1000 pg, s výhodou od 50 do 800 pg, od 50 do 600 pg nebo od 50 do 500 pg. Vhodná jednotková dávka budesonidu může být od 25 do 500 pg, například od 50 do 2000 pg, od 50 do 1600 pg, od 50 do 800 pg, od 50 do 400 pg, od 50 do 200 pg, od 100 do 1600 pg, od 100 do 800 pg, od 100 do 400 pg, od 100 do 200 pg, od 200 do 1600 pg, od 200 do 800 pg nebo od 200 do 400 pg, přičemž se dává přednost dávce od 100 do 400 pg. Vhodná jednotková dávka mometasonfuroátu pro inhalaci může být od 25 do 2000 pg, například od 50 do 1500 pg, od 50 do 1000 pg, od 50 do 800 pg, od 50 do 400 pg, od 50 do 200 pg, od 50 do 100 pg, od 100 do 800 pg, od 100 do 400 pg nebo od 100 do 200 pg, přičemž se dává přednost dávce od 100 do 400 pg. Vhodná jednotková dávka flutikasonpropionátu pro inhalaci může být od 25 do 1000 pg, například od 25 do 500 pg, od 25 do 250 pg, od 25 do 200 pg, od 50 do 1000 pg, od 50 do 500 pg, od 50 do 250 pg, od 50 do 200 pg, od 100 do 1000 pg, od 100 do 500 pg, od 100 do 250 pg, od 100 do 200 pg, od 150 do 500 pg nebo od 150 do 250 pg, přičemž se dává přednost dávce od 100 do 500 pg. Tyto jednotkové dávky mohou být aplikovány jednou nebo dvakrát denně v souladu se shora uvedenými denními dávkami. Přesná použitá jednotková a denní dávka bude samozřejmě záviset na stavu, který má být léčen, na pacientovi a na účinnosti inhalačního zařízení.
Podle jednoho výhodného provedení vynálezu je léčivo podle vynálezu farmaceutický prostředek ve formě suchého prášku v tobolce obsahující jednotkovou dávku (A) a (B), například pro inhalaci z inhalátoru na jedinou tobolku, přičemž tobolka obsahuje účelně jednotkovou dávku (A), např. jak shora popsáno, a jednotkovou dávku (B), např. jak shora popsáno, společně se shora popsaným farmaceuticky přijatelným nosičem v takovém množství, aby bylo dosaženo celkové
-6CZ 304294 B6 hmotnosti suchého prášku na tobolku mezi 5 a 50 mg, například 5, 10, 15, 20, 20, 25, 30, 35, 40, 45 nebo 50 mg.
Podle jiného výhodného provedení vynálezu je léčivo podle vynálezu farmaceutický prostředek ve formě suchého prášku pro aplikaci ze zásobníku inhalátoru na více dávek suchého prášku upraveného tak, aby dodával na jednu aktivaci například 3 až 25 mg prášku obsahujícího jednotkovou dávku (A) a (B), například když (A) je ve formě maleátu, obsahuje prášek 20 až 2000 hmotnostních dílů, například 60 až 1000 hmotnostních dílů, 100 až 500 hmotnostních dílů nebo 100 až 300 hmotnostních dílů (A), 25 až 800 hmotnostních dílů, např. 25 až 400 hmotnostních dílů (B) a 2000 až 25000 hmotnostních dílů, např. 4000 až 15000 hmotnostních dílů nebo 4000 až 10000 hmotnostních dílů shora popsaného farmaceuticky přijatelného nosiče.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je léčivo podle vynálezu farmaceutický prostředek ve formě aerosolu obsahujícího (A) a (B) např. ve shora popsaném poměru, ve shora popsaném propelentu, popřípadě spolu s povrchově aktivním činidlem nebo/a s prostředkem zvyšujícím objem nebo/a s pomocným rozpouštědlem, jako je ethanol, jak shora popsáno, pro aplikaci z inhalátoru na odměřené dávky, upraveného tak, aby dodával při aktivaci množství aerosolu obsahujícího jednotkovou dávku (A) a jednotkovou dávku (B) nebo známou frakci jednotkové dávky (A) a známou frakci jednotkové dávky (B). Jestliže tedy například dodává inhalátor při aktivaci polovinu jednotkových dávek (A) a (B), mohou být jednotkové dávky aplikovány pomocí dvou aktivací inhalátoru.
V souladu se shora uvedeným je předmětem vynálezu také farmaceutická souprava obsahující shora definované (A) a (B) v oddělených jednotkových dávkovačích formách, přičemž uvedené formy jsou vhodné pro aplikaci (A) a (B) v účinných množstvích. Tato souprava obsahuje účelně dále jednoho nebo více inhalačních zařízení pro aplikaci (A) a (B). Souprava může například obsahovat jedno nebo více inhalačních zařízení na suchý prášek upravených tak, aby dodávaly suchý prášek z tobolky, společně s tobolkami obsahujícími suchý prášek tvořený dávkovači jednotkou (A) a s tobolkami obsahujícími suchý prášek tvořený dávkovači jednotkou (B). Podle jiného příkladu může souprava sestávat z vícedávkového inhalačního zařízení na suchý prášek obsahujícího ve svém zásobníku suchý prášek tvořený (B). Podle dalšího příkladu může souprava sestávat z inhalátoru na odměřenou dávku obsahující aerosol tvořený (A) v propelentu a z inhalátoru na odměřenou dávku obsahující aerosol tvořený (B) v propelentu.
Léčiva podle vynálezu jsou vzhledem ke svým vysoce účinným bronchodilatačním a protizánětlivým vlastnostem výhodná pro léčbu zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest. Použitím kombinované terapie podle vynálezu je možno například ve srovnání s dávkováním potřebným při použití léčby s kortikosteroidem samotným snížit dávkování kortikosteroidu, potřebného pro docílení daného terapeutického účinku, čímž se minimalizují možné nežádoucí vedlejší účinky. Zejména tyto kombinace, zvláště když (A) a (B) jsou obsaženy v tomtéž prostředku, usnadňují dosažení vysokého protizánětlivého účinku, a to takového, že množství kortikosteroidu, potřebného k dosažení vysokého protizánětlivého účinku, může být sníženo, když se použije ve směsi se sloučeninou obecného vzorce I, čímž se omezí riziko nežádoucích vedlejších účinků v důsledku opakovaného vystavení působení steroidu při léčbě zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest. Dále mohou být připraveny použitím kombinací podle vynálezu, zejména použitím prostředků obsahujících (A) a (B), léčiva, která se vyznačují rychlým nástupem účinku, a dlouhým trváním účinku. Kromě toho použitím takové kombinované léčby mohou být připravena léčiva, pomocí nichž se docílí významného zlepšení funkce plic. Podle jiného význaku mohou být připravena použitím kombinované terapie podle vynálezu léčiva, která zajišťují efektivní zvládnutí obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest nebo snížení exacerbací takových onemocnění. Podle dalšího význaku vynálezu mohou být připravena použitím prostředků podle vynálezu, obsahujících (A) a (B), léčiva, která snižují nebo potlačují potřebu léčby krátkodobě působícími záchrannými léčivy, jako je salbutamol nebo terbutalin, takže prostředky podle vynálezu obsahující (A) a (B) usnadňují léčbu obstrukčního nebo zánětlivého onemocnění jediným léčivem.
-7CZ 304294 Β6
Léčba zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest může být symptomatická nebo profylaktická. Zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacích cest, pro která je použitelný tento vynález, zahrnují astma jakéhokoliv typu nebo vzniku včetně intrinzitního (nealergického) i extrinzitního (alergického) astmatu, mírného astmatu, středně těžkého astmatu, závažného astmatu, bronchiálního astmatu, cvičením vyvolaného astmatu, astmatu jako choroby z povolání a astmatu po bakteriální infekci. Je třeba také rozumět, že léčba astmatu zahrnuje léčbu osob např. mladších než 4 nebo 5 let, které mají symptomy pískotů a jsou diagnostikovány nebo diagnostikovatelné jako „děti s pískoty“, což je známá kategorie pacientů, která působí lékařům velké starosti a která je nyní identifikovaná jako počáteční astmatici nebo astmatici rané fáze. (Pro zjednodušení je tento příslušný astmatický stav uváděn jako „syndrom dítěte s pískoty“).
Profylaktická účinnost léčby astmatu bude prokázána sníženou frekvencí nebo závažností symptomatického záchvatu, např. akutního astmatického nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlepšením funkce plic nebo zlepšením hyperaktivity dýchacích cest. Může být dále prokázána sníženou potřebou jiné, symptomatické léčby, tj. terapie s úmyslem omezit nebo odstranit symptomatický záchvat, když se dostaví, například protizánětlivé (např. kortikosteroidní) nebo bronchodilatační terapie. Profylaktická pomoc při astmatu může být zejména zřejmá u lidí náchylných k „ranní fázi astmatu“. „Ranní fáze“ je známý astmatický syndrom, obvyklý u značného procenta astmatiků a charakteristický astmatickým záchvatem např. mezi hodinami kolem 4 až 6 ráno, tj. v době normálně podstatně vzdálené od dříve aplikované symptomatické léčby astmatu.
K jiným zánětlivým nebo obstrukčním onemocněním dýchacích cest a k stavům, pro které je vynález použitelný, patří akutní postižení plic (ALI), syndrom respirační tísně dospělých (ARDS), chronické obstrukční plicní onemocnění, onemocnění dýchacích cest nebo onemocnění plic (COPD, COAD nebo COLD) včetně chronické bronchitidy a emfyzemu, bronchiektázií a exacerbace hyperaktivity dýchacích cest v důsledku léčby jinými léčivy, zejména léčby inhalací jiných léčiv. K dalším zánětlivým nebo obstrukčním onemocněním dýchacích cest, u nichž je vynález použitelný, patří pneumokonióza (zánětlivé onemocnění plic, obvykle v souvislosti s pracovní aktivitou, často doprovázené obstrukcí dýchacích cest, ať chronickou nebo akutní, a občas doprovázené opakovanou inhalací prachů) libovolného typu nebo původu, včetně například aluminózy, antrakózy, asbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a bysinózy.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován následujícími příklady, ve kterých jednotlivé díly jsou hmotnostní díly, pokud není uvedeno něco jiného. V příkladech je sloučenina A sloučenina obecného vzorce I ve formě maleátu, Bud znamená budesonid, F značí flutikasonpropionát, MF je mometasonfuroát a OA značí kyselinu olejovou (povrchově aktivní činidlo).
Příklady přípravy
Příprava 1
3-chlor-l-(3,4-diethylfenyl)-l-propanon
K A1C13 (22,3 g, 167,8 mmol) v nitromethanu (75 ml) se v průběhu 30 minut přidá po kapkách 1,2-diethylbenzen (10,9 g, 74,6 mmol) a propionylchlorid (9,7 g, 74,6 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 70 g ledu a 14 ml koncentrované kyseliny sírové. Vodná fáze se extrahuje etherem a spojené organické fáze se extrahují pomocí 2N HC1 a nasycené vodné NaCl. Na organickou fázi se dále působí aktivním uhlím, síranem hořečnatým a zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
-8CZ 304294 B6
1H-NMR (CDC13) ppm: 7,8 (IH, s, Ar), 7,7 (IH, d, Ar), 7,2 (IH, d, Ar), 3,9 (2H, t, CH2), 3,4 (2H, t, CH2), 2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,2 (6H, m, CH3)
Příprava 2
5,6-diethylindan-l-on
3-chlor-l-(3,4-diethylfenyl)-l-propanon (15,5 g) se rozpustí v 66 ml koncentrované kyseliny sírové a zahřívá se 4 hodiny na 90 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se led (70 g) a vodný roztok se extrahuje dvakrát toluenem. Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným vodným roztokem NaCI a zpracuje se aktivním uhlím a síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Produkt se vyčistí ultrarychlou chromatografií (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát 10:1) a dále se nechá vykrystalovat v hexanu.
H-NMR (CDC13) ppm: 7,6 (IH, s, Ar), 7,3 (IH, d, Ar), 3,1 (2H, m, CH2), 2,7 (6H, m, CH2 + CH2CH3), 1,2 (6H, m, CH3)
Příprava 3
5.6- diethylindan-l ,2-dion-2-oxim
5.6- diethylindan-l-on (5 g, 26 mmol) v methanolu (75 ml) se přivede na 40 °C, po kapkách se přidá n-butylnitrit (3,0 g, 28,6 mmol) a pak se přidá koncentrovaná HCl (1,25 ml). Po jedné hodině se reakční směs přivede na teplotu místnosti a vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se ledovým methanolem a vysuší se.
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12,6 (IH, s, OH), 7,4 (IH, s, Ar), 7,3 (IH, d, Ar), 3,6 (2H, s, CH2), 2,6 (4H, m, CH2CH3), 1,1 (6H, m, CH3)
Příprava 4
5.6- diethylindan-2-ylaminhydrochlorid
5.6- diethylindan-l ,2-dion-2-oxim (4,5 g) se přidá ke směsi octové kyseliny (150 ml) a koncentrované kyseliny sírové (4,5 ml). Přidá se Pd/C 5% (1,5 g), reakční směs se odplyní dusíkem ahydrogenuje se 5 hodin. Odfiltruje se katalyzátor, pH se upraví na hodnotu 10 pomocí 4M NaOH a roztok se extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí v minimálním množství etheru a přidá se ether nasycený HCl. Bílá sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se získá sůl HCl 5,6—diethylindan-2-ylaminu.
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, bd s, NH3), 7,3 (2H, s, Ar), 4,2 (IH, bd s, CH), 3,5 (2H, dd, CH2), 3,3 (2H, dd, CH2) 2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,4 (6H, t, CH3)
Příprava 5
8-benzyloxy-5-((R)-2-{5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl)-lH-chinolin-2-on
Roztok (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu (5,00 g) a 5,6-diethylindan-2-ylaminu (3,87 g) v n—butanolu se zahřívá 4 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá toluen (100 ml) a organická fáze se promyje vodou (3 x 25 ml), vnese se na silikagelovou chromatogra-9CZ 304294 B6 fickou kolonu a eluuje se toluenem, následovaným směsí toluenu, ethanolu, ethylacetátu a konc.amoniaku v poměru 45:10:45:2, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu příkladu.
Příklad 6
Sloučenina A: maleát 5-((R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl)-8-hydroxy1 H-chinolin-2-onu io 8-benzyloxy-5-((R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl)-lH-chinolin-2-on (360 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml) a ze sloučeniny se sejme chránicí skupina přídavkem katalytického množství 10% palladia na aktivním uhlí a umístěním roztoku pod atmosféru vodíku. Ukončení reakce se prokáže za 4 hodiny pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se vyjme do isopropanolu a přidá se roztok maleinové kyseliny v isopropanolu. Po překrystalování z ethanolu se získá sloučenina uvedená v nadpisu příkladu. Chromatografie na tenké vrstvě (oxid křemičitý, dichlormethan/methanol 10 : 1 Rf = 0,05). ES+MS m/z 393 (MH+).
Příklady 1 až 60
Připraví se želatinové tobolky, vhodné pro použití v inhalátoru na tobolky, jaký je popsán v patentu US 3 991 761, přičemž každá tobolka obsahuje suchý prášek získaný smíšením sloučeniny A a budesonidu, který byl rozmělněn na střední průměr částic o 1 až 5 pm, a monohydrátu laktosy o průměru částic pod 212 pm, přičemž jednotlivá množství jsou uvedena níže v tabulce:
| Příklad | Sloučenina A (díly) | Budesoni d (díly) | Laktosa (díly) |
| 1 | 20 | 100 | 19880 |
| 2 | 40 | 100 | 19860 |
| 3 | 80 | 100 | 19820 |
| 4 | 100 | 100 | 19800 |
| 5 | 120 | 100 | 19780 |
| 6 | 140 | 100 | 19760 |
| 7 | 160 | 100 | 19740 |
| 8 | 180 | 100 | 19720 |
| 9 | 200 | 100 | 19700 |
| 10 | 220 | 100 | 19680 |
| 11 | 240 | 100 | 19660 |
| 12 | 300 | 100 | 19600 |
| 13 | 500 | 100 | 19400 |
| 14 | 1000 | 100 | 18900 |
| 15 | 2000 | 100 | 17900 |
| 16 | 20 | 100 | 24880 |
| 17 | 40 | 100 | 24860 |
| 18 | 80 | 100 | 24820 |
| 19 | 100 | 100 | 24800 |
- 10CZ 304294 B6
| 20 | 120 | 100 | 24780 |
| 21 | 140 | 100 | 24760 |
| 22 | 160 | 100 | 24740 |
| 23 | 180 | 100 | 24720 |
| 24 | 200 | 100 | 24700 |
| 25 | 220 | 100 | 24680 |
| 26 | 240 | 100 | 24660 |
| 27 | 300 | 100 | 24600 |
| 28 | 500 | 100 | 24400 |
| 29 | 1000 | 100 | 23900 |
| 30 | 2000 | 100 | 22900 |
| 31 | 20 | 200 | 14780 |
| 32 | 40 | 200 | 14760 |
| 33 | 80 | 200 | 14720 |
| 34 | 100 | 200 | 14700 |
| 35 | 120 | 200 | 14680 |
| 36 | 140 | 200 | 14660 |
| 37 | 160 | 200 | 14640 |
| 38 | 180 | 200 | 14620 |
| 39 | 200 | 200 | 14600 |
| 40 | 220 | 200 | 14580 |
| 41 | 240 | 200 | 14560 |
| 42 | 300 | 200 | 14500 |
| 43 | 500 | 200 | 14300 |
| 44 | 1000 | 200 | 13800 |
| 45 | 2000 | 200 | 12800 |
| 46 | 20 | 200 | 24780 |
| 47 | 40 | 200 | 24760 |
| 48 | 80 | 200 | 24720 |
| 49 | 100 | 200 | 24700 |
| 50 | 120 | 200 | 24680 |
| 51 | 140 | 200 | 24660 |
| 52 | 160 | 200 | 24640 |
| 53 | 180 | 200 | 24620 |
| 54 | 200 | 200 | 24600 |
| 55 | 220 | 200 | 24580 |
| 56 | 240 | 200 | 24560 |
| 57 | 300 | 200 | 24500 |
| 58 | 500 | 200 | 24300 |
| 59 | 1000 | 200 | 23800 |
| 60 | 2000 | 200 | 22800 |
- 11 CZ 304294 B6
Příklady 61 až 90
Příklady 1 až 60 se zopakují, ale budenosid se nahradí mometasonfuroátem (MF) a použijí se 5 množství uvedená v následující tabulce:
| Příklad | Sloučenina A (díly) | MF (díly) | Laktosa (díly) |
| 61 | 20 | 100 | 24880 |
| 62 | 40 | 100 | 24860 |
| 63 | 80 | 100 | 24820 |
| 64 | 100 | 100 | 24800 |
| 65 | 120 | 100 | 24780 |
| 66 | 140 | 100 | 24760 |
| 67 | 160 | 100 | 24740 |
| 68 | 180 | 100 | 24720 |
| 69 | 200 | 100 | 24700 |
| 70 | 220 | 100 | 24680 |
| 71 | 240 | 100 | 24660 |
| 72 | 300 | 100 | 24600 |
| 73 | 500 | 100 | 24400 |
| 74 | 1000 | 100 | 23900 |
| 75 | 2000 | 100 | 22900 |
| 76 | 20 | 200 | 14780 |
| 77 | 40 | 200 | 14760 |
| 78 | 80 | 200 | 14720 |
| 79 | 100 | 200 | 14700 |
| 80 | 120 | 200 | 14680 |
| 81 | 140 | 200 | 14660 |
| 82 | 160 | 200 | 14640 |
| 83 | 180 | 200 | 14620 |
| 84 | 200 | 200 | 14600 |
| 85 | 220 | 200 | 14580 |
| 86 | 240 | 200 | 14560 |
| 87 | 300 | 200 | 14500 |
| 88 | 500 | 200 | 14300 |
| 89 | 1000 | 200 | 13800 |
| 90 | 2000 | 200 | 12800 |
-12CZ 304294 B6
Příklady 91 až 135
Suchý prášek vhodný pro aplikaci ze zásobníku inhalátoru na více dávek, popsaný ve 5 WO97/20589, se připraví smísením sloučeniny A a propionátu flutikasonu, který byl rozemlet na částice o středním průměru 1 až 5 pm, a monohydrátu laktosy o průměru částic pod 212 pm, přičemž množství jednotlivých složek je uvedeno v následující tabulce:
| Příklad | Sloučenina A (díly) | FP (díly) | Laktosa (díly) |
| 91 | 20 | 100 | 4880 |
| 92 | 40 | 100 | 4860 |
| 93 | 80 | 100 | 4820 |
| 94 | 100 | 100 | 4800 |
| 95 | 120 | 100 | 4780 |
| 95 | 140 | 100 | 4760 |
| 97 | 160 | 100 | 4740 |
| 98 | 180 | 100 | 4720 |
| 99 | 200 | 100 | 4700 |
| 100 | 220 | 100 | 4680 |
| 101 | 240 | 100 | 4660 |
| 102 | 300 | 100 | 4600 |
| 103 | 500 | 100 | 4400 |
| 104 | 1000 | 100 | 3900 |
| 105 | 2000 | 100 | 2900 |
| 106 | 20 | 200 | 9780 |
| 107 | 40 | 200 | 9760 |
| 108 | 80 | 200 | 9720 |
| 109 | 100 | 200 | 9700 |
| 110 | 120 | 200 | 9680 |
| 111 | 140 | 200 | 9660 |
| 112 | 160 | 200 | 9640 |
| 113 | 180 | 200 | 9620 |
| 114 | 200 | 200 | 9600 |
| 115 | 220 | 200 | 9580 |
| 116 | 240 | 200 | 9560 |
| 117 | 300 | 200 | 9500 |
| 118 | 500 | 200 | 9300 |
| 119 | 1000 | 200 | 8800 |
| 120 | 2000 | 200 | 7800 |
| 121 | 20 | 250 | 14730 |
| 122 | 40 | 250 | 14710 |
- 13 CZ 304294 B6
| 123 | 80 | 250 | 14670 |
| 124 | 100 | 250 | 14650 |
| 125 | 120 | 250 | 14630 |
| 126 | 140 | 250 | 14610 |
| 127 | 160 | 250 | 14590 |
| 128 | 180 | 250 | 14570 |
| 129 | 200 | 250 | 14550 |
| 130 | 220 | 250 | 14530 |
| 131 | 240 | 250 | 14510 |
| 132 | 300 | 250 | 14450 |
| 133 | 500 | 250 | 14250 |
| 134 | 1000 | 250 | 13750 |
| 135 | 2000 | 250 | 12750 |
Příklady 136 až 163
Aerosolové prostředky se připraví tak, že se do nádobky vnese mikronizovaná aktivní ingredience a popřípadě laktosa jako prostředek zvyšujícím objem, nádobka se uzavře dávkovacím ventilem, do nádobky se ventilem vstřikne předem smíchaný ethanol s propelentem a popřípadě io povrchově aktivní činidlo a nádobka se podrobí působení ultrazvukové energie, aby se dispergovaly pevné částice. Jednotlivé komponenty ajejich množství jsou uvedeny v následujících tabul-
| kách: | |||||||
| Příkl. | Sloučenina A MF | HFA134a | HFA227 | Ethanol | OA | Laktosa | |
| (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | |
| 136 | 2 | 10 | 36500 | 60750 | 2500 | - | 70 |
| 137 | 4 | 10 | 3410 | 6340 | 230 | 0,3 | - |
| 138 | 8 | 10 | 97000 | - | 2500 | - | 90 |
| 139 | 10 | 10 | 30500 | 67000 | 2500 | 0,5 | 100 |
| 140 | 12 | 10 | 3150 | 6550 | 250 | 1 | - |
| 141 | 14 | 10 | 3700 | 6050 | 250 | 0,8 | - |
| 142 | 16 | 10 | 3800 | 5900 | 230 | 0,4 | - |
| 143 | 18 | 10 | 4700 | 5050 | 250 | 1 | - |
| 144 | 20 | 20 | 3600 | 6150 | 225 | 1 | - |
| 145 | 22 | 20 | 3500 | 6200 | 230 | 1 | - |
| 146 | 24 | 20 | 98000 | - | 2500 | 1 | - |
| 147 | 30 | 20 | 3900 | 5900 | 250 | 1 | - |
| 148 | 2 | 20 | 30000 | 67000 | 2250 | 0,2 | 90 |
| 149 | 10 | 20 | 3500 | 6200 | 250 | 0,5 | - |
| 150 | 14 | 20 | 3200 | 6500 | 230 | 1 | - |
| 151 | 18 | 20 | 3100 | 6200 | 225 | 0,8 | - |
| 152 | 20 | 20 | 3150 | 6100 | 225 | 1 | - |
- 14CZ 304294 B6
| 153 | 24 | 20 | 30000 | 60000 | 2000 | 0,8 | - |
| 154 | 4 | 10 | 34000 | 63000 | 2250 | 0,3 | 50 |
| 155 | 8 | 10 | 92000 | - | 2500 | 0,5 | 70 |
| 156 | 12 | 10 | 3000 | 5500 | 200 | - | - |
| 157 | 16 | 10 | 2500 | 5000 | 200 | 0,3 | - |
| 158 | 20 | 10 | 2000 | 3000 | 150 | 0,2 | - |
| 159 | 30 | 10 | 2000 | 2000 | 150 | 0,2 | - |
| 160 | 8 | 20 | 20000 | 25000 | 1500 | 0,2 | - |
| 161 | 12 | 20 | 2500 | 2500 | 200 | 0,2 | - |
| 162 | 20 | 20 | 2000 | 2000 | 150 | 0,2 | - |
| 163 | 30 | 20 | 20000 | 20000 | 1500 | 0,2 | - |
Příklady 164 až 199
Zopakují se postupy podle příkladů 91 až 135, ale propionát flutikasonu se nahradí furoátem mo metasonu, přičemž se použijí množství uvedená v následující tabulce.
| Příklad | Sloučenina A (díly) | MF (díly) | Laktosa (díly) |
| 164 | 100 | 100 | 4800 |
| 165 | 200 | 100 | 4700 |
| 166 | 300 | 100 | 4600 |
| 167 | 400 | 100 | 4500 |
| 168 | 500 | 100 | 4400 |
| 169 | 600 | 100 | 4300 |
| 170 | 700 | 100 | 4200 |
| 171 | 800 | 100 | 4100 |
| 172 | 2000 | 100 | 2900 |
| 173 | 100 | 200 | 4700 |
| 174 | 200 | 200 | 4600 |
| 175 | 300 | 200 | 4500 |
| 176 | 400 | 200 | 4400 |
| 177 | 500 | 200 | 4300 |
| 178 | 600 | 200 | 4200 |
| 179 | 700 | 200 | 4100 |
| 180 | 800 | 200 | 4000 |
- 15CZ 304294 B6
| 181 | 1200 | 200 | 3600 |
| 182 | 100 | 400 | 4500 |
| 183 | 200 | 400 | 4400 |
| 184 | 300 | 400 | 4300 |
| 185 | 400 | 400 | 4200 |
| 186 | 500 | 400 | 4100 |
| 187 | 600 | 400 | 4000 |
| 188 | 700 | 400 | 3900 |
| 189 | 800 | 400 | 3800 |
| 190 | 100 | 100 | 9800 |
| 191 | 200 | 100 | 9700 |
| 192 | 300 | 100 | 9600 |
| 193 | 400 | 100 | 9500 |
| 194 | 500 | 100 | 9400 |
| 195 | 100 | 200 | 9700 |
| 196 | 200 | 200 | 9600 |
| 197 | 300 | 200 | 9500 |
| 198 | 400 | 200 | 9400 |
| 199 | 500 | 200 | 9300 |
Příklady 200 až 236
Postupy z příkladů 136 až 163 se zopakují, přičemž se ale použijí množství uvedená v následující tabulce a v některých příkladech je vynechán ethanol:
| Příkl. | Sloučenina A MF | HFA134a (díly) | HFA227 (díly) | Ethanol (díly) | OA (díly) | Laktosa (díly) | |
| (díly) | (díly) | ||||||
| 200 | 20 | 20 | 5000 | - | 200 | 0/5 | - |
| 201 | 40 | 2 | 2500 | 2500 | - | - | - |
| 202 | 75 | 25 | 1500 | 3500 | 500 | - | 1 |
| 203 | 20 | 20 | 3600 | 6150 | 225 | - | 0,5 |
| 204 | 2 | 20 | 30000 | 67000 | - | - | - |
| 205 | 14 | 20 | 3200 | 6500 | 1500 | - | 4 |
| 206 | 20 | 20 | 3150 | 6100 | 1500 | 4 | - |
| 207 | 10 | 20 | 4700 | 5050 | 500 | - | 0,2 |
-16CZ 304294 B6
| 208 | 60 | 20 | 10000 | 10000 | - | - | - |
| 209 | 60 | 20 | 10000 | 10000 | 200 | - | - |
| 210 | 60 | 20 | 1000 | 10000 | - | 0,5 | - |
| 211 | 30 | 20 | 800 | 12000 | - | 1 | 1 |
| 212 | 40 | 20 | 5000 | 15000 | 50 | 0,5 | 0,5 |
| 213 | 50 | 20 | 9000 | 11000 | 400 | 0,8 | 0,2 |
| 214 | 20 | 20 | 4600 | 5000 | 400 | 0,4 | 0,2 |
| 215 | 30 | 10 | 20000 | 25000 | - | - | - |
| 216 | 40 | 10 | 20000 | 30000 | - | - | - |
| 217 | 60 | 10 | 35000 | 65000 | — | - | - |
| Příkl. | Sloučenina A FP | HFA134a (díly) | HFA227 (díly) | Ethanol (díly) | OA (díly) | Laktosa (díly) | |
| (díly) | (díly) | ||||||
| 218 | 20 | 10 | 5000 | 5000 | - | - | 1 |
| 219 | 10 | 10 | 3650 | 6350 | - | - | 1 |
| 220 | 30 | 10 | 3200 | 6800 | 100 | 0,5 | 0,5 |
| 221 | 30 | 20 | 7400 | 7600 | 100 | - | - |
| 222 | 40 | 20 | 8300 | 6700 | 200 | 0,5 | - |
| 223 | 60 | 20 | 3100 | 6900 | 300 | 1 | - |
| 224 | 10 | 10 | 8000 | 12000 | - | - | - |
| 225 | 50 | 20 | 1600 | 3400 | 500 | 2 | 0,5 |
| Příkl. | Sloučenina A Bud | HFA134a | HFA227 | Ethanol | OA | Laktosa | |
| (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | |
| 226 | 10 | 10 | 5500 | 4500 | - | - | - |
| 227 | 2 | 20 | 3500 | 6500 | - | - | 1 |
| 228 | 1 | 20 | 2500 | 7500 | - | - | 1 |
| 229 | 20 | 20 | 3800 | 6100 | 100 | 0,5 | - |
| 230 | 15 | 20 | 3300 | 6600 | 100 | 0,5 | 0,5 |
| 231 | 30 | 20 | 3600 | 5900 | 500 | 4 | - |
| 232 | 40 | 20 | 4600 | 4900 | 500 | 3 | - |
| 233 | 30 | 10 | 3100 | 6800 | 100 | 0,2 | 0,5 |
| 234 | 40 | 10 | 1400 | 3100 | 500 | 0,2 | - |
| 235 | 60 | 10 | 8000 | 12000 | - | - | 1 |
| 236 | 80 | 10 | 30000 | 70000 | — | — |
Příklady 237 až 245
Zopakují se postupy z příkladů 136 až 163 s tím rozdílem, že se použije sorbitantrioleát (ST) jako povrchově aktivní činidlo místo olejové kyseliny, přičemž množství jednotlivých ingrediencí je uvedeno v následující tabulce:
- 17CZ 304294 B6
| Příkl. | Sloučenina A MF | HFA134a (díly) | HFA227 (díly) | Ethanol (díly) | ST (díly) | Laktosa (díly) | |
| (díly) | (díly) | ||||||
| 237 | 60 | 40 | 10000 | 10000 | 300 | 4 | - |
| 238 | 60 | 20 | 8000 | 12000 | 200 | 8 | - |
| 239 | 50 | 20 | 12000 | 8000 | 400 | 10 | - |
| 240 | 40 | 20 | 5000 | 5000 | 600 | 2,5 | 1 |
| 241 | 30 | 20 | 3500 | 6500 | - | 4 | 2 |
| 242 | 20 | 20 | 6000 | 4000 | - | 3 | 3 |
| 243 | 10 | 20 | 4500 | 5500 | 100 | 2 | 1 |
| 244 | 20 | 10 | 4100 | 5900 | 50 | 1 | 2 |
| 245 | 15 | 5 | 1550 | 3450 | 200 | 0,5 | 1 |
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY10 1. Léčivo, v y z n a č e n é t í m , že obsahuje samostatně nebo společně (A) sloučeninu vzorce15 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a (B) kortikosteroid pro simultánní, sekvenční nebo separátní podání při léčení zánětlivého nebo obstrukčního onemocnění dýchacích cest, přičemž molámí poměr (A) k (B)je roven 100:1 až 1:300.
- 2. Léčivo podle nároku 1, vyznačené tím, že je farmaceutickou kompozicí obsahující20 ho směs účinných množství (A) a (B) případně společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 3. Léčivo podle nároku 1 nebo 2, vyznačené tím, že (A) je sloučeninou vzorce I ve formě maleátové soli.
- 4. Léčivo podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačené tím, že obsahuje kortikosteroid (B) mající vzorec- 18CZ 304294 B6 nebo jeho 1,2-dihydroderivát, kdeR1 znamená Cj až C4-alkyl případně substituovaný skupinou halogen, hydroxy, Ci až C4alkoxy, acyloxy nebo acylthio nebo R1 znamená Ci až C4-alkoxy nebo C] až C4-alkylthio případně substituovaný halogenem nebo R1 znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklylthioskupinu, buď R2 znamená acyloxy a R3 znamená vodík, nebo Ci až Cé-alkyl nebo R2 a R3 společně znamenají skupinu vzorce ve které R4 znamená C| až C4-alkyl nebo C3 až C6-cykloalkyI a R5 znamená vodík nebo Ci až C4-alkyl, aX1 a X2 každý nezávisle znamená vodík, chlor nebo fluor.5. Léčivo podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a č e n é t í m , že kortikosteroidem (B) je beklamethasondipropionát, budesonid, flutikasonpropionát, mometasonfuroát, ciklesonid, triamcinolonacetonid, flunisolid, rofleponidpalmitát, butixocortpropionát nebo ikometasonenbutát.6. Léčivo podle některého z nároků laž5, vyznačené tím, že je v inhalovatelné formě aje (i) aerosolem obsahujícím směs (A) a (B) v roztoku nebo v disperzi v propelentu; neboje (ii) kombinací aerosolu obsahujícího (A) v roztoku nebo disperzi v propelentu s aerosolem obsahujícím (B) v roztoku nebo disperzi v propelentu; neboje (iii) nebulizovatelnou kompozicí obsahující disperzi (A) a (B) ve vodném, organickém nebo vodně/organickém médiu; nebo je (iv) kombinací disperze (A) ve vodném, organickém nebo vodně/organickém médiu s disperzí (B) ve vodném, organickém nebo vodně/organickém médiu.7. Léčivo podle některého z nároků 1 až 5, vyznačené tím, že (A) a/nebo (B) jsou přítomné v inhalovatelné formě jako suchý prášek obsahující jemně dezintegrované (A) a/nebo (B) případně společně s alespoň jedním partikulárním farmaceuticky přijatelným nosičem.8. Léčivo podle nároku 6 nebo 7, vyznačené tím, že (A) a/nebo (B) mají střední průměr částic nejvýše rovný 10 pm.9. Léčivo podle některého z předcházejících nároků, vyznačené tím, že molámí poměr (A) k (B) je roven 5:1 až 1:10.10. Léčivo podle nároku 2, vyznačené tím, že je suchým práškem v kapsli, přičemž kapsle obsahuje jednotkovou dávku (A), jednotkovou dávku (B) a farmaceuticky přijatelný nosič v množství k dosažení celkové hmotnosti suchého prášku v kapsli mezi 5 a 50 mg; nebo je su- 19CZ 304294 B6 chým práškem obsahujícím hmotnostně 20 až 2000 dílů (A) ve formě maleátové soli, 25 až 800 dílů (B) a 2000 až 25000 dílů farmaceuticky přijatelného nosiče; neboje aerosolem obsahujícím (A) a (B) v poměru specifikovaném výše v nároku 1 nebo 9 v propelentu,
- 5 případně společně s povrchově aktivním činidlem a/nebo prostředkem zvětšujícím objem a/nebo s ko-rozpouštědlem, vhodným pro podání z dávky odměřujícího inhalátoru uzpůsobeného při jeho aktivaci pro dodání množství aerosolu obsahujícího jednotkovou dávku (A) a jednotkovou dávku (B) nebo známý zlomek jednotkové dávky (A) a známý zlomek jednotkové dávky (B).ío 11. Farmaceutická souprava obsahující (A) definovanou v nároku 1 nebo 3 a (B) definovaný v některém z nároků 1, 4 a 5 v separátních jednotkových dávkových formách, přičemž uvedené formy jsou vhodné pro podání (A) a (B) v účinných množstvích společně s jedním nebo více inhalačními zařízeními pro podání (A) a (B).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0029562.6A GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2000-12-04 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031537A3 CZ20031537A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ304294B6 true CZ304294B6 (cs) | 2014-02-19 |
Family
ID=9904414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-1537A CZ304294B6 (cs) | 2000-12-04 | 2001-12-03 | Léčivo a farmaceutická souprava |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6800643B2 (cs) |
| EP (2) | EP1341542B1 (cs) |
| JP (2) | JP2004514739A (cs) |
| KR (1) | KR100523541B1 (cs) |
| CN (1) | CN1212119C (cs) |
| AT (1) | ATE361077T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002217082B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0115910B8 (cs) |
| CA (1) | CA2427282C (cs) |
| CY (1) | CY1106727T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304294B6 (cs) |
| DE (1) | DE60128258T2 (cs) |
| DK (1) | DK1341542T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034620A (cs) |
| ES (1) | ES2284732T3 (cs) |
| GB (1) | GB0029562D0 (cs) |
| HU (1) | HU229552B1 (cs) |
| IL (2) | IL155709A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004976A (cs) |
| NO (1) | NO325692B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ525731A (cs) |
| PL (1) | PL204002B1 (cs) |
| PT (1) | PT1341542E (cs) |
| RU (1) | RU2292890C2 (cs) |
| SK (1) | SK287331B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002045703A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303399B (cs) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| GB0029562D0 (en) * | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4681231B2 (ja) | 2002-03-20 | 2011-05-11 | マンカインド コーポレイション | 吸入装置 |
| US20040146509A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-07-29 | Zhihe Li | Methods for improvement of lung function using TGF-beta inhibitors |
| PA8578101A1 (es) | 2002-08-13 | 2004-05-07 | Warner Lambert Co | Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz |
| US7250426B2 (en) * | 2002-11-29 | 2007-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation |
| TWI324151B (en) * | 2003-04-02 | 2010-05-01 | Novartis Ag | Process for the preparation of 5-(haloacetyl)-8-substituted oxy-(1h)-quinolin-2-ones |
| GB0307856D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2521271C (en) * | 2003-04-04 | 2011-01-04 | Novartis Ag | Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
| PL1791542T3 (pl) | 2004-08-23 | 2015-11-30 | Mannkind Corp | Sole diketopiperazyny do dostarczania leków |
| KR100666220B1 (ko) * | 2005-01-31 | 2007-01-09 | 영남대학교 산학협력단 | 구내염 치료용 분사제 조성물 |
| MX2007012084A (es) * | 2005-03-30 | 2007-11-21 | Schering Corp | Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada. |
| GB0511065D0 (en) * | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0511066D0 (en) * | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| TW200744612A (en) * | 2005-08-26 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | New combination |
| MX381952B (es) | 2005-09-14 | 2025-03-13 | Mannkind Corp | Metodo para formulacion de farmaco basado en el aumento de la afinidad de agentes activos hacia las superficies de microparticulas cristalinas. |
| GB0523656D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523655D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1973550A2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-10-01 | Tika Läkemedel AB | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
| KR20080096809A (ko) | 2006-02-22 | 2008-11-03 | 맨카인드 코포레이션 | 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법 |
| US20070225233A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Tsu-Fuh Yeh | Reducing the risk of chronic lung disease in infants |
| CA2654801C (en) * | 2006-06-30 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions |
| EP1878722A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novartis AG | Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions |
| EP2534957B1 (en) | 2007-12-14 | 2015-05-27 | AeroDesigns, Inc | Delivering aerosolizable products |
| KR101629154B1 (ko) | 2008-06-13 | 2016-06-21 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| CN103751892B (zh) | 2008-06-20 | 2017-03-01 | 曼金德公司 | 用于对吸入工作进行实时描绘的交互式设备和方法 |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| EP2676695A3 (en) | 2009-03-11 | 2017-03-01 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| SI2435024T1 (sl) | 2009-05-29 | 2016-10-28 | Pearl Therapeutics, Inc. | Zmesi za respiratorni vnos aktivnih sredstev in s tem povezane metode in sistemi |
| KR20190090092A (ko) | 2009-06-12 | 2019-07-31 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| KR100940388B1 (ko) * | 2009-07-01 | 2010-02-02 | 유병덕 | 스크류탈수기 및 이를 포함하는 유기성폐기물 건조장치 |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
| EP3871676A1 (en) * | 2010-07-16 | 2021-09-01 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising r(+) budesonide and arformoterol |
| EP2627325A1 (en) * | 2010-10-12 | 2013-08-21 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CN102247380A (zh) * | 2011-08-19 | 2011-11-23 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种以布地奈德与茚达特罗为活性成分的复方制剂 |
| HK1200318A1 (en) | 2011-10-24 | 2015-08-07 | 曼金德公司 | Methods and compositions for treating pain |
| WO2013132514A2 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Rao Davuluri Ramamohan | A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one |
| WO2014008639A1 (zh) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | 上海威智医药科技有限公司 | 制备茚达特罗的方法 |
| ES2624294T3 (es) | 2012-07-12 | 2017-07-13 | Mannkind Corporation | Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco |
| WO2014044288A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Crystal Pharma Sa | Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| SG10201708090TA (en) | 2013-03-15 | 2017-11-29 | Mannkind Corp | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| JP6491658B2 (ja) | 2013-07-18 | 2019-03-27 | マンカインド コーポレイション | 熱安定性乾燥粉末医薬組成物及び方法 |
| CN105517607A (zh) | 2013-08-05 | 2016-04-20 | 曼金德公司 | 吹入设备和方法 |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| ITUB20153978A1 (it) * | 2015-09-28 | 2017-03-28 | Laboratorio Chimico Int S P A | Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi. |
| CN107868045A (zh) * | 2016-09-28 | 2018-04-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种茚达特罗中间体的制备方法 |
| CN106831445B (zh) * | 2016-11-22 | 2019-01-22 | 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 | 一种茚基胺化合物的制备方法 |
| CN110229078A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-09-13 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备 |
| CN114751857A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-15 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种茚达特罗杂质的制备方法 |
| KR102748506B1 (ko) | 2024-07-02 | 2024-12-31 | 주식회사 지티피에스 | 자동 청소기능을 갖는 건조장치 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0135476A2 (de) * | 1983-08-18 | 1985-03-27 | Ciba-Geigy Ag | Steroid Carbonsäureester |
| WO1996022764A1 (en) * | 1995-01-24 | 1996-08-01 | Novartis Ag | Liposomes containing a corticosteroid |
| EP1341542B1 (en) * | 2000-12-04 | 2007-05-02 | Novartis AG | Indanylderivatives for treating airway diseases |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993018007A1 (fr) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Nouveau derive de carbostyrile |
| MY107767A (en) * | 1992-04-10 | 1996-06-15 | Merck Frosst Canada Inc | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| GB9405019D0 (en) * | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| EP0761216B1 (en) * | 1995-08-16 | 2003-11-12 | Huntington Medical Research Institutes | Rhodamine 123 compositions for treating prostate cancer |
| GB9603237D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| SG72727A1 (en) | 1996-02-19 | 2000-05-23 | Kissei Pharmaceutical | 3,4-Disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives |
| GB9610122D0 (en) | 1996-05-15 | 1996-07-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Organic compositions |
| DE997458T1 (de) | 1997-07-03 | 2001-03-01 | Asahi Kasei Kogyo K.K., Osaka | Tricyclische verbindungen mit gesättigten ringen und diese enthaltende medizinische zubereitungen |
| DK1079806T3 (da) * | 1998-05-27 | 2006-07-17 | Euro Celtique Sa | Præparater til påföringen af antiinflammatoriske, især antiseptiske midler og/eller midler, der fremmer helingen af sår, til de övre luftveje og/eller öret |
| GB9902689D0 (en) | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9913083D0 (en) * | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6448239B1 (en) | 1999-06-03 | 2002-09-10 | Trustees Of Princeton University | Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof |
| US6664235B1 (en) | 1999-08-20 | 2003-12-16 | Riken | Medicaments comprising sialic acid derivatives as active ingredients |
| US20020076382A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-06-20 | Kaplan Leonard W. | Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration |
-
2000
- 2000-12-04 GB GBGB0029562.6A patent/GB0029562D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-12-03 WO PCT/EP2001/014122 patent/WO2002045703A2/en not_active Ceased
- 2001-12-03 NZ NZ525731A patent/NZ525731A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 ES ES01999366T patent/ES2284732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 AU AU2002217082A patent/AU2002217082B2/en active Active
- 2001-12-03 HU HU0302571A patent/HU229552B1/hu unknown
- 2001-12-03 EP EP01999366A patent/EP1341542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 MX MXPA03004976A patent/MXPA03004976A/es active IP Right Grant
- 2001-12-03 PT PT01999366T patent/PT1341542E/pt unknown
- 2001-12-03 KR KR10-2003-7005584A patent/KR100523541B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 AT AT01999366T patent/ATE361077T1/de active
- 2001-12-03 CZ CZ2003-1537A patent/CZ304294B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 US US10/433,546 patent/US6800643B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 IL IL15570901A patent/IL155709A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-03 CN CNB01820032XA patent/CN1212119C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 RU RU2003119549/15A patent/RU2292890C2/ru active
- 2001-12-03 SK SK650-2003A patent/SK287331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 EP EP07100048A patent/EP1772142A3/en not_active Withdrawn
- 2001-12-03 DE DE60128258T patent/DE60128258T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 CA CA2427282A patent/CA2427282C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 DK DK01999366T patent/DK1341542T3/da active
- 2001-12-03 PL PL362443A patent/PL204002B1/pl unknown
- 2001-12-03 JP JP2002547487A patent/JP2004514739A/ja not_active Withdrawn
- 2001-12-03 AU AU1708202A patent/AU1708202A/xx active Pending
- 2001-12-03 BR BRPI0115910 patent/BRPI0115910B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-01 IL IL155709A patent/IL155709A/en unknown
- 2003-05-02 ZA ZA200303399A patent/ZA200303399B/en unknown
- 2003-05-22 EC EC2003004620A patent/ECSP034620A/es unknown
- 2003-06-03 NO NO20032510A patent/NO325692B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-04 US US10/911,201 patent/US7008951B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-12 US US11/248,462 patent/US7622484B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-10 JP JP2007180977A patent/JP2007302684A/ja active Pending
- 2007-07-13 CY CY20071100933T patent/CY1106727T1/el unknown
-
2009
- 2009-10-09 US US12/576,444 patent/US20100068288A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-09 US US13/346,108 patent/US20120108555A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0135476A2 (de) * | 1983-08-18 | 1985-03-27 | Ciba-Geigy Ag | Steroid Carbonsäureester |
| WO1996022764A1 (en) * | 1995-01-24 | 1996-08-01 | Novartis Ag | Liposomes containing a corticosteroid |
| EP1341542B1 (en) * | 2000-12-04 | 2007-05-02 | Novartis AG | Indanylderivatives for treating airway diseases |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ304294B6 (cs) | Léčivo a farmaceutická souprava | |
| AU2002217082A1 (en) | Mixtures or organic compounds for the treatment of airway diseases | |
| AU758999B2 (en) | Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma | |
| AU2007291241A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases | |
| JP2018199684A (ja) | Ｒ（＋）ブデソニド及び１以上の気管支拡張剤を含む医薬組成物 | |
| SK286338B6 (en) | Medicament containing formoterol and mometasone fuorate in the treatment of inflammatory or obstructive airways diseases | |
| AU2006314722A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory and obstructive airways diseases | |
| HK1059564B (en) | Indanylderivatives for treating airway diseases | |
| HK1108364A (en) | Organic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20211203 |